Эффективность вакцинотерапии в лечении больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Антонова, Лариса Петровна

• Антонова, Лариса Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Антонова, Лариса Петровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология I ' и патогенез бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких.

1.2. Состояние иммунной системы при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких.

1.3. Применение иммунотропных препаратов в комплексном лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика контингента обследуемых больных.

2.2. Программа и этапы обследования больных.

2.3. Лечение больных.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ

ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ИММУНОВАК-ВП-4 НА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ БРОНХО-МУНАЛА НА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

ЛЁГКИХ.

ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИММУНОВАК-ВП-4 И

БРОНХО-МУНАЛА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность вакцинотерапии в лечении больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких»

Хронические обструктивные заболевания лёгких (ХОЗЛ) являются серьёзной проблемой здравоохранения почти во всех странах мира; к их числу относятся бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь лёгких. В мире насчитывается 100-150 млн. человек, страдающих БА (ВОЗ 2005г.) Наличие огромного количества неблагоприятных факторов внешней среды физической и химической природы предопределяют развитие ХОЗЛ, в патогенезе которых значительную роль играет присоединение бактериальной и вирусной инфекций.

Ежегодно увеличивается количество лиц с бронхиальной астмой (Чучалин А.Г., 2005г.). Ряд исследований, проведённых в этом направлении, выявили патогенетическую связь и наибольшую активность таких возбудителей, как стафилоккок, нейсерия, клебсиелла, пневмококк; как тригерных факторов обострения инфекционно-зависимой БА. Наличие у большинства возбудителей большого числа серотипов препятствует созданию вакцин, формирующих специфический иммунитет. Необходимо учитывать, что многие возбудители имеют перекрёстно реагирующие антигены, это также затрудняет создание вакцин.

Разработка биологических препаратов бактериального происхождения, в состав которых входят полисахариды, липополисахариды, гликопептиды и др. началась с начала 60 гг. и получила быстрое развитие в последние годы. В настоящее время разработана и хорошо себя зарекомендовала целая серия ассоциированных вакцин, для терапии заболеваний, вызванных условно-патогенной микрофлорой. К ним относятся: MPV, солкотриховак, ИРС 19, рибомунил, нуклеинат натрия, рузам, бронхо-мунал, бронхо-ваксом, пастат, продигиозан, пирогенал, имудон, биостим, пневмо-23 (48, 49, 76, 77, 95, 96, 101, 125, 142, 147, 153).

В литературе существуют противоречивые мнения об эффективности применения иммуностимуляторов бактериального происхождения, были выявлены как положительные клинические и иммунологические результаты лечения, так и полное их отсутствие (102, 104, 105, 117, 142).

В нашей стране приказом № 270 МЗ РФ от 17.11.93 г. разрешена к применению поликомпонентная вакцина (Иммуновак-ВП-4), разработанная в ГУ НИИВС им. И.И.Мечникова, содержащая лизаты Klebsiellae pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Staphylococcus aureus. В разработке этого препарата использованы новые подходы подбора штаммов, основанные на общности антигенных свойств у различных условно-патогенных микроорганизмов. Был выбран штамм Escherichia coli, имеющий общий антиген с гемофильной палочкой и штамм Klebsiellae pneumoniae, обеспечивающий защиту лабораторных животных. В состав препарата введены штаммы Proteus vulgaris и Staphylococcus aureus. Это позволило ограничить состав препарата 4 возбудителями и обеспечить высокий антигенспецифический иммунный ответ организма и неспецифическую стимуляцию резистентности.

Установлена хорошая переносимость и терапевтический эффект при лечении вакциной Иммуновак-ВП-4 детей, больных бронхиальной астмой, доказана клинико-иммунологическая эффективность в лечении абсцессов лёгких и инфекционно-аллергической формы БА, показано снижение заболеваемости ОРВИ у детского контингента больных (22, 23, 44, 64, 65, 79, 87, 88, 89, 123). Рядом исследователей отмечалось значительной клиническое улучшение течения обструктивного бронхита у детей раннего возраста после лечения бронхо-муналом, эффективность назначения его в обострение БА и в послерецедивном периодах бронхиальной астмы 2-мя курсами по 10 дней (20, 138). Применение этих вакцин у взрослого населения, а также сравнительная эффективность различных иммунотропных лекарственных средств экзогенного происхождения остаётся недостаточно изученной, поэтому нам представляется целесообразным сравнить эффективность Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунала в комплексном лечении БА И ХОБЛ.

Цель работы

Целью настоящего исследования является сравнительное изучение терапевтической эффективности и некоторых иммунологических механизмов действия вакцин Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунала в комплексном лечении больных инфекционно-аллергической БА и ХОБЛ.

Задачи исследования 1. Изучить особенности клинического течения заболевания и показателей иммунной системы у больных БА и ХОБЛ.

2. Апробировать схемы назначения Иммуновак-ВП-4 назально-подкожным методом и оценить клиническую эффективность и влияние на показатели иммунной системы больных ХОБЛ и БА.

3. Оценить клиническую эффективность и влияние бронхо-мунала на показатели иммунной системы у больных ХОБЛ и БА.

4. Провести сравнительное изучение клинико-иммунологической эффективности Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунала у больных БА и ХОБЛ.

