Эффективность низкомолекулярных гепаринов в комплексной терапии гестоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Печерина, Людмила Владимировна

• Печерина, Людмила Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Печерина, Людмила Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные функции эндотелия.

1.1.1. Роль NO в функционировании эндотелия.

1.1.2. Роль фактора Виллебранда в функционировании эндотелия.

1.2. Эндотелиальная дисфункция при беременности, осложненной гестозом.

1.3. Современные теории патогенеза гестоза.

1.3.1. Теория поверхностной инвазии трофобласта.

1.3.2. Роль нарушений жирового обмена в патогенезе гестоза.

L3.3. Повреждения антиоксидантной системы при гестозе.

1.3.4. Роль иммунной дезадаптации при гестозе.

1.3.5.Роль генетической предрасположенности к гестозу.

1.4. Современные направления терапии и профилактики гестоза.

1.5. Фармакологические и биохимические особенности гепарина.

1.6. Фармакологические и биохимические особенности НМГ.

1.7. Фармакологические и биохимические особенности сулодексида.

ГЛАВА П. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

П. 1. Метод определения агрегационной активности тромбоцитов.

II.2. Метод определения содержания фактора Виллебранда в крови.

П.З. Метод определения концентрации нитритов плазмы крови.

П.4. Метод определения количества циркулирующих в крови эндотелиоцитов.

П.5. Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА Ш. ОБЪЕМ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И КЛИНИКО

ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ.

Ш.1. Объем проведенных исследований.

Ш.2.Клинико-лабораторная характеристика обследованных беременных.

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

IV. 1. Результаты оценки изменения клинико-лабораториых показателей при лечении гестоза различными НМГ.

IV.2. Результаты оценки изменения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов при лечении гесгоза различными НМГ.

IV.3 Результаты оценки изменения показателей свертывающей системы крови при лечении гестоза различными НМГ.

IV.4 Сравнительный анализ влияния различных НМГ на содержание маркеров эндотелиальной дисфункции у беременных с гестозом.

IV.4.1. Изменение уровня нитритов нитритов крови.

IV.4.2 Изменение уровня фактора Виллебранда.

IV.4.3.Изменение количества циркулирующих эндотелиоцитов крови.

IV.5. Результаты оценки исходов беременности при применении различных

IV.6. Результаты применения сулодексида с целью профилактики гестоза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность низкомолекулярных гепаринов в комплексной терапии гестоза»

Поиск эффективных методов лечения гестоза до сих пор остается актуальной проблемой современного акушерства в связи с тем, что этиология и патогенез этого осложнения беременности окончательно не выяснены.

В настоящее время очевидна решающая роль дисфункции эндотелия в развитии гестоза [20,28], которая создает условия для повышенной адгезии и агрегации тромбоцитов, спазма сосудов, нарушения микроциркуляции, тромботических осложнений. Нарушение микроциркуляции крови, обусловленной усилением агрегации тромбоцитов, ряд исследователей связывает также с угнетением в эндотелии процесса генерации оксида азота, обладающего выраженными антиагрегантными свойствами [54,62,71,81,87,95,150,203].

Исходя из современных представлений о роли эндотелиальной дисфункции в развитии гестоза, патогенетически обоснованным в его лечении является применение антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов.

На сегодняшний день наиболее известным антикоагулянтным средством, применяемым в акушерстве, является гепарин, который не проникает через плаценту и не оказывает вредного влияния на плод, а также не экскретируется в человеческое молоко [93]. По механизму действия гепарин является прямым ингибитором тромбина, а по биохимическому строению - гликозаминогликаном (ГАГ)- ГАГ, синтезируемые в эндотелии, поддерживают отрицательный заряд сосудистой стенки, регулируют водный и питательный обмен, активируют процессы фибринолиза, а, попадая в циркулирующую кровь, оказывают сильнейшее антитромботическое действие и восстанавливают повреждения эндотелия [10]. Однако при длительном применении гепарина может развиваться ряд тяжелых осложнений, и при его назначении требуется осторожность и строгий контроль состояния беременной [7,19,25,36]. Поэтому более целесообразным представляется применение низкомолекулярных производных гепарина (НМГ), имеющих ряд преимуществ перед нефракционированным гепарином (НФГ): хорошая биодоступность (85% против 30%), быстрое всасывание при подкожном введении, длительное действие, более предсказуемый антикоагулянтный эффект, низкая частота развития побочных эффектов. Убедительно доказана их безопасность, в том числе отсутствие трансплацентарного перехода и тератогенного действия на плод [41,125].

На сегодняшний день существуют отдельные данные о применении НМГ в акушерской практике [3,24,28] и доказана их, по меньшей мере, сравнимая эффективность, но большая безопасность по сравнению с НФГ. Тем не менее, производные гепарина - это гетерогенная группа препаратов, которые отличаются физико-химическими свойствами, молекулярной массой, антикоагулянтной активностью, поэтому результаты действия этих препаратов необходимо рассматривать в отдельности [29].

Таким образом, хотя в акушерстве и есть определенный опыт применения производных гепарина для лечения сосудистых осложнений, в литературе отсутствуют работы, систематизирующие опыт применения препаратов данной группы при беременности, осложненной гестозом с обоснованием дозировок и длительности терапии. Кроме того, не проводилось исследований, раскрывающих преимущества и недостатки отдельных представителей НМГ, а, следовательно, нет четких показаний, схем введения и предпочтительности выбора того или иного препарата при лечении различных клинических форм гестоза.

Цель и задачи исследования

Целью работы явилось проведение сравнительной оценки эффективности различных НМГ (сулодексида, фрагмина, клексана и фраксипарина) в комплексной терапии гестоза различной степени тяжести, развившегося на фоне соматической патологии и без нее у беременных в третьем триместре. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить эффективность действия препаратов НМГ на клинические проявления различных форм гестоза - нефропатии I и II степени.

2. Провести анализ воздействия препаратов НМГ на агрегационную активность тромбоцитов.

3. Провести анализ воздействия препаратов НМГ на показатели свертывающей системы крови.

4. Исследовать воздействие препаратов НМГ на функцию эндотелия.

5. Оценить эффективность назначения сулодексида с целью профилактики гестоза у пациенток высокого риска, начиная со второго триместра беременности.

Научная новизна работы

Впервые проведено сравнительное исследование эффективности препаратов НМГ (сулодексида, фрагмина, клексана и фраксипарина) в лечении гестоза и выявлены особенности их клинического действия, влияния на показатели агрегационной активности тромбоцитов, свертывающей системы крови и маркеры эндотелиального повреждения с учетом тяжести нефропатии и характера сопутствующей соматической патологии.

Впервые сопоставлено влияние различных НМГ (сулодексида, фрагмина, клексана и фраксипарина) на процессы генерации оксида азота сосудистым эндотелием и показаны их различия.

