Эффекторы CD4 при экспериментальной туберкулезной инфекции: фенотип и дифференцировка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Шепелькова, Галина Сергеевна

• Шепелькова, Галина Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шепелькова, Галина Сергеевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость исследования.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Первичное заражение М. tuberculosis.

1.2. Т-клеточный иммунитет при туберкулезной инфекции.

1.3. Механизмы протективного действия Т-лимфоцитов CD4.

1.3.1. Субпопуляции Т-лимфоцитов CD4.

1.3.2. Роль лимфоцитов Thl и Th2 в протекции при туберкулезной инфекции.

1.3.3. Роль лимфоцитов Treg и Thl7 в протекции при туберкулезной инфекции.

1.4. Дифференцировка Thl Т-лимфоцитов CD4.

1.5. Роль CD27 в дифференцировке эффекторных Т-лимфоцитов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффекторы CD4 при экспериментальной туберкулезной инфекции: фенотип и дифференцировка»

Актуальность проблемы

В настоящее время туберкулез (ТБ) является одной из самых распространенных и опасных инфекционных болезней в мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения в течение последних десяти лет зарегистрированы 90 миллионов новых случаев заболевания активным туберкулезом и около 30 миллионов смертей от этого заболевания [WHO]. Несмотря на то, что вакцинация детей вакциной BCG охватывает около 85% населения Земли и что в основном устранен дефицит противотуберкулезных препаратов первого ряда, по данным ВОЗ за 2004 г. в мире зарегистрировано 14,6 млн. больных ТБ, в том числе 8,9 млн. новых случаев. Смертность от ТБ составляет 1,5 — 2 млн. в год [WHO; Frieden et al., 2003].

Основными подходами к лечению и профилактике туберкулеза являются химиотерапия и вакцинация BCG, однако оба они часто оказываются неэффективными. Так, химиотерапия не эффективна при устойчивости штаммов М. tuberculosis к применяемым антибиотикам, а распространенность таких штаммов в мире постоянно нарастает. К этой категории относятся штаммы, резистентные к одному-двум препаратам, к нескольким препаратам первого ряда (MDR-штаммы) и ко многим препаратам первого и второго ряда (XDR-штаммы) [Espinal et al., 2001; Migliori et al., 2007]. Эффективность вакцины BCG для профилактики заболевания ТБ колеблется от 0 до 80 процентов в разных популяциях [Colditz, 1994]. Причины такой вариабельности остаются неясными, несмотря на ряд попыток разобраться в этом вопросе. Наконец, на частоту ТБ с клиническими проявлениями существенно влияет пандемия ВИЧ-СПИД [Corbett et al., 2003]. Таким образом, неблагоприятное влияние на ситуацию оказывают факторы, связанные как с паразитом, так и с хозяином, и все они имеют глобальное распространение.

Разработка новых противотуберкулезных вакцин и лекарств, эффективных против ТБ, требует точных знаний о том, каким образом происходит формирование противотуберкулезного иммунного ответа и какие клеточные и молекулярные механизмы обеспечивают протекцию при туберкулезной инфекции. Считается, что одним из основных факторов защиты при туберкулезной инфекции являются Т-лнмфоциты с фенотипом CD4+. В очаге инфекции эффекторные лимфоциты CD4+ продуцируют IFN-y, который активирует как прямую аптимикобактериальную активность макрофагов, так и выработку последними TNF-a и IL-12 - главного индуктора самого IFN-y [Collins and Kaufmann, 2001; Mogues et al., 2001; Cooper et al., 2002; Апт и др., 2008]. В связи с этим дифференцировка Т-лимфоцитов и образование клеток, секретирующих IFN-y, - это ключевые события в адаптивном иммунном ответе при туберкулезной инфекции. До настоящего времени подробно были изучены лишь процессы дифференцировки, происходящие в лимфатических узлах. Однако открытым оставались вопросы о том, что происходит собственно в легочных очагах инфекции, через какие стадии проходит клетка в процессе дифференцировки, существуют ли специфические маркеры клеток, находящиеся на разных этапах дифференцировки, на какой стадии дифференцировки клетки приобретают способность мигрировать в очаг инфекции.

Ранее И. Лядовой и соавторами было показано, что после иммунизации мышей BCG пул активированных легочных Т-лимфоцитов с фенотипом CD4+ CD44llighCD62L,cnv включает две субпопуляции, отличающиеся по уровню экспрессии молекул CD27. Высокой способностью к продукции IFN-y обладают только лимфоциты CD62LlovvCD27lovv [Lyadova et al., 2004]. Однако до настоящего времени оставалось невыясненным, отличаются ли эффекторные лимфоциты CD62Ll0WCD27high и CD62LIowCD27low по другим характеристикам, каковы взаимоотношения между этими субпопуляциями в процессе дифференцировки, и какова роль каждой из них в формировании протективного иммунитета при экспериментальной туберкулезной инфекции. Эти вопросы и определяют актуальность данной работы.

Цель и задачи исследования

Значительная часть информации о патогенезе ТБ и иммунном ответе на инфекцию была получена в эксперименте. Недаром рабочее совещание NIH по исследованию ТБ рекомендовало считать моделирование инфекции на лабораторных животных методом выбора для анализа патогенеза, иммунного ответа и генетического контроля заболевания [Smith et al., 2005]. Как и при других медико-биологических исследованиях, основным объектом для изучения экспериментального ТБ послужили инбредные лабораторные мыши, что объясняется следующими причинами.

Основные характеристики первичного и адаптивного иммунного ответа на микобактерии, в частности, защитная роль Т-лимфоцитов CD4+, IFN-y и TNF-a, сходны у человека и мыши [North, Jung, 2004]. Показано, что при заражении генетически резистентных к туберкулезу мышей низкими дозами микобактерий у них развивается выраженный иммунитет к М. tuberculosis, способный в течение долгого времени контролировать размножение микобактерий, что приводит к хронической туберкулезной инфекции.

Латентный туберкулез, развившийся на фоне лечения антибиотиками у генетически чувствительных мышей, как и у людей, может спонтанно реактивироваться и переходить в активную форму [Радаева и др., 2002; Radaeva et al., 2005; 2008]. Мыши незаменимы для генетического анализа, в том числе для обширных экспериментов по генетическому картированию в масштабах всего генома, благодаря наличию огромного числа инбредных конгенных, рекомбинантных и мутантных линий с разной чувствительностью к туберкулезу [Fortin et al., 2007; Yan et al., 2006]. Наконец, исследования на лабораторных мышах обеспечены бесконечным рынком реактивов и тест-систем для иммунологических и генетических экспериментов, тогда как для других лабораторных жнвотных аналогичный рынок достаточно скуден. Поэтому сформулированные нами цель и задачи исследования базируются на изучении туберкулезной инфекции на модели лабораторных инбредных мышей.

