Эффективность лечения препаратом иматиниб больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Ломаиа, Елза Галактионовна

• Ломаиа, Елза Галактионовна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ломаиа, Елза Галактионовна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность лечения препаратом иматиниб больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе»

Актуальность исследования.

Хронический миелолейкоз - клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее вследствие реципрокной транслокации t(9;22)(q34;ql 1) между хромосомами 9 и 22 [Nowell Р.С. et. al., 1960; Fialkow P.G. et. al., 1997]. В результате данной транслокации на 22 хромосоме образуется химерный ген BCR-ABL с высокой тирозин-киназной активностью [Lugo T.G. et. al., 1990; Deininger M.W. et. al., 2000]. К настоящему времени патогенетическая роль данного гена в развитии хронического миелолейкоза не вызывает сомнений [Daley G.Q., et. al., 1990; Kelliher M.A. et. al., 1990].

Несмотря на успехи в изучении патогенеза хронического миелолейкоза, долгое время лечение заболевания оставалось паллиативным — удавалось лишь несколько снизить объем опухолевой массы [Абдулкадыров К.М. и др., 1998]. На фоне терапии цитостатиками (гидроксимочевина, бусульфан) выживаемость больных в среднем составляла 3-5 лет в хронической фазе болезни и исчислялась всего несколькими месяцами в более поздних фазах - в фазах акселерации и бластного криза [Хорошко Н.Д., 1992; Hehlmann R. et. al., 1993]. Аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток в 70-ых годах стала важным этапом в лечении больных хроническим миелолейкозом. 10-летняя выживаемость пациентов в хронической фазе, подвергшихся аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток, составила 60-65% [Socie G. et.al., 2001; Simonsson В. et. al., 2005]. Однако у большинства больных проведение аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток затруднена из-за высокого риска осложнений или отсутствия HLA-совместимого донора стволовых клеток [Goldman J.M. et. al., 2001]. Кроме того, существует вероятность позднего рецидива заболевания после аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Так, частота рецидивов достигала 25% к 18 годам наблюдения [Gratwohl A. et. al., 2006]. Появление . препаратов интерферона в 80-ых годах стало еще одним событием в истории хронического миелолейкоза. Хотя средняя длительность жизни больных существенно не возросла (6-7лет), вероятность 10-летней выживаемости достигла 78% у пациентов, получивших полный цитогенетический ответ [Kantarjian Н.М. et. al., 1999]. В другом исследовании 10-летняя выживаемость больных, получивших полный цитогенетический ответ, достигала 70%. При этом, у 50% из них достигнутый полный цитогенетический ответ сохранялся стабильно [Bonifazi F. et. al., 2001]. К сожалению, на фоне терапии интерфероном получить полный цитогенетический ответ удавалось всего у 20-25% больных в хронической фазе хронического миелолейкоза [Faderl S. et. al., 1999].

Препарат иматиниб - ингибитор BCR-ABL тирозин киназы, является, новой эпохой в терапии больных хроническим миелолейкозом. При медиане наблюдения 45 мес полный цитогенетический ответ был достигнут у 63% больных, резистентных к интерферону [Kantarjian Н.М. et. al., 2004]. Эффективность терапии иматинибом была еще выше у вновь диагностированных пациентов. Так, 98% и 87% больных, соответственно, , получили полный гематологический и полный цитогенетический ответы. У 98% больных с полным цитогенетическим ответом заболевание не прогрессировало в фазы акселерации или бластного криза. 5-летняя общая выживаемость при исключении случаев смерти, не связанных с хроническим миелолейкозом, достигла 95% [Druker B.J. et. al., 2006].

Несмотря на высокую эффективность иматиниба у части больных не удается получить полный цитогенетический ответ. Ранее проведенные исследования показали влияние клинико-лабораторных проявлений заболевания на эффективность иматиниба у больных, с резистентностью или непереносимостью препаратов интерферона [Туркина А.Г. и др., 2003; Marin D. et. al., 2003; Cortes J.E. et. al., 2006]. Тем не менее, факторы прогноза эффективности иматиниба у больных хроническим миелолейкозом до сих пор четко не определены. В связи с этим актуальным представлялось исследовать влияние клинико-лабораторных проявлений хронического миелолейкоза на эффективность терапии иматинибом в ранней и поздней хронических фазах болезни.

Цель исследования.

