Эффективность лекарственных препаратов природного происхождения в экспериментальных моделях воспаления верхних дыхательных путей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Ходько, Светлана Владимировна

• Ходько, Светлана Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Ходько, Светлана Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ, ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ И ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Классификация, эпидемиология, описание заболеваний верхних дыхательных путей

1.2. Патофизиология воспаления верхних дыхательных путей

1.3. Экспериментальные модели заболеваний верхних дыхательных путей

1.4. Лечение заболеваний верхних дыхательных путей

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Исследуемые препараты

2.2. Тест-система

2.3. Оборудование

2.4. Реагенты

2.5. Провоспалительные агенты

2.6. Разработка и валидация экспериментальной модели острого шейного лимфаденита

2.7. Оценка эффективности КЛС-04 в сравнении с тантум верде, диклофенаком и дексаметазоном на экспериментальной модели острого шейного лимфаденита

2.8. Разработка и валидация экспериментальной модели острого риносинусита

2.9. Оценка эффективности препарата фрешнос в сравнении с виброцилом и аквамарисом на экспериментальной модели острого риносинусита

2.10. Манипуляции с животными

2.11. Методы биохимического анализа

2.12. Методы гематологического анализа

2.13. Патофизиологическиие методы исследования

2.14. Методы патоморфологического анализа

2.15. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. РЕЗУЛЬТАТЫ РАЗРАБОТКИ И ВАЛИДАЦИИ НОВОЙ МОДЕЛИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ОСТРОГО ШЕЙНОГО ЛИМФАДЕНИТА

3.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КЛС-04 В СРАВНЕНИИ С ТАНТУМ ВЕРДЕ, ДИКЛОФЕНАКОМ И ДЕКСАМЕТАЗОНОМ НА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ОСТРОГО ШЕЙНОГО ЛИМФАДЕНИТА

3.3. РЕЗУЛЬТАТЫ РАЗРАБОТКИ И ВАЛИДАЦИИ НОВОЙ МОДЕЛИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ОСТРОГО РИНОСИНУСИТА

3.4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА ФРЕШНОС В СРАВНЕНИИ С ВИБРОЦИЛОМ И АКВАМАРИСОМ НА МОДЕЛИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ОСТРОГО РИНОСИНУСИТА

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 ПРИЛОЖЕНИЕ 2 ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность лекарственных препаратов природного происхождения в экспериментальных моделях воспаления верхних дыхательных путей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

По статистическим данным, представленным в Государственном докладе «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2013 году», в Российской Федерации зарегистрировано более 33 млн. инфекционных заболеваний, при этом доля острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и гриппа составляет более 90%.

ОРВИ представляет собой гетерогенную группу заболеваний, этиологическими агентами которых являются респираторные вирусы, преимущественно поражающие эпителий верхних дыхательных путей (Оковитый C.B., 2011). Наиболее распространенным заболеванием данной группы является острый риносинусит, его вклад в структуре ОРВИ составляет до 80% (Зайцев A.A., 2009).

Согласно Европейским рекомендациям по риносинуситу (Fokkens W. J., 2012 г.), острый риносинусит - острое воспаление слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух (появившееся внезапно и продолжающееся не более 12 недель), характеризующееся заложенностью носа и/или наличием выделений из носа или по задней стенке глотки. Понятие «острый риносинусит» охватывает широкий спектр различных нозологических состояний, начиная от банальной ОРВИ до тяжелой бактериальной инфекции. Около 5% ОРВИ осложняются острым бактериальным риносинуситом (Wang D. Y, 2011), при котором в 30% случаев назначаются антибактериальные препараты (Gill J. M., 2006).

Острый тонзиллит наряду с острым риносинуситом также является широко распространенным заболеванием. Острый тонзиллит - острое воспаление преимущественно небных миндалин, сопровождающееся их отеком, гиперемией, наличием экссудата, а также повышением температуры тела и реакцией периферических лимфатических узлов (Полякова A.C., 2014). В данное время установлено, что причиной острого тонзиллита в большинстве случаев является вирусная, а не бактериальная инфекция (Hsieh Т.Н., 2011), при этом системная

антибактериальная терапия в отношении вирусных тонзиллитов не эффективна (Полякова A.C., 2014).

На сегодняшний день наиболее широко применяемыми препаратами для лечения заболеваний верхних дыхательных путей являются антибактериальные препараты и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Для эффективного лечения антибактериальными препаратами требуются дополнительные исследования, которые зачастую требуют времени, а использование НПВС влечет за собой развитие побочных эффектов. Поэтому сегодня остается актуальным поиск новых эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей.

В литературе широко представлено описание экспериментальных моделей аллергического и бактериального ринита, но отсутствует описание экспериментальных моделей асептического риносинусита и острого тонзиллита, что делает актуальным поиск новых экспериментальных методов для оценки эффективности лекарственных средств, используемых в терапии заболеваний верхних дыхательных путей (Руководство ..., 2012).

Степень разработанности темы исследования Предлагаемые к изучению препараты фрешнос и KJIC-04 являются новыми лекарственными средствами. Растения, экстракты которых были использованы при создании препарата фрешнос, широко изучены и представлены в литературе. Однако сочетание экстрактов шалфея, травы тысячелистника обыкновенного, травы зверобоя продырявленного и побегов багульника болотного в виде назальных капель до настоящего времени не изучались. Эти растения широко известны своими противовоспалительными, антибактериальными, противовирусными и эндотелийпротекторными свойствами. Кроме того, в состав препарата входит мятное эфирное масло, которое широко применяется в препаратах, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей (Dicpinigaitis P.V., 2003, Pereira Е. J. et al., 2013) и тимол, который часто применяется в комплексных препаратах как антисептическое

средство (Учайкин В.Ф. 2004, Руженцова Т.А., 2014). Таким образом, основными действующими веществами исследуемого препарата, являются летучие компоненты эфирных масел и флавоноиды, которые обеспечивают широкий спектр фармакологических эффектов данного препарата (Макарова М.Н., Макаров В.Г., 2010).

Новое лекарственное средство KJ1C-04, представляет собой липидный комплекс, полученный по оригинальной технологии в соответствии с патентом РФ 2420213 (Шиков А. и др., 2012) из свежемороженой печени трески (Gadus morhua L.) в лекарственной форме спрея. Ранее были изучены инъекционная и наружная формы препарата на моделях воспаления: каррагениновый воздушный мешочек у крыс и контактный дерматит у мышей (Рыбакова A.B., 2012, Крышень К. Д., 2013). В этих работах было показано, что производные со-3-полиненасыщенных жирных кислот (резолвины, протектины), входящие в состав препарата, играют важнейшую роль в разрешении острого воспалительного процесса и действуют на несколько молекулярных мишеней, включая ЦОГ-2, 5-ЛОГ и Н1-гистаминовые рецепторы.

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности новых препаратов природного происхождения фрешнос и KJIC-04 с использованием разработанных и валидированных моделей асептического острого риносинусита и острого шейного лимфаденита.

Задачи исследования:

1. Разработать и валидировать новую экспериментальную модель асептического острого шейного лимфаденита с учетом биохимических, гематологических, патофизиологических и патоморфологических показателей.

2. Разработать и валидировать новую экспериментальную модель асептического острого риносинусита на основании патофизиологических и патоморфологических параметров.

3. Оценить эффективность нового отечественного препарата в форме спрея КЛС-04, на экспериментальной модели острого шейного лимфаденита в сравнении с тантум верде, диклофенаком и дексаметазоном.

4. Оценить эффективность нового отечественного препарата фрешнос в форме капель назальных на экспериментальной модели острого риносинусита в сравнении с виброцилом и аквамарисом.

Научная новизна

Впервые разработаны и валидированы экспериментальные методы оценки эффективности лекарственных средств на моделях асептического воспаления верхних дыхательных путей. Показано, что для индукции острого шейного лимфаденита в качестве провоспалительного агента наиболее целесообразно использование липополисахарида клеточной стенки бактерий Е.соН (ЛПС) в дозе 0,1 мг/кг и каррагенина в дозе 0,8 мг/кг, а для развития острого риносинусита -формалина в дозе 12 мг/кг. Доказано, что при формировании острого шейного лимфаденита патогенетически значимым является определение концентрации провоспалительного цитокина в крови экспериментальных животных ТЫБ-а -через 4 ч от момента индукции патологии и уровня С-реактивного белка (СРБ) через 72 ч от момента индукции патологии. В то же время в процессе формирования острого риносинусита патогенетически значимым является степень увеличения количества бокаловидных клеток и выраженность клеточной инфильтрации носовых ходов.