Целью работы стало исследование направления дифференцировки, фенотипов и функциональной активности Т-лимфоцитов CD4+ в лимфоидных органах и легких при туберкулезной инфекции у мышей.

В связи с этим, были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить функциональную активность Т-лимфоцитов CD4+ с различным уровнем экспрессии поверхностного маркера дифференцировки CD27.

2. Исследовать динамику перехода (дифференцировку) Т-лимфоцитов между фазами CD27hlgh и CD27low при иммунном ответе на антигены микобактерий in vitro и in vivo.

3. Изучить влияние лимфоцитов CD4+CD27lligh и CD4+CD27low на бактериостатическую активность макрофагов.

4. Провести количественную оценку пула лимфоцитов CD4" и

CD4+CD27Iow в органах зараженных мышей с различной генетической чувствительностью к туберкулезной инфекции.

Научная новизна

1. Впервые проведено детальное исследование конечных этапов дифферепцировки эффекторных Т-лимфоцитов CD4 и охарактеризованы изменения их поверхностного фенотипа.

2. Разработана модель для изучения дифференцировки эффекторных лимфоцитов CD4+ in vitro и продеманстрировано, что Т-лимфоциты CD4+CD62Ll№CD27l0H образуются из предшественников CD4+CD62Ll№CD27h,gh при ответе на антигены микобактерий.

3. Впервые показано, что при туберкулезе окончательная дифференцировка Т-лимфоцитов-эффекторов CD4+CD62LlowCD27low из предшественников

CD4+CD62Ll0WCD27high происходит in situ в легких.

4. Установлено, что субпопуляция Т-лимфоцитов CD4+CD62LlowCD27low отличается от субпопуляции CD4+CD62LIowCD27hlgh более высоким уровнем экспрессии генов регуляторных и эффекторных цитокинов и хемокинов.

5. Впервые показано, что уровень апоптоза субпопуляций Т-лимфоцитов CD4+CD62LlowCD27high и CD4+CD62LlowCD27low разный в разных органах.

6. Обнаружено, что классические регуляторные Т-лимфоциты с фенотипом CD25highFoxp3+ принадлежат к субпопуляции Т-лимфоцитов CD4+CD62LlowCD27high.

7. Впервые проведено исследование влияния различных субпопуляций эффекторных Т-лнмфоцитов CD4 на бактерицидную активность макрофагов и показано, что Т-лимфоциты CD4+CD62LlovvCD27lovv намного эффективнее активируют макрофаги в системе in vitro, чем клетки CD4+CD62Ll0WCD27lligh.

8. Впервые показано наличие прямой корреляции между накоплением в легких Т-лимфоцитов CD4+ CD62LlovvCD27low и уровнем протекции против туберкулезной инфекции

Практическая значимость исследования

Получены данные о характере поверхностного фенотипа эффекторных Т-лимфоцитов при экспериментальной туберкулезной инфекции. Эти данные могут быть использованы для оценки эффективности Т-клеточного ответа у больных ТБ. Помимо этого, полученные результаты позволяют по-новому понять процессы дифферепцировки и регуляции активности Т-лимфоцитов, что важно учитывать при разработке подходов к иммуномодуляции при туберкулезе.

Хотя работа носит экспериментальный характер и посвящена выяснению фундаментальных механизмов иммунного ответа, полученные результаты могут оказаться важными для понимания легочной патологии и динамики защитных и деструктивных тканевых реакций у больных туберкулезом. Это может помочь разработке новых средств патогенетической терапии, в частности целенаправленной регуляции воспалительных реакций при туберкулезе.

Материалы диссертации используются в курсе лекций для аспирантов и ординаторов ЦНИИТ РАМН.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Шепелькова, Галина Сергеевна

выводы

1. Установлено, что субпопуляции Т-лимфоцитов CD4+CD62LIowCD27low и CD4+CD62LlowCD27hieh отличаются по степени дифференцировки и функциональной активности.

2. Впервые показано, что при ответе на антигены микобактерий клетки-эффекторы CD4+CD62L,owCD27low образуются из менее дифференцированных Т-лимфоцитов CD4+CD62L,0WCD27high не в лимфоидных органах, a in situ в легочной ткани.

3. Обнаружено, что субпопуляция Т-лимфоцитов CD4+CD62LlovvCD27low отличается от субпопуляции CD4 fCD62Ll0WCD27high более высоким уровнем экспрессии генов для цитокинов TNF-a, IFN-y, IL-12 и хемокинов Mip-la, Mip-10, Mip-2,1P-10, RANTES.

4. Установлено, что Т-лимфоциты CD4+CD62Ll0WCD27l0W более эффективно активируют бактериостатические функции макрофагов в системе in vitro по сравнению с Т-лимфоцитами CD4 +CD62LIowCD27hieh.

5. Впервые обнаружено, что классические регуляторные Т-клетки с фенотипом CD4+CD25+Foxp3+ принадлежат к популяции Т-лимфоцитов CD4+CD62Ll0WCD27hlgh.

6. Впервые показана прямая корреляция между накоплением в легких Т-лимфоцитов CD62LlowCD27low и уровнем протекции против туберкулезной инфекции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Широко обсуждаемая в литературе модель образования эффекторных Т-лимфоцитов с фенотипом CD4+ предполагает, что активация и дифференцировка «наивных» клеток в эффекторы происходит в лимфатических узлах. В лимфатических узлах лимфоциты впервые взаимодействуют с антигеном, пролиферируют, приобретают эффекторные функции, а также меняют экспрессию разнообразных поверхностных маркеров (рецепторов). В дальнейшем эффекторные Т-лимфоциты мигрируют на периферию [von Adrian et al., 2000]. На периферии эти клетки формируют пул лимфоцитов-эффекторов, которые экспрессиругат поверхностный фенотип CD62LlowCD44hlgh и обеспечивают быстрый и сильный ответ, секретируя цитокины и хемокины [Sallusto et al., 1999; Roman et al., 2002; Hogan et al., 2001; Masopust et al., 2001; Reinhardt et al., 2001; Woodland et al., 2005]. Однако до сих пор оставалось неясным, являются ли Т-лимфоциты, покинувшие лимфатические узлы, полностью дифференцированными или окончательная дифференцировка эффекторов происходит на периферии. Одной из характерных черт эффекторных Т-лимфоцитов CD4 и CD8 является пониженная экспрессия маркера CD27 [Lyadova et al., 2004; Hamann et al., 1997; Tomiyama et al., 2004], но при туберкулезе локализация и окончательная дифференцировка лимфоцитов-эффекторов CD27low до сих пор не была детально изучена.

