Эффективность профилактики HBV-инфекции у детей с первичным хроническим гломерулонефритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Зробок, Ольга Исофатовна

• Зробок, Ольга Исофатовна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зробок, Ольга Исофатовна

1. Список сокращений

2. Введение

Глава I. HBV-инфекция и гломерулонефрит 8 (Обзор литературы)

1.1. Вирус гепатита В (распространенность, пути передачи).

1.2. Характеристика основных свойств HBV, типы HBV. ю 1.2.1. Механизмы репликации вируса гепатита В.

1.3. Патогенез HBV-инфекции.

1.4. Хроническая HBV-инфекция и гломерулонефрит.

1.5. Терапия HBV-инфекции. 18 1.5.1. Лечение гломерулонефритов, ассоциированных с HBVинфекцией.

1.6. Вакцинопрофилактика HBV-инфекции при хроническом 24 гломерулонефрите.

Глава И. Материалы и методы.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Характеристика HBV-вакцинированных больных.

2.3. Характеристика группы больных с количественным определением ИЛ-2 в сыворотке крови.

2.4. Методы исследований. 43 2.4.1. Измерение уровней анти-HBs, ИЛ-2 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Глава III. Течение периода иммунизации и уровни антител к HBsAg при первичном ХГН у детей

3.1. Характеристика течения периода иммунизации и раннего поствакцинального периода у детей с первичным ХГН

3.2. Уровни анти-HBs в сыворотке крови детей с различными клиническими формами ХГН.

Глава IV. Исследование уровней ИЛ-2 в сыворотке крови детей со стероидчувствительным нефротическим синдромом первичного ХГН

4.1. Уровни ИЛ-2 в сыворотке крови детей со стероидчувствительным нефротическим синдромом в активной стадии и стадии ремиссии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность профилактики HBV-инфекции у детей с первичным хроническим гломерулонефритом»

HBV-инфекция является одним из самых распространенных заболеваний в мире. В настоящее время на земном шаре насчитывается 350 миллионов хронических носителей вируса гепатита В (HBV) [177]. Более 2 миллиардов людей, живущих на планете, было когда-либо инфицировано вирусом гепатита В [51].

Корреляция HBsAg-емии у детей, страдающих гломерулонефритом, представленным мембранозной нефропатией, варьирует от 80% в гиперэндемичных регионах (Китай, Африка) до 40-60% в регионах со средней эндемичностью (Италия, Франция) [67, 98]. В низкоэндемичных зонах (Северная Европа, Северная Америка, Англия, Австралия) HBV-инфекция определяется у менее 20% больных мембранозной нефропатией [67, 98]. В нашей стране по данным Косминовой Е.Н. [7] частота поражения почек при хронических диффузных заболеваниях печени HBV-генеза у взрослых составляет 14% (12,6% - хронический гломерулонефрит, 1,4% - интерстициальный нефрит).

Высокая частота наслоения HBV-инфекции свойственна первичному хроническому гломерулонефриту (ХГН). Присоединение HBV-инфекции, особенно при нефротическом синдроме, или на одной из стадий хронической почечной недостаточности (ХПН), ухудшает течение и способствует прогрессированию заболевания, а также обуславливает неэффективность проводимой иммуносупрессивной терапии.

Лечение HBV-ассоциированных гломерулонефритов также представляет большую проблему. Применение кортикостероидов и других иммуносупрессивных препаратов мало эффективно [68], более того может способствовать увеличению активности процесса [103]. Терапия интерфероном-альфа используется у небольшого количества пациентов и дает неоднозначные результаты [42, 44, 110].

Все это определяет высокую значимость вакцинопрофилактики HBV-инфекции при хроническом гломерулонефрите и хронической почечной недостаточности.

Наряду с большим количеством сведений об эффективности HBV-иммунизации у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) [47, 64, 87, 118, 131, 134], в литературе практически отсутствуют данные о проведении вакцинации против HBV при хроническом гломерулонефрите, в том числе у детей в стадии ремиссии нефротического синдрома с минимальными изменениями. До настоящего времени остается неопределенной эффективность HBV-вакцинации у этой категории больных.

Не исследуются механизмы иммунного ответа, приводящие к нарушению образования протективного уровня анти-HBs при данных заболеваниях или развитию рецидивов НСМИ после HBV-вакцинации. Тогда как при ХПН установлена зависимость антительного ответа на введение рекомбинантной HBV-вакцины от пролиферативной активности Т-лимфоцитов, связанной с секрецией ИЛ-2, ИЛ-4 и ИФН-у [97, 150]. Кроме того имеются сведения о сниженной продукции ИЛ-2 при отсутствии формирования протективного уровня анти-HBs на HBV-вакцинацию у здоровых лиц [167].

Цель работы: определить эффективность и безопасность HBV-вакцинации при различных клинико-морфологических формах и стадиях первичного хронического гломерулонефрита у детей. Задачи исследования:

1. Оценить воздействие HBV-иммунизации на течение хронического гломерулонефрита и безопасность её проведения при разных формах и стадиях заболевания.

2. Изучить динамику титров анти-HBs в сыворотке крови детей, иммунизированных двойной дозой рекомбинантной вакцины

Энджерикс™-В» по стандартной схеме, в зависимости от формы и стадии хронического гломерулонефрита.

3. Оценить влияние длительности заболевания, предшествовавшей терапии, отдельных иммунологических показателей, функционального состояния почек, а также возраста и пола на образование анти-HBs у детей в стадии ремиссии стероидчувствительного нефротического синдрома хронического гломерулонефрита.

4. Исследовать зависимость между титрами анти-HBs и уровнем интерлейкина-2 (ИЛ-2) после окончания HBV-иммунизации в сыворотке крови детей со стероидчувствительным нефротическим синдромом в стадии ремиссии.