Впервые осуществлена проверка эффективности применения разных доз нового противовоспалительного препарата КЛС-04 в форме спрея для купирования патологических процессов, сопровождающих развитие асептического лимфаденита, при этом доказаны преимущества применения КЛС-04 в сравнении с тантум верде, диклофенаком и дексаметазоном. Также впервые в широком диапазоне доз проведена оценка противовоспалительной эффективности нового комплексного лекарственного препарата фрешнос на модели асептического острого риносинусита в сравнении с виброцилом и аквамарисом,

что позволило установить диапазон эффективных доз препарата для последующей клинической апробации.

Теоретическая и практическая значимость Теоретическое значение работы состоит в апробации и валидации новых .экспериментальных моделей острого шейного лимфаденита и острого риносинусита у крыс. Результаты экспериментального исследования препарата КЛС-04 вошли в досье на препарат для получения разрешения на проведение клинических испытаний. Досье на препарат фрешнос сформировано, проведены клинические испытания на базе отоларингологического отделения Городской клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова г. Москвы под руководством члена-корреспондента РАН профессора В.Т. Пальчуна и на базе ФГБУ «Санкт-Петербургский НИИ ЛОР» Минздрава России под руководством члена-корреспондента РАН профессора Ю.К. Янова.

Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях кафедр фармакологии и биологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ.

Методология и методы исследования Эксперименты включали в себя разработку и валидацию новых фармакологических моделей острого шейного лимфаденита и острого риносинусита у крыс, а также оценку эффективности препаратов различных фармакологических групп в данных моделях. Методология исследования предполагала оценку показателей эффективности коррекции острого воспаления препаратами природного происхождения с помощью фармакологических, биохимических, патофизиологических и гистологических методов. Исследование выполнено с соблюдением всех правил доказательной медицины.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Разработана новая экспериментальная модель острого шейного лимфаденита, которая инициируется путем введения под капсулу в мезенхимальную ткань шейных лимфатических узлов крыс растворов ЛПС в дозе

0,1 мг/кг или каррагенина в дозе 0,8 мг/кг. Экспериментальная модель острого шейного лимфаденита валидирована по показателям правильность (точность) и сходимость. Модель воспроизводима вне зависимости от времени года.

2. На разработанной и валидированной модели экспериментального острого шейного лимфаденита установлен противовоспалительный и противоотечный эффекты исследуемого противовоспалительного препарата KJIC-04.

3. Разработана новая экспериментальная модель острого риносинусита путем закапывания в носовую полость крыс раствора формалина в дозе 12 мг/кг. Экспериментальная модель острого шейного лимфаденита валидирована по показателю сходимость. Модель воспроизводима вне зависимости от времени года.

4. На разработанной и валидированной модели экспериментального острого риносинусита был установлен противовоспалительный эффект нового препарата растительного происхождения фрешнос, обусловленный входящими в состав препарата флавоноидами и терпенами.

Степень достоверности и апробация материалов исследования

Степень достоверности

Степень достоверности определяется достаточным количеством экспериментальных данных, полученных с использованием 530 крыс, применением современных методов рандомизации, включением в исследование интактной, контрольной групп и групп сравнения, сроками наблюдения, достаточными для экстраполяции полученных данных в клинику, выбором адекватных методов физиологического, биохимического и патоморфологического исследования, использованием современных методов медицинской статистики.

Апробация работы

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на XIII Международном съезде «Phytopharm-2009» (Bonn, Germany, 07.2009), Межрегиональной конференции с международным участием, посвященной 100-летию кафедры биологической химии с курсом биоорганической химии (Санкт-

Петербург, Россия, 2009), Научно-практической конференции СПбГМА им. И.И.Мечникова Актуальные проблемы медицины и биологии (Санкт-Петербург, Россия, 2010 г), Международном съезде «Phytopharm-2013» (Vienna, Austria, 2013), Международном съезде «Phytopharm-2014» (Санкт-Петербург, Россия, 2014

г)-

По теме диссертации опубликованы 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 4 тезиса. Апробация диссертации прошла в ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных

результатов

Исследования были выполнены на базе ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации». Автор лично осуществлял планирование экспериментов и их непосредственное выполнение (95%), статистическую обработку полученных результатов (100%), обсуждение (90%), написание статей, тезисов и докладов, диссертации и автореферата (95%).

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, главы обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа изложена на 170 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 рисунками и 42 таблицами. Библиографический указатель содержит 172 наименования, в том числе 74 отечественных и 98 иностранных.

ГЛАВА 1. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ, ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ И

ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Классификация, эпидемиология, описание заболеваний верхних дыхательных

путей

Согласно международной классификации болезней (МКБ-10) к воспалительным заболеваниям верхних дыхательных путей относятся:

• J00 Острый назофарингит;

• J01 Острый синусит;

• J02 Острый фарингит;

• J03 Острый тонзиллит;

• J04 Острый ларингит и трахеит;

• J05 Острый обструктивный ларингит и эпиглотит;

• J06 Острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации.

Данные заболевания широко распространены: они встречаются у каждого четвертого жителя нашей планеты. В России инфекционные заболевания верхних дыхательных путей диагностируются круглогодично, но в период с середины сентября по середину апреля они приобретают массовый характер и связаны с острыми респираторными вирусными инфекциями. ОРВИ является самым распространенным инфекционным заболеванием в развитых странах, в среднем за год взрослый болеет ОРВИ не реже 2-3 раз, а ребенок - 6-10 раз в год (Челенкова И.Н. и соавт., 2010).

По данным Федеральной Службы Государственной Статистики в 2011 году в России было зарегистрировано 324 тысячи случаев заболеваний верхних дыхательных путей, выявленных впервые, и 30730 тысяч случаев заболевания

ОРВИ. При этом реальное количество заболевших зафиксировать не представляется возможным, так как в настоящее время многие не обращаются за квалифицированной медицинской помощью и лечатся самостоятельно или по советам провизоров, работающих в аптеках.

В данной работе будут рассмотрены следующие, наиболее часто встречающиеся заболевания верхних дыхательных путей: острый риносинусит и острый тонзиллит.

Известно, что основным проявлением ОРВИ зачастую является ринит. В патологический процесс при этом вовлекается не только слизистая оболочка носовой полости, но и околоносовые пазухи, где выявляется катаральное воспаление, проявляющееся отеком и застоем секрета. Именно поэтому в зарубежной медицинской литературе чаще употребляется термин «риносинусит», а не «ринит» (Кривопустов С.П., 2009; Лопатин A.C., Свистушкин В.М., 2008; Chow A.W. et al., 2012; Desrosiers M. et al., 2011).

Острый риносинусит — частое осложнение острой респираторной вирусной инфекции. Обследование пациентов с симптомами острого респираторного заболевания длительностью более 48 часов показало наличие рентгенологических признаков синусита в 87% случаев. Острые респираторные вирусные инфекции осложняются бактериальным риносинуситом в 0,5-2% случаев у взрослых и в 510% случаев у детей. В России, по расчетным данным, острый риносинусит ежегодно переносят около 10 млн. человек, в то время как в США — около 31 млн. (Гучев И.А., Колосов A.A., 2007; Кунельская Н.Л. и соавт., 2012).

Помимо того, что риносинусит является очень распространенным заболеванием, он наносит весьма ощутимый материальный урон обществу, так как наибольшее число больных приходится на возраст от 18 до 55 лет, т.е. на наиболее трудоспособную часть населения (Сакович А.Р., 2009).

В зависимости от длительности заболевания различают:

1) острый риносинусит (длительность болезни менее 12 недель и полное исчезновение симптомов после выздоровления),

2) рецидивирующий риносинусит (от 1 до 4 эпизодов острого синусита в год, периоды между обострениями длятся не менее 8 недель, в это время симптомы заболевания отсутствуют, лечение не проводится),

3) хронический риносинусит (наличие симптомов в течение более чем 12 недель).

Острый риносинусит - воспаление слизистой оболочки околоносовых пазух, сопровождающееся воспалительными изменениями слизистой оболочки полости носа, с длительностью болезни менее 12 недель и полным исчезновением симптомов после выздоровления.