Выявить факторы, позволяющие прогнозировать эффективность препарата иматиниб у больных в ранней и поздней хронических фазах хронического миелолейкоза.

Задачи исследования.

1. Оценить общую выживаемость и выживаемость без прогрессии в фазы акселерации или бластного криза больных в ранней и поздней хронических фазах хронического миелолейкоза на фоне терапии иматинибом.

2. Проанализировать зависимость общей выживаемости и выживаемости без прогрессии в фазы акселерации или бластного криза больных, получающих терапию иматинибом, от времени достижения полного гематологического ответа, большого и полного цитогенетических ответов.

3. Оценить вероятность достижения большого и полного цитогенетических ответов на фоне лечения иматинибом у больных в ранней и поздней хронических фазах хронического миелолейкоза.

4. Определить вероятность получения полного цитогенетического ответа на фоне терапии иматинибом у больных в ранней и поздней хронических фазах хронического миелолейкоза в зависимости от сроков достижения ' полного гематологического и большого цитогенетического ответов.

5. Выявить различия в достижении полного цитогенетического ответа в зависимости от клинико-гематологических проявлений хронического миелолейкоза у больных, получающих терапию иматинибом, в ранней и поздней хронических фазах болезни.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Иматиниб является эффективным препаратом как в ранней, так и в поздней хронических фазах хронического миелолейкоза.

2. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессии в фазы акселерации и бластного криза больных, получающих терапию иматинибом, зависят от достижения большого и полного цитогенетических ответов. Раннее достижение полного гематологического и большого цитогенетического ответов увеличивает вероятность получения полного цитогенетического ответа.

3. На фоне терапии иматинибом риск прогрессии болезни в фазы акселерации и бластного криза не увеличивается с каждым последующим годом наблюдения.

Научная новизна.

Показано, что выживаемость больных без прогрессии в фазы акселерации и бластного криза ниже в поздней хронической фазе по сравнению с ранней.

Установлено, что на фоне терапии иматинибом на достижение полного цитогенетического ответа у больных в ранней хронической фазе негативно влияют цитопения, отсутствие большого цитогенетического ответа к 6 мес терапии и не влияют тромбоцитоз, лейкоцитоз, спленомегалия, анемия, бластемия, базофилия. Все эти факторы, кроме анемии, а также отсутствие полного гематологического ответа к 3 мес лечения, сопровождаются снижением вероятности достижения полного цитогенетического ответа у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза.

Установлено, что стабильность большого цитогенетического ответа выше при его получении до 6 мес терапии.

Выявлено, что вероятность достижения полного цитогенетического ответа выше у больных, которым доза иматиниба была повышена при отсутствии большого цитогенетического ответа к 6 мес, по сравнению с 12 мес или полного цитогенетического ответа к 12 мес, по сравнению с 18 мес.

Практическая значимость исследования.

В ходе исследования выявлена высокая эффективность иматиниба у больных как в ранней, так и в поздней хронических фазах хронического миелолейкоза. Однако показано, что начало терапии иматинибом в ранней хронической фазе увеличивает выживаемость без прогрессии в фазы акселерации и бластного криза, а также повышает вероятность достижения большого и полного цитогенетических ответов.

Оценка факторов риска развития резистентности к иматинибу уже на этапе подбора лечения важна для определения тактики ведения больных (раннее повышение дозы иматиниба, аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток).

Показано, что наличие полного гематологического ответа к 3 мес, большого цитогенетического ответа к 6 мес и полного цитогенетического ответа к 12 мес терапии иматинибом является значимым фактором для своевременного решения вопроса о дальнейшей тактике ведения больных (раннее повышение дозы иматиниба, аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток).

Внедрение результатов исследования.

Основные результаты работы внедрены в клиническую и учебную деятельность кафедры факультетской терапии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова и в лечебную работу гематологического отделения Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения «Городская больница №31».

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (СПб, 2004), Российско-Американском симпозиуме по проблемам гематологии (СПб, 2005), Гематологическом декаднике (ГНЦ РАМН, Москва, 2006г.), совместной Российско-Американской конференции по проблемам гематологии и трансплантации костного мозга (СПб, 2006), региональных конференциях по проблемам гематологии (Барнаул, 2005; Иркутск, 2006; Сочи, 2006), конференции с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Турция, 2006), Международном форуме по вопросам лечения хронического миелолейкоза (СПб, 2006).