Наши данные показывают, что Т-лимфоциты-эффекторы CD4+CD27Iow — основные продуценты IFN-y при микобактериальной инфекции — накапливаются преимущественно в легких, а не в лимфатических узлах, даже если инфекция еще не затронула легочную ткань [Kapina et al., 2007]. Это согласуется с полученными ранее результатами, согласно которым инфицирование микобактериями не является обязательным условием для миграции клеток-эффекторов в легочную ткань и дыхательные пути [Masopust et al., 2001; Woodland et al., 2005]. Об этом же свидетельствует тот факт, что в лимфатических узлах содержится намного меньше IFN-у-продуцирующих клеток, чем на периферии [Reinhardt et al., 2001; Mayer et al., 2005].

Наши результаты позволяют предложить некоторые объяснения тому, почему имеет место именно такое распределение пула эффекторных лимфоцитов. Во-первых, Т-лимфоциты-эффекторы CD27low обладают большей предрасположенностью к апоптозу в лимфоидных тканях, по сравнению с легкими (Рис. 8). Такое свойство может быть важной причиной разного накопления и персистенции отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов в разных тканях. Во-вторых, наблюдается предпочтительная миграция в легкие циркулирующих Т-лимфоцитов CD4+CD27lcm по сравнению с CD4+CD27hlgh (Рис. 7). В-третьих, нами показано образование эффекторов CD4+CD27low непосредственно в легочной ткани. Можно предположить, что все эти механизмы необходимы для защиты лимфатических узлов от действия высокодифференщфованных эффекторов CD4+CD271(m. Из полученных нами результатов также видна взаимосвязь мелсду несколькими процессами, происходящими при дифференцировке Т-лимфоцитов CD4, а именно:

• снижением экспрессии молекул CD27;

• секрецией различных цитокинов и хемокинов;

• локализацией клеток на периферии;

• апоптозом Т клеток.

Т-лимфоциты CD62LIowCD27low - высокодифференцированные, функционально зрелые клетки. При ТБ эти клетки в основном локализуются в очаге инфекции за счет предпочтительной миграции в легкие, а также за счет их локального «созревания» при стимуляции микобактериальными антигенами. Однажды образовавшись, Т-лимфоциты CD4+CD27low начинают секретировать IFN-y, стимулирующий бактерицидную активность макрофагов [Collins and Kaufmann, 2001; Mogues et al., 2001]. В системе in vitro мы показали, что T-лимфоциты CD62LlowCD27Iow намного эффективнее активируют макрофаги, чем менее дифференцированные Т-лимфоциты CD62LIowCD27high (Рис. 12, 13). Поскольку данные клетки находятся на терминальной стадии дифференцировки, после ответа они немедленно уходят в апоптоз, что согласуется с литературными данными (Пичугин и др., 2004). На фоне иерсистирующей инфекции пул высокодифференцированных эффекторных клеток в легком поддерживается за счет дифференцировки постоянно мигрирующих туда клеток-предшественников CD62LlowCD27high. Можно предположить, что постоянное возобновление пула Т-лимфоцитов CD4+CD27low позволяет поддерживать достаточно высокое содержание эффекторов в зоне инфекции, а за сокращением популяции возбудителя следует снижение их численности и начинается сворачивание эффекторной фазы ответа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шепелькова, Галина Сергеевна, 2009 год

1. Авдиенко В.Г., Бабаян С.С., Гусева А.Н. и др. Количественные, спектральные и серодиагностические характеристики антимикобактериальных 1.G, IgM и IgA антител у больных туберкулезом легких. Прбл. Туберк. Болезн. Легк., 2006, 10:47-55.

2. Апт АС, Кондратьева ТК. Туберкулез: патогенез, иммунный ответ и генетика хозяина. Мол. Биол., 2008, 42(5):880-890.

3. Апт АС, Никоненко БВ, Мороз AM, Авербах ММ. Генетический анализ факторов, детерминирующих восприимчивость мышей к туберкулезу. Бюлл. Эксп. Биол. Мед., 1982, 12: 83-85.

4. Майоров КБ. Иммуногенетические аспекты функциональной активности макрофагов при экспериментальном туберкулезе. Автореферат дисс. на соиск. уч. степени канд. биол. наук. Москва, 2001.

5. Пичугин A.B., Апт A.C. Апоптоз клеток иммунной системы при туберкулезной инфекции. Пробл. Туберк. Болезн. Легк., 2004, 3-7.

6. Радаева ТВ, Никоненко БВ, Апт АС. Генетический контроль тяжести течения туберкулезной инфекции у мышей при комплементарном наследовании резистентности. Пробл. Туберк. Болезн. Легк., 2002, 10:2830.

7. Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature, 1996, 383(6603):787-793.

8. Aggarwal BB. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nat. Rev. Immunol., 2003, 3(9):745-756.

9. Agloog HM, Lin PL, Yankura D et al. TNF influences chemokine expression of macrophages in vitro and that of CDllb+ cells in vivo during Mycobacterium tuberculosis infection. J. Immunolo., 2004, 172:6846-6857.

10. Agloog HM, Lin PL and Flynn JL. Tumor necrosis factor and chemokine interaction in the formation and maintenance of granulomas in tuberculosis. Clin. Infect. Dis., 2005,41(SuppI. 3): S189-S193.

11. Akiba H, Miyahira Y, Atsuta M et al. Critical contribution of 0X40 ligand to T helper cell type 2 differentiation in experimental leishmaniasis. J. Exp. Med., 2000, 191(2):375-380.

12. Akiba H, Nakano H, Nishinaka S et al. CD27, a member of Tumor necrosis Factor superfamily, activates NF-kB and Stress activated protein kinase/c-Jun N-terminal kinase via TRAF-2, TRAF-5, and NF-kB-inducing kinase. J. Biol. Chem., 1998, 273:13353-13358.

13. Appay V, Zaunders JJ, Papagno L et al. Characterization of CD4(+) CTLs ex vivo. J. Immunol., 2002, 168: 5954-5958.

14. Appleman LJ, Berezovskaya A, Grass I, Boussiotis VA. CD28 co-stimulation mediates T cell expansion via IL-2-independent and IL-2-dependent regulation of cell cycle progression. J. Immunol., 2000, 164:144-151.

15. Apt A, Avdienko V, Nikonenko B et al. Distinct H-2 complex control of mortality, and immune responses to tuberculosis infection in virgin and BCG-vaccinated mice. Clin. Exp. Immunol., 1993, 94: 322-329.