1. Этиопатогенез острого риносинусита преимущественно обусловлен риногенным инфицированием околоносовых пазух через естественные соустья, посредством которых осуществляется аэрация и дренирование пазух. Пусковым моментом в развитии острого риносинусита, как правило, является вирусная инфекция, при которой околоносовые пазухи поражаются почти в 90% случаев. Под воздействием вируса на мерцательный эпителий полости носа и околоносовых пазух эпителиальные клетки теряют реснички, эпителий становится рыхлым, развивается отек слизистой оболочки, воспаление. Следствием этого является нарушение аэрации синусов, инактивация мукоцилиарного клиренса и скопление серозного экссудата в просвете синусов (рисунок 1) (Ходзицкая В.К., Ходзицкая C.B., 2008). Снижение скорости мукоцилиарного транспорта способствует увеличению времени контакта патогенных бактерий со слизистой оболочкой и создает предпосылки для бактериального инфицирования (Петрова Л.Г., 2012).

Кости черепа

Здоровая

слизистая оболочка

верхняя челюсть

Пазуха

непроходима для воздуха

Нормальная циркуляция воздуха

Воспаленная слизистая оболочка

Глазница

Гной в пазухе

Рисунок 1 - норма и патология слизистой оболочки носовых пазух

млекопитающих

Таким образом, в развитии риносинусита наиболее важными факторами являются воспаление и отек слизистой носа и синусов, нарушение их аэрации и дренирования, бактериальная инфекция. Начальная назофарингеальная инфекция может распространяться на смежные структуры, в результате чего могут развиться синусит, средний отит, эпиглотит, ларингит, бронхит и пневмония (Дюран М. и соавт., 2002).

Важную роль в лечении риносинуситов играет антибактериальная терапия. Синусит занимает пятое место среди заболеваний по частоте назначения антибиотиков. Эффективность лечения во многом зависит от правильного выбора и назначения антибактериального препарата. К сожалению, во многих случаях антибактериальная терапия проводится нерационально, что приводит к хронизации заболеваний и развитию резистентности микроорганизмов (Young J. et al.,2008; Петрова Л.Г., 2012).

В настоящее время идет активный поиск новых препаратов, которые позволили бы интенсифицировать лечебный процесс и уменьшить воспалительную реакцию со снижением гнойного воспаления и глубоких повреждений в виде язвенно-некротических дефектов, уменьшить количество осложнений, а также препятствовать переходу заболевания в хроническую форму. Таким образом, развитие и внедрение новых лекарственных препаратов остается актуальной задачей современной фармакологии.

Острый тонзиллит (ангина) - это острое воспаление, которое поражает небные миндалины (в большинстве случаев), язычную миндалину, глоточную миндалину, боковые валики или гортань. Чаще всего ангиной болеют дети и взрослые до 35-40 лет. Возбудителями ангины являются такие микроорганизмы, как стафилококки, стрептококки, грибки рода Candida и т.д. Предрасполагающими факторами к развитию ангины относятся переохлаждение, перегревание, снижение иммунитета, задымленность и запыленность воздуха, механические повреждения миндалин. Инфицирование при ангине может происходить двумя путями: экзогенным (в большинстве случаев) и эндогенным. Экзогенное инфицирование происходит воздушно-капельным и алиментарным путем, эндогенное инфицирование - вследствие наличия в полости рта или носоглотки очага воспаления (кариес, болезни десен, хронический тонзиллит и т.д.). Различают четыре разновидности ангины: катаральную, фолликулярную, лакунарную и флегмозную (Челенкова И.Н. и соавт., 2010).

Любая из форм ангины может привести к таким осложнениям, как острый отит, отек гортани, острый ларингит, флегмона шеи, острый шейный лимфаденит, окологлоточный абсцесс. Диагностируют ангину посредством анамнеза, фарингоскопии и лабораторных исследований (бактериологических, цитологических и т.д.). Больных ангиной необходимо по мере возможностей оградить от контактов с другими людьми (особенно детьми), так как данное заболевание относится к разряду острых инфекционных. Лечат ангину, как правило, на дому. В качестве лечения используют антибиотики, местные противомикробные препараты, жаропонижающие и общеукрепляющие средства. В особо тяжелых случаях пациентов госпитализируют (Челенкова И.Н. и соавт., 2010).

1.2. Патофизиология воспаления верхних дыхательных путей Начальным отделом дыхательной системы является нос, который выполняет

несколько необходимых для организма человека функций: дыхательную,

обонятельную, защитную, увлажнения и согревания поступающего воздуха

(Пальчун В.Т., 2010).

Дыхательная функция носа это транспорт вдыхаемого и выдыхаемого воздуха. Проходя через полость носа, воздушный поток испытывает сопротивление со стороны внутриносовых структур. Приблизительно две трети всего сопротивления приходится на область самого узкого места верхних дыхательных путей, располагающегося на уровне переднего конца нижней носовой раковины -носового клапана, оставшаяся одна треть - на подвижную часть преддверия носа (Морозова C.B., Митюк A.M., 2011; Гуров A.B., Мужичкова A.B., 2014).

Степень носового сопротивления воздушному потоку обусловлена различными факторами. В первую очередь носовая резистентность зависит от сосудов нижних носовых раковин. Застой крови в пещеристых венозных сплетениях приводит к набуханию раковин, которые увеличиваются в размерах, что приводит к сужению просвета носового клапана, вплоть до полной обструкции полости носа. На резистентность носа могут повлиять различные внешние факторы и патологические процессы слизистой полости носа: воспаление, аллергические реакции, гипервентиляция, вдыхание холодного воздуха и др. Резистеность носа зависит от положения тела в пространстве - повышается в положении лежа. При применении сосудосуживающих препаратов, физической нагрузке, атрофических процессах в полости носа - снижается (Морозова C.B., Митюк A.M., 2011).

Воздушный поток, проходящий через обе половины носа, неравномерен. Чаще всего у человека наблюдается цикличность изменений резистентности носа воздушному потоку, проходящему через левую и правую половины носа, при этом суммарное сопротивление остается постоянным. В слизистой оболочке полости носа находится кавернозная венозная ткань, состоянием которой регулируется прохождение воздушного потока через полость носа. При увеличении размеров кавернозной ткани возникает сужение просвета носовых ходов и сопротивление потоку воздуха повышается. Описанный процесс носит название носового цикла (Лопатин A.C., 2010; Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2006).

Носовой цикл - циклические изменения степени набухания слизистой оболочки полости носа. Длительность носового цикла составляет в среднем от 1

до 6 часов. Классический носовой цикл состоит из фазы вазоконстрикции (рабочей) и фазы вазодилатации (отдыха). При условии, если перегородка носа не имеет выраженной деформации и находится по средней линии, изменение резистентности воздушного потока является строго периодичным. В противном случае происходит нарушение циклических изменений резистентности, что может привести к развитию хронического ринита. Таким образом, формирование половин полости носа, то есть парного органа является основной физиологической функцией перегородки (Лопатин A.C., 2010; Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2006.).

Слизистая оболочка носа с момента рождения постоянно подвергается воздействию различных факторов: инфекционных, химических, физических (температура, влажность, газы и др.). В полости носа происходит увлажнение, согревание и очищение вдыхаемого воздуха от бактерий, вирусов, грибковых спор и взвешенных частиц. Таким образом выполняется одна из важнейших функций полости носа - защитная (Лопатин A.C., 2010; Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2006.).

Мукоцилиарный клиренс (от англ. clearance - очищение) - выведение ринобронхиального секрета, которое обусловлено колебательными движениями ресничек однослойного многорядного мерцательного эпителия слизистой оболочки (Морозова C.B., Митюк A.M., 2011).

Мукоцилиарный транспорт - один из основных механизмов системы местной защиты, обеспечивающий санацию дыхательных путей, необходимый потенциал барьерной, иммунной и очистительной функции дыхательного тракта. Очищение дыхательных путей от чужеродных частиц, бактерий, химических веществ происходит благодаря оседанию их на слизистых оболочках и последующему выведению вместе со слизью (Лопатин A.C., 2010; Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2006.).

Секрет - это постоянно обновляющийся фильтр. Верхний слой секрета формируется главным образом за счет муцинов, 5-10% его составляют нейтральные и кислые гликопротеины, обусловливающие вязкость бронхиального

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ходько, Светлана Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. [ВИДАЛ] VIDAL Справочник лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.vidal.ru/, свободный (06.04.2015). http://medi.ru/doc/270116.htm.

