Эффективность рекомбинантного эритропоэтина в комплексной профилактике и лечении ранней анемии недоношенных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Пригожина, Татьяна Александровна

• Пригожина, Татьяна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пригожина, Татьяна Александровна

Введение.

Глава 1 Обзор литературы. Ранняя анемия недоношенных: роль эритропоэтина и новая стратегия лечения.

Глава 2 Общая характеристика обследованных детей и методы исследования.

2.1 Общая характеристика обследованных новорожденных.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Анализ общего и акушерского анамнеза матерей.

2.2.2 Клинические наблюдения за детьми в динамике нахождения их в стационаре и после выписки из стационара (первые 4-6 месяцев жнзнн).

2.2.3 Ультразвуковое обследование головного мозга.

2.2.4 Элекгроэнцефалографическое обследование.

2.2.5 Методы обработки полученных данных.

2.3 Методика введения и способ применения препарата Эритросгим.

Глава 3 Динамика клинического состояния и показателей периферической крови у глубоконедоношенных детей, получавших и не получавших Эритросгим, в неонатальном периоде.

3.1 Динамика клинического состояния и показателей периферической крови у детей, получавших Эритросгим с целью профилактики ранней анемии недоношенных.

3.2 Частота встречаемости ранней анемии недоношенных у детей получавших и не получавших Эритросгим.

Глава 4 динамика Показателей зрелости глубоконедоношенных детей, пролучавших и не получавщих Эритросгим.

4.1 Показатели зрелости и нервно-мышечного развития обследованных детей 1-й и 2-ой групп по шкале Баллард.

4.2 Динамика показателей зрелости и нервно-мышечного развития обследованных детей по шкале Баллард в зависимости от нозологической формы поражения ЦНС.

4.3 Динамика показателей зрелости и нервно-мышечного развития обследованных детей по шкале Баллард в зависимости от нозологической формы поражения ЦНС и тяжести анемии.

4.4 Динамика показателей формирования зрелости и функциональной активности мозга у глубоконедоношенных детей по данным ЭЭГ.

Глава 5 применение Эритростима в комплексном лечении ранней анемии недоношенных.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность рекомбинантного эритропоэтина в комплексной профилактике и лечении ранней анемии недоношенных»

Актуальность

Анемия является одной из наиболее частых патологий у недоношенных детей. Частота ранней анемии недоношенных, развивающейся в первые 4-10 недель жизни вследствие более быстрого и значительного по сравнению с доношенными детьми физиологического падения гемоголобина, составляет по данным разных авторов от 50 до 100% случаев [4,11,13,14,116].

До настоящего времени одним из основных методов лечения ранней анемии недоношенных являются гемотрансфузии. У глубоко недоношенных детей частота гемотрансфузий достигает 80% [116, 117, 137]. По данным Flos A.M. et. al. (1986), дети с очень низкой массой тела получают в среднем до 12,9 переливаний крови в год.

В то же время, применение гемотрансфузий сопряжено с наличием множества неблагоприятных воздействий в виде возможной передачи вирусных инфекций [46], торможения собственного эритропоэза [101], а также такими осложнениями как перегрузка жидкостью, развитие состояния трансплантат-против-хозяина, электролитный дисбаланс и дисбаланс КОС (кислотно-основного состояния крови), гемолиз, иммуносупрессия и др.[18,31, 77,86,99,105,110,115].

Поэтому важен поиск альтернативных путей профилактики и лечения анемии. Среди факторов, способствующих развитию ранней анемии недоношенных, таких как более быстрое по сравнению с доношенными разрушение эритроцитов, в связи с особенностями структуры их мембран, высокая скорость увеличения массы тела и объема циркулирующей крови, несоизмеримых с уровнем эритропоэза и других, важная роль отводится недостаточной продукции эритропоэтина у недоношенных детей [26, 113]. Эта гипотеза была подтверждена результатами научных исследований, установивших, что эритропоэпгин матери не проходит через плацентарный барьер и эритропоэз плода регулируется автономно эритропоэтином фетального происхождения, а также что у недоношенных детей наблюдается низкий уровень эритропоэтина в крови в первые недели жизни, несмотря на падение гемоглобина [90].