Теоретическая значимость работы

Получено патогенетическое обоснование эффективности дифференцированного применения препаратов НМГ (сулодексида, фрагмина, клексана и фраксипарина) в комплексной терапии гестоза с учетом механизма их действия, подтвержденное снижением маркеров эндотелиальной дисфункции: уровня нитритов крови, фактора Виллебранда и количества циркулирующих эндотелиоцитов.

Практическая значимость работы

1. Выявлена высокая эффективность препаратов НМГ (сулодексида, фрагмина, клексана, фраксипарина) при лечении гестоза, развившегося на фоне сахарного диабета, хронического пиелонефрита, гипертонической болезни и ВСД по гипертоническому типу, а также у беременных без соматической патологии.

2. Показана необходимость индивидуального подбора препарата из группы НМГ в зависимости от тяжести гестоза и сочетания с различной соматической патологией. Наибольшая эффективность сулодексида проявляется при сочетании гестоза с сахарным диабетом и хроническим пиелонефритом. Наибольшая эффективность фрагмина проявляется при сочетании гестоза с гипертонической болезнью и ВСД по гипертоническому типу, а клексана - у беременных с гестозом без соматической патологии

3. Высокая эффективность препаратов НМГ в лечении гестоза объясняется нормализацией функции эндотелия, агрегационной активности тромбоцитов и свертывающей системы крови при их применении.

Апробация работы и личный вклад автора

Клиническое наблюдение беременных при лечении гестоза, сбор материала и его анализ, статистическая обработка полученных данных, а также определение количества циркулирующих эндотелиоцитов крови проводились автором самостоятельно. Определение уровня фактора Виллебранда выполнено в лаборатории иммунологии МСЧ № 122 г. Санкт-Петербурга, а уровня нитритов крови, показателей свертывающей системы и агрегационной активности тромбоцитов - в лаборатории перинатальной биохимии НИИ АГ им. Д.О. Отга РАМН. Результаты работы внедрены в практику работы Областного Перинатального центра НИИ АГ им. Д.О.Отта РАМН и родильного дома №1 г. Санкт-Петербурга. Всего по теме диссертации опубликовано 5 работ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Представители НМГ: сулодексид, фрагмин, клексан и фраксипарин оказывают различное влияние на клинические проявления гестоза, агрегационную активность тромбоцитов, свертывающую систему крови и маркеры эндотелиального повреждения.

2. Препараты НМГ с большей молекулярной массой (сулодексид, фрагмин) проявляют тропность к эндотелию, что подтверждается снижением уровня нитритов крови, фактора Виллебранда и количества циркулирующих эндотелиоцитов, уменьшением АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, изменением параметров свертывания крови по внешнему пути и улучшением клинического течения гестоза.

3. Препараты НМГ с меньшей молекулярной массой (клексан, фраксипарин) в незначительной степени связываются с эндотелием, что проявляется снижением количества эндотелиоцитов крови, отсутствием влияния на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, изменением параметров свертывания крови по внутреннему пути и минимальным влиянием на клинические проявления гестоза. 4. Назначение сулодексида беременным с соматической патологией и высоким риском развития гестоза уменьшает выраженность эндотелиальных повреждений при присоединении гестоза, что подтверждается снижением частоты его тяжелых форм и хронической плацентарной недостаточности.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 173 страницах формата А4 и состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы, содержащего 39 отечественных и 176 иностранных источника. Текст иллюстрирован 31 таблицей и 36 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Печерина, Людмила Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Применение препаратов НМГ (сулодексида, фрагмина, клексана и фраксипарина) в комплексной терапии гестоза приводит к улучшению его клинического течения. При этом отмечены особенности влияния различных препаратов на клинические проявления гестоза с учетом тяжести нефропатии и сопутствующей соматической патологии. Применение сулодексида приводит к уменьшению проявлений гестоза при нефропатии I и П степени у беременных с сахарным диабетом и хроническим пиелонефритом. Применение фрагмина приводит к уменьшению проявлений гестоза при нефропатии I степени у беременных с гипертонической болезнью и ВСД по гипертоническому типу, а клексан — при нефропатии I степени у беременных без соматической патологии.

2. Выявлено различное воздействие препаратов НМГ на показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в зависимости от тяжести гестоза и сопутствующей соматической патологии. После применения сулодексида отмечено снижение интенсивности АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов при нефропатии I степени у беременных с сахарным диабетом и хроническим пиелонефритом. После применения фрагмина наблюдается снижение интенсивности АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у беременных с нефропатией

I степени на фоне гипертонической болезни и ВСД по гипертоническому типу. На фоне сниженной интенсивности АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (у беременных с нефропатией

II степени) антиагрегантного действия препаратов не отмечается.

3. Препараты НМГ приводят к изменению различных показателей плазменно-коагуляционного гемостаза К уменьшению свертывающей способности крови в основном по внешнему, эндотелийзависимому пути, при нефропатии I и П степени приводит сулодексид. К уменьшению свертывающей способности крови в основном по внутреннему пути при нефропатии I степени приводят клексан и фраксипарин, а при нефропатии П степени - только клексан. На конечном этапе коагуляционного каскада свое действие, проявляющееся уменьшением уровня фибриногена, при нефропатии I степени проявляют сулодексид, фрагмин и клексан, а при нефропатии II степени - только сулодексид.

4. Под влиянием сулодексида и фрагмина происходит однонаправленное изменение уровня фактора Виллебранда и нитритов крови, характеризующих функцию эндотелия. Терапия сулодексидом приводит к снижению указанных маркеров при нефропатии I и II степени у беременных с сахарным диабетом и хроническим пиелонефритом. Терапия фрагмином приводит к снижению уровня фактора Виллебранда и нитритов крови при нефропатии I степени у беременных с гипертонической болезнью и ВСД по гипертоническому типу.

5. Снижение количества эндотелиоцитов в крови под влиянием сулодексида происходит при нефропатии I и II степени у беременных с сахарным диабетом и хроническим пиелонефритом. Под влиянием фрагмина происходит снижение количества эндотелиоцитов при нефропатии I и II степени у беременных с гипертонической болезнью, ВСД по гипертоническому типу, а также хроническим пиелонефритом. Терапия клексаном приводит к снижению количества эндотелиоцитов при нефропатии I степени у беременных без соматической патологии, что подтверждает различную степень связывания с эндотелием препаратов НМГ.

6. Профилактическое назначение сулодексида у беременных с соматической патологией и высоким риском развития гестоза приводит к уменьшению тяжелых форм гестоза и хронической плацентарной недостаточности.

Рекомендации для внедрения в практику

1. Сулодексид рекомендуется к применению в комплексной терапии нефропатии I и П степени тяжести у беременных с сахарным диабетом и хроническим пиелонефритом. При нефропатии П степени препарат вводится сначала внутримышечно по 600 JIE однократно в сутки с последующим переходом на пероральный прием по 250 ЛЕ (в капсулах) дважды в день. При нефропатии I степени сулодексид назначается в капсулах по 250 ЛЕ два раза в день. Длительность курса терапии зависит от динамики клинических проявлений гестоза

2. Фрагмин рекомендуется применять при нефропатии I степени, развившейся на фоне гипертонической болезни и ВСД по гипертоническому типу. Доза вводимого препарата зависит от массы тела беременной (до 70 кг - 2500 ME, более 70 кг - 5000 ME).