2. Антиоксидантные свойства продуктов растительного происхождения / A.A. Лапин, С.А. Палкин, М.А. Чалкин и [др.] // Химия растительного сырья. -2007,-№2. -С. 79-83.

3. Барабой, В.А. Растительные фенолы и здоровье человека / В.А. Барабой. - М. : Наука, 1984. - 160 с.

4. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин. — М.: Универсум паблишинг, 1997. — 531 с.

5. Геппе, H.A. Муколитические и противокашлевые средства в практике педиатра (лекция) / H.A. Геппе, А.Б. Малахов // Детский доктор. - 1999. - №.4. -С. 42-50.

6. Гуров, A.B. Возможности фитопрепаратов в лечении бактериального воспаления околоносовых пазух / А. В. Гуров, А. В. Мужичкова // Природная медицина. Medical Nature. - 2014. - № 1. - С. 6-9.

7. Гучев, И. А. Рациональная антибактериальная терапия острой инфекции верхних дыхательных путей (риносинусит) / И.А. Гучев, A.A. Колосов // Лечащий врач. - 2007. - № 9. - С.73-77.

8. Дюран, М. Инфекции верхних дыхательных путей [ Электронный ресурс] / М. Дюран, М. Джозеф, Э. Бейкер // Harrison's Principles of Internal Medicine. 14-th edition. - 2002. - Режим доступа: http://humbio.rU/humbio/har/0029b3ba.htm#00234001 .htm.

9. Зайцев, A.A. Острые респираторные вирусные инфекции: перспективы противовирусной терапии (Генферон)/ А.А Зайцев, A.B. Горелов, О.И. Клочков // Вестн. семейной медицины. - 2009. - №5. - С. 1-6.

10. Зилфикаров, И.Н. Дитерпены и полифенолы шалфея лекарственного. Перспективы медицинского применения (обзор литературы) / И.Н. Зилфикаров // Вестн. Санкт-Петербургского ун-та - 2007 Сер. Медицина. - № 3. - С. 149-158.

11. Игнатов, Ю.Д. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств / под ред. Ю.Д. Игнатов, В.Г. Кукес, В.И. Мазуров. — М. : ГЭОТАР Медиа, 2010. - 256 с.

12. Ильина, Н.И. Круглогодичный аллергический ринит / Н.И. Ильина, С.А. Польнер // Consilium medicum. - 2001. - Т.З, №8. - С. 384-393

13. Исследование противогриппозной активности тритерпеноидов / В.Г. Платонов, А.Д. Зорина, М.А. Гордон [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1995. - Т. 29, № 2,- С. 42-46.

14. К механизму противовоспалительного действия комплекса, выделенного из печени трески. Антиэкссудативное действие, (сообщение №1) / K.J1. Крышень, Д.В. Демченко, А.Н. Шиков, О.Н. Пожарицкая, М.Н.Макарова, В.Г. Макаров // Межд. Вестн. ветеринарии. - 2013. - №4. - С. 100-106.

15. Коваленко, C.JI. Эффективность противомикробных средств растительного происхождения в терапии оториноларинголических заболеваний у детей / C.J1. Коваленко // Рос. оториноларингология. - 2010. - № 2. - С. 161-165.

16. Козлов, В.А. Создание модели хронического синусита / В.А. Козлов, Г.Б. Трошкова, В.В. Некачалов // Бюллетень. - 1982. - №27. - С. 2.

17. Коновалов, Д. А. Биологически активные вещества Achillea Millefolium L.S.L. / Д.А. Коновалов, В.А. Коновалова, В.А. Челобитько // Раст. ресурсы. - 1990. - №26. - С. 598-608.

18. Коновалов, Д.А. Разработка методов хемотаксономического прогнозирования поиска биологически активных веществ в растениях семейства Астровые (род тысячелистник и др.): автореф. дис... докт. хим. наук: 15.00.02 / Коновалов Дмитрий Алексеевич. - Пятигорск, 2000. - 42 с.

19. Кривопустов, С.П. Оптимизация лечения заболеваний верхних дыхательных путей у детей с помощью фитониринговых технологий / С.П. Кривопустов // Здоров'я Укра'ши XXI стор1ччя. - 2009. - № 1 (2). - С. 30-31.

20. Крюков, А.И. Симптоматическая терапия при отрых респираторных заболеваниях / А.И. Крюков, А.Б. Туровский // Справочник поликлинического врача. Отоларингология. - 2005. - № 4. - С. 39-42

21. Лавренова, Г. В. Опыт применения фитотерапии у больных с затянувшимся течением острого синусита и обострением хронического синусита / Г.В. Лавренова, C.B. Баранская//Рус. мед. журн. - 2014. - № 18. - С. 1330-1334.

22. Лопатин, A.C. Острый риносинусит: этиология, патогенез, диагностика и принципы лечения / A.C. Лопатин, В.М. Свистушкин // Клинические рекомендации. - 2008. - Режим доступа:

23. Лопатин, A.C. Ринит / A.C. Лопатин. - М.: Литтера, 2010. - С. 122.

24. Лубсандоржиева, П. Б., Антиоксидантные свойства противовоспалительного сбора in vitro/ Лубсандоржиева, П. Б., Ажунова Т. А., Цыбанов К. Б. // Сиб. мед. журн. - 2006. - Т. 64, № 6. - С. 87.

25. Лучихин, Л.А. Заболевания верхних дыхательных путей и уха: справочник практикующего врача / Л.А. Лучихин, М.М. Магомедов, В.Т. Пальчун. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 256 с.

26. Лучшева, Ю.В. Местная терапия при фарингите / Ю. В. Лучшева, Г. Н. Изотова // Рос. мед. журн.: Независимое издание для практикующих врачей. — 2011, —т. 19, №6. —С. 420-425.

27. Макаров, В. Г. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных под ред. В.Г. Макарова, М.Н. Макаровой. - СПб. : ЛЕМА, 2013. - 116 с.

28. Макарова, М.Н. Молекулярная биология флавоноидов (химия, биохимия, фармакология): рук. для врачей. / М.Н. Макарова, В.Г. Макаров. - СПб. : Издатель, 2010.-428 с.

29. Морозова, С. В., Расстройства обоняния и их коррекция / C.B. Морозова, Д.М. Савватеева, A.C. Лопатин // Оториноларингология. - 2007. - №5. - С. 66-70.

30. Морозова, C.B. Физиологиечские и клинические аспекты носового дыхания / C.B. Морозова, A.M. Митюк // Рус. мед. журн. - 2011. - Т.19, 23. - С. 1405-1412.

31. Муколитическая терапия при лечении острых и хронических риносинуситов / H.JI. Кунельская, М.Е. Студены, Т.В. Рассказова, A.A. Смолькова [и др.] // Рус. мед. журн. - 2012. - № 9. - С. 475-479.

32. Новые технологии переработки гидробионтов / Шиков, А.Н., Пожарицкая, О.Н., Уракова, И.Н., Рыбакова, A.B., Крышень, K.JL, Макаров, В.Г. // Мат. конф.: Фармацевтические и медицинские биотехнологии. Биотехнология: состояние и перспективы развития. - М., 2012. - С. 385.

33. О влиянии пенициллина в различных концентрациях на ультраструктуру слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи при экспериментальном гайморите / E.H. Единак, И.А. Яшан, С.А. Сморщок, И.А. Сытник // Журн. ушных, носовых и горловых болезней. - 1985. - №3. - С. 20-24.

34. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерациив 2013 году: Гос. доклад / Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - М., 2014.-191 с.

35. Оковитый, С. В., Фармакологические подходы к противокашлевой терапии / C.B. Оковитый, H.A. Анисимова // Рус. мед. журн. - 2011. - № 23 Болезни дыхательных путей. - С. 1450-1457.

36. Особенности организации слизистой оболочки и сосудистой системы полости носа: морфо-функциональные и клинические аспекты (обзор) / A.A. Молдавская, Н.С. Храппо, Б.Н. Левитан, В.В. Петров // Мат. конф.: Современные проблемы санаторно-курортных и рекреационных регионов России. - 2005. - С. 18.

37. Оценка противоаллергенных свойств нового полипептидного препарата из печени тресковых / К.Л. Крышень, Д.В. Демченко, A.B. Рыбакова, В.А. Дадали, A.B. Рыдловская, О.Н. Пожарицкая, М.Н. Макарова, А.Н. Шиков,

B.Г. Макаров // Экспериментальная и клин, дерматокосметология. - 2012. - №2. -

C.38-42.