Объем и структура работы.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Ломаиа, Елза Галактионовна

ВЫВОДЫ:

1. Терапия иматинибом высокоэффективна в хронической фазе хронического миелолейкоза. Вероятность получения полного цитогенетического ответа и общей выживаемости к 5 годам терапии достигает, соответственно, 87% и 90%. Иматиниб более эффективен у больных в ранней, чем в поздней хронической фазе. 2. Недостижение полного гематологического ответа до 3-х мес терапии, полного или большого цитогенетических ответов повышает риск прогрессии болезни в фазы акселерации и бластного криза.

3. Тромбоцитоз, лейкоцитоз, бластемия, базофилия и спленомегалия до начала терапии иматинибом, а также цитопения и отсутствие полного гематологического ответа к 3 мес лечения негативно влияют на вероятность достижения полного цитогенетического ответа у больных в поздней хронической фазе. Цитопения более 4-х недель и отсутствие большого цитогенетического ответа к 6 мес терапии иматинибом снижают вероятность получения полного цитогенетического ответа у больных как в ранней, так и в поздней хронических фазах хронического миелолейкоза.

4. Увеличение дозы иматиниба при отсутствии большого цитогенетического ответа к 6 мес или полного цитогенетического ответа к 12 мес терапии повышает вероятность достижения полного цитогенетического ответа.

5. Позднее достижение большого цитогенетического ответа снижает его стабильность. У больных, не получивших большой цитогенетический ответ до 6 мес терапии иматинибом выше вероятность его утраты впоследствии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ PEKOMKI1ДАЦИИ.

Рекомендуется назначение иматиниба в ранние сроки после постановки диагноза хронического миелолейкоза. Начало терапии в ранней хронической фазе повышает ее эффективность.

Целесообразно изменение тактики ведения (увеличение дозы иматиниба, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) при недостижении полного гематологического ответа к 3 мес, большого цитогенетического ответа к 6 мес и полного цитогенетического ответа к 12 мес терапии иматинибом, как у больных в ранней, так и в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза.

Цитопения в процессе терапии иматинибом является неблагоприятным прогностическим фактором как у больных в ранней, так и в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза. Поэтому требуется своевременная и адекватная коррекция цитопении для уменьшения длительности перерывов в терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

До недавнего времени ХМЛ относился к потенциально неизлечимым заболеваниям. Терапия цитостатиками, облучение селезенки не увеличивали длительность хронической фазы и общую выживаемость больных. Существенный прогрессии в лечении больных ХМЛ был достигнут с использованием аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток и препаратов интерферона-а. В связи с высоким риском тяжелых осложнений, a также отсутствием HLA-совместимого донора аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток может быть проведена у небольшого количества больных ХМЛ. Чуть более четверти больных получают цитогенетическую ремиссию на фоне препаратов интерферона-а, а случаи молекулярных ремиссии единичные и зачастую кратковременные. Практически все больные, получающие препараты интерферона-а со временем прогрессируют в ФА или БК и погибают [Kantarjian Н. et. al., 1996; Radich J.P. et. al., 2003; Deenik W. et. al., 2007; Lipton J.H. et. al., 2007; The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia, 1994].

Результаты терапии цитостатиками, интерфероном-а или аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток зависят от клинико-лабораторных показателей. Хронический миелолейкоз гетерогенное заболевание и, как правило, в своем развитии проходит два этапа — благоприятное бессимптомное течение болезни на раннем этапе позже сменяется быстрым ухудшением состояния и тяжелыми фатальными осложнениями. Подавляющее большинство авторов выделяют 3 фазы заболевания и 3 группы риска, однако нет единых критериев для их определения [Gratwohl А. et. al., 1998; Sokal J.E. et. al., 1988; Rodriguez J. et. al., 1998].

Иматиниб является первым препаратом направленного действия против лейкемических клеток и отсюда его высокая эффективность при относительно низкой токсичности. Доказано преимущество терапии иматинибом над препаратами интерферона-а. Хотя история применения препарата ограничивается несколькими годами, математическим подсчетом показано, что выживаемость больных с ПЦГО на фоне терапии иматинибом выше по сравнению с больными, поучившими аллотрансплантацию гемопоэтических стволовых клеток [Roy L. et. al., 2006; Anstrom K.J. et. al., 2004; Simon W. et. al., 2006].