3. Клексан рекомендуется к применению в комплексной терапии гестоза при нефропатии I степени у беременных без соматической патологии. Выбор дозы препарата определяется массой тела беременной (до 70 кг - 40 мг, более 70 кг - 80 мг).

4. Для профилактики развития тяжелых форм гестоза рекомендуется назначение сулодексида в капсулах по 250 ЛЕ дважды в день со второго триместра беременным с соматической патологией: гипертонической болезнью, сахарным диабетом, хроническим пиелонефритом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Печерина, Людмила Владимировна, 2004 год

1. Айламазян Э.К., Зайнулина М.С., Петрищев Н.Н. К вопросу о маркерах повреждения сосудистой стенки при позднем гестозе // Журнал акушерства и женских болезней. 1998. - Вып.1. - С. 19-23.

2. Аккер JI.B., Варшавский Б.Я., Ельчанинова С.А. и др. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом// Акушерство и гинекология. 2000. - №4. - С. 17-20.

3. Александров Б.Д. Исследование системы гемостаза и обоснование противотромботической терапии низкомолекулярным гепариномфраксипарином) у беременных с гестозом: Автореф. дис.канд.мед. наук. М.: Б.и., 2000. - 24 с.

4. Алланазарова А.А. Клиническое значение исследования фактора Виллебранда и фибронектина при физиологической и осложненнойгестозом течении беременности: Автореф. дис.канд. мед. наук.- М.: Б.и., 1992.-25 с.

5. Аронов Д.М. Гиполипидемический эффект низкомолекулярного гепарина сулодексида (Вессел Дуэ Ф) у больных ИБС // Клиническая фармакология и терапия. - 1995. - Т.4, №3. - С. 24-26.

6. Балуда В.П., Балуда MB., Деянов Н.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М.: Медицина, 1995.

7. Баркаган З.С. Клиническое значение и проблемы лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией // Терапевтический архив. -1999. №7. - С.72-76.

8. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988.- 528с.

9. Баркаган З.С. Руководство по гематологии / Под ред. Воробьева В.П. в 2-х т. М: Медицина, 1985. - 448с.

10. Ю.Баркаган З.С., Sanson В.J., Lensing A.W.A. et al. Применение низкомолекулярных гепаринов при беременности (Международное многоцентровое исследование) // Клиническая фармакология и терапия. 1998. - №7. - С.21-23.

11. П.Блощинская И. А. Функциональное состояние сосудистого эндотелия и нарушения микроциркуляции при беременности, осложненной гестозом и влияние на них нормобарическойгипокситерапии: Автореф. дис.д-ра мед. наук. Томск, 2003. 38с.

12. Бышевский A.M., Терсенов О.А., Галян С.Н. и др. Биохимические компоненты свертывания крови Свердловск, 1990.- 210 с.

13. Валленберг Х.С. Профилактика гестоза: возможно ли это?// Акушерство и гинекология. 1998. - №5 - С.52-54.

14. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в системе гемостаза: Автореферат дис.д-ра мед. наук. Чита, 1997. - 40с.

15. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование против отромботической терапии невынашивания беременности убольных с антифосфолипидным синдромом: Автореф. дис.канд.мед. наук. М.: Б.и., 2000. - 23с.

16. Грязнова И.М., Второва В.Г. Сахарный диабет и беременность. -М.: Медицина, 1985. -208с.

17. Джумаева JI.M. Нарушения системы гемостаза у больных с тяжелыми формами позднего токсикоза // Актуальные вопросы гематологии в клинической практике. М.:, Медицина, 1987. -С.83-84.

18. Дисфункция эндотелия и ее маркеры в клинической практике / Под ред. Э.К Айламазяна и Н.Н. Петрищева. СПб., 1999. - 18с.

19. Иванян А.Н. Современные аспекты терапии и профилактики гестозов // Вестник РААГ. 1998.- №4. - С. 112.

20. Клиническое руководство по асфиксии плода и новорожденного /под ред. А.В.Михайлова и др. СПб.: Петрополис, 2001

21. Кулаков В.И., Чернуха Е.А., Мурашко А.В. применение фрагмина в послеродовом периоде с целью профилактики тромботических осложнений // Вестник РААГ. 2000. - №4. - С.64-67.

22. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.: Руссо, 2001.- 704с.

23. Макацария А.Д. и др. Обоснование применения низкомолекулярного гепарина в акушерской практике: Сб. докл. -М., 1998. -С.153-154.

24. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г., и др. Плацента -регулятор матери // Акушерство и гинекология.- 2001.- №3. С. 3-8.

25. Мозговая Е.В. Особенности состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у беременных с инсулинозависимым сахарным диабетом: Автореф. дис.канд. мед. наук.1. СПб.: Б.и., 1997.-22с.

26. Моисеев B.C. Генетика и фармакотерапия // Клиническая фармакология и терапия. 2000.- № 4. - С.72-74.

27. Озолиня Л.А., Мищенко А.Л, Пархоменко Т.В., Соколова К.В. Коррекция изменений гемостаза у беременных группы риска тромбоэмболических осложнений // Вестник РААГ.- 1998.- №4.- С. 93-97.

28. Петрищев Н.Н. Тромборезистентность сосудов. СПб., 1994.

29. Печерина Л.В., Мозговая Е.В. Оценка эффективности препарата канефрон с целью лечения гестозов, сочетанных с почечной патологией // Журнал акушерства и женских болезней.- 2000. -Вып.1.-С.42-44.

30. Печерина Л.В., Мозговая Е.В. Профилактика позднего гестоза // Русский медицинский журнал. 2000.- №3 (104). - С. 142-143.

31. Сидоренко Б. А. Преображенский ДВ. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (часть 3) // Кардиология. 1996. - №2. - С. 76-87.

32. Сидорова И.С. Поздний гестоз. М: Б.и., 1996.- 224 с.

33. Федорова М.В., Ефимов B.C., Петрухин В.А., Гришин В.Л. Использование ингаляций гепарина в акушерской практике // Вестник РААГ. 1996. - №1. - С.69-73.

34. Храмова Л.С., Мусаев З.М., Ляшенко Е.А. Состояние центральной и периферической материнской гемодинамики при неосложненном течении беременности и ОПГ-гестозах // Акушерство и гинекология. 1995.- №2.- С.7-10.

35. Шестакова Н.В., Чугунова Л.А., Воронцов А.В., Дедов И.И. Эфективносгь Сулодексида низкомолекулярного гепарина втерапии диабетической нефропатии // Терапевтический архив. -1997. №6. - С.34-37.

36. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.: Триада-Х, 1999.- 816 с.

37. Abbink J.J., Nuthens J.H., Erenberg J.M. et al. Quantification of functional and activated 2-macroglobulin in sepsis // Thromb. Haemost.-1991.-Vol. 65. -P.32-39.

38. Aiach V., Alhenc-Gelas M., DafFos F., Forestier F., Sole Y. Absence of fragmin placental transfer in the second and third trimester of pregnancy // Thromb. Haemost. 1992: - Vol. 67, №1. - P. 180-181.

39. Alpin J. D. Expressoin of integrin a6p4 in human trophoblast and its loss from extravillous cells // Placenta. 1993. - Vol. 14. - P. 203-15.

40. Anggard E.E. Nitric oxide: mediator, murder, and medicine // Lancet. -1994. Vol. 343. - P.l 199-1206.

41. Amold W.P., Mittal C.K., Katsuki S., Murad F. Nitric oxide activates guanylate cyclase and increases guanosine 3',5'-cyclic monophosphate levels in various tissue preparation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1987. Vol. 74. - P.3203-3207.

42. Bailey L.J., Johnston M.C., Billet J. Effects of carbon monoxide and hypoxia on cleft lip in A/J mice // Cleft Palate Craniofac. J. 1995. -Vol. 32.-P. 14-19.

43. Banner D.W., D'Arcy A., Chene C. et al. The crystal structure of the complex of blood coagulation factor Vila with soluble tissue factor // Nature. 1996. - Vol. 380. - P. 41-46.

44. Batton J.R., Hiett A.K., Conover W.B. The use of nifedipine during the postpartum period in patients with severe pre-eclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990.- Vol. 162. - P. 788-792.

45. Belfort M.A., Anthony J., Saade G.R., Allen J.C. A comparison of magnesium sulphate and nimodipine for the prevention of eclampsia // The New Engl. J. Med. 2003. - Vol. 23. - P.304-311.

46. Belfort M.A., Uys P., Dommisse J., Davey D.A. Hemodynamic changes in gestational proteinuric hypertension. The effects of rapid volume expansion and vasodilator therapy // BJOG.-1989. Vol. 96. - P. 649641.

47. Bloomback B. Fibrinogen structure. Activation, polymerisation and fibrin gel structure // Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 69. - P.327-328.

48. Brandt M.C., Ward C.M., De Luca M. et aL The molecular mechanism of platelet adhesion // Aust N. Z. J. Med. 1995. - Vol. 25. - P. 822830.

49. Bredt D.S., Snyder S.H. Isolation of nitric oxide syntase, a calmodulin-requiring enzyme // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1990.-Vol. 87. P.682-685.

50. Breuss J.M., Gaiio J., DeLisser H.M. et al. Expression of the beta 6 integrin subunit in development neoplasia and tissue repair suggests a role in epithelial remodelling // J. Clin. Sci.-1995. Vol. 108. - P.2241-2251.

51. Boccardo P., Soregaroli M., Aiello S. et al. Systemic and fetal-maternal nitric oxide synthesis in normal pregnancy and preeclampsia // BJOG.-1996.- Vol. 103, №9.- P. 879-886.

52. Boura A.L., Waalters W.A., Read M.A. Autocoid and control of human placenta blood flow // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1994. - Vol. 21, №10.-P. 737-748.

53. Boyd P.A., Lindenbaum R.H., Redman C. Preeclampsia and trisomy 13: a possible association // Lancet. 1987. - Vol. 2. - P.397-399.

54. Bristol J.A., Ratcliff J.V., Roth D.A., et al. Biosynthesis of prothrombin: intracellular localisation of the vitamin K-dependent carboxylase and the sites of carboxylation//Blood. 1996. - Vol. 88. - P. 2585-2593.

55. Brenner В., Zwang Y. Von Willebrand factor multimer patterns in pregnancy induced hypertension // Thromb. HaemosL - 1989. - Vol. 62, №2.-P. 715-717.

56. Brigelius-Flohe R., Salonen J.T., Neuzil J., Zingg J-M., Azzi A. The European perspective on vitamin E: current knowledge and future research // Am. L. Clin. Nutr. 2002. - Vol. 76. - P.703-716.

57. Brose D.J. The role or tissue factor pathway inhibitor in a revised coagulation cascade // Semin. Hematol. 1992. - Vol. 29. - P. 159-169.

58. Brown C.L., Gant N.F., Cox K. et al. Low dose aspirin. П. Relationship of angiotensin П pressor responses, circulating eicosanoids and pregnancy outcome // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 163. -P. 1853-1861.

59. Brown M.A., Tibben E., Zammit V.C. et al. Nitric oxide excretion in normal and hypertensive pregnancies // Hypertens. Pregn. 1995. - Vol.14.-P.319-26.

60. Buhimschi I., Yallampalli C., Dong Y.L., Garfield R.E. Involvement of a nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate pathway in control of human uterine contractility during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol.-1995. Vol. 172. - P. 1577-1584.

61. Busse R., Mulsch A. Introduction of nitric oxide synthase by cytokines in vascular smooth muscle cells // FASEB Lett. 1990. - Vol. 275. -P.87-90.

62. Buttery L.D.K., McCarthy A., Springall A. et al. Endothelial Nitric oxide synthase in the human placenta: regional distribution and proposed regulatory role at the feto-maternal interface // Placenta. 1994. - Vol.15. P. 257-267.

63. Cameron LT., van Papendorp C.L. Relationship between nitric oxide synthesis and increase in systolic blood pressure in women with hypertension in pregnancy // Hypertens. Pregn. 1993. - Vol. 12. - P. 8592.

64. Carosella E.D., Dausset J., Kirszenbaum M. HLA-G revisited // Immunol. Today. 1996. - Vol. 17. - P.407-409.

65. Chang J.K., Roman C., Heymann M.A. Effect of endothelium-derived relaxing factor inhibition on the umbilical-placental circulation in fetal lambs in utero // Am. J. Obstet. Gynecol1992 Vol. 166P.727-734.

66. Chappell L.C., Seed P.T., Kelly F.J. et al. Vitamin С and E supplementation in women at risk of preeclampsia is associated with changes in indices of oxidative stress and placental function // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 187. - P.777-784.

67. Chaudhuri G., Guevas J., Buda G.M., Ignarro L.J. NO is more important than PG 12 in maintaining low vascular tone in feto-placental vessels // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 265. - P. H2036-H2043.

68. Chen D., Zheng M. The detection and clinical significance of nitric oxide synthetase activity in placenta tissue // Chung Hua Fu Chan Ко Tsa Chin. 1996. - Vol. 31, №7. - P. 406-408.

69. Chesley L.C., Annitto J.E., Cosgrove R.A. The familial factor in toxaemia of pregnancy // Obstet. Gynecol. 1968. - Vol. 32. - P.303-311.