38. Оценка противовоспалительного действия лекарственных препаратов на основе шалфея / K.JI. Крышень, С.И.Гусева, C.B. Тесакова, A.A. Ацапкина // Цитокины и воспаление. - 2009. - № 4. - С. 67-72.

39. Пальчун, В.Т. Болезни уха, носа и горла В.Т. Пальчун. - 2-е изд., доп. и перераб. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 320с.; ил.

40. Патоморфология слизистой оболочки носа и сосудистой стенки при носовых кровотечениях / A.A. Молдавская, Н.С. Храппо, Б.Н. Левитан, В.В. Петров / Фундаментальные исследования. — 2006. - № 4. - С. 16-20.

41. Петрова, Л. Г. Этиопатогенез и принципы лечения риносинуситов [Электронный ресурс] / Л.Г. Петрова // Белорус, мед. акад. постдипломного образования. - Режим доступа: http://www.belmapo.by/page/20/680.

42. Пискунов, Г.З., Клиническая ринология / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов. -2-е изд. - М. : Мед. информ. агентство, 2006. - 390 с.

43. Платонов, В.В. Генетическая связь биологической активности сапропеля Астраханской области с исходным растительным и животным материалом. [Электронный ресурс] / В.В. Платонов, A.A. Хадарцев, К. Я. Фридзон // Вестн. новых мед. технологий. - 2014. - № 1. - Режим доступа: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2014-l/00.html

44. Позднякова, М. Г. Эпидемиология ОРВИ и возможность их профилактики / М.Г. Позднякова, С.Е. Шелехова, М.К. Ерофеева // Рус. мед. журн. - 2011. - Т. 23. - С. 21-24.

45. Полякова, A.C. Новое в лечении острых тонзиллитов у детей: избранные лекции / A.C. Полякова, В.К. Таточенко // Рос. мед. журн. - 2014. - № 18. - С. 1339.

46. Попов, А.И. Фронтальный элементный анализ травы тысячелистника / А.И. Попов, В.А. Попков // Хим.-фарм. журнал. - 1992. - № 26(9/10). - С. 96-97.

47. Прилепина, И.А. Заболевания верхних дыхательных путей в педиатрической амбулаторной практике / И.А. Прилепина // Рус. мед. журн. -2013. - №25. - С.1222-1226.

48. Противовоспалительные свойства эфирных масел тысяче л иствника азиатского и некоторых видов полыни / A.C. Саратиков, Т.П. Прищеп, А.И. Венгеровский и [др.] // Хим. фарм журн. - 1986. - № 20(5). - С. 585-588.

49. Руженцова, Т.А. Фитотерапия в лечении острых респираторных инфекций у детей / Т.А. Руженцова, A.B. Будаковская, A.B. Горелов // Рус. мед. журн.-2014.-№21.-С. 1538.

50. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. - Часть первая / под ред. Миронова А.Н. - М. : Гриф и К, 2012.— 944 с.

51. Рыбакова, A.B. Изучение противовоспалительной активности нового ветеринарного препарата афлогилекс на модели экспериментального адъювантного артрита / A.B. Рыбакова, K.JI. Крышень // Межд. вестн. ветеринарии. - 2012. - №1. - С. 39-43.

52. Рязанцев, C.B., Этиопатогенетическая терапия заболеваний верхних дыхательных путей и уха. Метод, рек. / C.B. Рязанцев, В.И. Кочеровец. - СПб., 2008. - 120 с.

53. Савватеева, Д.М. Диагностика и лечение обонятельной дисфункции у больных острым риносинуситом / Д.М. Савватеева // Рос. ринология. - 2010. -№2.-С. 8-11.

54. Сакович, А.Р. Синуситы: клинико-эпидемиологический анализ / А.Р. Сакович // Военная медицина. - 2009. - № 3. - С. 60-63.

55. Сербии, А. Т., Химический состав и лечебное применение видов Achillea L. / А.Т. Сербии, J1.C. Картмазова, Н.М. Ткаченко // Растительные ресурсы. - 1987. -Т. 23, № 2,- С. 275-286.

56. Сергеева, Т.Н. Аутоиммунные механизмы паркинсоноподобных нарушений у крыс / Т.Н. Сергеева, В.Г. Сергеева // Вест. Удмуртского ун-та. -2011.- Вып. 1. Биология. Науки о Земле. - С. 81 -87.

57. Смирнова, JT.П. Химическое изучение флавоноидов некоторых видов льнянок и шалфеев: автореф. дис... канд. фарм. наук / Смирнова Лилия Порфирьевна. - М., 1976. - 25 с.

58. Современные препараты для местного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей / Е.Е. Лесиовская, E.H. Саканян, У.Г. Переплеткина, К.Э. Кабишев // Фарм. express. - 2000. - №3 - С. 35.

59. Соколов, С.Я. Справочник по лекарственным растениям / С.Я. Соколов, И.П. Замотаев. - М. : VITA, 1993. - 512 с.

60. Страчунский, Л.С. Нестероидные противовоспалительные средства: Методическое пособие / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов; Смоленская гос. мед. акад., Каф. клин, фармакол. - 2008. - 54 с.

61. Тактика мукоактивной терапии в педиатрической практике / Ю.Л. Мизерницкий, И.М. Мельникова, Б.Ц. Батожаргалова, Я.В. Логиневская // Тихоокеанский мед. журн. - 2011. - №2. - С. 14-25

62. Трушенко, Н. В. Мукорегуляторы в терапии заболеваний органов дыхания / Н.В. Трушенко //Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2011. -№4. - С. 24-27.

63. Тюренков, И.Н. Иммуномодулирующие свойства композиции фенотропила и глутаминовой кислоты / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, H.H. Гражданцева // Биомедицина. - 2011. - Т.11, №3. - С 63-69.

64. Учайкин, В.Ф. Руководство по инфекционным болезням / В.Ф. Учайкин. - М.: Гэотар-Мед, 2004. - 824 с.

65. Файзулин, М.Х. Рентгеноморфологическая характеристика экспериментального фронтита / М.Х. Файзулин, М.К. Михайлов // Журн. эксперимент, и клин, медицины. - 1971. - T.XI, №6. - С. 18-23.

66. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. - 10-е изд. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 908 с.

67. Херобян, Ф.А. Клинико-рентгенологические и патогистологические исследования при воспалительных процессах верхнечелюстных пазух: автореф. дис. ... канд. мед. наук/ Ф.А. Херобян. -Ереван, 1954. -30с.

68. Ходзицкая, В.К. Мукоцилиарный клиренс. Методы коррекции при заболевании дыхательных путей и JIOP-органов: пособие для врачей / В.К. Ходзицкая, C.B. Ходзицкая. - Харьков.: Харьковская мед. акад. последипломного образования, 2008.—32 с.

69. Ходзицкая, В.К. Нарушение и коррекция мукоцилиарного клиренса при заболеваниях дыхательных путей и ЛОР-органов [Электронный ресурс] / В.К. Ходзицкая // Болезни и антибиотики. - 2010. - №1. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/issue-14554/article-14576/.

70. Челенкова, И.Н. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей / И.Н. Челенкова, Д.Б. Утешев, Н.Д. Бунятян // Рус. мед. журн. - 2010. - № 30. - С. 1878

71. Чистюхина, И.О. Моделирование параназального синусита (экспериментально-клиническое исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.О. Чистюхина- Ростов н/Д., 1998.- 20 с.

72. Шапиро, М.Я. Значение сосудистого и нервного факторов в патогенезе фронтита и его осложнений / М.Я. Шапиро // Журн. ушных, носовых и горловых болезней. - 1965. -№4. - С. 16-21.

73. Экспериментальная модель шейного лимфаденита у крыс для оценки противовоспалительной эффективности препаратов / C.B. Тесакова, И.А. Самусенко, И.В. Карачинская [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина.-2011.- 1(38).-С. 57-63.

74. Яцюк, В.Я. Фармакогностическое исследование растений рода горицвет и тысячелитник как источников биологически активных веществ : автореф. дис. ... докт. фарм. наук : 15.00.02 / Яцюк Валентина Яковлевна. - М., 1996:-39с.