5. Проанализировать экономическую стоимость применения вакцин Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунала.

Положения, выносимые на защиту

1. В иммунном статусе больных персистирующей бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких имеют место различные нарушения системного и местного иммунитета, заключающиеся в изменении соотношения количества иммунорегуляторных популяций CD4+, CD8+, НК-клеток у 30-50% больных, повышения уровня IgE у 30-40% пациентов.

2. Использование назально-подкожного метода введения Иммуновак-ВП-4 позволяет наиболее безопасно и доступно производить иммунокоррекцию больным БА и ХОБЛ, обладает хорошими показателями иммуномодулирующего действия, улучшает качество жизни пациентов, имеет экономические преимущества и может применяться в амбулаторной практике.

3. Иммунокоррекция бронхо-муналом даёт суммарный клинический эффект в виде снижения частоты обострений БА и ХОБЛ, количества ОРЗ, снижения потребности в антибиотиках. Препарат бронхо-мунал стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, повышает функциональную и метаболическую активность макрофагов.

4. Применение поликомпанентной вакциной Иммуновак-ВП-4 или бронхо-мунала в комплексном лечении больных БА и ХОБЛ обеспечивает аналогичное антигеннеспецифическое и общее иммуномодулирующее влияние на систему иммунитета, в то же время стоимость лечения 1-го больного Иммуновак-ВП-4 значительно ниже бронхо-мунала.

Научная новизна работы

Была изучена динамика клинико-иммунологических показателей и иммуномодулируюгций эффект при назально-подкожном введении Иммуновак-ВП-4 у взрослого контингента больных ХОЗЛ (БА и ХОБЛ) и доказана эффективность этого способа введения вакцины. Отмечены побочные реакции при применении вакцины Иммуновак-ВП-4, определена безопасность вакцины, разработаны критерии отбора больных для лечения

Иммуновак-ВП-4. Доказано иммуномодулирующее воздействие вакцин Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунала в виде повышения сывороточного IgA, уменьшения IgE и специфических IgM и IgG, а также повышения субпопуляций СБ4+-клеток и CD8+-KneTOic и уровня продукции альфа-интерферона и гамма-интерферона, стабилизации фагоцитарной активности лейкоцитов. Произведено сравнение стоимости лечения 1-го больного вакцинами Иммуновак-ВП-4 и бронхо-муналом.

Практическая значимость

В результате проведения клинико-иммунологических исследований разработаны подходы к повышению эффективности медикаментозной терапии у больных БА и ХОБЛ, основанные на сочетании этиотропной терапии и иммуномодуляторов бактериального происхождения - вакцины Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунала. Отмечено, что применение вакцины Иммуновак-ВП-4 и бронхом-мунала уменьшает число обострений БА и ХБ, снижает частоту ОРЗ более чем в 2 раза, существенно уменьшает потребность в антибиотиках. Это позволяет рекомендовать Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунал в качестве иммуномодуляторов для комплексного лечения данной группы больных ХОЗЛ при наличии клинических и лабораторных признаков иммунодефицита: неэффективность традиционной терапии, низкие показатели клеточного и гуморального иммунитета.

Внедрение результатов исследования Научные положения и практические рекомендации внедрены в практику работы Консультативного Диагностического Центра Южного Административного Округа г. Москвы и дневного стационара при поликлинике №214 Южного Административного Округа г. Москвы.

Обьём и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц и 13 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Антонова, Лариса Петровна

выводы

1. Тригерами обострений ХОБЛ и инфекционно-аллергической БА являются рецидивирующие ОРЗ (в 18-24,4% случаев) и хроническая персистирующая инфекция (в 41% - 74,3% случаев), вызванная патогенной и условнопатогенной флорой. В клинике преобладают такие симптомы, как кашель со слизисто-гнойной мокротой, температура, одышка, приступы удушья. В иммунном статусе больных наблюдается изменение соотношения иммунорегуляторных популяций: относительное снижение CD4+, CD8+, повышение РЖ-клеток у 30-50% больных, повышения уровня IgE у 30-40% пациентов, увеличение фагоцитарного индекса до 82, 26% (при норме 40-60).

2. Использование назально-подкожного метода введения Иммуновак-ВП-4 в комбинированной терапии больных БА и ХОБЛ позволяет безопасно произвести иммунокоррекцию и даёт клинический эффект в виде: уменьшения кашля (58,18%), одышки (68,84%) и приступов удушья (62,55%); отсутствия эпизодов ОРЗ и обострений хронического бронхита, сокращения их продолжительности с 15±0,08 до 9±0,07 дней.

3. Комбинированная терапия бронхо-муналом и базовыми препаратами показала суммарный клинический эффект в виде снижения частоты обострений БА и ХОБЛ до 0,4±0,1 (за 1 месяц наблюдения), снижения потребности в антибиотиках, количества ОРЗ до 0,45±0,2 (за 1 месяц наблюдения), уменьшения продолжительности обострений с 16±0,04 до 9±0,02 дней.