Наши данные также подтверждают высокую эффективность иматиниба. Общая выживаемость, выживаемость без прогрессии и вероятность ПЦГО достигли 90%, 93% и 87%. Эти показатели были выше у больных в ранней по сравнению с поздней ХФ ХМЛ и составили, соответственно, 99% и 88%, 99% и 92%, 96% и 76%. Начало терапии в еще более поздние сроки заболевания ухудшало результаты терапии. Более высокая эффективность терапии при раннем начале терапии показана во многих работах [Kantarjian Н.М. et. al., 2002; Kantarjian Н.М. et. al., 2003].

В исследуемой группе больных частота ежегодных случаев смерти и трансформации в ФА или БК была невысокой и что очень важно, не увеличивалась с годами.

Снижение вероятности общей выживаемости и выживаемости без прогрессии в ФА или БК у больных в поздней хронической фазе, по видимому, объясняется более низкой частотой достижения ПЦГО в этой группе пациентов. В исследовании показана связь общей выживаемости и выживаемости без прогрессии с достижением ПЦГО на фоне терапии иматинибом. У больных с ПЦГО и без ПЦГО эти показатели достигли 97% и 77%, 98% и 82%, соответственно. Значимость достижения ПЦГО показана во многих исследованиях [Piazza R.G. et. al., 2006; Туркина А.Г. и др., 2005]. Из-за небольшого количества случаев смерти и трансформации болезни в ФА или БК у больных с ПЦГО и БЦГО, анализ влияния скорости их достижения на общую выживаемость и выживаемость без прогрессии не выполнялось. В исследуемой группе больных получение ПГО до 3 мес терапии сопровождалось повышением как общей выживаемости, так и выживаемости без прогрессии в ФА или БК.

Несмотря на высокую эффективность иматиниба часть больных или исходно не отвечают на лечение или впоследствии утрачивают достигнутый эффект. Почти 5% и 20% больных в ранней хронической фазе не достигают ПГО и ПЦГО, а ежегодная утрата ПЦГО составляет 4-6% [Kumar L., 2006]. В исследованиях показана связь достижения ПЦГО от разных клинико-гематологических факторов [Cervantes F. et. al., 2003; Kantarjian Н.М. et. al., 2002; Cortes J. et. al., 2004; Marin D. et. al., 2003; Rosti G. et. al., 2003].

В исследовании проанализировано влияние большого количества клинико-гематологических показателей на общую выживаемость и достижение ПЦГО. Показано, что анемия, лейкоцитоз и спленомегалия споровождались снижением общей выживаемости в унивариантном анализе, а при анализе методом регрессии Кокса самостоятельное значение имели только спленомегалия и анемия. Такие же данные были получены у больных в поздней, а у пациентов в ранней ХФ из-за небольшого количества случаев смерти данный анализ не выполнялся.

В исследовании было показано, что достижение ПЦГО является очень важным фактором, влияющим как на общую выживаемость, так и на прогрессию болезни в ФА и БК. Поэтому нам представлялось крайне важным исследовать факторы, снижающие вероятность получения ПЦГО.

Нами было проанализировано влияние длительности ХМЛ до начала терапии, клинико-гематологических признаков болезни на момент начала терапии иматинибом, времени достижения ПГО и БЦГО, цитопений на достижение ПЦГО.

Частота достижения ПЦГО за время наблюдения и вероятность его получения к 60 мес терапии были высокими и составили, соответственно, 65% и 87%. Эти показатели были достоверно выше у больных в ранней по сравнению поздней ХФ ХМЛ и достигали 97% и 75% в ранней и 76% и 60% в поздней ХФ. Высокая частота достижения ПЦГО, особенно у больных в ранней ХФ, вероятно и обусловило небольшую смертность и низкий риск прогрессии болезни в ФА и БК. Результаты нашего исследования подтверждаю данные, полученные другими авторами [Kantarjian Н.М. et. al., 2002.

В работе было оценено влияние тромбоцитоза, спленомегалии, лейкоцитоза, базофилии, бластемии и анемии на достижение ПЦГО. Наличие всех этих признаков, кроме анемии сопровождалось снижением вероятности получения ПЦГО как в общей группе, так и у больных в поздней ХФ. У больных в ранней ХФ не удалось выявить клинико-гематологические признаки, влияющие на достижение ПЦГО.