75. A murine model of granulomatous colitis with mesenteric lymphadenitis induced by mycobacterial cord factor / M. Sogawa, T. Matsumoto, H. Yamagami, T. Yamada [et al.] // Virchows Arch. - 2003. - Vol. 442, №2. - P. 151-158.

76. A novel anticoagulant purified from fish protein hydrolysate inhibits factor Xlla and platelet aggregation / N. Rajapakse, W-K. Jung, E. Mendis, S-H. Moon [et al.] // Life Sci. - 2005. - Vol. 76, №22. - P. 2607-2619.

77. Altitudinal variability in anthraquinone constituents from novel cytotypes of Rumex nepalensis Spreng—a high value medicinal herb of North Western Himalayas / U. Farooq, A. Pandith, M. Inder Singh Saggoo, S.K. Lattoo // Industrial Crops and Products. - 2013. - Vol. 50. - P. 112-117.

78. Amino acid composition and antioxidative peptides from protein hydrolysates of yellow stripe Trevally (Selaroides leptolepis) / V. Klompong, S. Benjakul, M. Yachai [et al.] // J Food Sci. - 2009. - Vol. 74, №2. - P. 126-133.

79. An essential role for dendritic cells in human and experimental allergic rhinitis / A. KleinJan, M. Willart, B. Leonie S. van Rijt, G. Braunstahl [et al.] // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 5. - P. 1117-1125.

80. Angiotensin I-converting enzyme inhibitory peptide from yellowfin sole (Limanda aspera) frame protein and its antihypertensive effect in spontaneously hypertensive rats / W.K. Jung, E., E. Mendis, J.Y. Je [et al.] // Food Chem. - 2006. -Vol. 94, №.1.-P. 26-34.

81. Antiallergic effect of КОВОЗ, a polyherbal medicine, on mast cellmediated allergic responses in ovalbumin-induced allergic rhinitis mouse and human mast cells [Электронный ресурс] / Hyo Won Jung a, Jin-Ki Jung , Cheong Weon Cho с [et al.] // J. of Ethnopharmacol. - 2012. - Vol. 142. - P. 684-693. - Режим доступа: www.elsevier.com/locate/jep

82. Antibiotics for adults with clinically diagnosed acute rhinosinusitis: a metaanalysis of individual patient data / J. Young, A. De Sutter, D. Merenstein [et al.] // Lancet. - 2008. - Vol. 3 71. - P. 908-914.

83. Anti-inflammation effects of hydrogen saline in LPS activated macrophages and carrageenan induced paw oedema [Электронный ресурс] / Zheng

Xu, Jiangrui Zhou, Jianmei Cai [et al.] // J. Inflam. - 2012. - Режим доступа: http://www.journal-inflammation.eom/content/9/l/2

84. Anti-inflammatory effects of low molecular weight heparin derivative in a rat model of carrageenan-induced pleurisy / Ceccarelli, M., Bani, D., Cinci, L. [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2009. - Vol. 13, №8. - P. 2704-2712.

85. Antimicrobial and antioxidant properties of rosemary and sage (Rosmarinus officinalis L. and Salvia officinalis L., Lamiaceae) essential oils / B. Bozin, N. Mimica-Dukic, I. Samojlik, E. Jovin // J. agricult. food chem. - 2007. - Vol. 55, №19.-P. 7879-7885.

86. Antioxidant activity of rosemary (Rosmarinus officinalis L.) essential oil and its hepatoprotective potential [Электронный ресурс] / A. Raskovic, I. Milanovic, N. Pavlovic [et al.] // BMC Complementary and Alternative Medicine. - 2014. - Vol. 14. - 225 p. - Режим доступа: http://www.biomedcentral.com/1472-6882/14/225

87. Antioxidant activity, total phenolic and flavonoid contene of water extract from Accillea Millefolium L. / S. Keser, S. Celik, S. Turkoglu, O. Yilmaz [et al.] // Turk. J. Pharm. Science. - 2013. - Vol. 10, №3. - P. 385-392.

88. Are empiric antibiotics for acute exudative tonsillitis needed in children? / Т.Н. Hsieh , P.Y. Chen, F.L. Huang [et al.] // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2011,-Vol. 44 - P. 328-332.

89. Assessment of cholinesterase and tyrosinase inhibitory and antioxidant effects of Hypericum perforatum / M.L. Altun, B.S. Yilmaz, I.E. Orhan, G.S. Citoglu // Ind. Crops Prod. - 2013. - Vol. 43. - P. 87-92.

90. Atti-Serafini Antibacterial activity of the essential oils of Salvia officinalis L. and Salvia triloba L. cultivated in South Brazil / A.P. Longaray Delamare, I.T. Moschen-Pistorello, L. Artico [et al.] // Food Chem. - 2007. - Vol. 100. - P. 603-608.

91. Bertolini, A. Dual acting anti-inflammatory drugs: a reappraisal pharmacological research / A. Bertolini, A. Ottani, M. Sandrini // Pharmacol. Res. -2001. - Vol. 44, №6. - P. 437-450.

92. Beutler, B. Innate immune sensing and its roots: the story of endotoxin / B. Beutler, E. T. Rietschel // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 3. - P. 169-176.

93. Bhakuni, D. S. Bioactive marine natural products / D.S.Bhakuni, D.S. Rawat //New Delhi. - 2005. - P. 13-17.

94. Bland, M. An Introduction to Medical Statistics. / M. Bland. - 3 rd edition. - Oxford. : Oxford Medical Publications, 2000. - 422 p.

95. Bousquet, J. Allergic rhinitis and its impact on asthma / J. Bousquet , P. Van Cauwenberge, N. Khaltaev // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 108, №5. -P. S147-S334.

96. Bousquet, J. Allergic rhinitis and its impact on asthma / J. Bousquet, P. Van Cauwenberge, N. Khaltaev // Allergy. - 2008. - Vol. 63, №s86. - P. 8-160.

97. Canadian clinical practice guidelines for acute and chronic rhinosinusitis / M. Desrosiers, G.A. Evans, P.K. Keith [et al.] // Allerg. Asthma Clin. Immunol. - 2011. -Vol. 7, №1. - P. 2.

98. Caroff, M. Structure of bacterial lipopolysaccharides / M. Caroff, D. Karibian // Carbohydr. Res. - 2003. - Vol. 338. - P. 2431-2447.

99. Carte, B.K. Marine natural products as a source of novel pharmacological agents / B.K. Carte // Curr. Opin. Biotechnol. - 1993. - Vol.4. - P. 275-279.

100. Cavero, R.Y. Medicinal plants used for dermatological affections in Navarra and their pharmacological validation / R.Y Cavero, S. Akkereta, M. Calvo // J. Ethnopharmacol. - 2013. - Vol. 149, №2. - P. 533-542.

101. Celotti, F. Anti-inflammatory drugs: new multitarget compounds to face an old problem. The dual inhibition concept / F. Celotti, S. Laufer // Pharmacol Res. -2001. - Vol. 43, №5. - P. 429-436.

102. Ciuman, R. R. Phytotherapeutic and naturopathic adjuvant therapies in otorhinolaryngology / R.R. Ciuman // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2012. - Vol. 269, №2.-P. 389-397.

103. Comparison of lung accumulation of cationic liposomes in normal rats and LPS-treated rats / Herber-Jonat S., S., Mittal R., Gsinn S. [et al.] // Inflammation research. - 2011. - Vol. 60, №3. - P. 245-253.

104. Comparison of trans-l-amino-3-[18F]fluorocyclobutanecarboxylie acid (anti-[18F]FACBC) accumulation in lymph node prostate cancer metastasis and

lymphadenitis in rats / M. Kanagawa, Y. Doi, S. Oka, R. Kobayashi [et al.] // Anatomy. -2003.-Vol. 202, №6.-P. 551-561.

105. Cook, C. D. Nociceptive sensitivity and opioid antinociception and antihyperalgesia in Freund's adjuvant-induced arthritic male and female rats / C.D. Cook, M.D. Nickerson //J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2005. - Vol. 313, №1. - P. 449459.

106. Corning, B. F Group G streptococcal lymphadenitis in rats / B.F. Corning, J.C. Murphy, J.G. Fox // J. Clin. Microbiol. - 1991. - Vol. 29, №12. - P. 2720-2723.

107. Dicpinigaitis, P.V Sensitivity Effect of Guaifenesin on Cough Reflex / P.V. Dicpinigaitis, Y.E. Gayle // Chest. - 2003. - Vol. 124. - P. 2178-2181.