4. Сравнивая клинико-иммунологическое состояние больных после вакцинации Иммуновак-ВП-4 и бронхо-муналом, следует отметить аналогичное антигенспецифическое и общее иммуномодулирующее действие вакцин в виде снижения уровня IgM, IgE; повышения сывороточных IgA, IgG. В случае применения бронхо-мунала влияние на гуморальное звено иммунитета было отчётливее выражено: уровень IgG повышался с 9,53±0,11 до 13,14±0,78 г/л; IgA достоверно увеличивался до нормальных значений - 3,3±0,12 г/л Иммуномодуляция отечественной вакциной Иммуновак-ВП-4 оказывает влияние на другие звенья иммунитета: нами зафиксировано повышение субпопуляций CD4+-, CD8+-iGieTOK, стабилизация фагоцитирующей активности нейтрофилов; стимулирующее влияние на интерфероновый статус больных БА и ХОБЛ.

5. Определена экономическая эффективность при использовании в иммунореабилитации вакцин отечественного производства: стоимость курсового лечения 1 больного Иммуновак-ВП-4 (ЗООрублей) значительно ниже зарубежных аналогов — бронхо-мунала (930 рублей) или рибомунила (1680 рублей).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Вакцинотерапия бактериальными вакцинами Иммуновак-ВП-4 бронхо-муналом может быть включена в комбинированную терапию ХОБЛ и Б А в амбулаторную практику врачей пульмонологов и Аллергологов-иммунологов для профилактики ОРЗ, частых обострений персистирующей инфекции при БА и ХОБЛ.

2. Показаниями для назначения бактериальных вакцин Иммуновак-ВП-4 и бронхо-мунала служат: рецидивирующие ОРЗ, обострение ХОБЛ и хронического сопутствующего бронхита при БА более 3 раз в год; и/или особенности иммунного статуса больных (изменение соотношения иммунорегуляторных популяций CD4+, CD8+, НК-клеток, повышения уровня IgE, и IgM, активизация фагоцитарного звена иммунитета, снижение показателей интерферонового статуса). ^ v

3. Проведение комбинированного назально-подкожного метода введения Иммуновак-ВП-4 эффективно и безопасно; может быть рекомендовано в терапии взрослого работоспособного контингента больных БА и ХОБЛ.

4. При недостаточном клиническом эффекте от проведения 1-го курса вакцинации Иммуновак-ВП-4: наличии ОРЗ, обострений инфекций верхнего и нижнего отделов респираторного тракта, рекомендуется проводить 2-ой и 3-ий курсы вакцинации Иммуновак-ВП-4 комбинированным назально-подкожным методом до достижения долговременной клинической ремиссии или контролированного течения БА и ХОБЛ, улучшения качества жизни, что является актуальной задачей здравоохранения всех стран (GINA2006r.)

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Антонова, Лариса Петровна, 2008 год

1. Акатов А.К., Толовская К.Г. Методы получения протективного стафилококкового антигена.//Микробиология, 1969, №7, С.88-92.

2. Андрюкин А.А., Маринин В.Ф., Настюкова Е.Г. и др. Влияние продигиозана на иммунную реактивность больных бронхиальной астмой.//Терапевтический архив, 1988, №3, С94-95.

3. Бакулин Н.П., Марциновский В.Ю., Сильвестров В.П. и др. К вопросу об иммунологических нарушениях у больных бронхиальной астмой// Терапевтический архив, 1984, №3, С.34-38.

4. Балаболкин И.И., Степушина М.А., КраснопрошинаЛ.И. Эффективность ' поликомпанентной бактериальной вакцины ВП-4 при бактериальной астме у детей.//Педиатрия ,1998, №4, С.29-33.

5. Балаболкин И. И.,Степушина М. А.,Егорова Н.Б. и др. Вакцинотерапия бронхиальной астмы у детей.//УП Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Новосибирск, 1-4 июля, 1996, 83.

6. Балтийская Н.В., Коркина Л.Г., Селиханов И.И. и др. Исследование хемилюминесценции изолированных полиморфноядерных лейкоцитов и цельной крови//Терапевтический архив, 1991, №12, С.23-26.

7. Бартаницкий К.И., Зубахин А.А. Функции фагоцитов крови у больных хроническим бронхитом// Здоровье человека в Сибири: Тезизы докладов, Красноярск, 1988, С.8-9.

8. Борисова A.M. Новые подходы к изучению иммунодефицитных состояний при хронических неспецифических заболеваниях лёгких//Терапевтический архив, 1991, №10, С4-14.

9. Борисова A.M. Иммунодиагностика и иммунотерапия неспецифических зоболеваний лёгких// Терапевтический архив, 1985, №3, С.62-66.

10. Борисова A.M. Роль иммунных механизмов в патогенезе хронической бронхолёгочной патологии//Терапевтический архив, 1987, №5, С. 16-20.

11. Борисова A.M., Бурнаева З.Н., Мальцева Н.М. Иммунная недостаточность у больных хронической пневмонией//Иммунология, 1985, №4, С.77-78.

12. Борисова A.M., Сепиашвили Р.И. Иммунокоррекция и иммунореабилитация больных с хроническими заболеваниями лёгких, Цхалтубо, 1989, С.2-6.

13. Быкова А.В., Походей И.В., Фрейндлин И.С. Некоторые показатели клеточного и гуморального иммунитета при разных формах хронического бронхита. Л., 1980, С.25-29.

14. Вешкина А.И., Бейлина В.Б., Шевелёва В.И. Результаты лечения хронического бронхита стафилококковой вакциной.//Тезисы докладов Всеросийской конференции пульмонологов, Саратов, 1988, С. 138-139.