Многие исследователи выявляют связь клинико-гематологических показателей на результаты терапии иматинибом. Наше исследование подтверждает негативное влияние спленомегалии и лейкоцитоза на момент начала терапии как на ОВ, так и на достижение ПЦГО. При этом анемия снижала вероятность ОВ, но не влияла на достижение ПЦГО. Кроме того, вероятность достижения ПЦГО, но не ОВ, была ниже у больных с тромбоцитозом, базофилией и бластемией в общей группе и у больных в поздней ХФ. Возможно на ОВ могли влиять более высокий уровень данных показателей, чем мы анализировали в работе, однако больных с высоким тромбоцитозом, базофилией и бластемией в исследуемой группе было недостаточно для полноценного анализа. Этим же можно объяснить отсутствие каких-либо негативных признаков, влияющих на достижение ПЦГО у больных в ранней ХФ. Кроме того, высокая частота достижения ПЦГО также уменьшила группу больных для выявления негативных прогностических признаков. Вероятно, в связи с этим наши данные не согласуются с результатами ранее проведенного исследования, авторы которого выявляют значимость групп риска Sokal и EURO у больных в ранней ХФ ХМЛ, получающих терапию иматинибом [Roy L. et. al., 2006].

Показателями снижения лейкемических клеток являются гематологический и цитогенетический ответы. Время достижения ПГО и БЦГО имело существенное значение на достижение ПЦГО. Так, вероятности достижения ПЦГО было существенно выше при получении ПГО к 3 мес и БЦГО к 6 мес по сравнению с их достижением в более поздние сроки терапии иматинибом. Эти данные согласуются с полученными результатами других исследователей [Baccarani М. et. al., 2006].

Время достижения БЦГО и ПЦГО влияли также на вероятность их потерь в последующем. В работе показано, что 0% и 16%, 18% и 35% больных, получивших БЦГО до и после 3 мес и 6 мес, соответственно, уго утрачивали в последствии, а риск утраты ПЦГО у больных, его достигших до и после 12 мес, составил 15% и 49%.

Во многих исследованиях показано, что возникновение длительных цитопений снижает эффективность терапии. В нашей работе появление цитопений продолжительностью более 2 нед и 4 нед сопровождалось снижением вероятности достижения ПЦГО и составила 72% и 67% по сравнению с 97% и 91% при наличии цитопений меньшей продолжительности. Механизмы влияния миелосупрессии на результаты терапии до конца не ясны. Высоким риском недостижения ПЦГО у больных в поздней ХФ были цитопении более 2 нед и 4 нед, а у больных в ранней ХФ - только цитопении продолжительностью более 4 нед. Предполагается, что снижение вероятности достижения ПЦГО связано с перерывами в терапии и/или со снижение дозы иматиниба. Известно, что сокращение перерывов в терапии при применении колониестимулирующих факторов повышает вероятность достижения ПЦГО [Piazza R.G. et. al., 2006].

Известно, что повышение дозы иматиниба до 600-800мг/день при отсутствии эффекта на стандартной дозе 400мг/день увеличивает вероятность достижения ПЦГО [Kantarjian Н.М. et. al., 2002; Cortes J. et. al., 2003]. В нашем исследовании показано, что раннее повышение дозы иматиниба (при отсутствии БЦГО к 6 мес по сравнению с 12 мес, а ПЦГО - к 12 мес по сравнению с 18 мес) увеличивает вероятность достижения ПЦГО.

В настоящее время иматиниб является терапией первой линии для большинства больных ХМЛ. Пациентам в ХФ проведение аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток рекомендовано при наличии высокого риска прогрессии ХМЛ и низкого риска трансплантации. Однако по мнению других авторов показанием для аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток является, отсутствие оптимального ответа на терапию иматинибом (не достигнуты ПГО к 3 мес, БЦГО к 6 мес и ПЦГО к 12 мес терапии). В нашем исследовании показано, что вероятность достижения ПЦГО очень высокая и составляет 87% и 82% после повышения дозы иматиниба при отсутствии БЦГО и ПЦГО, соответственно, к 6 мес и 12 мес терапии. Так, как у больных, получивших ПЦГО, риск прогрессии болезни и гибели крайне низкий, то при отсутствии оптимального ответа в первую очередь может быть рекомендовано увеличение дозы препарата. В ранее проведенном исследовании было показано, что длительная терапия иматинибом не является высоким риском для проведения аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток [Oehler V.G. et. al., 2007]. Поэтому направление на аллотрансплантацию гемопоэтических стволовых клеток - терапию с риском фатальных осложнеий, целесообразно только после выявления резистентности к максимальной дозе иматиниба. С появлением новых поколений ингибиторов BCR-ABL тирозин-киназы роль аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении больных ХМЛ возможно снизится еще больше. В работе Kantarjian Н. с соавторами показано, что общая выживаемость больных, резистентных к иматинибу, была выше на фоне терапии новыми ингибиторами тирозин-киназ по сравнению с аллотрансплантацей гемопоэтических стволовых клеток [Kantarjian Н. et. al., 2007]. Однако эти данные требуют подтверждения при длительном наблюдении.