108. Dugo, L. Effects of GW274150, a novel and selective inhibitor of iNOS activity, in acute lung inflammation / Dugo, L., Marzocco, S., Mazzon, E. // Br. J. Pharmacol. -2004. - Vol.141, №6. - P. 979-987.

109. Effect of Tong Qiao drops on the expression of eotaxin, IL-13 in the nasal mucosa of rats with allergic rhinitis [Электронный ресурс] / Ying-Ying Xu, Xiang Liu, Li-Bo Dai [et al.] // J. Chin. Med. Ass. - 2012. - Vol. 75. - P. 524-529. - Режим доступа: http://dx.doi.org/l0.1016/j.jcma.2012.07.003

110. Effects of cryptoporus polysaccharide on rat allergic rhinitis associated with inhibiting eotaxin mRNA expression / Qiang-Min Xie a, Jun-Fang Deng, Yang-Mei Deng a [et al.] // J. Ethnopharmacol. - 2006. - Vol. 107. - P. 424-430.

111. Effects of Salvia officinalis and Thymus vulgaris on oxidant-induced DNA damage and antioxidant status in HepG2 cells / K. Kozics, V. Klusova, A. Sranclkova, P. Mucaji [et al.] //Food Chem.-2013. - Vol. 141. - P. 2198-2206.

112. Effects of somatostatin analogues and vitamin С on bacterial translocation in an experimental intestinal obstruction model of rats // M. Akyildiz, S. Ersin, E Oymaci, M. Dayanga? [et al.] // Invest. Surg. - 2000. - Vol. 13, №3. - P. 169-173.

113. Effects of TAK-427 on acute nasal symptoms and nasal obstruction in guinea pig model of experimental allergic rhinitis / S. Fukuda, K. Midoro, M. Gyoten, Y. Kawano [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2003. - Vol. 476. - P. 239-247.

114. Elias, R. J. Antioxidant activity of proteins and peptides / R.J. Elias, S.S. Kellerby, E.A. Decker // Crit. Rev. Food Sci. Nut. - 2008. - Vol. 48, №5. - P. 430-441.

115. Endotoxin induces a delayed loss of TH-IR neurons in substantia nigra and motor behavioral deficits / Y. Liu, B. Wilson, X. Wu [et al.] // Neurotoxicol. - 2008. -Vol. 29. - P. 864-870.

116. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for otorhinolaryngologists / W. J. Fokkens, V. J. Lund, J. Mullol [et al.] // Rhinology. - 2012. -№50. - P. 1-12.

117. Experimental Graft Versus Host Disease in the (BNx LEW) F1 Rat Hybrid as a Model for Autoimmune Disease. Study of Early Adenitis in Lacrimal and Salivary Glands / M.J. Peszkowski, K. Fujiwara, G. Warfvinge, A. Larsson [et al.] // Autoimmunity. - 1996. - Vol. 24, №2. - P. 101-111.

118. Fujita, H., Yoshikawa M. LKPNM: a prodrug-type ACE-inhibitory peptide derived from fish protein / H. Fujita, M. Yoshikawa // Immunopharmacology. - 1999. -Vol. 44, №1,- P. 123-127.

119. Garcia Rodriguez, L. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs in the general population / L. Garcia Rodriguez, S. Tacconelli, P. Patrignani // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52. - P. 1628-1636.

120. Glaser, K. Regulation of prostaglandin H synthase 2 expression in human monocytes by the marine natural products manoalide and scalaradial: novel effects independent of inhibition of lipid mediator production / Glaser, K., Lock, Y. // Biochem. Pharmacol. - 1995. - Vol. 50. - P.913-922.

121. G-protein coupled receptor kinase 5 mediates lipopolysaccharide-induced NFkB activation in primary macrophages and modulates inflammation in vivo in mice / S. Patial, S. Shahi, Y. Saini [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2011. - Vol. 226, №5. - P. 1323-1333.

122. Grzegorczyk, I. Antioxidant activity of extracts from in vitro culturesof Salvia officinalis / I. Grzegorczyk, A. Matkowski, H. Wysokin'ska // Food Chemistry. -2007. - Vol. 104. - P. 536-541.

123. Guibas, G. V. N-acetylcysteine exerts therapeutic action in a rat model of allergic rhinitis / G. V. Guibas, E. Spandou, S. Meditskou et al. // Int. forum of allergy & rhinology. - 2013. - Vol. 3, №7. - P. 543-549.

124. Helmy, M. Antioxidants as adjuvant therapy in rheumatoid disease / M. Helmy, M. Shohayeb, M.H. Helmy, E.A. El-Bassiouni [et al.] // Arzneimittelforschung.

- 2001. - Vol. 51, №04. - P. 293-298.

125. How to randomize / D.G. Altman, J.M. Bland [et al.] // BMJ. - 1999. -Vol. 11.-P. 319.

126. HPLC preparation of fish waste hydrolysate fractions. Effect on guinea pig ileum and ACE activity / S. Bordenave, I. Fruitier, I. Ballander [et al.] // Prep. Biochem. Biotech. - 2002. - Vol. 31, № 1. - P. 65-77.

127. Hypotensive effect of fish-protein hydrolysate / K. Sugiyama, K. Takada, M. Egawa [et al.] // J. Agric. Chem. Soc. Japan. - 1991. - Vol. 65, N. 1. - P. 35-43.

128. Identification of anti-inflammatory constituents in Hypericum perforatumand Hypericum gentianoides extracts using RAW 264.7 mouse macrophages / N. Huang, L. Rizshsky, C. Hauck, B.J. Nikolau [et al.] // Phytochemistry. - 2011. -Vol. 72.-P. 2015-2023.

129. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults / A.W. Chow, M.S. Benninger, I. Brook [et al.] // Clin. Infect. Dis. -2012.-P. 1043-1046.

130. Immune stimulated regional inflammatory responses mediating lung reactivity in rats / S. Ahlstedt, B. Bjôrkstén, B. Hesselmar, H. Nygren [et al]. // Allergy.

- 1985. - Vol. 40, №4. - P. 282-288.

131. Inhibition of angiotensin I-converting enzyme by Bacillus-Licheniformis alkaline protease hydrolzates derived from sardine muscle / T. Matsui, H. Matshufuji, E. Seki [et al.] // Biosci. Biotech. Biochem. - 1993. - Vol. 57, №6. - P. 922-925.

132. Investigations into inhibitor type and mode, simulated gastrointestinal digestion, and cell transport of the angiotensin I-converting enzyme-inhibitory peptides in Pacific hake (Merluccius productus) fillet hydrolysate / C.D. Cinq-Mars, C. Hu, D.D. Kitts // J. Agric. Food. Chem. 2008. - Vol. 56, №2. - P. 410-419.

133. Isolation of acid peptide fractions from a fish protein hydrolysate with strong stimulatory effect on Atlantic salmon (Salmo salar) head kidney Leucocytes / A. Gildberg, J. Bogwald, A. Johansen [et al.] // Сотр. Biochem. Physiol. -1996. - Vol. 11. -P. 97-101.

134. Je, J. Y. A novel angiotensin I converting enzyme inhibitory peptide from Alaska pollack (Theragra chalcogramma) frame protein hydrolysate / J.Y. Je, P-J Park, J. Kwon, S-K. Kim // J. Agric. Food Chem. - 2004. - Vol. 52, №26. - P. 7842-7845.

135. Jeon, Y.J. Improvement of functional properties of cod frame protein hydrolysates using ultrafiltration membranes / Y.J. Jeon, H.G. Byun, S.K. Kim // Process Biochem. - 1999. - Vol. 35, №5. - P. 471-478.

136. Johansson, P. Blood flow in the rabbit maximally sinus [Текст] / P. Johansson, J. Kunlien // Acta Otolaringol. - 1988. - Vol. 106. - P. 299-305.

137. Juneja, L. Ovalbumin induced allergic rhinitis and development of prediabetes to rats: possible role of th2 cytokines / L. Juneja, H. S. Parmar // Inflammation & Allergy-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-Inflammation & Allergy). - 2013. - Vol. 12, №3. - P. 199-205.

138. Jung, H.W. Comparison of the efficacy of КОВОЗ, ketotifen, and montelukast in an experimental mouse model of allergic rhinitis [Электронный ресурс] / H. Jung, J. Jung, Y. Park // Int. Immunopharmacol. - 2013 - Vol. 16 - P. 254-260. -Режим доступа: www.elsevier.com/locate/ejphar, свободный.