5. Проанализировать влияние стероидной терапии на титры анти-HBs в стадии ремиссии стероидчувствительного нефротического синдрома хронического гломерулонефрита.

6. Определить влияние изменений секреции ИЛ-2 по его содержанию в сыворотке крови при различных стадиях стероидчувствительного нефротического синдрома на развитие рецидива после HBV-иммунизации.

Научная новизна

Впервые в детской нефрологии проведено исследование динамики титров анти-HBs в течение HBV-вакцинации при разных формах и в разных стадиях хронического гломерулонефрита.

Впервые в клинических условиях у детей установлено отсутствие зависимости титров анти-HBs от продолжительности заболевания, длительности ремиссии, функционального состояния почек при стероидчувствительном нефротическом синдроме в стадии ремиссии.

Впервые определено выраженное повышение титров анти-HBs в сочетании с увеличением ИЛ-2 в сыворотке крови детей со стероидчувствительным нефротическим синдромом в стадии ремиссии.

Впервые в детской нефрологии доказано отсутствие влияния сопутствующей стероидной терапии в низких дозах на сывороточные уровни анти-HBs больных хроническим гломерулонефритом, имеющих стероидчувствительный нефротический синдром в стадии ремиссии.

Практическая значимость

Определение высоких уровней анти-HBs в сыворотке крови детей, привитых рекомбинантной вакциной «Энджерикс'ч-В» (20 мкг) в стадии ремиссии стероидчувствительного нефротического синдрома хронического гломерулонефрита, а также отсутствие рецидивов заболевания и поствакцинальных реакций, обосновывает целесообразность HBY-иммунизации у данной категории больных по стандартной схеме двойной дозой вакцины.

Отсутствие влияния поддерживающих курсов стероидной терапии на формирование протективных уровней анти-HBs во время и после окончания иммунизации в стадии клинико-лабораторной ремиссии стероидчувствительного нефротического синдрома даёт теоретическое обоснование возможности их сочетания с проведением HBV-вакцинации.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Зробок, Ольга Исофатовна

ВЫВОДЫ

1. Профилактика HBV-инфекции вакциной «Энджерикс,м-В» в двойной дозе у детей с первичным хроническим гломерулонефритом безопасна и в 94,4% - 100% случаев приводит к выработке специфического иммунитета в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии стероидчувствительного нефротического синдрома и частичной клинико-лабораторной ремиссии стероидрезистентного нефротического синдрома.

2. При HBV-чакцинации у больных со стероидчувствительным нефротическим синдромом в стадии ремиссии длительность заболевания, длительность ремиссии, функциональное состояние почек, наличие или отсутствие поддерживающих курсов стероидной терапии, возраст и пол не влияют на формирование серопротективных уровней анти-HBs.

3. Высокая частота серопротекции в стадии ремиссии стероидчувствительного нефротического синдрома сочетается с повышением сывороточных уровней ИЛ-2, но степень повышения анти-HBs не зависит от степени повышения ИЛ-2.

4. В патогенезе нефротического синдрома пусковым фактором иммунопатологического ответа является активация продукции ИЛ-2. Применение вакцины в активный период и в период ранней ремиссии нефротического синдрома не приводило к дальнейшему увеличению уровня ИЛ-2 и не провоцировало рецидив основного заболевания, в то время как протективные уровни анти-HBs достигались.

5. У большинства вакцинированных детей уровень анти-HBs превысил 1500 МЕ/л, что свидетельствует о достаточной стойкости иммунитета. Эффективность вакцинации подтверждается отсутствием случаев манифестации HBV-инфекции за весь период наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дети с первичным хроническим гломерулонефритом, проявляющимся стероидрезистентным или стероидчувствительным нефротическим синдромом, должны быть иммунизированы рекомбинантной дрожжевой вакциной «Эндя ерикс'м-В» против HBV-инфекции в стадии ремиссии по стандартной схеме двойной дозой вакцины с последующим определением анти-HBs.

2. Детям со стероидрезистентным нефротическим синдромом необходимо контролировать уровень анти-HBs в сыворотке крови после окончания вакцинации и при наличии титра анти-HBs ниже протективного уровня вводить бустерные дозы вакцины.

3. В период HBV-иммунизации и поствакцинальный период необходимо контролировать общепринятые лабораторные показатели для выявления ранних признаков рецидива основного заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зробок, Ольга Исофатовна, 2003 год

1. Бондаренко A.J1. Клинико-иммунопатологический и генетический анализ гепатита В.// Эпидемиология и инфекционные болезни. -1999. -№1. -С.42-46

2. Длин В.В., Игнатова М.С, Васильева В.И. HBV инфекция у детей с заболеванием почек.// Журнал микробиол., эпидемиол., иммунол. -1993.-№4. -С. 108-112

3. Зубков М.Л. Вирусные гепатиты. Особенности в условиях заместительной терапии хронической почечной недостаточности (лекция, часть 1).// Нефрология и диализ. -1999. -Т.1. -№1. -С.4-11

4. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В.// Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998. -№5. -С.57-66

5. Иламанов М.И. Особенности гломерулонефрита у детей с НВ- и дельта-вирусной инфекцией.// Автореферат дисс. . д.м.н. -1998 г. -С.48

6. Кагачов Б.С. Вирусный гепатит В: достижения и проблемы.// Рос. педиатр, журнал. -1998. -№1. -С.50-60

7. Косминова Е.Н. Особенности поражения почек при хронических диффузных заболеваниях печени, обусловленных вирусом гепатита В.// Автореферат дисс. . к.м.н. -1992 г. -С.21