15. Вешкина А.И. Вакцинация при воспалительных заболеваниях органов дыхания//Советская медицина, 1988, №12, С.43-46.1.l

16. Вешкина А.И., Егорова Н.Б., Ефремова В.Н. Реактогенность и эффективность сухой бесклеточной вакцины при лечении хронического бронхита.//ЖМЭИ, 1991, №12, С.42-46.

17. Вишнякова Л.И., Походзей И.В. Этиология и патогенез инфекционного процесса при острых и хронгических воспалительных заболеваниях лёгких. Л, 1982, С.5-10.

18. Галалу В.В., Чёрных С.И. Иммунореактивность у больных хроническим бронхитом/ЛСлиническая медицина, 1986, №12, С.73-76.

19. Георгиев Т.Б. Об аутовакцинации.//ЖМЭИ, 1964, №4, С. 140.

20. Горелова Ж.Ю. Тактика лечения детей раннего возраста с обструктивными формами бронхита.// Автореферат дис. к.м.н, М., 1992, С 108.

21. Гусева Н.И. Осипов Ю.А. Состояние неспецифических факторов защиты у больных хроническим бронхитом.//Редкие болезни лёгких: Сб. научных трудов, Рязань, 1985, С.25-26.

22. Гусейнова З.К. Комплексный метод лечения простого рецидивирующего генитального герпеса с применением поликомпанентной вакцины ВП-4.// Автореферат дис. к.м.н. Махачкала,2000, С. 5-19.

23. Гусейнова З.К. Комплексный метод лечения простого рецидивирующего генитального герпеса с применением поликомпанентной вакцины ВП-4.//Дисс. к.м.н. Махачкала ,2000, С. 109.

24. Дворецкий Л.И., Дидковский Н.А., Петраков О.Ф., Сергеев В.А. Функциональная активность альвеолярных макрофагов у больных снеспецифическими заболеваниями лёгких.//Клиническая медицина, 1988, №5, С. 24-50.

25. Егорова Н.Б., Ефремова В.Н., Вешкина А.И. Перспективы эндотрахеальной иммунизации в профилактике рецедивов хронического бронхита.//Матер. 2-го всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания. Челябинск. 1617.09.1991, С.311.

26. Егорова Н.Б., Ефремова В.Н., Курбатова Е.А., Кузьмина JI.A. Итоги экспериментального и клинического изучения поликомпанентной вакцины из антигенов условно-патогенных микроорганизмов.//Журн. Микробиолог, 1997, №6, С.96-101.

27. Егорова Н.Б., Чучалин А.Г., Осипова Г.Л. опыт использования поликомпаненнтной вакцины в терапии бронхиальной астмы.// 3-ий Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург. 15.12.1992. Матер. Конгресса, С.368.

28. Ефремова В.Н., Егорова Н.Б. Токсичность и протективная активность комплексного антигена, полученного методом водной экстракции.//ЖМЭИ, 1978, №12, С.59-63.

29. Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов А.В., Никитин А.В. Принципы дифференцированного назначения иммунокорректоров при неспецифических воспалительных заболеваниях лёгких// Пульмонология. 1992, №2, С.75-83.

30. Каверина К.Г., Красикова И.Н., Левина Л.А. и др.//Журн. Микробиол.,1989, №11, С.23-26.

31. Караулов В.П., Сильвестров В.П., Марциновский В.Ю. Анализ субпопуляций иммунокомпетентных клеток у больных хроническим бронхитом на фоне применения различных иммуномодулирующих препаратов//Терапевтический архив, 1984, №10, С14-17.

32. Катосова Л.К., Чыныев Д.К., Саттаров Г.М. Этиология острых и хронических бронхо-лёгочных заболеваний у детей.//Журн. Микробиологии, 1983, №11, С.52-56.

33. Кисьова К. Результаты иммунологического обследования при лёгочных заболеваниях//Проблемы туберкулёза. 1986, №7, С.22-26.

34. Княжеская Н.П. Бронхиальная астма: некоторые аспекты диагностики и лечения// Consilium medicum, 2001, Том 3, №12, С.575.

35. Кокосов А.Н., Степанова Н.Г., Александрова Н.И. Клинико-цитологическое сопоставление поражения бронхов при хроническом бронхите.//Советская медицина, 1988, №3, С.24-31.

36. Кондрашува Н.И., Гуменюк Н.И., Марков А.Е. и др. Иммунный статус и его коррекция у больных бронхиальной астмой //Пульмонология: Сборник научных трудов, Киев, Здоровья, Вып.8, С.47-50.

37. Лазарева Д.Н., Алёхин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М., Медицина, 1985, С.256.

38. Мальцева Н.М. Оценка клинико-иммунологических показателей у больных хроническими заболеваниями лёгких под влиянием лечения интерфероном: Дисс. К.м.н. М., 1987.

39. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге//-Новосибирск:Наука, 1983, С. 256.

40. Медведева М.И., Авдеева Ж.И., Борисова A.M., Медуницин Н.В. Экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости класса 2 на клетках крови здоровых доноров и больных хроническими неспецифическими заболеваниями лёгких//Иммунология, 1992, С.50-52.