70. Chester E.M., Agamanolis D.P., Banker B.Q., Victor M. Hypertensive encephalopathy: a clinicopathologic study of 20 cases // Neurology. -1978.-Vol. 28.-P. 928-939.

71. Chu Z.M, Beilin L.I. Nitric oxide-mediated changes in vascular reactivity in pregnancy in spontaneously hypertensive rats // Brit. J. Pharmacol. 1993. - Vol.110. - P. 1188-1198.

72. Coetzee E.J, Domisse J., Anthony J. A randomised controlled trial of intravenous magnesium sulphate versus placebo in the management of women with severe pre-eclampsia // BJOG. 1998. - Vol. 105. - P.300-303.

73. Collins R., MacMahon S., Flather M. et al. Clinical effects of anticoagulant therapy in suspected acute myocardial infarction: systematic overview of randomised trials // BJOG. 1996. - Vol. 313. -P.652-659.

74. Conrad K.P., Colpoys M.C. Evidence against the hypothesis that prostaglandins are the vasodepressor agents of pregnancy // J. Clin. Invest. -1986. Vol.77. - P.236-245.

75. Conrad K.P., Joffe G.M., Kruszyna H. et al. Identification of increased nitric oxide biosynthesis during pregnancy in rats // FASEB J. 1993. -Vol. 7. - P.566-571.

76. Cooper D.W., Brennecke S.P., Wilton A.N. Genetics of preeclampsia // Hypertens. Pregn. -1993. Vol. 12. - P. 1-23.

77. Corwin J., Herrick W.W. The toxemias of pregnancy in relation to chronic cardiovascular and renal disease // Am. J. Obstet. Gynecol. -1972.-Vol. 14. -P.783-793.

78. Curtis N.E., Gude N.M., King R.G. et al. Nitric oxide in normal human pregnancy and preeclampsia // Hypertens. Pregn. 1995. - Vol. 14.-P.339-349.

79. Danlback В. Protein S and C4b protein: components involved in the regulation of the protein С anticoagulant system // Thromb. Haemost.1991.-Vol. 66. -P.49-61.

80. Davidge S.T., Billiar T.R., Roberts J.M. Plasma nitrites and nitrates, stable end products of nitric oxide, are elevated in women with preeclampsia // Hypertens. Pregn. 1994. - Vol. 13. -P.344.

81. Davidge S.T., Hubel C.A., Brayden R.N. et aL Sera antioxidant activity in uncomplicated and preeclamptic pregnancies // Obstet. Gynecol.1992.-Vol. 79.-P. 897-901.

82. Declerck P.J., Linjen H.R., Verstrecen M. et al. Role of alpha 2-antiplasmin in fibrinospecific clot lysis with singl-chane urocinase-type plasminogen activator in human plasma // Thromb. Haemost. 1991. -Vol. 63. - P.394-398.

83. Delacretaz E., de Quay N., WaeberB. et al. Differential nitric oxide synthase activity in human platelets during normal pregnancy and preeclampsia // Clin. Scd. Colch. 1995. - Vol.88, № 6. - P. 607-610.

84. De Wolf F., De Wolf- Peeters C., Brosens I., Robertson W.B. The human placental bed: electron microscopic study of throfoblastic invasion of spiral arteries // Am. J. Obstet. Gynecol. 1980. - Vol. 137. -P. 58-70.

85. Dittman W.A., Majerus P.W. Structure and function of thrombomodulin: a natural anticoagulant // Blood. 1990. - Vol. 75. - P.329-336.

86. Dittman W.A. Thrombomodulin: Biology and potential cardiovascular applications // Trends Cardiovasc. Med. 1991. - Vol. 1. - P.3313-3336.

87. Esmon C.T. Thrombomodulin as a model of molecular mechanisms that modulate protease specifity and function at the vessel surface // FASEB J.- 1995.-Vol. 9.- P.946-955.

88. Esmon C.T. The regulation of natural anticoagulant pathway // Science. -1987. Vol. 235. - P. 1348-1352.

89. Fiessa H., Karstrom A., Glueck H., Will J. Placental transport of heparin // Am. J. Obstet. Gynecol. 1965. - Vol. 93. - P. 570-573.

90. Fitzgerald D.J., Rocki W., Murray R. et al. Thromboxane A2 synthesis in pregnancy-induced hypertension // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 751754.

91. Friedman S.A., Lubarsky S.L., Ahokas R.A. et al. Preeclampsia and related disorders: clinical aspects and relevance of endothelin and nitric oxide // Clin. Perinatol. 1995. - Vol. 22. - P. 343-355.

92. Friedman S.A., Schiff E., Emeis P.D. et al. Biochemical collaboration of endothelial involvement in severe preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 172. - P. 202-203.

93. Fukudome K., Esmon C.T. Identification, clotting and regulation of the novel endothelial cell protein С activated protein С receptor // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269. - P.26486-26491.

94. Furuhashi N., Kimura H., Nagae H., Yajima A. Maternal plasma endothelin levels and fetal status in normal and preeclamptic pregnancies // Gynecol. Obstet Invest. 1995. - Vol.39, № 2. - P. 88-92.

95. Gambarro G., Baggio B. Glycosaminoglycans: a new paradigm in the prevention of proteinuria and progression of glomerular disease // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - Vol. 11. - P. 762-764.

96. Gambarro G., Baggio B. Role of glycosaminoglycans in diabetic nephropathy // Acta diabetol. 1993. - Vol. 29. - P. 1-7.

97. Gant N.F., Daley G.I., Chand S. et al. A study of angiotensin-П pressor response throughout primigravid pregnancy // J. Clin. Invest. -1973. Vol. 52. - P.2682-2689.

98. Garner P.R., D'Alton M.E., Dudley D.K. et al. Preeclampsia in diabetic pregnancies //Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 163. - P. 505-508.

99. Genbacev O., Zhou Y., Ludwig J.W., Usher S. Regulation of human placental development by oxygen tension // Science. 1997. - Vol. 92. -P.l669-1672.

100. Ghabour MS., Eis A. L., Brockman D.E. et al. Immunohistochemical characterization of placental nitric oxide synthase expression in preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 173, №3. - P. 687-694.

101. Gitel S.N., Medina V.M., Wessler S. Inhibition of human activated factor X by antithrombin in and 10 proteinase inhibitor // J. Biol. 1984. -Vol. 259.-P. 6890-6895.

102. Golding J. A randomised trial of low dose aspirin for primiparae in pregnancy // BJOG. 1998. - Vol. 105. - P.293-299.

103. Gould M.K., Dembitzer A.D., Sanders G.D., Garber A.M. Low molecular weight heparin compared with unfractioned heparin for treatment of acute deep vein thrombosis. A cost effectiveness analysis // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 130. - P.798-799.

104. Greer I.A., Leask R., Hodson B.A. et al. Endothelin, elastase and endothelial dysfunction in preeclampsia // Lancet. 1991. -Vol. 337. -P.558.