16. Aramaki O, Shirasugi N, AkiyamaY et al. CD27/CD70, CD134/CD134 ligand and CD30/CD153 pathways are independently essential for generation of regulatory cells after intratracheal delivery of alloantigen. Transplantation, 2003, 76:772-776.

17. Arens R, Tesselaar K, Baars PA et al. Constitutive CD27/CD70 interaction induces expansion of effector-type T cells and results in IFN-y-mediated B cell depletion. Immunity, 2001, 15: 801-812.

18. Bachmann MF, Wong BR, Josien R et al. TRANCE, a tumor necrosis factor family member critical for CD40 ligand-independent T helper cell activation. J. Exp. Med., 1999, 189:1025-1031.

19. Balcewicz-Sablinska MK, Keane J, Kornfeld H, Remold HG. Pathogenic Mycobacterium tuberculosis evades apoptosis of host macrophages by release of TNF-R2, resulting in inactivation of TNF-alpha. J. Immunol., 1998, 161(5):263 6-2641.

20. Barnes PF, Bloch AB, Davidson P, Snider D. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med., 1991, 324:16441650.

21. Bermudez LE, Goodman J. Mycobacterium tuberculosis invades and replicates within type II alveolar cells. Infect. Immun., 1996, 64(4): 1400-1406.

22. Boom WH, Canaday DH, Fulton SA et al. Human immunity to M. tuberculosis: T cell subsets and antigen processing. Tuberculosis, 2003, 83:98-106.

23. Boom WH. The role of T-cell subsets in Mycobacterium tuberculosis infection. Infect Agents Dis.,1996, 5(2):73-81.

24. Borst J, Hendriks J, Xiao Y. CD27 and CD70 in T cell and B cell activation. Curr. Opin. Immunol., 2005,17:275-281.

25. Bour-Jordan H and Bluestone JA. CD28 function: a balance of co-stimulatory and regulatory signals. J. Clin. Immunol., 2002, 22:1-7.

26. Bullock TN and Yagita H. Induction of CD70 on dendritic cells through CD40 or TLR stimulation contributes to the development of CD 8+ T cell responses in the absence of CD4+ T cells. J. Immunol., 2005, 174(2):710-717.

27. Butcher EC, Picker LJ. Lymphocyte homing and homeostasis. Science, 1996, 272: 60-66.

28. Caruso AM, Serbina M, Klein E et al. Mice deficient in CD4 T cells have only transiently diminished levels of IFN-gamma, yet succumb to tuberculosis. J Immunol., 1999, 162:5407-5416.

29. Chakir J, Shannon J, Molet S et al. Airway remodeling-associated mediators in moderate to severe asthma: effect of steroids on TGF-p, IL-11, IL-17, and type I and type III collagen expression. J. Allergy Clin. Immunol., 2003, 111:1293— 1298.

30. Chamber and Allison. Co-stimulation in T cell responses. Curr. Opin. Immunol., 1997, 9(3):396-404.

31. Chen L. Co-inhibitory molecules of B7-CD28 family in the control of T-cell immunity. Nat. Rev. Immunol., 2004, 4:336-347.

32. Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS et al. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Meta-analysis of the published literature. JAMA, 1994, 271(9):698-702.

33. Collins HL and Kaufmann SHE. The many faces of host response to tuberculosis. Immunology, 2001, 103: 1-9.

34. Cooper AM, Dalton DK, Stewart TA et al. Disseminated tuberculosis in interferon gamma gene-disrupted mice. J Exp Med., 1993, 178(6):2243-2247.

35. Cooper AM, Kipnis A, Turner J et al. Mice lacking bioactive IL-12 can generate protective, antigen-specific cellular responses to mycobacterial infection only if the IL-12 p40 subunit is present. J. Immunol., 2002, 168(3):1322-1327.

36. Cooper AM, Magram J, Ferrante J, Orme IM. Interleukin 12 (IL-12) is crucial to the development of protective immunity in mice intravenously infected with Mycobacterium tuberculosis. J. Infect. Med., 1997, 186:39-45.

37. Corbett EL, Watt CJ, Walker N et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interaction with the HIV epidemic. Arch. Intern. Med., 2003, 163: 1009-1021.

38. Croft M. Co-stimulatory members of the TNFR family: keys to effective T-cell immunity? Nat. Rev. Immunol., 2003, 3(8):609-620.

39. Dalton DK, Pitts-Meek S, Keshav S et al. Multiple defects of immune call function in mice with disrupted interferon-gamma genes. Science, 1993, 259:1739-1742.

40. Denis M. Killing of Mycobacterium tuberculosis within human monocytes: activation by cytokine and calcitrol.Clin. Exp. Immunol.,1991, 84:200-206.

41. Derrick SC, Evering TH, Sambandamurthy VK et al. Characterization of the protective T-cell response generated in CD4-deficient mice by a live attenuated Mycobacterium tuberculosis vaccine. Immunology, 2007, 120:192206.

42. Diegmann J, Junker K, Loncarevic IF et al. Immune escape for renal cell carcinoma: CD70 mediates apoptosis in lymphocytes. Neoplasia., 2006, 8(11):933-938.

43. Doffinger R, Jouanguy E, Altare F et al. Inheritable defects in interleukin-12-and interferon-gamma-mediated immunity and the TH1/TH2 paradigm in man. Allergy., 1999, 54(5):409-412.

44. Doffinger R, Patel S, Kumararatne DS. Human immunodeficiencies that predispose to intracellular bacterial infections. Curr Opin Rheumatol., 2005, 17(4):440-446.

45. Dooms H and Abbas AK.Life and death in effector T cells. Nat. Immunol., 2002, 3:797-798.

46. Ehlers MR and Daffe M. Interactions between Mycobacterium tuberculosis and host cells: are mycobacterial sugars the key? Trends. Microbiol., 1998, 6: 328-335.

47. Ernst JD. Macrophage receptors for Mycobacterium tuberculosis. Infect. Immun., 1998, 66:1277-1281.

48. Eruslanov EB, Majorov KB, Orlova MO et al. 2004. Lung cell responses to M. tuberculosis in genetically susceptible and resistant mice following intratracheal challenge. Clin. Exp. Immun., 2004, 135: 19-28.

49. Ferraz JC, Melo FB, Albuquerque MF et al. Immune factors and immunoregulation in tuberculosis. Braz J Med Biol Res., 2006, 39(11): 13871397.

50. Fieschi C, Dupuis S, Catherinot E et al. Low penetrance, broad resistance, and favorable outcome of interleukin 12 receptor betal deficiency: medical and immunological implications. J. Exp. Med., 2003, 197(4):527-535.