41. Меньшиков Д.Д. Микробиологическое обоснование принципов диагностики, профилактики и лечения раневой инфекции в экстренной хирургии.//Автореферат дисс. Д.м.н., М., 1988.

42. Орлова О.И., Уланова М.А., Волков И.К. и др. Клинико-иммунологическая оценка терапии Бронхомуналом детей с хронической бронхо-лёгочной патологией.//Пульмонология, приложение, 1992, №1, С.53-57.

43. Осипов Ю.А.Иммуноглобулины сыворотки крови у больных хроническим бронхитом//Клин. Медицина, 1983, №7, С.37-41.

44. Осипова Г.Л.Иммунотерапия поликомпанентной вакциной больных с хроническими обструктивными заболеваниями лёгких.//Дисс. к.м.н, М., 1993, С.72.

45. Паращак А.П., Перцович Л.И. О состоянии клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим обструктивным бронхитом/ТВрачебное дело, 1987. №11, С.71-73.

46. Паращак А.П., Волосянко Б.М. Лечение больных хроническим бронхитом с помощью левамизола и преднизолона//Пульмонология. Киев, Здоровья, 1987, Вып.8, С.98-101.

47. Паращак А.П., Сердюк Н.П., Волосянко Б.М., и др. К вопросу о состоянии иммунной реактивности у больных хроническим бронхитом//Врачебное дело, 1985, №3, С.5-7.

48. Петрунов Б.К. Воздействие "Респивакса" на иммунную систему. Научнопрактическая конференция "Проблема лечения бронхо-обструктивных заболеваний". Варна.21.04.1991.

49. Петрунов Б., Ненков П., Цветанов И. и др. Исследование воздействия на иммунную систему респивакса-полибактериальной вакцины для пероральной иммунотерапии и иммунопрофилактики неспецифических инфекций дыхательного тракта.// Жмэи, 199, N4, 34-39.

50. Печковский Д.В., Вилькицкая Н.О. Потапнев М.П. Антибактериальная функция нейтрофилов у больных хроническим бронхитом. Иммунокоррекция с помощью цитокинов воспаления и аллогенных лимфоцитов in vitro// Терапевтический актив 1993, №3, С. 26-28.

51. Пинегин Б.В., Минкина Г.Н.//Иммунология, 1997, №4, С.45-48.

52. Потёмкина А.М.//Бронхиальная астма и аллергические заболевания.М., 1977, С, 144-149.

53. Походей И.В.,Суховская О.А., Куликов Д.В. Иммунологическая реактивность у больных хроническим бронхитом//Терапевтическмй архив. 1988, №3, С.38-41.

54. Рекалова Е.М. Состояние иммунной реактивности у больных хроническим бронхитом обструктивной и необструктивной форм//Пульмонология. Киев, Здоровья, 1987, Вып.8, С.29-31.

55. Рибомунил в лечении рецидивирующих инфекций дыхательных путей. Материалы симпозиума. Москва. 27.11.1992.//Клиническая фармакология и терапия, 1993, №1, С.62-63.

56. Сахарчук И.И., Бордонос В.Г., Скакальская JI.M. Принципы иммунокоррегирующей терапии у больных хроническими неспецифическими заболеваниями лёгких//Иммунология и аллергология. Киев, Здоровья, 1989, С.3-4.

57. Семёнова И.Б., Акатов А.К.//Материалы научной конференции, посвящённой 85-летию Томского НИИВС, Томск, 1991, 4.11, С.99-100

58. Сетулкова Н.Х. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения гликопида у больных хроническим бронхитом. Автореферат. К.м.н., М., 1994.

59. Сидоров Л.Д., Маянский Д.Н., Кузнецов П.О., Расланов С.П. Реактивность фагоцитов крови у больных хроническим бронхитом//Терапевтический архив, 1988, №3, С.48-52.

60. Сильвестров В.П., Караулов А.В., Марциновский В.Ю. и др. О новых подходах к диагностике хронического бронхита. Взаимосвязь функциональных и иммунных нарушений//Терапевтический архив, 1986, №6, С.84-93.

61. Сорокин A.M. Иммунологические закономерности функционирования системы интерферона. Дисс. д.м.н. М., 1985г.

62. Степушина М.А. Эффективность поликомпанентной бактериальной вакцины (ВП-4) при бронхиальной астме у детей.//Автореферат на соискание учёной степени к.м.н. М., 1996, С. 16-20.

63. Степушина М.А. Эффективность поликомпанентной бактериальной вакцины (ВП-4) при бронхиальной астме у детей.//Дисс. к.м.н., М., 1996, С.96-101.

64. Суховская О.А. Иммунологическая реактивность больных с абсцессом лёгких и её изменения в зависимости от заболевания/Шульмонология. Киев, Здоровья, 1987, С.23-26.

65. Ташлиев А.Р., Дротвин С.А. Изучение фагоцитарной активности нецтрофилов крови у больных с хроническим бронхитом и острой пневмонией//Здравоохранение Туркменистана, 1984, №9, С.25-27.

66. Терник-Уорвик М. Иммунология лёгких. Пер. с англ, М., 1982.

67. Учайкин В.Ф. при участии Коровиной Н.А., Караулова А.В. и др. Вакцинация с целью иммунореабилитации. На соискание учёной степени д.м.н. Вакцино-профилактика. МОСКВА. ГЭОТАР-МЕД, 2001, С.303-309.

68. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунология, 1996, №4, С.4-8.

69. Хорошилива Н.В. Клинико-иммунологическая характеристика эффективности применения рибомунила и низкоинтенсивной лазерной терапии у больных хроническим бронхитом: Дисс. к.м.н. М.,1993, С. 123.

70. Чернушенко Е.Ф., Кузнецова Л.В. Цитохимические особенности лейкоцитов периферической крови больных бронхиальной астмой//Терапевтический архив, 1984, №3, С.20-22.

71. Чучалин А.Г.Огородова JI.M., Петровский Ф.И. и др.Мониторирование и лечение тяжёлой бронхиальной астмы у взрослых. Результаты многоцентрового национольного исследования. НАБАТ. //Тер.архив. 2005, 77(3): 36-43.

72. Чучалин А.Г. Иммунокоррекция в иммунологии. М. Медицина, 1989, С.256.

73. Чучалин А.Г., Арион В .Я., Бабушкин В.А. и др. Хронические неспецифические заболевания лёгких, иммунологическая недостаточность и пути её коррекции//Терапевтический архив, 1984, №10, С. 10-14.

74. Чучалин А.Г. Осипова Г.Л., Егорова Н.Б. Иммунотерапия поликомпанентной вакциной в пульмонологической практике./Шульмонология, 1991, С. 14-20.

75. Чучалин.А.Г., Осипова Г.Л. Контролируемое исследование по эффективности поликомпанентной вакцины при иммунотерапии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями органов дыхания.//Пульмонология,1995, №2, С.55-56.

76. Ширинский B.C., Сенникова Ю.А. Проблемы вторичного иммунодефицитного состояния у больных хроническим бронхитом.//Иммунология, 1994, №1, С.51-54.

77. Ширинский B.C., Сенникова Ю.А. Характеристика моноцитов перефирической крови у больных хроническим бронхитом//Иммунология, 1993, №6, С.47-49.

78. Шитинский А.Е. Борисова A.M. Ерёмина О.Ф. Изучение местного иммунитета у больных хроническими неспецифическими заболеваниямилёгких и влияние на него некоторых иммуномодуляторов./ТИммунология, 199, №6, С.63-65.

79. Шмелёв Е.И. Хронический обструктивный бронхит//Москва. ЗАО"Издательство БИНОМ" 1998, С.39-56.

80. Шмелёв Е.И. Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях лёгких//Москва. ЗАО " Издательство БИНОМ", 1998, С87.

81. Шмелёв Е.И., Буманина Т.К., Самохин А.В. и др. Иммунокоррегирующая терапия больных с тяжёлой формой инфекционно-аллергической бронхиальной астмой.//Терапевтический архив, 1983, №3, С.25-29.

82. Щербакова Б.В. Эффективность использования поликомпанентной вакцины ВП-4 в терапии у часто болеющих детей.//Дисс.к.м.н., М., 1999,С.76-103.

83. Щербакова Б.В.,Ракитина Е.П., Титаренко А.И. Эффективность использования препарата бактериального происхождения ВП-4 в терапии часто болеющих детей.//Материалы конференции, посвященной 15-летию краевого КДЦ, Ставрополь, 1998, С.284-287.

84. Щербакова Б.В., Федько Н.А. Опыт использования ВП-4 в реабилитации часто болеющих детей.//Российский педиатрический журнал, 2000, №3, С.26-29.

85. Щербакова Б.В. Эффективность использования вакцины ВП-4 в терапии у часто болеющих детей. //Автореферат на соискание учёной степени к.м.н. М., 1999, С. 15-21.

86. Юхтина Н.Ю. Особенности респираторной аллергии при бактериальной сенсибилизации у детей.//Дисс. к.м.н., М., 1987, С.66-67.

87. Яковлева Н.В., Товт-Коршинская М.И., Александрова Н.И. и др. Натуральные киллеры, их роль в противовирусной защите больных хроническим бронхитом//Клеточный иммунитет в патологии заболеваний лёгких, Л., 1988, С.71.

88. Ahrens J. Multicentre double-blind clinical trial with Broncho-Vaxom in children.//Therapiewoch. 1984. Bd34. S.3469-3475.

89. Austrian F.K. Pneumococcal infection and pneumococcal vaccine.//New Engl. J. Med, 1977, Vol.297, №11, P.938-939.

90. Bearer. B.E., Hahn W. C. Sem. Immunol., 1993, v.5, p. 678-679.

91. Bergmann K., Waldman R.H. Stimulation of secretory antibody following oral administration of antigens. Rewiews of Inf.Diseases, 1988, №10, p.939-950.

92. Bergmann K., Schubert K., Noack K. Stimulation of Paraspecific Defens Mechanisms in the respiratory tract by inhalation of a bacterial lysate. // Prax. Klin. Pneumol. 1985, Vul. 39, N4, P.127-129.

93. Bergmann K. // Ch.Systemische, orale und locale Immunisierung der Atemwege durch bacterielle Impfstoffe.- 14-th Congress of the Europ. Acad, of Allergol. and Clinical Immunol. Berlin (West), September 17-22, 1989.