Таким образом, в собственном исследовании показано, что терапия иматинибом высокоэффективна у больных ХМЛ. Определение факторов, влияющих на результаты лечения возможно как до начала, так и на фоне терапии иматинибом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ломаиа, Елза Галактионовна, 0 год

1. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Рукавицын О.А. Хронический миелолейкоз. // СПб: Специальная литература .-1998.-464 с.

2. Абдулкадыров К.М., Удальева В.Ю., Рукавицын О.А., Бессмельцев С.С. Альфа-интерфероны в лечении больных хроническим миелолейкозом. // Вопросы онкологии.-1999.-Т.45, №4.-С. 387-392.

3. Afar D.E.H., Goga A., McLaughlin J., Witte O.N., Sawyers C.L. // Differential complementation of BCR-ABL point mutants with c-MYC.// Science. 1994. -Vol. 264.- PP.424-426.

4. Agis H., Jaeger E., Doninger В., Sillaber C., Marosi C., Drach J., Schwarzinger I., Valent P., Oehler L. In vivo effects of imatinib mesylate on human haematopoietic progenitor cells. // Eur J Clin Invest. 2006. - Vol. 36. - PP. 402-408.

5. Al АН H.K., Leiblein S., Kovacs I., Henning E., Neiderwieser D., Deininger M.W. CML with and ela3 BCR-ABL fusion : rare, bening, and a potential diagnostic pitfall. // Blood. 2002.- Vol. 100.- PP. 1092-1093.

6. M.Barnes D.J., Melo J.V. Primitive, quiescent and difficult to kill: the role of non-proliferating stem cells in chronic myeloid leukemia.// Cell Cycle. 2006. -Vol.5(24). - PP. 2862-2866.

7. Barnes K., Mcintosh E., Whetton A.D., Daley G.Q., Bentley J., Baldwin S.A. Chronic myeloid leukaemia: an investigation into the role of Bcr-Abl-induced abnormalities in glucose transport regulation.// Oncogene. 2005. - Vol.24(20). -PP. 3257-3267.

8. Bartram C.R., de Klein A., Hagemeijer A., et al. Translocation of c-abl oncogene correlates with the presence of a Philadelphia chromosome in chronic myelocytic leukaemia.//Nature. 1983. - Vol.306. - PP. 277-280.

9. Bedi A., Zehnbauer B.A., Barber J.P., Sharkis S.J., Jones R.J. Inhibition of apoptosis by BCR-ABL in chronic myeloid leukemia.// Blood. 1994. - Vol. 83. -PP. 2038-2044.

10. Bocchia M., Forconi F., Lauria F. Emerging drugs in chronic myelogenous leukaemia.// Expert Opin. Emerg. Drugs. -2006.- Vol.11(4).-PP.651-664.

11. Bonifazi F., De Vivo A., Rosti G., Tiribelli M., Russo D., Trabacchi E., Fiacchini M., Montefusco E., Baccarani M. Testing Sokal's and the new prognostic score for chronic myeloid leukaemia treated with alpha-interferon. Italian Cooperative

12. Study Group on Chronic Myeloid Leukaemia.//Br. J. Haematol.- 2000.- Vol.111.-PP. 587-595.

13. Branford S., Hughes T. Detection of BCR-ABL mutations and resistance to imatinib mesylate.// Methods Mol. Med.- 2006.-Vol.l25.-PP.93-106.

14. Buchdunger E., Cioffi C.L., Law N., et al. Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and platelet-derived growth factor receptors. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 295. - PP. 139145.

15. Bueso-Ramos C.E., Cortes J., Talpaz M., O'Brien S., Giles F., Rios M.B., Medeiros L.J., Kantarjian H. Imatinib mesylate therapy reduces bone marrow fibrosis in patients with chronic myelogenous leukemia. // Cancer. 2004. -Vol.l01(2).-PP. 332-336.