Хотя гипотеза о важной роли эритропоэтина в генезе ранней анемии недоношенных активно обсуждается, начиная с 80-х годов, терапевтические подходы в этом направлении стали возможны только после открыт* структуры эритропоэтина, клонирования его генов и промышленного получения лекарственных препаратов рекомбинантного эритропоэтина [130].

В последние годы в литературе появились сведения об эффективности применения зарубежных препаратов рекомбинантного эритропоэтина у недоношенных детей [9, 100, 102, 109, 126, 129, 132]. Отечественный препарат рекомбинантного эритропоэтина - Эритростим был создан в 90-х годах XX века и разрешен для лечения анемии, связанной с дефицитом эритропоэтина у взрослых, решением Фармакологического комитета Минздрава Российской Федерации от 31.011997 года, приказ № 91 (per. № 97.91.6, ВФС № 42-2840-97). Об использовании этого препарата у новорожденных детей, страдающих анемией, сообщалось в работе Г.Н. Буслаевой, Г.А. Самсыгиной и др. (1996) [6]. Однако, исследований по применению препарата с целью профилактики и лечения ранней анемии недоношенных не проводилось. Кроме того, в существующих зарубежных исследованиях по изучению эффективности рекомбинантного эритропоэтина, внимание уделялось в основном лабораторным показателям красной крови и недостаточно изучались другие параметры состояния здоровья ребенка, в том числе показатели морфо-функциональной и нервно-мышечной зрелости, которые являются важным отражением степени развития недоношенных детей.

Исходя из вышесказанного, мы определили цель и задачи исследования.

Цель исследования:

Повысить эффективность профилактики и лечения ранней анемии у глубоконедоношенных детей путем применения рекомбинантного Эритропоэтина.

Задачи исследования

1. Проследить динамику гематологических показателей у глубоко недоношенных детей с первой недели жизни до 4-6 мес. жизни на фоне применения Эритростима.

2. Проследить динамику клинического состояния, показателен морфо-функциональной и нервно-мышечной зрелости (шкала Баллард), течения заболеваний, физического и нервно-психического развития у глубоко недоношенных детей, получавших и не получавших Эритростнм.

3. Выяснить зависимость между тяжестью анемии у глубоко недоношенных детей и уровнем зрелости с учетом морфо-функциональных н нервно-мышечных признаков (шкала Баллард).

4. Провести сравнение частоты развития анемии недоношенных н применения гемотрансфузий у детей с очень низкой массой тела при рождении, получавших и не получавших Эритростим.

5. Оценить эффективность применения Эритростима с целью профилактики и лечения анемии недоношенных.

Научная новизна

1. Установлено, что применение Эритростима у глубоконедоношенных детей сопровождается достоверным увеличением ретикулоцитов в возрасте 1-2 месяцев, что указывает на стимуляцию эритропоэза.

2. Выявлена зависимость между степенью снижения гемоглобина и показателями зрелости по морфо-функциональным и нервно-мышечным признакам в первые месяцы жизни с учетом перинатальных поражений ЦНС. У всех глубоко недоношенных детей в возрасте 38-42 недель скорректированного возраста, соответствующего сроку доношенной беременности (2-3 и 3-5 месяцев постнатального возраста), наблюдается задержка морфо-функционального и нервно-мышечного развития, наиболее выраженная при развитии ранней анемии, особенно у детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями и сочетанными (ишемически-геморрагическими) поражениями ЦНС. Применение Эритростима способствует уменьшению отставания в развитии.