94. Bruttman G., Lem R. Nouveau vaccin injectable contre les intection O.R.L. et bronchiques./ZExtr. De Revue med des Alpes Francl973, Vol.2, P.67-69.

95. Caille J. Treitment des infection des bronches par vaccination et desensibilisation par nasale//Gaz. Med. Fr. 1969, Vul. 76, P.25.

96. Cocirla A., Milca M., Nagy L. et al. Les immunoglobulinesseriquens (Ig G, Ig A, Ig M) dens la bronchte chrique en milieu industriel//Med. Intern. 1981, Vol.9, №2, P.191-198.

97. Copova M. et al. Effect of Broncho-vaxom on some immunologie indieces in children with respiratory diseases, VII Congress of SEP, Hungary, 1990.

98. Debbas N., Derenne J.P. Preventive effects of an Immunostimulating product on reccurent infections of chronic bronchitis in the Elderlv.// Lung, 1990, Vul. 168, P.737-740.

99. Desseler W.G., Kleine В., Alonso G. Et al. Biological Activity of Bacterial Surface Components: Bacterial Extracts and Defined Bacterial cell wall components as Immunomodulators.//Lung, 1990, Vul. 168, P. 707-715.

100. Emmerich В., Emslander H., Keller R. Lokale Abwehrmecnanismen der Lunge. Wirkung eines oralen Immuntherapeutikums. Basel. Mai. 1989, SL-Video, Munchen, Wien.

101. Fiocchi A., Arancio R., Cinquepalmi P. Recurrent respiratory infections in childhood: Experience with a Bacterial Extract plus Bacterial Ribosomes (Immucytal)// The Journal of International Medical Rocearch, 1990, 18, P. 50-60.

102. Fontanges R, Robert D., Content Y., J. Stady of the immunogenetity of ribosomes and ribosomal PNA extracted from K.pneumoniae and S.pneumoniae.//Arsneim.-Forsch.Drug.Res, 1980, Vol.30(l), Nla, P.142-172.

103. Fontanges R, Bottex C., Cristan B. Influence of a Antigen Presentation and protection against Experimental Infections.// Lung. 1990, Vul.168, P. 716-719.

104. Furax J.P., Michel F.B. Evalution trial of respiratory bacteral prophylaxis by a ribosomal vaccine.//Arsnein.-Forsch. Drug. Res, 1980, Vol.30 (1), №106, P. 206213.

105. Gael. P. Resultatsd'un immunostimulant bacterien spesique pulmonaire a propos de 400 observation.//V.Med.-1979, Vol.60, №14, P. 1173-1174.

106. Gresser I., Interferon and immune system.-In:Progress in immunology 4. (Proc. Of 4 International Cong. Immunol. 1980).-London, 1980, vol.2, p.710-719.

107. Guerrier Y. et al. Mise evidence de I'augmentation des addlutininenes seriques chezl'homme apress traitement par Spremunan, vaccine aerosol respiratore.//Scien.Med, 1977, Vul.88, P.88-93.

108. Hamburg S.J., Cassell G.H., Rabinowitch M. Relationship between enhanced macrophage phagocytic activiti ahd the induction of interferon by Newcaste disease virus in mice//J.Immunol., 1980, vol.124, p.3.

109. Hernandez-Asensio M., Hooks G.Y., Idas. Tet al. Interferon-induced enhancement of IgE-mediated histamini release from humane basophils requires RNA synthesis// J. Immunol., 1979, vol.122, p. 1601.

110. Herzog H. Broncho- Vaxom. Prophylaxe von atemwegsinfektionen.//Munch. med. Wschr., 1989, Bd.131, №45, P.102-104.

111. Hinterland L., Serre H., Hormder G. Preparation of vaccine based on ribosomal antigenic fractions-Patent(France), N22553499, 10.12.73.

112. Hinterland L., Pinel A.M., Rey G. Immunological study.//Araneim Forsch Drug.Res.-1980, Vol.30(l), Nla, P.132-141.

113. Hormann K// Antiinfekiose Strategie auf dem 1-th Europaischen HNO-Kongress am 28.09.1988 in Paris, Extr. Otorinolaryngol. 1989, Bd.l 1, N3 P.152153.

114. Huang K. Effect of interferon on phagocytosis// Texas Rep. Biol. Med., 1977, vol.35, p.350-356.

115. Johuson A.P., Yuzana T.J.//J.med/Microbiol. 1986, vol.22, p.265-268.

116. Kaperellova A., Sulko M., Krovinova A. Et al. Immunologie indicators in thetreatment of reccurent respiratory diseases using peroral bacterial vaccines.//Gesch.Pediatr.-1989, Vul.44, №8, P.454-458.

117. Kharitonov S. A., Barnes P.J. Exhaled Markers of Pulmonary Disease// Am J Respir Crit Care Med, Vol, 163, P. 1693-1722, 2001.

118. Kisiova K., Kovachev D., Petrunov B. et.al. Improvement of Respivax by measuring the levels of specific antibodies to its bacterial components.Mnfectology, tom.XXIX, I, 1992.

119. Kraus C., Fischer S., Ansorg R., Huttemann V. Pneumococcal antibodies (Ig G, Ig M) in patients with chronic obstructive lung disease.//Med. Microbiol. Immunol, 1985, Vol.174.