8. Катышева О.В., Новикова А.В., Длин В.В. и др. Вирусные антигены, выявленные при биопсии почки, у детей с гл ом еру л о н еф р и том. // Вопросы вирусологии. -1995. -№2. -С.35-39

9. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета.// Иммунология.-1995. -№3. -С.30-44

10. Лобзин Ю.В., Жданов К.В. Этиотропная терапия гепатитов В, D и С.// Эпидемиология и инфекционные болезни. -1997. -№6. -С.42-47

11. Наумова В.И., Иламанов М., Иванов В.Г. Вирусный гепатит В и первичный гломерулонефрит у детей.// Педиатрия. -1991. -№.7. -С.57-62

12. Новоженов В.Г., Селькова Е.П., Кожокарь Ю.В. и др. Современные аспекты профилактики гепатита В в центрах гемодиализа.// Военно-мед. жур. -2000. -№4. -С.56-61

13. Поляков А.П. Инфекция вирусом гепатита В: перспективы лечения.// Клиническая фармакология и терапия. -1999. -Т.8. -№1. -С.78-82

14. Серов В.В., Мухин Н.А. Иммунопатология хронических вир>сьых заболеваний печени.// Вестник РАМН. -2000. -№11. -С.44-47

15. Скачкова Л.О. Вакцинопрофилактика вирусного гепатита В у детей с тяжелой соматической патологией.// Автореферат дисс. . к.м.н. -2000 г. -С.24

16. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г. Хронические вирусные заболевания печени системные инфекции?//Тер. архив. -1998. -№2. -С.80-82

17. Студеникин М.Я., Наумова В.И., Гнаткж А.И. и др. Классификация гломерулонефрита у детей.// Педиатрия,-1977. -№2. -С.3-8

18. Таточенко В.К. Современные проблемы вакцинации.// Рос. педиатр, журнал. -2000. -№5. -С.23-25

19. Титов И.А. Характеристика вакцин против вирусного гепатита В и их использование в календаре прививок.// Автореферат дисс. . к.м.н. -1998 г. -С.36

20. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети.// Иммунология. -1995. -№3. -С.44-48

21. Цыгин А.Н. Патогенетические основы первичного нефротического синдрома и лечения его стероидрезистентных вариантов у детей.// Автореферат дисс. . д.м.н. -1996 г. -С.42

22. Цыгин А.Н., Сенцова Т.Б., Сергеева Т.В. и др. Уровень растворимого рецептора к интерлейкину-2 и фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови детей с нефротическим синдромом.// Педиатрия. -1997. -№2. -С.53-56

23. Цыгиь А.Н., Сергеева Т.В. Лечение гломерулонефрита у детей.// Рус. мед. журнал. -1998. -Т.6. -№9. -С.580-585

24. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии.// Иммунология. -1997. -№5. -С.7-14

25. Agarwal S.K., Irshad М. Comparison of two schedules of hepat.tis В vaccination in patients with mild moderate and severe renal failure.// J. Assoc. Physicians India. -1999. -Vol.47. -№2. -P. 183-185

26. Ai-Wakeel J., Mitwall A., Tarf N. et al. Role of interferon-alpha in the treatment of primary glomerulonephritis.// Am. J. Kidney Dis. -1999. -№6. -P.l 142-1146

27. Allen M.I., Deslauriers M., Andrews C.W. et al. Identification and characterization of mutations in hepatitis В virus resistant to lamivudine.// Hepatology. -1998. -Vol.27. -P. 1670-1677

28. Anandh U., Bastani В., Ballal S. Hepatitis В vaccination in maintenance hemodialysis patients.// Am. J. Nephrol. -2000. -Vol.20. -№1. -P.53-56

29. Banatvala J., Van Damme P., Oehen S. et al. Lifelong protection against hepatitis B: the role of vaccine immunogenicity in immune memory.// Vaccine. -2000. Vol.19. -№7-8. -P.877-885

30. Bhimma R., Coovadia HM, Kramvis A. et al. HBV and proteinuria in relatives and containes of children with hepatitis В virus-associated membranous nephropathy.// Kidney-Int. -1999. -Vol.55. -№6. -P.2440-2449

31. Bock G.H., Ongkingco JR., Patterson L.T., Ruley J. et al. Serum and urine soluble interleukin-2 receptor in idiopathic nephrotic syndrome.// Pediatr. Nephrol. -1993. -Vol.7. -№5. -P.523-528

32. Bonino F„ Oliveri F., Colombatto P. Хронические гепатиты В и С: современные достижения науки и практики.// Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии. -1994. -№2. -С.30-35

33. Bertoletti A., Maini М. Protection or damage: a dual role for the virus-specific cytotoxic T lymphocyte response in hepatitis В and С infection?// Curr-Opin-Microbiol. -2000. -Vol.3. -№4. -P.387-392

34. Carreno V., Marcellin P., Hadziyannis S. et al. Retreatment of chronic hepatitis В antigen-positive patients with recombinant alpha-2a-interferen.// Hepatology. -1999. -Vol.30. -№1. -P.277-282

35. Chang T.T., Lai Y.F. Leung N.W. et al. Enhanced HBeAg seroconversion rates in Chinese patients on lamivudine.// Hepatology. -1999. -Vol.30 -420A

36. Chang T.T., Lai C.L. Liaw Y.F. et a!. Incremental increases in HBeAg seroconversion and continued ALT normalization in Asian chronic HBV patients treated with lamivudine for four years.// Antiviral. Ther. -2000. -Vol.5.-Supp 11. -P.44

37. Chiaramonte M., Majori S., Ngatchu T. et al. Two different dosages of yeast-derived recombinant hepatites В vaccines: a comparison of immunogenicity.// Vaccine. -1996. -Vol.14. -P. 135-137