3. Научно обоснованна эффективность применения отечественного рекомбинантного эритропоэтина - Эритростима в комплексной профилактике и лечении ранней анемии недоношенных. Применение Эритростима способствует снижению частоты встречаемости ранней анемии у глубоконедоношенных детей, предотвращает снижение гемоглобина до критических цифр, требующего гемотрансфузий и сопровождается положительной динамикой массы тела и показателей морфо-функциональной и нервно-мышечной зрелости.

Практическая значимость

Применение препарата Эритростим глубоконедоношенным детям с 1-й недели жизни способствует профилактике ранней анемии, снижению ее тяжести и уменьшению количества гемотрансфузий при ее лечении. Применение препарата Эритростим улучшает динамику показателей морфо-функциональнон и нервно-мышечной зрелости, массы тела и способствует сокращению д.иггельности пребывания в стационаре в 1-е месяцы жизни.

Решение поставленных задач

Решение поставленных задач осуществлялось в отделе физиологии и патологии новорожденных (руководитель - доктор медицинских наук, профессор, Дементьева Г.М.) Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - доктор медицинских наук , профессор, Царегородцев А.Д.) на базе отделения для недоношенных ГКБ №13 КЗ г. Москвы (главный врач Аронов Л.С., зам. главного врача по детству Фролова М.И.). Электроэнцефалографическое исследование проводилось в лаборатории возрастной физиологии мозга Института Мозга РАМН (зав. лабораторией - доктор психологических наук Малых С. Б.). Автор выражает глубокую признательность сотрудникам детских отделений ГКБ №13 и лаборатории возрастной физиологии мозга Института Мозга РАМН доктору биологических наук Строгановой Т.А. и Посикера И.Н. за содействие и помощь в проведении научных исследований.

Внедрение в практику

Практические рекомендации, изложенные в диссертации, внедрены в клиническую практику в отделении для недоношенных детен городской клинической больницы № 13 Комитета Здравоохранения г. Москвы. Предоставлен отчет Фармакологическому комитету МЗ РФ, на основании чего н внесены изменения в Инструкцию по применению препарата Эритростим с разрешением его использования у недоношенных детей, утвержденной Фармкомитетом Минздрава России от 17 декабря 2000 года, протокол 7Б.

Основные положения диссертации обсуждены на совместном методическом совещании отдела физиологии и патологии новорожденных и отделения коррекции развития недоношенных детей МНИИПиДХ.

Публикации

1. Анемия недоношенных, ее профилактика и лечение с помощью препарата рекомбинантного эритропоэтина / / Тезисы докладов. Материалы V Конгресса Педиатров России «Здоровый ребенок»: - Москва; - 1999. - с. 390, (соавт. Г.М. Дементьева, Е.П. Житова).

2. Применение Эритростима (отечественный рекомбинантный эритропоэтин человека) для профилактики и лечения ранней анемии глубоконедоношенных детей. / / Тезисы докладов. Материалы Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство»: - Москва; - 2000, - с. 346, (соавт. Г.М. Дементьева, Е.П. Житова, С.Г. Пугачева, И.А. Митропольская).

3. Применение рекомбинантного эритропоэтина (Эритростима) д.чя лечения и профилактики ранней анемии недоношенных детей. // Сборник научных работ «Актуальные вопросы практической медицины»: - Москва; - 2000, - с. 449-453, (соавт. Г.М. Дементьева, М.И. Фролова, О.И. Дедушкина, Л.А. Кузнецова, Т.С. Салмова, М.Г. Зеленин).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, содержащих собственные исследования, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 18 работ отечественных и 118 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 33 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Пригожина, Татьяна Александровна

выводы

1. Применение Эритростима в комплексном лечении ранней анемии глубоконедоношенных детей способствует снижению показаний для гемотрансфузий в 3 раза и сокращению количества дней, проведенных в стационаре (в среднем на 14 дней), а также улучшению физического и нервно-мышечного развития.

2. Профилактическое применение Эритростима у глубоконедоношенных детей с первой недели жизни способствует снижению частоты встречаемости анемии в 2,2 раза, улучшению показателей зрелости по шкале Баллард и динамики массы тела, а также сокращению длительности пребывания детей в стационаре.