51. Filley EA, Rook GAW, Bull HA, Dowd PM. The effect of Mycobacterium tuberculosis on the susceptibility of human cells to the stimulatory and toxic effects of TNF. Immunology. 1992, 77: 505-509.

52. Flory CM, Hubbard RD, Collins FM. Effects of in vivo T lymphocyte subset depletion on mycobacterial infections in mice. J Leukoc Biol., 1992, 51(3):225-229.

53. Flynn JL, Chan J. Tuberculosis: latency and reactivation. Infect. Immun., 2001,69:4195-4201.

54. Flynn JL, Goldstein MM, Triebold KJ et al. Major histocompatibility complex class I-retricted T cells are required for resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1992, 89: 12013-12077.

55. Flynn JL, Goldstein MM, Chan J et al. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice. Immunity, 1995,2:561-572.

56. Fortin A, Abel L, Casanova GL et al. Host genetics of mycobacterial diseases in mice and men: forward genetic studies of BCG-osis and tuberculosis. Ann. Rev. Genomics Hum. Genet., 2007, 8: 163-192.

57. Fossiez F, Djossou O, Chomarat P et al. T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce proinflammatory and hematopoietic cytokines. J Exp Med., 1996, 183:2593-2603.

58. Frieden TR, Sterling TR, Munsiff SS et al. Tuberculosis. Lancet, 2003, 362: 887-899.

59. Friedland JS. Chemotactic cytokines and tuberculosis. Biochem. Soc. Trans. 1994, 22: 310-312.

60. Gaffen SL. Signaling domains of the interleukin 2 receptor. Cytokine, 2001, 14:63-77.

61. Gatfield J and Pieters J. Essential role for cholesterol in entry of mycobacteria into macrophages. Science, 2000, 288:1647-1650.

62. Geijtenbeek TB, van Yliet SJ, Koppel EA et al. Mycobacteria target DC-SIGN to suppress dendritic cell function J Exp Med., 2003, 197(1):7-17.

63. Glatman-Freedman A. The role of antibody-mediated immunity in defense against Mycobacterium tuberculosis: advances toward a novel vaccine strategy. Tuberculosis (Edinb), 2006, 86(3-4): 191-197.

64. Gommermen JL and Browning JL. Lymphotoxin/light, lymphoid microenvironment and autoimmune disease. Nat. Rev. Immunol., 2003, 3:642655.

65. Gonzalo JA, Delaney T, Corcoran J et al. Cutting edge: the relates molecules CD28 and inducible co-stimulator deliver both unique and complementary signals required for optimal T cell activation. J. Immunol., 2001, 166:1-5.

66. Gravestein LA and Borst J. Tumor necrosis factor receptor family members in the immune system. Semin Immunol., 1998, 10(6):423-434.

67. Gravestein LA, van Ewijk W, Ossendoip F, Borst J. CD27 cooperates with the pre-T cell receptor in the regulation of murine T cell development. J. Exp. Med., 1996, 184(2):675-685.

68. Greenwald RJ, Freeman GJ, Sharpe AH. The B7 family revisited. Annu. Rev. Immunol., 2005, 23:515-548.

69. Gutierrez MG, Master SS, Singh SB et al. Aulophagy is a defense mechanism inhibiting BCG and Mycobacterium tuberculosis survival in infected macrophages. Cell, 2004, 119(6):753-766.

70. Guyot-Revol V, Innes JA, Hackforth S et al. Regulatory T cells are expanded in blood and disease sites in patients with tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006, 173(7):803-810.

71. Hamman D. Baars PA, Rep MHG et al. 1997. Phenotypic and functional separation of memory and effector CD8 T cells. J. Exp. Med.,1997, 186: 1407-1418.

72. Hamman D, Kostense S, Wolthers KC et al. Evidence that human CD8+ CD45RA+CD27" cells are induced by antigen and evolve through extensive rounds of division. Int. Immunol., 1999, 11:1027-1033.

73. Henao MI, Monies C, Paris SC, Garcia LF. Cytokine gene polymorphisms in Colombian patients with different clinical presentations of tuberculosis. Tuberculosis (Edinb), 2006, 86(1):11-19.

74. Hendriks J, Gravestein LA, Tesselaar K et al. CD27 is required for generation and long-term maintenance of T cell immunity. Nature Immunol., 2000. 1:433-440.

75. Hendriks J, Xiao Y, Borst .T. CD27 promotes survival of activated T cells and complements CD28 in generation and establishment of the effector T cell pool. J. Exp. Med., 2003, 198:1369-1380.

76. Henke A, Launhardt H, Klement K et al. Apoptosis in coxsackievirus B3-caused diseases: interaction between the capsid protein VP2 and the proapoptotic protein siva. J. Virol., 2000, 74(9):4284-4290.

77. Hernandez-Pando R, Jeyanathan M, Mengistu G et al. Persistence of DNA from Mycobacterium tuberculosis in superficially normal lung tissue during latent infection. Lancet, 2000, 356:2133-2138.

78. Heufler C, Koch F, Stanzl U et al. Interleukin-12 is produced by dendritic cells and mediates T helper 1 development as well as interferon-gamma production by T helper 1 cells. Eur. J. Immunol., 1996, 26(3):659-668.

79. Hintzen RQ, de Jong R, Lens SM, van Lier RA. CD27: marker and mediator of T-cell activation? Immunol. Today,1994, 15:307-311.

80. Hogan RJ, Zhong W, Usherwood EJ et al. Protection from respiratory virus infections can be mediated by antigen-specific CD4 T cells that persist in the lungs. J. Exp. Med., 2001, 193: 981-986.

81. Holt PG, Degebrodt A, O'Leary C et al. T cell activation by antigen-presenting cells from lung tissue digest: suppression by endogenous macrophages. Clin.Exp.Immunol., 1985, 63: 261-270.

82. Hopewell PC. Impact of human immunodeficiency virus infection on the epidemiology, clinical features, management, and control of tuberculosis. Clin Infect Dis., 1992, 15:540-547.

83. Jones CE, Chan K. Interleukin-17 stimulates the expression of interleukin-8, growth-related oncogene-alpha, and granulocyte-colony-stimulating factor by human airway epithelial cells. Am J Resp Cell Mol Biol., 2002, 26:748-753.

84. Josien R, Li HL, Ingulli E ct al. TRANCE, a tumor necrosis factor family member, enhances the longevity and adjuvant properties of dendritic cells in vivo. J. Exp. Med., 2000, 191:495-502.

85. Jouanguy E, Altare F et al. Interferon-gamma-receptor deficiency in an infant with fatal bacille Calmette-Guerin infection. N Engl J Med., 1996, 335(26): 1956-1961.