38. Chien R.N., Liaw Y.F., Atkins M. et al. Pretherapy alanine transaminase level as determinant for hepatitis Be antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis В.// Hepatology. -1999. -Vol.30. -P.770-774

39. Chrul S„ Zochniak K., Zochniak J. et al. CD3-CD25 lymphocyte population and blood serum 1L-2R in children with liponephrosis.// Pol. Merkuriusz. Lek.-2000. -Vol.8. -№46. -P.214-215

40. Chung D.R., Yang W.S., Kim S.B. et al. Treatment of hepatitis В virus-associated glomerulonephritis with recombinant human alpha interferon.// Am. J.Nephrol. -1997. -Vol.17. -P.l 12-117

41. Combes В., Stastny P., Shorey J. et al. Glomerulonephritis with deposition of Australia antigen-antibody complexes in glomerular basement membrane.// Lancet. -1971. -Vol.11. -P.234-237

42. Conjeevaram H.S., Hoofnagle J.H., Austin H.A. et al. Long-term outcome of hepatitis В vims-related glomerulonephritis after therapy with alpha-interferon.//Gastroenterology. -1995. -Vol.109. -P.540-546

43. Coovadia H.M., Adhikari M., Moodley D. Hepatitis Bs and Be antigen carriage in children nephrotic syndrom predicts membranous glomerulonephritis.// Ann. Trop. Pediatr. -1993. -Vol.13. -№1. -P.79-82

44. Crovari P., Cuneo-Crovari P., Icardi G.C. Immunization of young adults with two yeast-derived hepatitis В vaccines.// Zuckerman Am J. -1988. -P. 1071-1073

45. Dacko C., Holley J.L. The influence of nutritional status, dialysis adequecy, and residual renal function on the response to hepatitis В vaccination in peritoneal dialysis patients.// Adv. Perit. Dial. -1996. Vol.12. -P.315-317

46. Daniel V., Trautmann Y., Konrad M., Nayir A. et al. T-lymphocyte populations, cytokines and other growth factors in serum and urine of children with idiopathic nephrotic syndrome. // Clin. Nephrol. -1997. -Vol.47. -№5. P.289-297

47. Da Silva L„ da Fonseca L. Predective factors of response to lamivudine in chronic hepatitis B.// Rey. Inst. Med. Trop. San-Paulo. -2000. -Vol.42. -№4. -P. 189-96

48. Dahl-Hansen E„ Siebke J.C., Froland S.S. et al. Immunogenicity of yeast-derived hepatitis В vaccine from two different pioducers.// Epidemiol. Infect. -1990. -Vol.104. -P. 143-149

49. Dhiman R.K., Kohli H.S., Das G. et al. Remission of HBV related mesangioproliferative glomerulonephritis after interferon therapy.// Nephrol. Dial. Transplant. -1999. -Vol.14. -№1. -P.176-178

50. Di-Bisceglie A.M. Long-term outcome of interferon-alpha therapy for chronic hepatitis B.// J. Hepatol. -1995. -Vol.22. -Suppl.l. -P.65-67

51. Dienstag J.L., Schiff E.R., Wright T.L. et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis В in the United States.// N. Engl. J. Med. -1999. -Vol.341. -№17. -P. 1256-1263

52. Dilek K., Dilek S., Ersoy A. et al. Factors influencing response to hepa'itis В vaccination of haemodialysis patients and timing of additional booster doses.// 34th Congress ERA-EDTA. Geneva. -1997

53. Dimitrov Y„ Heibel F., Marcellin L. et. al. Acute renal failure and nephrotic syndrome with alpha interferon.// Nephrol. Dial. Transplant. -1997. -№>12. -P.200-203

54. Dixon J.S., Boehme R.E. Lamivudine for the treatment of chronic hepatitis В.// Acta-Gastroenterol-Belg. -2000. -Vol.63. -№4. -P.348-356

55. Farrell G.C. Clinical potential of emerging new agents in hepatitis B.// Drugs. -2000. -Vol.60. -№ 4. -P.701-710

56. Fattovich G., Farci P., Rugge M. et. al. A randomized controlled trial of lymphoblastoid interferon-alpha in patients with chronic hepatitis В lacking HBeAg.// Hepatology. -1992. -Vol.15. -P.584 589

57. Fraser G.M., Ochana N., Fenyves D. Increasing serum creatinine and age reduce the response to hepatitis В vaccine in renal failure patients.// J. Hepatol. -1994. -Vol.21. -№3. -P.450-454

58. Furth S.L., Neu A.M., Sullivan E.K. et al. Immunization practices in children with renal disease: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study.// Pediatr. Nephrol. -1997. -Vol.11. -P.443-446

59. Garcia L., Asensi A.A., Coli E. Anti-HBs titers after a vaccination program in children and adolescents. Shoulds a booster dose be given.// An. Esp. Pediatr. -2001. -Vol.54. -№1. -P.32-37

60. Garin E.H. Circulating mediators of proteinuria in idiopathic minimal lesion nephrotic syndrome.// Pediatr. Nephrol. -2000. Vol.14. - №8-9. - P.872-878

61. Germana V., Mowat G. P., Mowat A.P. Viral hepatitis in children with renal disease.// Pediatr. Nephrol. -1994. -Vol.8. -P.610-619

62. Gilbert R.D., Wiggelinkhuizen J. The clinical course of hepatitis В virus-associated nephropathy.// Nephrol. Dial. Transplant. -1999. -Vol.14. -P. 176-178

63. Gilbert R.D., Wiggelinkhuizen J. The clinical course of hepatitis В virus-associated nephropathy.// Pediatr. Nephrol. -1994. -Vol.8. -№1. -P.l 1-14