3. Применение Эритростима у большинства глубоконедоношенных детей сопровождается достоверно более высокими показателями содержания ретикулоцитов в возрасте 1-2 месяцев с тенденцией к повышению показателей гемоглобина и эритроцитов на фоне естественного их снижения по сравнению с аналогичными детьми, не получавшими препарат. Выявленная тенденция к более высоким показателям тромбоцитов в возрасте 2 месяцев на фоне применения Эритростима носит кратковременный характер и не превышает верхней границы нормы. У детей, получавших Эритростим, наблюдались более высокие показатели насыщения крови кислородом по сравнению с детьми, не получавшими препарата и находившимися на гемотрансфузиях.

4. Развитие ранней анемии у глубоконедоношенных детей сопровождается снижением показателей зрелости по шкале Баллард, выраженность которой зависела от тяжести анемии и сопутствующих поражений ЦНС и была наиболее выражена при наличии в неонатальный период внутрижелудочковых кровоизлияний и сочетанных (ишемически-геморрагических) поражений ЦНС.

5. Выявленное к возрасту 1 года (скорригированного) у глубоконедоношенных детей снижение темпов созревания биоритмов ЭЭГ сна и бодрствования и повышение уровня возбуждения активирующих мезенцефальных структур, по данным ЭЭГ, по сравнению с доношенными детьми, находилось в прямой зависимости от степени недоношенности и тяжести ранней анемии недоношенности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Глубоконедоношенным детям с массой тела менее 1500 грамм рекомендуется вводить Эритростим подкожно в дозе 200 ЕД/кг массы тела один раз в день 3 раза в неделю, всего 600 ЕД/кг в неделю, в течение 6 недель (с профилактической целью начиная с первой недели жизни).

2. Эритростим вводится под контролем показателей красной крови (гемоглобина, эритроцитов, гематокрита, ретикулоцитов) до назначения препарата, каждые 2 недели в период его применения и после окончания курса, а также темпов развития, определяемых по шкале Баллард.

3. Курс Эритростима проводится на фоне перорального введения витамина Е в дозе 50 мг/сут. и фолиевой кислоты 1 мг в неделю со второй недели жизни, а в 4-6 недель - препаратов железа 2 мг/кг/сут.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пригожина, Татьяна Александровна, 2002 год

1. Авдеева Н.Н, Адрианов О.С., Боравова А.И. и соавт. Мозг и поведение младенца .// М.- 1993, с. 30-76.

2. Ачадышева Т.В. Содержание витамина Е в плазме крови и активность антиокислительных ферментов эритроцитов при ранней анемии недоношенных детей. // Вопр. адапт. новорожд. и детей грудн. возр. М.-1985 - с. 127-130.

3. Ачмазов В.А, и соавт. Родоначальные кроветворные клетки человека. // Л: Наука. -1985 с. 204.

4. Бисярина В.П., Казакова Л.М. Железодефицитные анемии у детей раннего возраста. // М: Медицина 1979. - с. 176.

5. Буркова А.С., Журба Л.Т. Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных. / / Метод, рекомендации. -99/34. М. -1999.

6. Буслаева Г.Н., Самсыгина Г.А. и соавт. Использование эритропоэтина в лечении анемий у новорожденных.// Тез. Докл. 3-го всеросс. съезда гематологов и трансфузиологов.- С.-П., Нояб. 1996. -с. 117.

7. Вельтищев Ю.Е., Ананенко А.А. и соавт. Обмен веществ у детей. // М.: Медицина. -1983 с. 147.

8. Дегтярев Д. Н., Курмашева Н.А., Володин Н.Н. Современные представления о патогенезе и лечении анемии у недоношенных детей. // Лекции каф. неонаталогии ФУВ РГМУ М. -1997.

9. Дмитриев А.В., Борисова И.П., Морщакова Б.Ф., и др. Эффективность применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина у детей с очень низкой массой тела при рождении. / / Тез. док. III всеросс. съезда гематол. и трансфузиол., С.-П. 1996 - с. 117.