139. Khora, S. S. Marine fish-derived bioactive peptides and proteins for human therapeutics / S.S. Khora // Int. J. Pharm. Pharm. Sci. - 2013. - Vol. 5, №3. - P. 31-37.

140. Kim, S. K. Development and biological activities of marine-derived bioactive peptides: A review / S.K. Kim, I. Wijesekara // J. Funct. Foods. - 2010. - Vol. 2, №1. - P. 1-9.

141. Kumar, K. High-through screening assays for cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase, the targets for inflammatory disorders / K. Kumar // Indian J. Biochem. Biophys. - 2011. - Vol. 48. - P.256-261.

142. Lariviere, W. R. Inflammation-susceptible Lewis rats show less sensitivity than resistant Fischer rats in the formalin inflammatory pain test and with repeated

thermal testing / W.R. Lariviere, M.A. Sattar, R. Melzack //J. Neurophysiol. - 2006. -Vol. 95, №5.-P. 2889-2897.

143. Li, D. Macronutrient innovations: the role of fats and sterols in human health / D. Li, A. Sinclair // Asia Pac. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 11.- P.155-162.

144. Li, Y. Effects of tripterine on NF-kappaB and eotaxin in nasal mucosa of allergic rhinitis rat / Y. Li, X. Chen // J. Clin. Otorhinolaryngol. Head. Neck Sur. -2012. - Vol. 26, №20. - P. 943-945.

145. Local and landscape factors affecting communities of plants and diurnal Lepidoptera in black coal spoil heaps: Implications for restoration management / R. Tropek, M. Hejda, T. Kadlec, L. Spitzer // Ecolog. Engineer. - 2013. - Vol. 57. - P. 252-260.

146. Mattacks, C. A. The cellular structure and lipid/protein composition of adipose tissue surrounding chronically stimulated lymph nodes in rats / C.A. Mattacks, D. Sadler, C.V. Pond//J. Anat. - 2003. - Vol. 202, №6.-P. 551-561.

147. No involvement of interleukin-5 or eosinophils in experimental allergic rhinitis in guinea pigs / M. Yamasaki, N. Mizutani, K. Sasaki, T. Nabe [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2002. - Vol. 439. - P. 159-169.

148. Okadaic acid stimulates phospholipase A2, cyclooxygenase and lipoxygenase / Huynh, C., Pinelli, E., Puiseux-Dao, S. Pfohl-Leszkowicz, A. // Mutat. Res. Fundam. Mol. Mech. Mutagenesis. - 1997. - Vol. 379. - P.53.

149. Pereira, E.J. The effect of inhaled on upper airway resistance in humans. A randomized controlled crossover study / E.J. Pereira, I. Sim, H.S. Driver // Can. Respir. J.-2013.-Vol. 20, №1.

150. Pomponi, S. A. The bioprocess-technological potential of the sea / S. A. Pomponi // J. Biotechnol. - 1999. - Vol. 70. - P. 5-13.

151. Posadas, I. Carrageenan-induced mouse paw oedema is biphasic, age-weight dependent and displays differential nitric oxide cyclooxygenase-2 expression / Posadas, I. // Br. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 142, № 2. - P. 331-338.

152. Purification and characterization of an antioxidative peptide from enzymatic hydrolysate of yellowfin sole (Limanda aspera) frame protein / S.Y. Jun, P-J.

Park, W-K. Jung, S-K. Kim // Eur. Food Res. Technol. - 2004. - Vol. 219, №1. - P. 2026.

153. Quigley, R. L. Application of the popliteal lymph node assay to evaluate an immunosuppression protocol / R.L. Quigley // J. Surg. Res. - 1994. - Vol. 56, №1. - P. 28-31.

154. Resolvin El: a novel lipid mediator in the resolution of allergic airway inflammation / T. Ishizuka, T. Hisada, H. Aoki, M. Mori // Expert. Rev. Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 4. - P.669-672.

155. Rhinitis in guinea pigs / N. Vishnu, M.M. Thakare, Osama [et al.] // Int. Immunopharmacol. -2013. - Vol. 17. - P. 18-25.

156. Role of 15-deoxy delta(12,14) prostaglandin J2 and Nrf2 pathways in protection against acute lung injury / M. Mochizuki, Ishii Y. [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2005. - Vol. 171, №11. - P.1260-1266.

157. Saddiqe, Z. A review of the antibacterial activity of Hypericum perforatum / Z. Saddiqe, I. Naeem, A. Maimoona // J. Ethnopharmacol. - 2010. - Vol. 131. - P. 511-521.

158. Samotrueva, M.A. The phenibut Influence on the phagocytosis indices under the immune stress conditions [Электронный ресурс] / M.A. Samotrueva, E.N. Tyurenkov, N.R. Kuleshevskaya, Т.К. Serezhnikova [et al.] // Int. J. Appl. Fundam. Res. - 2011. - № 1 - Режим доступа: www.science-sd.com/387-23476

159. Sepcic, К. 3-alkylpyridinium compounds as potential non-toxic antifouling agents. / K. Sepcic, T. Turk // Antifouling Compounds. - 2006. - P. 105-124.

160. Serhan, C. Novel anti-inflammatory pro-resolving mediators and their receptors / C. Serhan, S. Krishnamoorthy, A. Recchiuti , N. Chiang // Curr. Top. Med. Chem. - 2011. - Vol. 11. - P. 629-647.

161. Serhan, C. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and proresolution lipid mediators / C. Serhan, N. Chiang, T.Dyke, Van // Nat. Rev. Immunol. -2008,-Vol. 8. - P.349-361.

162. Spatial and temporal expression of CCR3 and the common beta chain of the IL-3, IL-5 and GM-CSF receptor in the nasal epithelium and lymphoid tissues in a

rat model of allergic rhinitis / M. Fortin, J. G. Wagner, J. Brault [et al.] //Cytokine. -2010. - Vol. 52, №3. - P. 194-202.

163. Stables, M. Old and new generation lipid mediators in acute inflammation and resolution / M. Stables, D. Gilroy // Prog. Lipid Res. - 2011. - Vol. 50. - P. 35-51.

164. The 5-lipoxygenase inhibitor, zileuton, suppresses prostaglandin biosynthesis by inhibition of arachidonic acid release in macrophages / A. Rossi, C. Pergola, A. Koeberle [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 161, №3. - P. 555-570.

165. The antiallergic mechanisms of Citrus sunki and bamboo salt (K-ALL) in an allergic rhinitis model / H. A. Oh, M. J. Kim, T. Y. Shin [et al.] // Exp. Biol. Med. -2014. - Vol. 239, №1. - P. 83-93.

166. Topical anti-inflammatory activity of Sal6ia officinalis L. leaves: the relevance of ursolic acid / D. Baricevic, S. Sosa, R. Delia Loggia, A. Tubaro [et al.] // J. Ethnopharmacol. -2001. - Vol. 75. - P. 125-132.

167. Topical levamisole hydrochloride therapy attenuates experimental murine allergic rhinitis / H. Wang, J. Zhang, C. Gao b, Y. Zhu [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2007. - Vol. 507. - P. 162-169.

168. Use of antibiotics for adult upper respiratory infections in outpatient settings: a national ambulatory network study / J.M. Gill, P. Fleischut, S. Haas [et al.] // Fam. Med. - 2006. - Vol. 38, №5. - P. 349.

169. Vagal nerve stimulation modulates the dendritic cell profile in posthemorrhagic shock mesenteric lymph / K. Morishita, T.W. Costantini, B. Eliceiri, V. Bansal [et al.] // J. Trauma Acute Care Sur. - 2014. - Vol. 76, №3. - P. 610-618.

170. Wang, D.Y. A survey on the management of acute rhinosinusitis among Asian physicians / D.Y. Wang, R.S. Wardani, K. Singh // Rhinology. - 2011. - №49 (3).-P. 264-271.

171. Weiss, D. J., Schalm's veterinary hematology. / D. J. Weiss, K. J. Wardrop // Wiley-Blackwell. 6-th edition. - 2010. - p. 1232.

172. Winter, C. Carrageenin-induced in hind paw of the rats as an assay for antiinflammatory drugs / C. Winter, E. Risley, G. Nuss // Exp. Biol. Med. - 1962. - Vol. 111.-P. 537-544.