64. Goeser I. Chronic hepatitis В virus infection and interferon-alpha.// Nephrol. Dial. Transplant. -1995. -Vol.10. -№10. -P.1793-1794

65. Gonzalo A., Mampaso F., Barcena R. et al. Membranous nephropathy associated with hepatitis В virus infection: long-term clinical and histological outcome.// Nephrol. Dial. Transplant. -1999. -Vol.14. -P.416-418

66. Grzesiowski P., Tanska A., Sieniawska M. The influence of hepatitis В vaccine dose on direct results of hepatitis В vaccination in children with nephrotic syndrome.// Pediatr-Pol. -1995. -Vol. 70. -№1. -P.25-28

67. Grzesiowski P., Ziolkowska H., Sobolewska-Wojciechowska B. et al. Long-term efficacy of hepatitis В vaccine in children with chronic renal failure.// Pediatr-Pol. -1995. -Vol. 70. -№5. -P.401-405

68. Guidotti J.G., Ishikawa Т., Hobbs M.V. et al. Intracellular inactivation of the hepatitis В virus by cytotoxic T lymphocytes.// Immunity. -1996. -№4. -P.35-36

69. Gust I.D. Epidemiology t patitis В infection in the Western Pacific and South East Asia.// Gut. -1996. -Vol.>8. -Suppl.2. -S. 18-23

70. Hail A.J. Hepatitis В vaccination: protection for how long and against what?// BMJ. -1993. -Vol.307. -P.176-177

71. Hartmann H. Extrahepatic manifestations of HBV anu v infection.// Schweiz Rundsch Med Prax. -1997. -Vol.86. -№29-30. -P.l 163-1166

72. Haubitz M., Ehlerding G., Beigel A. et al. Clinical experience with a new recombinant hepatitis-B vaccine in previous non-responders with chronic renal insufficiency.//Clin. Nephrol. -1996. -Vol.45. -№3. -P. 180-182

73. He X.Y., Fang L.I., Zhang Y.E. et al. In situ hybridization of hepatitis В DNA in hepatitis B-associated glomerulonephritis.// Pediatr. Nephrol.-1998. -Vol.12. -№2. -P.l 17-120

74. Heijtink R.A., Janssen H.L. Interferon therap;, in chronic hepatitis B: early monitoring of hepatitis В antigen may help to decide whether to stop or to prolong therapy.//J. Viral. Hepat. -2000. -Vol.77. -№5. -P.382-386

75. Hess G„ Kreiter F., Kosters W. Deusch K. The effect of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) on hepatitis В vaccination in haemodialysis patients.//J. Vir. Hepat. -1996. -Vol.3. P. 149-153

76. Heslan JM., Branellec Al., Pilatte Y. et al. Differentiation between vascular permeability factor and IL-2 in lymphocyte supernatants from patients with minimal-change nephrotic syndrome.// Clin. Exp. Immunol.-1991.-Vol.86.-№1.-P. 157-162

77. Hulton S.A., Shah V., Byrne M.R., Morgan G. et al. Lymphocyte subpopulations, interleukin-2 and interleukin-2 receptor expression in childhood nephrotic syndrome.// Pediatr. Nephrol. -1994. -Vol.8. -№2. -P. 135-139

78. Hunt C.M., McGill J.M., Allen M.Y. et al. Clinical relevans of hepatitis В viral mutations.// Hepatology. -2000. -Vol.31. -№5. -P. 1037-1044

79. Islek I., Cengiz K., Cakir M. et al. Nephrotic syndrome follow hepatitis В vaccination.// Pediatr. Nephrol. -2000. -Vol.14. -P.89-90

80. Jilg W., Schmide M., Deinharde F. et al. Persistence of specific antibodies after hepatitis В vaccination.//J. Hepatol. -1988. -Vol.6. -P.201-207

81. Johnson D.W., Fleming S.J. The use of vaccines in renal failure.// Clin. Pharmacocinet. -1992. -Vol.22. -№6. -P.434-446

82. Jonson M., Jennkine J. A study the pharmacokinetic interaction between lamivudine and alfa-interferon.// Eur. J. Clin. -2000. -Vol.56. -№4. -P.289-292

83. Jung M., Diepolder H., Pape G.R. et al. T cell recognition of hepatitis В and С viral antigens.// Eur. J. Clin. Invest. -1994. -№24. -P.641-650

84. Jungers P., Chauveau P., Courouce A.M. et al. Recombinant vaccine and extracting vaccine against hepatitis В in patients with kidney insufficiency: comparative immunogenicity.// Press. Med. -1994. -Vol.23. -№6. -P.277-280

85. Jungers P., Chauveau P., Courouce A.M. et al. Immunogenicity of the recombinant GenHevac В Pasteur vaccine against hepatitis В in chronic uremic patients.// J. Infect. Dis. -1994. -Vol.169. -№2. -P.399-402

86. Jungers P., Devillier P., Salomon H. Randomised placebo-controlled trial of recombinant interleukin-2 in chronic uraemic patients who are non-responders to hepatitis В vaccine.// Lancet. -1994. -Vol.344. -№8926. -P.856-857

87. Kapoor D., Aggarwal S.R. Singh N.P. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor enhances the efficacy of hepatitis В virus vaccine in previously unvaccinated haemodialysis patients.// J. Viral. Hepat. -1999. -Vol. 6. -№5. -P.405-409

88. Kayats M., Akalin E., Ozdemir F.N. et al. Levamisole treatment enhances protective antibody response to hepatitis В virus vaccination (HBVV).// 34th Congress ERA-EDTA. Geneva. -1997. -P. 173