105. Gude N.M., Di Lulo I., Breunecke S.P. et al. Human placental villous nitric oxide synthase activity // Pharmacol. Commun. 1994. - Vol. 4. -P. 163-171.

106. Hackeng T.M., Hessing M. et al. Protein С binding to human endothelial cells required for expression of cofactor activity for activated protein С // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 3993-4000.

107. Haig D. Genetic conflicts in human pregnancy // Q. Rev. Biol. 1993.- Vol. 68. P.495-532.

108. Hajaar K.A., Jacovina A.T., Chako J. An endothelial cell receptor for plasminogen/tissue plasminogen activator I. Identify with annexin II // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. - P. 21191-21197.

109. Hardy E., Rubin P.C., Horn E.H. Effects of nitric oxide donors in vitro on the arachidonic acid-induced platelet release reaction and platelet cyclic GMP concentration in preeclampsia // Clin. Sci. Colch. 1994. -Vol. 86.-P. 195-202.

110. Harenberg J. Review of farmacodynamics, pharmacokinetics and therapeutic properties of sulodexide // Inc. Res. Rev. 1998. - Vol. 18. -P. 1-20.

111. Harlan J.M. Leukocyte-endothelial interactions // Blood.- 1985 VoL 65.-P. 513-525.

112. Harmer R.J., Koedam J.A., Beeser-Visser N.H. et al. Factor VIII binds to von Willebrand factor via its Mr-80000 light chain // Eur. J. Biochem.- 1987.-Vol. 166.-P. 37-43.

113. Harnett M.J., Datta S., Bhavani-Shancar K. The effect of magnesium on coagulation in parturient with preeclampsia //Anaesthesia Analgesia.- 2001. Vol.92. - P. 1257-1260.

114. Hill-Eubanks D.C., Lollar P. Von Willebrand factor is a cofactor for thrombin-catalyzed cleavage of the factor VIII light chain // J. Biol. Chem.-1990. Vol. 265. - P. 17854-17858.

115. Hirsh J., Warkentin Т.Е., Shaughnessy S.G. et al. Heparin and low molecular weight heparin: mechanism of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy and safety. Chest, 2000.

116. Hornyak T.J., Shafer J.A. Role of calcium ion in the generation of factor ХШ activity // Biochemistry. 1991. - Vol. 30. - P. 6175-6172.

117. Ignarro L.J. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide // Ann. Rev. Pharmacol. Toxico. 1990. - Vol. 30. - P. 535569.

118. Kalafatis M., Rand M.D., Mann K.G. The mechanism of inactivation of human factor V and human factor Va by activated protein С // J. Biol. Chem. -1994. Vol.269. -P.31869-31880.

119. Kandrotas R.J. Heparin pharmacokinetics and pharmacodynamics // Clin. Pharmacokinet. -1992. Vol.22. - P.359-374.

120. Kanthou C., Mellisari E., Monte G., Parcer C.J., Pemberton K.D., Wilson N.V. Using of low molecular weight heparin at pregnancy // Thromb. Haemost. 1992. - Vol. 68, №6. - P. 652-656.

121. Kerwin J.F., Lancaster J.R., Feldman P.L. Nitric Oxide: A new Paradigm for Second Messengers // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38, № 22.-P. 4343-4362.

122. Khong T.Y., De Wolf F., Robertson W.B., Brosens I. Inadequate maternal vascular response to placentation in pregnancies complicated by pre-eclampsia and by small-for-gestational age infants // BJOG. -1986.-Vol.93.-P. 1049-1059.

123. Kilpatrick D.C., Gibson F., Livingston J., Liston W.A. Preeclampsia is associated with HLA-DR4 sharing between mother and fetus // Tissue Antigens. -1990. Vol.35. -P.178-181.

124. Kim N., Vardi Y., Padma-Nathan H. et al. Oxygen tension regulates the nitric oxide pathway. Physiological role in penile erection // J. Clin. Invest. 1993. - Vol.91. - P.437-442.

125. Kroll M.H., Harris T.S., Moake J.L. et al. Von Willebrand factor binding to platelet GP lb initiates signal for platelets // J. Clin. Invest. -1991. Vol.88. -P.1568-1573.

126. Kunczl- Leisure M., Cibils L.A. Increased bleeding time after magnesium sulfate infusion // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 175.- P. 1295-1300.

127. Kupferminc M.J., Peaceman A.M., Wigton T.R. et al. Tumor necrosis factor-alpha is elevated in plasma and amniotic fluid of patients with severe preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol.170. -P. 1752-1757.

128. Lawson J.H., Butenas S., Ribarik N., Mann K.G. Complex-dependent inhibition of factor Vila by antithrombin II and heparin // J. Biol. Chem.-1993.-Vol.268.-P.767-770.

129. Librach C.L., Feigenbaum S.L., Bass K.E. et al. Interleukin-1 beta regulates human cytotrophoblast metalloproteinase activity and invasion in vitro//J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269. -P.17125-17131.

130. Longo M., Jain V., Vedemikov Y.P., Facchinetti T. et al. Endothelium dependence and gestational regulation of the inhibition of vascular tone by magnesium sulfate in rat aorta // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. -Vol.184, №5.- P.971-978.

131. Lorentzen В., Endresen M.J., Clausen Т., Henriksen T. Fasting serum free fatty acids and triglycerides are increased before 20 weeks of gestation in women who later develop preeclampsia // Hypertens. Pregn. -1994.-Vol.13.-P. 103-109.

132. Lyall F., Young A., Greer I.A. Nitric oxide concentrations are increased in the fetoplacental circulation in preeclampsia // Am. J. Obstet Gynecol. 1995. - Vol.173. - P. 714-718.

133. Mabie W.C., Pemoll M.L., Biswas M.K. Chronic hypertension in pregnancy // Obstet Gynecol. 1986. - Vol.67. - P. 197-205.

134. McLaren M., Greer I.A., Walcer J.J. et al. Reduced prostacyclin production by umbilical arteries from pregnancies complicated by severe pregnancy-induced hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 1987.- Vol.2.-P. 365-374.

135. Mc Millen M.A., Sumpio B.E. Endothelins: polyfunctional cytokines //J. Am. Coll. Surg. 1995. - Vol.180.-P.621-637.

136. Meagher E.A., FitzGerald G.A. Disordered eicosanoid formation in pregnancy-induced hypertension // Circulation. 1993. - Vol.88. - P. 1324-1333.

137. Meekins J.W., McLaughlin P.J., West D.C. et al. Endothelial cell activation by tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and the development of pre-eclampsia // Clin. Exp. Immunol. 1994.- Vol.98.-P. 110-114.

138. Meekins J.W., Pijnenborg R., Hanssens M. et al. A study of placental bed spiral arteries and throphoblast invasion in normal and severe preeclamptic pregnancies // BJOG. 1994. - Vol.101. - P.669-674.