86. June CH, Bluestone JA, Nadler LM, Thompson CB. The B7 and CD28 receptor families. Immunol Today, 1994, 15(7):321-331.

87. Kaech SM, Wherry EJ, Ahmed R. Effector and memory T-cell differentiation: implications for vaccine development. Nat. Rev. Immunol., 2002, 2(4):251-62.

88. Kaufmann SHE. How can immunology contribute to the control of tuberculosis? Nat. Rev. Immunol., 2001, 1: 20-30.

89. Kaufmann SHE. New issues in tuberculosis. Ann Rheum Dis., 2004, 63:ii50-ii56.

90. Keane J, Balcewicz-Sablinska MK, Remold HG et al. Infection by Mycobacterium tuberculosis promotes human alveolar macrophage apoptosis. Infect. Immun., 1997, 65:298-304.

91. Kindler V, Sappino AP, Grau GE et al. The inducing role of tumor necrosis factor in the development of bactericidal granulomas during BCG infection. Cell, 1989, 56:731-740.

92. Kollias G and Kontoyiannis D. Role of TNF/TNFR in autoimmunity: Specific TNF receptor blockade may be advantageous to anti-TNF treatments. Cytokine Growth Factor Rev., 2002, 13:315-321.

93. Koopman G, Reutelingsperger CP, Kuijten GA et al. Annexin V for flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on B cells undergoing apoptosis. Blood, 1994, 84: 1415-1420.

94. Krammer PH, Behrmann I, Daniel P et al. Regulation of apoptosis in the immune system. Curr. Opin. Immunol., 1994, 6: 279-289.

95. Kwon OJ. The role of nitric oxide in the immune response of tuberculosis. J Korean Med Sei., 1997,12(6):481-487.

96. Lavebratt C, Apt AS, Nikonenko BV et al. Severity of tuberculosis in mice is linked to distal chromosome 3 and proximal chromosome 9. J. Infect. Dis., 1999, 180: 150-155.

97. Lens SM, Baars PA, Hooibrink B et al. Antigen-presenting cell-derived signals determine expression levels of CD70 on primed T cells. Immunology, 1997, 90(l):38-45.

98. Lens SM, Tesselaar K, van Oers MH, van Lier RA. Semin. Immunol., 1998, 10(6):491-499.

99. Lienhardt C, Azzurri A, Amedei A et al. Active tuberculosis in Africa is associated with reduced Thl and increased Th2 activity in vivo. Eur J Immunol., 2002, 32(6):1605-1613.

100. Lin Y, Zhang M, Hofman FM et al. Absence of a prominent Th2 cytokine response in human tuberculosis. Infect. Immun., 1996, 64:1351-1356.

101. Luster AD. The role of chemokines in linking innate and adaptive immunity. Curr. Opin. Immunol., 2002, 14(1): 129-135.

102. Lyadova IV, Oberdorf S, Kapina MA et al. CD4 T cells producing IFN-gamma in the lungs of mice challenged with mycobacteria express a CD27-negative phenotype. Clin. Exp. Immunol., 2004, 138: 21-29.

103. Lyadova IV, Yeremeev VV, Majorov KB et al. An ex vivo study of T lymphocytes recovered from the lungs of I/St mice infected with and susceptible to Mycobacterium tuberculosis. Infect. Immun., 1998, 66:49814988.

104. MacMicking, JD, North RJ, LaCourse R et al. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 1997, 94: 5243-5248.

105. MacMicking JD, Taylor GA, McKinney JD. Immune control of tuberculosis by IFN-gamma-inducible LRG-47. Science, 2003, 302(5645):654-659.

106. Macatonia SE, Hosken NA, Litton M et al. Dendritic cells produce IL-12 and direct the development of Thl cells from naive CD4+ T cells. J. Immunol., 1995, 154(10):5071-5079.

107. Majorov KB, Lyadova IV, Kondratieva TK et al. Different innate ability of I/St and A/Sn mice to combat virulent Mycobacterium tuberculosis: phenotypes expressed in lung and extrapulmonary macrophages. Infect Immun., 2003, 71(2):697-707.

108. Masopust DV, Vezys A, Marzo L, and Lefrancois L. Preferential localization of cffector memory cells in nonlymphoid tissue. Science, 2001, 291:24132417.

109. Mayer KD, Möhrs K, Crowe SR et al. The functional heterogeneity of type 1 effector T cells in response to infection is related to the potential for IFN-y production. J. Immunol., 2005, 174: 7732-7739.

110. McDonough KA and Kress Y. Cytotoxicity for lung epithelial cells is a virulence-associated phenotype of Mycobacterium tuberculosis. Infect. Immun., 1995, 63:4802-4811.

111. Metha PK, King CH, White EH et al. Comparison of in vitro models for the study of Mycobacterium tubercylosis invasion and intracellular replication. Infect. Immun., 1996, 64:2673-2679.

112. Michel F, Attal-Bonnefoy G, Mangino G et al. CD28 as a molecular amplifier extending TCR ligation and signaling capabilites.Immunity, 2001, 15:935945.

113. Migliori GB, Loddenkemper R, Blasi F et al. 125 years after Robert Koch's discovery of the tubercle bacillus: the new XDR-TB treat. Is "science" enough to tackle the epidemic? Eur. Respir. J., 2007, 29: 423-427.

114. Migliorini P., Corradin G., Corradin S.B. Macrophage N02— production as a sensitive and rapid assay for quantitation of murine IFN-y. J.Immunol.Meth., 1991, 139: 107-114.

115. Mogues T, Goodrich ME, Ryan L et al. The relative importance of T cell subsets in immunity and immunopathology of airborne Mycobacterium tuberculosis infection in mice. J Exp Med. 2001. 193(3):271-280.

116. Mohan VP, Scanga CA, Yu K, Scott HM et al. Effects of tumor necrosis factor alpha on host immune response in chronic persistent tuberculosis: possible role for limiting pathology. Infect. Immun., 2001, 69(3): 1847-1855.

117. Moser M and Murphy KM. Dendritic cell regulation of TH1-TH2 development. Nat. Immunol., 2000, l(3):199-205.

118. Mosmann TR, Coffman RL. Heterogeneity of cytokine secretion patterns and functions of helper T cells. Adv Immunol., 1989, 46:111-147.

119. Muller I, Cobbold SP, Waldmann H, Kaufmann SHE. Impaired resistance against Mycobacterium tuberculosis infection after selective in vivo depletion of L3T4+ and Lyt2+ T cells. Infect. Immun., 1987, 55:2037-2041.