89. Kohler H. Hepatitis В immunisation in dialysis patients is it worthwhile.// Nephrol. Dial. Transplant. -1994. -Vol.9. -P.1719-1720

90. Kohler H., Meuer S.C. Eftects of interleukin-2 on hepatitis В vaccination in uraemic patients.//Lancet. -1994. -Vol.344. -№8933. -P. 1368-1369

91. Krane N., Gaglio P. Viral hepatitis as a cause of disease.// South Med. J. -1999. -Vol.92. -№4. -P.354-360

92. Lai C.L., Chien R.N., Leung N.W. et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group.// N. Engl. J. Med. -1998. -Vol.339. -P.61-68

93. Lai F.M., Lai R.N., Tam J.S. Primary glomerulonephritis with detectable glomerular hepatitis В virus antigen.// Am. J. Surg. Pathol. -1994. -Vol.18. -№2. -P.175-186

94. Lai F.M., To K.F., Wang A.Y. et al. Hepatitis В virus-related nephropathy and lupus nephritis: morphologic similarities of two clinical entities.// Med-Pathal. -2000. -Vol.13. -№2. -P. 166-172

95. Lai K.N., Ho R.T., Tarn J.S. et al. Detection of hepatitis В virus DNA and RNA in kidneys of HBV related glomerulonephritis.// Kidney-Int. -1996. -Vol.50. -№6. -P. 1965-1977

96. Lai K.N., Jam J.S., Lin H.J. et al. The therapeutic dilemma of the usage of corticosteroid in patients with membranous nephropathy and persistent hepatitis В virus surface antigeneniia.// Nephron. -1990. -Vol.54. -P. 12-17

97. KM. La-Manna A., Polito C., Foglia A.C. et al. Reduced response to hepatitis В virus vaccination in boys with steroid-sensitive nephrotic syndrome.// Pediatr. Nephrol. -1992. -Vol. 6. -№3. -P.251-253

98. La Manna A., Polito C., Foglia A.C. et al. Normal response to anti-HBV vaccination in children with chronic renal insufficiency.// Child Nephrol. Urol. -1991. -Vol.11. -P 203-205

99. Levy M., Chen N. Worldwide perspective of hepatitis В associated glomerulonephritis in the 80s.// Kidney-lnt. -1991 .-Vol.35. -P.24-33

100. Liaw Y.F., Leung N.W., Chang T.T. et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients chronic hepatitis B.// Gastroenterology. -2000. -Vol.119. -P. 172-180

101. Lin C.Y. Clinical features and natural course of HBV-related glomerulopathy in children.// Kidney Int. -1991. Vol.35. -P.46-53

102. Lin C.Y. Hepatitis В virus dizoxyribonucleic acidin kidney cells probably leading to viral pathogenesis among hepatitis В virus associated membranous nephropathy patients.// Nephron. -1993. -Vol.63. -№1. -P.58-64

103. Lin C.Y. Treatment of hepatitis В virus-associated membranous nephropathy with recombinant alpha interferon.// Kidney Int. -1995. -Vol.47. -P.225-230

104. Lin C.Y., Lin C.C., Chang G.J. et al. Defect of cell-mediated immune response against hepatitis В virus: an indication for pathogenesis of В virus-associated membranous nephropathy.// Nephron. -1997. -Vol.76. -№2. -P. 176-185

105. Lok A.S. Hepatitis В infection: pathogenesis and management.// J. Hepatol. -2000. -Vol.32. -Suppl. 1. -P.89-97

106. Luscombe C. A., Locarnini S. A. The mechanism of antiviral agents in chronic hepatitis В.// Viral Hepatitis Review. -1996. -Vol.2. -№1. -P. 1-35

107. Macario K, Freitas I., Correria J. et a'. Nephrotic syndrome after recombinant hepatitis В vaccine. -1995. -Vol.43. -P.349

108. Maddrey W.C. Hepatitis В an important public health issue.// Clin. Lab. -2001. -Vo!.47. -№4. -P.51-55

109. Malaguarnera M„ Restuccia S., Ferlito L. et al. Evidance-based medicine treatment of chronic virus hepatitis В.// An. Med. Interna. -2000. -V.17 -№12. -P.660-664

110. Mandreoli M., Beltrandi E., Casadei M. et al. Lymphocyte release of soli Die IL-2 receptors in patients with minimal change nephropathy.// Clin. Nephrol. -1992. -Vol.37. -№4. -P. 177-182

111. Marangi A.L. Giordano R. Montanaro A. et al. A successful two-step integrated protocol of anti-HBV vaccination in chronic uremia.// Nephron. -1992. -Vol. 61. -№3. -P.331-332

112. Marangi A.L., Giordano R. Montanaro A. et al. Hepatitis В virus infection in chronic uremia: long-term follow-up of two-step integrated protocol of vaccination.// Amer. J. Kidney Dis. -1994. -Vol.23. -P.537-542

113. Mauri J.M. Valles M. Effects of recombinant interleukin-2 and revaccination for hepatitis В in previously vaccinated, non-responder, chronic uraemic patients.// Nephrol. Dial. TranspL.a 1997. -Vol.12. -№4. -P.729-732

114. Mazzelia G., Saracco G., Li P.K. Long-term resulta with interferon therapy in chronic hepatitis B: prospective randomized trial.// Am. J. Gastroenterol. -1999. -Vol.94. -№8. -P.2246-2250

115. McQuillan GM„ Coleman PJ., Kruszon-Moran D. et al. Prevalence of hepatitis В virus infection in the United States: The National Health and Nutrition Examination Surveys, 1976 through 1994.// Am. J. Pub. Health. -1999. -Vol.89. -P. 14-18