16. Chasseriau J., Rivet J., Bilan F. Et.al. Characterization of the different BCR-ABL transcripts wuth a single multiplex RT-PCR.//Journal of Molecular Diagnostics. 2004. Vol.6(4). - PP. 343-347.

17. Gift R.A., Buckner C.D., Thomas E.D. Marrow transplantation for patients in accelerated phase of chronic myeloid leukemia.//Blood.-1994.-Vol.84.-pp.4368-4373.

18. Cortes J., Kantarjian H.M., O'Brien S. Result of interferon-alpha therapy in patients with chronic myelogenous leukemia 60 years of age and older.//American Journal of Medicine.-1996.-Vol.l00.-PP.452-455.

19. Cortes J., O'Dwyer M.E. Clonal evolution in chronic myelogenous leukemia.// Hematol. Oncol. Clin. North. Am.- 2004.-Vol.8(3).-PP.671-684.

20. Cortes J.E., Talpaz M., Giles F. Prognostic significance of clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinibe mesylate therapy .//Blood.-2003 .-Vol. 101 .-PP.3794-3 800.

21. Crossman L.C., Druker В .J., Deininger M.W., Pirmohamed M., Wang L., Clark R.E. hOCT 1 and resistance to imatinib.//Blood.- 2005. - Vol. 106(3). - PP. 1133-1134.

22. Curran M.P., Croom K.F., Goa K.L. Spotlight on imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia.//Bio. Drugs.-2004.-Vol.l8(3).-PP.207-210.

23. Daley G.Q., Van Etten R.A., Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210 bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome.// Science. 1990.- Vol.247. - PP.824-830.

24. Deikmann D., Brill S., Garrett M.D., Totty N., Hsuan J., Monfries C.5 Hall C., Lim L., Hall A. BCR encodes a GTP-ase activating protein for p21rac. //Nature. -1991.-Vol. 351,-PP. 400-402.

25. Deininger M. W., Vieira S., Mendiola R. et al. BCR-ABL tyrosine kinase activity regulates the expression of multiple genes implicated in the pathogenesis of chronic myeloid leukemia // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 2049—2055.

26. Deininger M.W., Druker B.J. Specific targeted therapy of chronic myelogenous leukemia with imatinib.//Pharmacol. Rev. 2003. - Vol.55(3). -PP. 401-423.

27. Deininger M.W., Goldman J.M., Lydon N., Melo J.V. The tyrosine kinase inhibitor CGP57148B selectively inhibits the growth of BCR-ABL-positive cells.// Blood. 1997. - Vol.90.- PP. 3691 -3698.

28. Deutsch E., Jarrousse S., Buet D., Dugray A., Bonnet M.L., Vozenin-Brotons M.C., Guilhot F., Turhan A.G., Feunteun J., Bourhis J. Down-regulation of BRCA1 in BCR-ABL-expressing hematopoietic cells.// Blood. 2003. -Vol.101(11). - PP.4583-4588.

29. Dewar A.L., Cambareri A.C., Zannettino A.C., Miller B.L., Doherty K.V., Hughes T.P., Lyons A.B. Macrophage colony-stimulating factor receptor c-fms is a novel target of imatinib.// Blood. 2005. - Vol.l05(8). - PP. 3127-3132.

30. Dewar A.L., Domaschenz R.M., Doherty K.V., Hughes T.P., Lyons A.B. Imatinib inhibits the in vitro development of the monocyte/macrophage lineage from normal human bone marrow progenitors.// Leukemia. 2003. - Vol. 17(9). - PP. 1713-1721.

31. Druker В., Gathmann I., Bolton A.E. Probability and impact of obtaining a cytogenetic response to imatinib as initial therapy for chronic myeloid leukemia in chronic phase.//Blood.-2003 .-Vol. 102.-P .182a(abstract №643).

32. Druker B.J., Lydon N.B. Lessons learned from the development of an abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia.// J. Clin. Invest. 2000. -Vol.105.-PP. 3-7.

33. Druker B.J., Talpaz M., Resta D.J., et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia.// N. Engl. J. Med. -2001. Vol.344. - PP. 1031-1037.

34. Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E., et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells.// Nat. Med. 1996. -Vol.2. - PP. 561-566.

35. Drummond M., Lennard A., Brummendorf Т., Holyoake T. Telomere shortening correlates with prognostic score at diagnosis and proceeds rapidly during progression of chronic myeloid leukemia.//Leuk. Lymphoma.-2004.- Vol.45(9).-PP.1775-1781.