120. Murphy KM, Reiner SL. The lineage decisions of helper T cells. Nat. Rev. Immunol., 2002, 2:933-944.

121. Murphy K, Travcrs P, Walport M. Janeway's Immunobiology. Seventh edition, Garland Science, NY, 2008

122. Nakae S, Komiyama Y, Nambu A et al. Antigen-specific T cell sensitization is impaired in IL-17-deficient mice, causing suppression of allergic cellular and humoral responses. Immunity, 2002, 17:375-387.

123. Nikonenko BV. Jr Averbakh MM, Lavebratt C et al. Comparative analysis of mycobacterial infections in susceptible I/St and resistant A/Sn inbred mice. Tubercule and Lung Dis, 2000, 80:15-25.

124. North RJ. Importance of thymus-derived lymphocytes in cell-mediated immunity to infection. Cell Immunol. 1973. 7(1): 166-176.

125. North RJ and Jung YJ. Immuniti to tuberculosis. Ann. Rev. Immunol., 2004, 22: 599-623.

126. Oddo M, Renno T, Attinger A et al. Fas ligand-induced apoptosis of infected human macrophages reduces the viability of intracellular Mycobacterium tuberculosis. J. Immunol., 1998, 160(11):5448-5454.

127. Orme IM. The kinetics of emergence and loss of mediator T lymphocytes acquired in response to infection with Mycobacterium tuberculosis. J. Immunol., 1987, 138:293-298.

128. Orme I, Collins F. Adoptive protection of the Mycobacteria tuberculosis-infected lung. Cell Immun. 1984. 84:113-120.

129. Orme IM, Collins FM. Protection against Mycobacterium tuberculosis infection by adoptive immunotherapy. Requirement for T cell-deficient recipients. J Exp Med. 1983.158(l):74-83.

130. Oshima H, Nakano H, Nohara C et al. Characterization of murine CD70 by molecular cloning and mAb. Int. Immunol. 1998, 10(4):517-526.

131. Ottenhoff TH, Verreck FA, Hoeve MA, van de Vosse E. Control of human host immunity to mycobacteria. Tuberculisis (Edinb), 2005, 85(l-2):53-64.

132. Park H, Li Z, Yang XO et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat Immunol., 2005, 6(11): 11331141.

133. Pfeffer K. Biological functions of tumor necrosis factor cytokines and their receptors. Cytokine Growth Factor Rev., 2003, 14:185-191.

134. Prasad KV, Ao Z, Yoon Y et al. CD27, a member of the tumor necrosis factor receptor family, induces apoptosis and binds to Siva, a proapoptotic protein. Proc Natl Acad Sci U S A., 1997, 94(12):6346-6351.

135. Py B, Slomianny C, Auberger P et al. Siva-1 and an alternative splice form lacking the death domain, Siva-2, similarly induce apoptosis in T lymphocytes via a caspase-dependent mitochondrial pathway. J. Immunol., 2004, 172(7):4008-4017.

136. Quezada SA, Jarvinen LZ, Lind EF, Noelle RJ. CD40/CD154 interactions at the interface of tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol., 2004, 22:307328.

137. Radaeva TV, Kondratieva EV, Sosunov VV et al. A human-like TB in genetically susceptible mice followed by the true dormancy in a Cornell-like model. Tuberculosis (Edinb), 2008, 88:576-585.

138. Radaeva TV, Nikonenko BV, Misclienko VV et al. Direct comparison of low-dose and Cornell-like models of chronic and reactivation tuberculosis ingenetically susceptible I/St and resistant B6 mice. Tuberculosis (Edinb), 2005, 85(l-2):65-72.

139. Ramakrishnan P, Wang W, Wallach D. Receptor-specific signaling for both the alternative and the canonical NF-kB activation pathways by NF-kB-inducing kinase. Immunity, 2004, 21:477-489.

140. Raviglione MC, Snider Jr. DE, Kochi A. Global epidemiology of tuberculosis. Morbidity and mortality of a worldwide epidemic. JAMA, 1995, 273:220-226

141. Reinhardt RL, Khoruts A, Merica R et al. Visualizing the generation of memory CD4 T cells in the whole body. Nature, 2001, 410:101-105.

142. Ribeiro-Rodrigues R, Resende Co T, Rojas R et al. A role for CD4+CD25+ T cells in regulation of the immune response during human tuberculosis. Clin. Exp. Immuol., 2006, 144(l):25-34.

143. Riley RL, Mills CC, Nyka W et al. Aerial dissemination of pulmonary tuberculosis: a two year study of contagion in a tuberculous ward, 1959. Am. J.Epidemiol., 1995, 142:3-14.

144. Roach DR, Briscoe H, Saunders B et al. Secreted lymphotoxin-a is essential for the control of an intracellular bacterial infection. J. Exp. Med., 2001, 193:239-246.

145. Roman EE, Miller E, Harmsen A et al. CD4 effector T cell subsets in the response to influenza: heterogeneity, migration, and function. J. Exp. Med., 2002, 196: 957-968.

146. Rook GA, Hernandez-Pando R. The pathogenesis of tuberculosis. Annu. Rev. Microbiol., 1996, 50:259-284.

147. Rosen SD. Ligands for L-selectin: homing, inflammation, and beyond. Annu. Rev. Immunol., 2004, 22:129-156.

148. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. Nat. Immunol., 2005, 6:345-352.

149. Sakaguchi S, Ono M, Setoguchi R et al. Foxp3+ CD25+ CD4+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance and autoimmune disease. Immunol. Rev., 2006, 212:8-27.

150. Salgame P, Abrams JS, Clayberger C et al. Differing lymphokine profiles of functional subsets of human CD4 and CD8 T cell clones. Science., 1991, 254: 279-282.

151. Salgame P. Host innate and Thl responses and the bacterial factors that control Mycobacterium tuberculosis infection. Curr. Opin. Immunol., 2005, 17:374-380.

152. Sallusto FD, Lenig R, Forster M et al. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions. Nature, 1999, 401: 708-712.

153. Sanches FO, Rodriguez JI, Agudelo G et al. Immune responsiveness and lymphokine production in patients with tuberculosis and healthy controls. Infect Immun., 1994, 62(12):5673-5678.

154. Sanchez F, Radaeva TV, Nikonenko BV et al. Multigenic control of disease severity after virulent Mycobacterium tuberculosis infection in mice. Infect. Immun., 2003,71: 123-131.

155. Sanchez PJ, McWilliams JA, Haluszczak C, Yagita H, Kedl RM. Combined TLR/CD40 stimulation mediates potent cellular immunity by regulating dendritic cell expression of CD70 in vivo. J. Immunol., 2007, 178(3): 15641572.