116. Melegari M., Scaglioni P.P., Wands J.R. et al. Hepatitis В virus mutants associated with 3TC and famciclovir administration are replication defective.// Hepatology. -1998. -Vol.27. -P.628-633

117. Mettang Т., Schenk U., Thomas S. et al. Low-dose intradermal versus intramuscular hepatitis В vaccination in patients with end-stage renal failure. A preliminary study.// Nephron. -1996. Vol.72. -№2. -P. 192-196

118. Meuer S.C., Dumann H., Kohler H. Low-dose interleukin-2 induces systemic immune responses against HbsAg in immunodeficient non-responders to hepatitis В vaccination.// Lancet. -1989. -Vol.1. P. 15-18

119. Moradpour D., Wands J.R. Understanding В virus infection.// N. Engl. J. Med . -1995. -№332. -P. 1092-1093

120. Morgan D.R. A code of practice for implementation of the UK hepatitis В immunisation guidelines for the protection of patients and staff.// London. British Medical Association. -1995

121. Moyes C., Milne A. Immunogenicity of a recombinant yeast-derived hepatites В vaccine (Engerix-B) in children.// New Zealand Med. J. -1988. -Vol.101. -P. 162-164

122. Mutimer D., Dowling D., Cane P. et al. Additive antiviral effects of lamivudine and alfa-interpheron in chronic hepatitis B.// Antivir. Ther. -2000. -Vol.5. -№4, -P.273-277

123. Mutimer D., Pillay D., Cook P. et al. Selection of multiresistant hepatitis В virus during sequential nucleoside-analogue therapy.// J. Infect. Dis. -2000. -Vol.181. -P.713-716

124. Navarro J.F., Teruel J.L., Mateos M.L. et al. Antibody level after hepatitis В vaccination in hemodialysis patients: influence of hepatitis С virus infection.// Am. J. Nephrol. -1996. -Vol.16. -№2. -P.95-97

125. Ono K., Kashiwagi S. Complete seroconversion by low-dose intradermal injection of recombinant hepatitis В vaccine in haemodialysis patients.// Nephron. -1991. -Vol.58. -P.47-51

126. Ozdemir S., Bakkaloglu A., Oran O. Nephrotic syndrome associated with recombinant hepatitis В vaccination: a causal relationship or just a mere association?// Nephrol. Dial. Transplant. -Vol.13. -P. 1888-1889

127. Peces R., de la Torre M.R., Urra J.M. Prospective analysis of the influencing the antibody response to hepatitis В vaccine in hemodialysis patients.// Amer. J. Kidney Dis. -1997. -Vol.29. -№2. -P.239-245

128. Perrillo R.P., Schalm S.W., Schiff E.R. et al. Predictors of HBsAg seroconversion chronic hepatitis В patient treated lamivudine.// Hepatology. -1999. -Vol.30. -317A

129. Poorawan Y., Sanpavat S., Pongpunglert W. et al. Protective efficacy of a recombinant DNA hepatites В vaccine in neonates of HBe antigen-positive mothers.//JAMA. -1989. -Vol.261. -P.3278-3287

130. Poorawan Y., Suvimol S., Wiroje P. et al. Long-term efficacy of hepatites В vaccine in infants born to hepatitis-Be-antigen-positive mothers.// Pediatr. Infect. Dis. J. -1992. -Vol.11. -P.816-821

131. Ramos I., Oliveira J., Alves V. Immunologic and epidemiologic characterization of non-responders/low-responders to hepatitis В vaccine.// Acta Med. Port. -2000. -Vol.13. -№4. -P. 159-165

132. Regev A., Schiff E.R. Drags therapy for hepatitis B.// Adv. Intern. Med. -2001.-Vol.46. -P. 107-135

133. Renzulli G., Gottardello L., Canazza S. et al. Immunogenicity of two hepatitis В vaccines produced by means of recombinant DNA technique.// 35 Congresso Naz. de Igiene (Italy). -1992. -P.l 16-119

134. Ring G.H., Lakkis F.G. T lymphocyte-derived cytokines in experimental glomerulonephritis: testing the Thl/Th2 hypothesis.// Nephrol. Dial. Transplant. -1998. -Vol.13. -№5. -P.l 101-1103

135. Saxena S., Mittal A., Andal A. Pattern of interleukins in minimal-change nephrotic syndrome of childhood.// Nephron. -1993. -Vol.65. -№1.- P.56-61

136. Scand J. Coutrasting patterns of response to lamivudine monotherapy in chronic hepatitis В patients.// Scand. J. Gastroenterol. -2000. -Vol.2. -Suppl.32. -P.74-78

137. Schalm S.W., Heathcote J. Lamivudine and alfa-interferon with chronic hepatitis В infection: a randomised trial.// Gut. -2000. -Vol.46. -№4. -P.450-451

138. Schalhoub R.J. Pathogenesis of lipoid nephrosis: A disorder of T-cell function.// Lancet. -1974. -#2. -P.556-560

139. Schiff E., Cianciara J., Kowdley K. et al. Durability of HBeAg seroconversion after lamivudine monotherapy in controlled phase II and III trials.// Hepatology J. -1998. -Vol.28. -163A

140. Schnaper H.W. Immunization practices in childhood nephrotic syndrome: a survey of North American pediatric nephrologists.// Pediatr. Nephrol. -1994. Vol.8. -№1. -P.4-6

141. Simon K., Rotter K., Zalewska M. et al. HBV-DNA level in blood serum as a predictor of good response to therapy with interferon-alpha-2b of patients with chronic hepatitis В.// Med. Sci. Monit. -2000. -Vol.6. -Л1-5. -P.971-975