10. Калманова В.П. Показатели эритропоэтической активности и обмена железа при гемолитической болезни плода ивнутриутробных трансфузиях эритроцитов. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М. 2000.

11. Султанова Г.Ф., Краснов М.В. Анемии недоношенных детей.// М.: Медицина -1981.

12. Adamson J. W. Regulation of red blood cells production. // Amer. J. Med. -1996 -101(2 A). P. 45-65.

13. Asch J., Wedgwood J.F. Optimi2ing the approach to anemia in the preterm infant: is there a role for erythropoietin therapy? //J. Perinatol. -Jul-Aug 1997. -17 (4). p. 276-82.

14. Atabek U., Alvarez R., Pello M.G. et.al. Erythropoietin accelerates hematocrit recovery in post-surgical anemia. //Am. Surg.- 1995.- 61 (1).-p. 74-77.

15. Bevilacqua C., Giuntoli A., Scannella D., et. al. Puntino and the injections of Popeye. // Acta. Biomed. Ateneo. Parmense. 2000. - 71 (Suppl 1). -p. 667-9.

16. Bifano E.M. Minimizing donor blood exposure in the neonatal intensive care unit: Current trends and future prospects. // Clin. Perinatol. -1995 -22-p. 657.

17. Blumberg N., Heal J. M. Immunology of blood transfusion. // Curr. Opin. Hematol. -1993 p. 330-6.

18. Bock W. et. al. Comparison of high dose therapy of rh-Epo, given two or three times a week in premature infants. //J. Perinat. Med. 1995 - 23 (1-2)-p. 133-138.

19. Bratteby L.E., Garby L., Groth Т., et. al. Studies on erythrokinetics in infancy. XIII. The mean life-span frequency function of red blood cells formed during fetal life. // Acta Paediatr. Scand. -1968. 57. - p. 311-9.

20. Brown M.S., Berman E.R., Luckey D. Prediction of the need for transfusion during anemia of prematurity. // J. Pediatr. — 1990- 116- p. 773-778.

21. Brown M.S., Keith J.F. 3rd. Comparison between two and five doses a week of recombinant human erythropoietin for anemia of prematurity: a randomized trial. // Pediatrics. Aug. 1999. -104 (2 Pt 1). - p. 210-5.

22. Brown M.S., Phibbs R.H., Garcia J.F. et. al. Postnatal changes in erythropoietin levels in untransfused premature infants. // J. Pedatr. -1983 -103. p. 612-7.

23. Brown M.S., Shapiro H. Effect of protein intake on erythropoiesis during erythropoietin treatment of anemia of prematurity //J. Pediatr., -128 (4).-Apr. 1996.- p.512-7.

24. Carnielli V., Montini G., Cantarutti F. Effect of high doses of human recombinant erythropoietin on the need for blood transfusion in preterm infants.//J.Peditrics.-1992-121.- p. 98-102

25. Chen J. et. al. Anemia of prematurity // Amer. J. Perinatol.-1995 -12 (5) p. 314-318.

26. Cloherty J.P. Anemia. // Manual of Neonatal Care. -1991 .- p. 335.

27. Dallman P.R. Anemia of prematurity: The prospects for avoiding blood transfusion by treatment with recombinant human erythropoietin. // Adv. Perinatol.-1993.- 40 p.385.

28. De Maio J.G. et. al. Effect of blood transfusion on apnea frequency in growing premature infants. // J. Pediatrics -1989 -114. p. 1039-1041.

29. Donahue J.G. et. al. The declining risk of post-trunsfusion hepatitis С virus infection. // N. Engl. J. Med.-1992 327. - p. 369-73.

30. Eckardt K.U., et. al. Serum immunoreactive erythropoietin of children in health and disease. // Eur. J. Pediatr.-1990-149 p. 459-464.