120. Labig T.I., Kipnis R.S., Babior B.M.//J.Biol. Chem, 1978, Vol.253, P.6663-6665.

121. La.Forse F.M., Erickhoff TC. Pneumococal vaccine: the evidence mounts//Ann. Intern.Med.-1986, Vol.104, №1, P.l 10-112.

122. Lindermann H.Bauer J. Bronchospasmolytische Therapie mittels pulverinhalation.// Padiatr. Prax, 1985, Vul. 31, P.249-256.

123. Michel F.B., Hinterland L., Pinel A.M. et al. Prevention of bacterial respiratoiy infection by an association of bacterial ribosomes and membranous protecglycans.//Arsneim. Forsch. Drug. Res, 12980, Vol.30(1), Nla, P. 198-206.

124. Ogra Pearay L. Allergy, respiratory tract infections and bronchial hyperreactivity.//Ped.Infec.Disease J, 1989, №6, P.347-352.

125. Palma-Calos A.G., Palma-Caiios M.L. Effect of bacterial lysates on serum immunoglobulins.//Allergie and Immunologic, 1989, 9, P.354-356.

126. Palma-Caiios A.G., Palma-Carlos M.L. Immunomodulation in respiratori diseases. // 8-th Congress of S.E.P. in Freiburg-September 10-13, 1989.

127. Paupe J. Interet d'Imocur dans la prevention des infections recidivantes de l'enfant de moins de six ans// Annales de pediatrie, 1990, 37, N7, p. 475-479.

128. Polk H.C., Borden S., Aldfete J.A. Prevention of pseudomonas respiratory infection in a surgical intensive care unit.//Ann. Surg, 1973, Vul.177, №15, P.607-615.

129. Robert D. Immunostimulationts bacteriens par airosol, mode d'action om nivrav cellulaire.//In. Congress of infecnational society for aerosoles in medicine Warzawa.-1977, P.112.

130. Rowinska-Zakrzevska, Ronahajba A., Tulevska S. et.al. Immunoglobuliny klsy G, A, M w surowici krowi osob z przewleklimi uklader odolecho-vego Gresc//Niepravidlowe posiomy immunoplobu w Zaleznosci od rozpoznania Pneumon Pd, 1979, Vol.47, №6, S.376-382.

131. Rual S.A. Profilaxie des recidives der infections respiratoires et oto-rhinolaryngologigues par le Broncho-Vaxom.//Acta Ther, 1981, Vul.7, P.373.

132. Rubin Y.B., Gapta L.S. Differential efficiencies of human type 1 fand type 2 interferons antiviral and antiproliferative agents// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1952, Vol.38, p.540-546.

133. Samir Knedr. The effice of oral immunotherapeutie product "bronchovaxom" in the prevention of air way infection./VEuropeon Academy of Allergy and Clinical Immunology 1.Zurich.-1991, P.26-29.

134. Sarbach R.E., Yavordios D. Substance importing a nospesific immunity and stimulating the nature defences of the system. Pat.35678. 1971 (USA).

135. Schaad U.B., Farine I.C., Fux T. Prospektive placebo-controlirte doppelblindstudie mit einem bacterienlysat bei infectionen der atemwege und des ORL-Bereiches im Kindersalter//Helv. Paediatr. Akta, 1986. Vol.41, №1/2, P.7-17

136. Schultz R. M.,Papamatheakis J.D.,et al. Interferon: inducer of macrophage activation by polyanios//Science, 1977, vol.197, p.674.

137. Scotti L., Biondelli M. The use of polyvalent oral bacterial vaccine for reccurent respiratory infectiopns in children.//Minerva pediat.-1987, Vol.35, №7, P.251-256.

138. Sprenger F.Die local immunisierung//Therapiewoche, 1974, Vul.24, №39, P.4325-4327. •

139. Van Daal G.I., So K.L., Mouton J.W. et al. Orale immunisierung it einem polyvalenten Bacterienlysat kann die Mortalitatsrate von Mausen bei S. Pneumoniae oder Influenza A-Infektionen herabsetzen// Pneumologie, 1990, Vol. 44, P.l 180-1181.

140. Ventangad R. Et al. Broncho-vaxom's mechanics of action. //VII Congress of SEP, Hyngary, 1990.

141. Vumola F., Pilich J. Vaccinae staphilococcifor inhalations (Chechoslovakya), 1983, Pat 1155-1179.

142. Ward P.A., Dugue R.E., Salavik M.C., et al.// Amer. J. Path, 1983, Vol.28,1. P. 275-283.

143. Welch W.D., Gracham C.U., Laccari J. et al.// J.Reticuloendoth. Soc., 1980, Vol.28, P.275-283.

144. Wisokinska Т/ Badanie wiasciwosci immunogennych rybosomalney trakcji gronowca zlocistego.//Med dosw., microbiol, 1977, Vul.29, №1, P. 11-17.

145. Wood R.E., Pennington S.E.,Reynolds H.Y. Pseudomonas aeruginosa the oganism it causes and their treatment.//Ed. D. Sabath., Stuttgart, 1980, P.71.

146. Wybran J., Libin M., Schadene L. Activation of natural killer cells and cytokine production in numans by bacterial extracts(OM-85 BV)//Lung, 1990, P.720-725.