139. Mignatti P., Rifcin D.V. Plasminogen activators and matrix metalloproteinases in angiogenesis (Review) // Enzyme Protein. 1996. -Vol.49. - P.l 17-137.

140. Moll Т., Czyz M., Holzmuller H. et al. Regulation of tissue factor promoter in endothelial cells // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 3849-3857.

141. Moll U.M., Lane B.L. Proteolic activity of first trimester human placenta: localisation of interstitial collagenase in villous and extravillous throphoblast // Hystochemistry. 1990. - Vol. 94. - P. 555560.

142. Molnar M., Hertelendy F. N-nitro-L-arginine, an inhibitor of nitric oxide synthesis, increases blood pressure in rats and reverses the pregnancy-induced refractoriness to vasopressor agents // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol.166. -P.1560-1567.

143. Moncada S., Palmer R.MJ., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. - Vol.43. -P. 109-142.

144. Moncada S., Higgs A. The L-arginine nitric oxide pathway // N. Engl. Med. 1993. - Vol.329. - P. 2002-2012.

145. Morgan L., Baker P., Broughton-Pipkin F., Kalsheker N. Preeclampsia and the angiotensinogen gene // BJOG. 1995. - Vol. 102. -P. 489-90.

146. Morris N.H., Eaton B.M., Dekker G. Nitric oxide, the endothelium, pregnancy and preeclampsia // BJOG. 1996. - Vol.103. - P. 4-15.

147. Myatt L., Brewer A.S., Brockman D.E. The action of nitric oxide in the perfused human feta-placental circulation // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol.164. - P. 687-692.

148. Myatt L., Brockman D.E., Eis A.L., Pollock J.S. Immunohistochemical localization of nitric oxide synthase in the human placenta//Placenta. 1993. - Vol.14. - P. 487-495.

149. Nakatsuka М., Tada К., Kimura Y. et al. Clinical experiences of long-term transdermal treatment with nitric oxide donor for women with preeclampsia // Gyn. Obstet. Invest 1999. - Vol.47. - P. 13-19.

150. Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells // FASEB J. 1992. - Vol. 6. - P. 3051-3064.

151. National High Blood Pressure Education Program Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. -1990. Vol. 163. - P. 1691-1712.

152. Natuzzi E.S., Ursell P.S., Buscher C., Riemer R.K. Nitric oxide synthase activity in the pregnant uterus decreases at parturition // Biochem. Biophys. Commun. 1993.- Vol.194.- P. 1-8.

153. Ness RB., Roberts J.M. Heterogeneous causes constituting the single syndrome of preeclampsia: A hypothesis and its implications // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 175, №5. - P. 1365-1370.

154. Nocoloso G., Hauert J., Kruithof E.K. et at Fibrinolysis in normal subjects comparison between plasminogen activator inhibitor and other components of fibrinolytic system // Thromb. Haemost. - 1988. - Vol. 58. - P. 299-303.

155. Page E.W., Christiansen R Influence of blood pressure changes with and without proteinuria upon outcome of pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1976. - Vol.126. - P. 821-833.

156. Palmer R.M.J., Ashton D.S., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine // Nature. 1988. - Vol.333. - P. 664-666.

157. Peterson D.M., Stathoponlos N.A., Giogio T.D. et al. Shear-induced platelet aggregation requires von Willebrand factor and platelet membrane glycoprotein lb and lib-IHa // Blood. -1987. Vol.69. -P.625-628.

158. Peterson R.D.A., Tuck-Muller C.M., Spinnato J.A. et al. Short communication: an HLA-haplotype associated with preeclampsia and intrauterine growth retardation // Am. J. Reprod. Immunol. 1994. -Vol.31. - P. 177-179.

159. Pfister S.L., Spitzbarth N., Edgemond W. et al. Vasorelaxation by endothelium-derived metabolite of arahidonic acid // Am. J. Physiol. -1996. Vol. 270. - P. H1021-H1030.

160. Pijnenborg EL The placental bed // Hypertension in pregnancy. 1996.- Vol.15, №1.- P. 7-23.

161. Pijnenborg R., Anthony J., Davey D.A. et al. Placental bed spiral arteries in the hypertensive disorders of pregnancy // В JOG. 1991. -Vol.98. - P. 648-655.

162. Pijnenborg R., Bland J.M., Robertson W.B. et al. The pattern of intersticial throfoblastic invasion of the myometrium in early human pregnancy // Placenta. 1981. - Vol. 2. - P. 303-316.

163. Pijnenborg R., Dixon G., Robertson W.B., Brosens I. Throphoblastic invasion of human decidua from 8 to 18 weeks of pregnancy // Placenta.- 1980.-Vol.1.-P.3-19.

164. Prescott S.M., Zimmerman G.A., Mclntyre T.M. Platelet activating factor//J. Biol. Chem. - 1990. - Vol. 265. - P. 17381-17384.

165. Purcell T.L., Given R., Chwalisz K. et al. Nitric oxide synthase distribution during implantation in the mouse // Mol. Hum. Reprod. -1999. Vol.5, №5. - P. 467-475.

166. Rapaport S.I., Rao L.V.M. Initiation and regulation of tissue factor-dependent blood coagulation // Arterioscler. Thromb. 1992. - Vol.12. -P.l 111-1121.

167. Robertson W.B., Dixon H.G. The physiological response of the vessels of the placental bed to normal pregnancy // J. Path. Bact. 1967. -Vol. 93.- P. 569-579.

168. Robillard P.Y., Hulsey T.C., Alexander G.R. et al. Paternity patterns and risk of preeclampsia in the last pregnancy in multiparae // J. Reprod. Immunol. 1993. - Vol.24.- P. 1-12.

169. Rodgers G.M., Shuman M.A. Prothrombin is activated on vascular endothelial cells by factor Xa and calcium // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1983. - Vol. 80. - P. 7001-7005.

170. Rotchell Y.E., Cruickshank J.K., Griffiths J. et aL Barbados low-dose aspirin study in pregnancy: a randomised trial for the prevention of preeclampsia and its complications // BJOG. -1998. Vol.105. - P. 293299.

171. Rubbo H., Radi R., Trujillo M. et al. Nitric oxide regulation of superoxide and peroxinitrite-dependent lipid peroxidation. Formation of novel nitrogen-containing oxidized lipid derivates // J. Biol. Chem. -1994. Vol. 269.-P. 26066-26075.

172. Sarrel P.M., Lindsay D.C., Poole-Wilson P.A. et al. Hypothesis: inhibition of endothelium-derived relaxing factor by hemoglobin in the pathogenesis of preeclampsia // Lancet -1990. Vol. 336. - P. 10301032.

173. Sattar N., Gaw A., Packard C.J., Greer I.A. Potential pathogenetic roles of aberrant lipoprotein and fatty acid metabolism in pre-eclampsia // BJOG. 1996. - Vol. 103. - P. 614-620.