31. Fain J., Hilsenrath P., Widness J.A., Stauss R.G. et. al. A cost analysis comparing erythropoietin and red cell transfusions in the treatment of anemia of prematurity. // Transfusion.- 1995.- 35 (11). p. 936-943.

32. Floss A.M. et. al. Multiple transfusions fail to provoke antibodies against blood cell antigens in human infants. // Transfusions. 1986.- 26. - p. 419-422.

33. Gallagher P., Ehrenkranz R. Erythropoietin therapy for anemia of prematurity. // Clin. Perinatol.-1993.-20 p. 169.

34. Griffiths G., Lall R., Chatfield S. et.al. Randomized control double blind study of role of recombinant erythropoietin in the prevention of chronic lung disease. // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. May 1997. - 76 (3).- p. 190-2.

35. Halperin D.S., Wacker P., Lacourt G. et. al. Effects of recombinant human erythropoietin in infants with the anemia of prematurity: A pilot study. //J Pediatr. -1990. -116.- p. 779-86.

36. Javier Manchyn G., Natal Pujol A., Coroleu Lletget W. et.al. Randomized multi-center trial of the administration of erythropoietin in anemia of prematurity. // An. Esp. Pediatr.-Jun 1997.- 46 (6).- p. 587-92.

37. Joshi A. et. al. Blood transfusion effect on the respiratory pattern of preterm infants. //Pediatrics.-1987.- 80. p. 79-84

38. Juul S.E., Harcum J., Li Y. et.al. Erythropoietin is present in the cerebrospinal fluid of neonates. // J. Pediatr. Mar. 1997. - 130 (3). -p.428-30.

39. Maier R.F., Obladen M., Kattner E. et. al. High-versus low-dose erythropoietin in extremely low birth weight infants. The European Multicenter rhEPO Study Group. // J.Pediatr. May 1998. - 132 (5).-p.866-70.

40. Meberg A. Hemoglobin concentration and erythropoietin levels in appropriate and small for gestational age infants.// Scand. J. Haematol. -1980.- 24 (2).- p. 162-8.

41. Meister B. et. al. The effect of recombinant human erythropoietin on circulating haematopoietic progenitor cells in anemic premature infants. // Stem. Cells.-1997-15 (5).- p. 359-363.

42. Meyer M.P., Haworth C., McNeill L. Is the use of recombinant human erythropoietin in anemia of prematurity cost-effective? // S. Afr. Med. J.-86(3).-Mar. 1996.-p. 251-3.

43. Meyer M., Meyer J. The effect of recombinant human erythropoietin in the treatment of the anemia of prematurity: Results of the double-blind, placebo-controlled study. // Pediatrics. 1994. - 93. - p. 918.

44. Messer J., Haddat J. et. al. Early treatment of premature infants with recombinant human erytropoietin. // Pediatr. -1993.- 92.- p. 519-23.

45. Metcalt D. Haemopoietic growth factors 1. // Lancet. 1989.-1.- p. 825828.

46. Miyake T. et. al. Purification of human erythropoietin. //J. Biol. Chem.-1977.- 252.- p. 5558-5564.

47. Nex E., Christensen N.C., Olesen J. Volume of blood removed for analytical purposes during hospitalization of low-birthweight infants. // Clin. Chem. -1981. 27. - p. 759-61.

48. Norfolk D.M., Williamson L.M. Leucodepletion of blood products by filtration. // Blood Reviews- 1995. 9. - p. 7-14.

49. O'Brein R.T., Pearson H. A. Physiologic anemia of newborn. //J. Pediatric. 1979- 79. p. 132-8.

50. Ohls R.K. R-HuEPO to prevent and treat the anemia of prematurity. // Erythropoiesis New Dimens. Treat. Anemia. -1995. 6 (2). - p. 35-95.

51. Ohls R.K., Christensen R.D. Recombinant erythropoietin compared with erythrocyte transfusion in the treatment of anemia of prematurity. // J. Pediatr. -1991 № 119 - p. 781-788.\