156. Saunders BM, Cheers C. Inflammatory response following intranasal infection with Mycobacterium avium complex: role of T-cell subsets and gamma interferon. Infect Immun., 1995, 63(6):2282-2287.

157. Scanga CA, Mohan VP, Yu K et al. Depletion of CD4(+) T cells causes reactivation of murine persistent tuberculosis despite continued expression of interferon gamma and nitric oxide synthase 2. J Exp Med., 2000, 192(3):347-358.

158. Schlesinger LS, Bellinger-Kawahara CG, Payne NR, Horwitz MA. Phagocytosis of Mycobacterium tuberculosis is mediated by human monocyte complement receptors and complement component C3. J. Immunol., 1990, 144: 2771-2780.

159. Schluger NW, Rom WN. The host immune response to tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med., 1998,157(3 Pt 1):679-691.

160. Scott-Browne JP, Shafi ani S, Tucker-Heard G et al. Expansion and function of Foxp3-expressing T regulatory cells during tuberculosis. J. Exp. Med., 2007, 204(9):2159-2169.

161. Sharpe AH, Freeman GJ. The B7-CD28 superfamily. Nat. Rev. Immunol., 2002,2:116-126.

162. Silva CL, Lowrie DB. Identification and characterization of murine cytotoxic T cells that kill Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun., 2000, 68(6):3269-3274.

163. Smith I, Nathan C, Peavy H. Progress and new directions in genetics of tuberculosis. An NHBLI working group report. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 172:1491-1496.

164. Soares H, Waechter H, Glaichenhaus N et al. A subset of dendritic cells induces CD4+ T cells to produce IFN-gamma by an IL-12-independent but CD70-dependent mechanism in vivo. J. Exp. Med., 2007, 204(5): 1095-1106.

165. Steinman RM. The dendritic cell system and its role in immunogenicity. Annu. Rev. Immunol. 1991, 9: 271-296.

166. Swain SL, Agrewala JN, Brown DM et al. CD4+ T-cell memory: generation and multi-faceted roles for CD4+ T cells in protective immunity to influenza. Immunol Rev., 2006, 211:8-22.

167. Szabo SJ, Dighe AS, Gubler U et al. Regulation of the interleukin (IL)-12R beta 2 subunit expression in developing T helper 1 (Thl) and Th2 cells. J Exp Med., 1997,185(5):817-824.

168. Szabo SJ, Sullivan BM, Peng SL et al. Molecular mechanisms regulating Thl immune responses. Annu. Rev. Immunol., 2003, 21:713-758.

169. Tailleux L, Schwartz O, Herrmann JL et al. DC-SIGN is the major Mycobacterium tuberculosis receptor on human dendritic cells. J Exp Med., 2003,197:121-127.

170. Tang Q, Bluestone JA. The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation. Nat Immunol., 2008, 9:239-244.

171. Tascon RE, Stavropoulos E, Lukacs KV et al. Protection against Mycobacterium tuberculosis infection by CD8+ T cells requires the production of gamma interferon. Infect Immun., 1998, 66(2):830-834.

172. Taraban VY, Rowley TF, Al-Shamkhani A. Cutting edge: a critical role for CD70 in CD8 T cell priming by CD40-licensed APCs. J. Immunol., 2004, 173(11):6542-6546.

173. Tesselaar K, Gravestein LA, van Schijndel GM et al. Characterization of murine CD70, the ligand of the TNF receptor family member CD27. J. Immunol., 1997, 159(10):4959-4965.

174. Tesselaar K, Xiao Y, Arens R et al. Expression of the murine CD27 ligand CD70 in vitro and in vivo. J. Immunol., 2003, 170:33-40.

175. Toossi Z, Gogate P, Shiratsuchi H, Young T. Ellner JJ. Enhanced production of TGF-beta by blood monocytes from patients with active tuberculosis and presence of TGF-beta in tuberculosis granulomatous lung lesions. J Immunol., 1995. 154:465- 473.

176. Umemura M, Yahagi A, Hamada S et al. IL-17-mediated regulation of innate and acquired immune response against pulmonary Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guerin infection. J Immunol., 2007, 178(6):3786-3796.

177. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ et al. TGFbeta in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells. Immunity, 2006, 24:179-189.

178. Watts TH. TNF/TNFR family members in co-stimulation of T cell responses. Annu. Rev. Immunol., 2005, 23:23-68.

179. Weaver CT, Hatton RD, Mangan PR, Harrington LE. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages. Annu Rev Immunol., 2007,25:821-852.

180. WHO. Tuberculosis. Nat. Rev. Microbiol., 2004, 2:930-932.194. http://www.who.int/en/

181. Woodland DL, and I. Scott. T cell memory in the lung airways. Proc.Am. Thorac. Soc., 2005,2: 126-131.

182. Wu CY, Kirman JR, Rotte MJ et al. Distinct lineages of T(H)1 cells have differential capacities for memory cell generation in vivo. Nat. Immunol., 2002, 3: 852-858.

183. Xiao Y, Peperzak V, Keller AM, Borst J. CD27 instructs CD4+ T cells to provide help for CD8+ T cell responses. J. Immunol., 2008, 181(2): 1071-1082.

184. Yan BS, Kirbi A, Shebzukhov YV et al. Genetic architecture of tuberculosis resistance in amouse model of infection. Genes Immun., 2006, 7:201-210.

185. Yang J, Murphy TL, Ouyang W et al. Induction of intcrferon-y in Thl CD4+ T cells: evidence for two distinct pathways for promoter activation. Eur. J. Immunol., 1999, 29:548-555.

186. Ye P, Rodriguez FH, Kanaly S et al. Requirement of interleukin-17 receptor signalling for lung CXC chemokine and granulocyte colony-stimulating factor expression, neutrophil recriutment, and host defense. J Exp Med., 2001, 194:519-527.

187. Yoon Y, Ao Z, Cheng Y, Schlossman SF, Prasad KV. Murine Siva-1 and Siva-2, alternate splice forms of the mouse Siva gene, both bind to CD27 but differentially transduce apoptosis. Oncogene., 1999, 18(50):7174-7179.

188. Zhang M, Gong J, Iyer DV et al. T cells cytokine responses in persons with tuberculosis and human immunodeficiency virus infections. J. Clin. Invest. 1994, 94: 2435-2442.

189. Zhou XY, Yashiro-Ohtani Y, Nakahira M et al. Molecular mechanism underlying differential contribution of CD28 versus non-CD28 co-stimulatory molecules to IL-2 promote activation. J. Immunol., 2002,168:3847-3854.