174. Schmidt H.W., Nau H., Wittfoht W. et al. Arginine is a physiological precursor of endothelium-derived nitric oxide // Pharmacol. 1988. -Vol.154. -P.213-216.

175. Schwartz S.M., Majesky M.W. Structure and function of the vessel wall // Haemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. Philadelphia: Lippincot, 1994.

176. Shorter S.C., Starkey P.M., Ferry B.L. et al. Antigenic heterogeneity of human cytothrophoblast and evidence for the transient expression of MHC class I antigens distinct from HLA-G // Placenta. 1993. - Vol.14. -P.-571-582.

177. Sibai B.M. Prevention of preeclampsia: A big disappointment // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - P.1275-1278.

178. Sibai B.M., El-Nazer A., Gonzalez-Ruiz A. Severe preeclampsia-eclampsia in young primigravid women: subsequent pregnancy outcome and remote prognosis // Am. J. Obstet. Gynecol. 1986. - Vol.155. -P.1011-1016.

179. Siebenlist K.R., Meh D.A., Mosesson M.W. Plasma factor ХП1 binds specifically to fibrinogen molecules containing gamma chains // Biochemistry. 1996. - Vol.35. - P. 10448-10453.

180. Silver R.M., Schwinzer В., McGregor J.A. biterleukin-6 levels in amniotic fluid in normal and abnormal pregnancies: preeclampsia, small-for-gestational-age fetus, and premature labour // Am. J. Obstet. GynecoL 1993. -Vol.169. -P. 1101-1105.

181. Sladwik S.M., Regenstein A.C., Lykins D., Roberts G.M. Nitric oxide synthase activity in pregnant rabbit uterus decreases on the last day of pregnancy//Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol.169. - P.1285-1291.

182. Sooranna S.R., Johnson M.R., Steer P.J. Nitric oxide synthase activity in human myometrium // Placenta. 1994. - Vol. 15. - P. 67.

183. Sorensen Т.К., Easterling T.R., Carlson K.L. et al. The maternal hemodynamic effect of indomethacin in normal pregnancy // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol.79. - P. 661-663.

184. Stefano F., Patane S., Vinci M. et al. Medical treatment of atherosclerosis: sulodexode // Atherosclerosis. 1990. - Vol. 81. - P. 233-243.

185. Thornton J.G. Magnesium sulphate: a review of clinical pharmacology applied to obstetrics //BJOG. 1998. - VoL105. - P. 260-268.

186. Toda N., Ayajiki K., Yoshida K. et al. Impairment by damage of the pterygopalatine ganglion of nitroxidergic vasodilator nerve function in canine cerebral and retional arteries // Cir. Res. 1993. - Vol.72, №1. -P. 206-312.

187. Tomobe Y., Miyauchi Т., SaitoA. et al. Effects of endothelin on the renal artery from spontaneously hypertensive and Wista-Kyoto rats // Europ. J. Pharmacol. 1988. - Vol. 152, № 3. - P. 373-374.

188. Toomey J.R., Smith K. J, Stafford D.W. Localisation of the human tissue factor recognition determinant of human factor Vila // J. Biol. Chem -1991. Vol. 266. - P. 19198-19202.

189. Trupin L.S., Simon L.P., Eskenazi B. Change in paternity: a risk factor for preeclampsia in multiparas // Epidemiology. 1996. - Vol.7. -P. 240-244.

190. Tsukimori K., Maeda H., Ihsida K., Nagata H. et al. The superoxide generation of neutrophilis in normal and preeclamptic pregnancies // Obstet Gynecol. 1993. - Vol.81. - P. 536-540.

191. Vanhoutte P.M. The endothelium and control of vascular function // Hypertension. 1989. - Vol.13. - P.658-667.

192. Vassalli J.D., Sappino A.P., Belin D. The plasminogen activator/plasmin system // J. Clin. Invest. -1991. Vol.88. - P. 10671072.

193. Vince G.S., Starkey P.M., Austgulen R. et al. Interleukin-6, tumour necrosis factor and soluble tumour necrosis factor receptors in women with pre-eclampsia // BJOG. 1995. - Vol. 102. - P. 20-25.

194. Viyayagopal P. Heparin stimulates proteoglycan synthesis by vascular smooth muscle cells while suppressing cellular prolipheration // Atherosclerosis. -1992. Vol.94. - P. 135-146.

195. Vural P. Nitric oxide/endothelin-1 in preeclampsia // Clinica Chimica Acta. 2002. - Vol.317. - P. 65-70.

196. Walsh S.W., Wang Y. Deficient glutathione peroxidase activity in preeclampsia is associated with increased placental production of thromboxane and lipid peroxides // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. -Vol.169. - P. 1456-1461.

197. Wang Y., Walsh S.W., Guo J„ Zhang J. Maternal levels of prostacyclin, thromboxane, vitamin E and lipid peroxides throughout normal pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol.165. - P. 1690-1694.

198. Ward K., Hata A., Jeunemaitre X. et al. A molecular variant of angiotensinogen associated with preeclampsia // Nat. Genet. 1993. -Vol. 4.-P. 59-61.

199. Weiner C.P., Lizasoain I., Baylis S.A. et al. Induction of calcium-dependent nitric oxide synthases by sex hormones // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. Vol.91. - P. 5212-5216.

200. Weisel J.W., Francis C.W., Nagaswami C., Marder V.J. Determination of the topology of factor ХШа-indused fibrin gamm-chane cross links by electron microscopy of liganded fragments // J. Biol. Chem. 1993. - Vol.268. - P. 26618-26624.

201. Weitz J. Low-molecular-weight heparin // New Engl. J. Med. 1997. -Vol.337.-P. 688-698.

202. Wheeler Т., Elcock C.L., Anthony F.W. Angiogenesis and the placental environment // Placenta. 1995. - Vol.16. - P. 289-296.

203. Wildgoose P., Foster K., Schiodt J. et al. Identification of calcium binding site in the protease domain of blood coagulation factor VII: evidence for its role in factor VH-tissue factor interaction // Bochemistry. 1993. - Vol.32. - P. 114-119.

204. Wilton A.N., Kaye J.A., Guo G. et al. Is angiotensinogen a good candidate gene for preeclampsia? // Hypertens. Pregn. 1995. - Vol.14. -P. 251-260.

205. Yallampalli C., Izumi H., Buam-Smith M., Garfield R.E. An L-arginine-nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate system exist in the uterus and inhibits contractility during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol.170. - P. 175-185.

206. Yoneyama Y., Suzuki S., Sawa R. et al. Plasma nitric oxide level and expression of P-selectin on platelets in preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 187. - P.676-680.

207. Zhou Y., Damsky C.H., Fisher S.J. Preeclampsia is associated with failure of human cytothrophoblasts to mimic a vascular adhesion phenotype // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99, №9. -P. 2152-2164.