142. Summers J., Mason W. Replication of the genome of a hepatitis B-like virus by reverse transcription of an RNA intermidiate.// Cell. -1993. -Vol.29. -P.403-415

143. Suranyi M.G., Guasch A., Hall B.M., Myers B.D. Elevated levels of tumor necrosis factor- alfa in the nephrotic syndrome in humans.// Am. J. Kidney Dis. -1993. -Vol.21. -№3. -P.251-259

144. Tadakoro M. The clinico-patholigical studies of hepatitis В virus nephropathy in adults.// Nippon Jinzo Gakkai. -1999. -Vol.33. -№3. -P.257-266

145. Teuber G., Lohr H.F., Kallinowski B. Retrospective cohort study of lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis В.// Dtsch. Med. Wochenschr. -2001. -Vol.126. -№5. -P.97-102

146. Topaloglu R., Saatci U., Arikan M. et al. T-cell subsets, interleukin-2 receptor expression and production of interleukin-2 in minimal change nephrotic syndrome.// Pediatr. Nephrol. -1994. -Vol.8. -№6. -P.649-652

147. Treadvell T.L., Keeffe E.B., Read A. et al. Immunogenicity of two recombinant hepatitis В vaccines in older individuals.// Am. J. Med. -1993. -Vol.95. -P.584-588

148. Van Damme P., Tormans G., Beutels P. et al. Hepatitis В prevention in Europe: a preliminary economic evaluation.// Vaccine. -1995. -Vol.13. -Suppl.l. -P.54-57

149. Vlassopoulos D., Arvanitis D., Lilis D. et al. Complete success of intradermal vaccination against hepatitis В in advanced chronic renal failure and hemodialysis patients.// Ren. Fail. -1997. -Vol.19. -№3. -P.455-460

150. Vryheid R.E., Kane M.A., Muller N. et al. Глобальный обзор иммунизации детей и подростков против гепатита В до 1999 года.// Медицина для всех. -2001. -№1.-Р.12-15

151. Washington D.C., Greenberg D.P., Vadheim С.М. et al. Comparative safety and immunogenicity of two recombinant hepatites В (HBV) vaccines given to infants at 2, 4, 6 month of age.// American Soc. for Microbiology. -1992.-920A

152. Watkins S.L., Hogg R.J., Alexander S.R. et al. Response to recombinant hepatitis В (Recombivax HB) vaccine in children with chronic renal failure.// Pediatr. Nephrol. -1995. -Vol.9. -№6. -P.72

153. Weidermann G., Scheiermann N., Goubau P. et al. Multicenter dose range study of a yeast-derived hepatites В vaccine.// Vaccine. -1987. -Vol.5. -P. 179-183

154. Wong D.K., Cheung A.M., O'Rourke K. et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis Be antigen-positiv chronic hepatitis B. A meta-analysis.// Ann. Intern. Med. -1993. -Vol.119. -P.312-323

155. Wood R.C., MacDonald K„ Whete K.E. et al. Risk factors for lack of detectable antibody following hepatitis В vaccination of Minnesota health care workers.//J. Am. Med. Ass. -1993. -Vol.270. -P.2935-2939

156. Wrzolkowa Т., Zirawska A., Uszycka-Karcz M. et al. Hepatitis В associated glomerulonephritis: electron microscopic studies 98 children.// Am. J. Kidney Des. -1991. -Vol.18. -№3. -P.306-312

157. Xie J., Wang X., Zhuang G. Relationship between interleukin-2, interleukin-2 receptor and the non- and hypo-responsiveness to hepatitis В vaccine.// Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. -2000. -Vol.8. -№6. -P.332-334

158. Xin Yu He, Li J.F., Yue E. Z. et al. In situ hibridization of hepatitis В DNA in hepatitis B-associated glomerulonephritis.// Pediatr. Nephrol. -1998. -Vol.12. -P. 117-120

159. Yamabe H. Hepatitis virus and glomerulonephritis.// Intern. Med. -1998. -Vol.37. -№10. -P.836-840

160. Yao F., Gish R.G. Treatment of chronic hepatitis B: new antiviral therapies.// Curr-Gastroenterol-Rep. -1999. -Vol.1. -Suppl. 1. -P.20-26

161. Yap H.K., Cheung W„ Murugasu B. et al. Th 1 and Th 2 cytokine mRNA profiles in childhood nephrotic syndrome: evidence for increased 1L-13 mRNA expression in relapse.// J. Am. Soc. Nephrol. -1999. -Vol.10. -№3. -P.529-537

162. Yuce A., Kpcak N., Ozen H. et al. Prolonged interferon-alpha treatment in children with chronic hepatitis B.// Ann. Trop. Pediatr. -2001. -Vol.12. -№1. -P.77-80

163. Zang Y., Fang L., Ma X. et al. Hepatitis В virus infection and patogenesis of glomerulonephritis.// Zhongus Bing Li Zue Zhi. -1995. -Vol.24. -№6. -P.341-344

164. Zhou S.D., Zhang Y.E., Guo M.Y et al. The study of the significance of the appearance of HBeAg in glomerulonephritis.// Chin. J. Nephrol. -1995. -Vol.11. -P. 104-106

165. Zhov W.Z., Zhang W.L., Geng L. et al. Glomerulonephropathy associated with hepatitis В virus infection.// Zhonghua Nei Ke Za Zhi. -1990. -Vol.29 -№9. -P.530-533

166. Zollner В., Petrsen J. 20-fold increase in risk of lamivudine resistance in hepatitis В virus subtipe adw.// Lancet. -2001. -Vol.357. -P.934-935

167. Zuckerman A. More then one third of the world's population has been infected with hepatitis В virus.// Brit. Med. J. -1999. -Vol.318. -№7192. -P. 1213