36. Durig J., Rosenthal C., Elmaagacli A., Heyworth C., Halfmeyer K., Kasper C., Novotny J., Duhrsen U. Biological effects of stroma-derived factor-1 alpha on normal and CML CD34+ haemopoietic cells.// Leukemia.- 2000.-Vol.l4(9).-PP. 1652-1660.

37. Elefanty A.G., Hariharan I.K., Cory S. bcr/abl, The hallmark of chronic myeloid leukemia in man, induces multiple haematopoietic neoplasms in mice.// EMBO J. 1990. - Vol.9. - PP. 1069-1078.

38. Faderl S., Kantarjian H.M., Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia: update on biology and treatment.// Oncology.- 1999.-Vol.l3(2).-PP.169-180.

39. Faderl S., Talpaz M., Estrov Z. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy.//Ann Int Med. 1999. - Vol 131. - PP.207-219.

40. Fialkow P.J., Jacobson M.B., Papayannopoulou T. Chronic myelocytic leukemia: clonal origin in a stem cell common to granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/macrophage. //Am J Med. 1997. - Vol.3. - PP. 125-130.

41. Gambacorti-Passerini C., le Coutre P., Mologni L., et al. Inhibition of the ABL kinase activity blocks the proliferation of BCR/ABL+ leukemic cells and induces apoptosis. //Blood Cells Mol Dis. 1997. - Vol.23. - PP. 380-394.

42. Giralt S., Kantarjian H., Talpaz M. The natural history of chronic myelogenous leukemia in the interferon era.//Semin. Hematol. 1995.- Vol.32(2). - PP. 152158.

43. Goldman J. Management of chronic myeloid leukemia.// Semin. Hematol. 2003. -Vol.40.-PP. 1-103.

44. Goldman J.M., Druker В.J. Chronic myeloid leukemia: current treatment options. //Blood. 2001. - Vol.98(7). - PP. 2039-2042.

45. Gratwohl A. Prognostic factors in chronic myeloid leukemia: allografting.//Seminars in Hematology.-2003.-Vol.40.-PP.13-21.

46. Heinrich M.C., Griffith D.J., Druker B.J., Wait C.L., Ott K.A., Zigler AJ. Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI 571, a selective tyrosine kinase inhibitor.// Blood. 2000. - Vol.96. -PP. 925-932.

47. Heisterkamp N., Stephenson J.R., Groffen J., et al. Localization of the c-abl oncogene adjacent to a translocation break point in chronic myelocytic leukaemia.// Nature. 1983. - Vol.306/ - PP. 239-242.

48. Hensley M.L., Ford J.M. Imatinib treatment: specific issues related to safety, fertility and pregnancy.// Seminars in Hematology.-2003.-Vol.40.-PP.21-25.

49. Holyoake D.T. Recent advances in the molecular and cellular biology of chronic myeloid leukaemia: lessons to be learned from the laboratory.// Br. J. Haematol. -2001 -Vol.113.-PP. 11-23.

50. Jiang X., Zhao Y., Smith C., Gasparetto M., Turhan A., Eaves A., Eaves C. Chronic myeloid leukemia stem cells possess multiple unique features of resistance to BCR-ABL targeted therapies.// Leukemia.- 2007.-Vol. 21.-PP.926-935.

51. Jimenez J., Jang G.M., Semler B.L., Waterman M.L. An internal ribosome entry site mediates translation of lymphoid enhancer factor-1.// RNA. 2005. -Vol.ll(9). - PP. 1385-1399.

52. Kantarjian H., O'Brien S., Anderlini P., Talpaz M. Treatment of cronic myelogenous leukemia: current status and investigational options.// Blood. 1996. - Vol.87(8). - PP.3069-3081.

53. Kantarjian H., Talpaz M., O'Brien S. Dose escalation of imatinib mesylate can overcome resistance to standard-dose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia.- Blood.- 2003.-Vol. 101.PP.473-475.

54. Kantarjian H., Talpaz M., O'Brien S. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia. //Blood.- 2004.-Vol.l03.-PP.2873-2878.

55. Kantarjian H.M., Deisseroth A., Kurzrock R., Estrov Z., Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia: a concise update.// Blood.- 1993.-Vol.82.-PP.691-703.

56. Kantarjian H.M., Dixon D., Keating M.J., Talpaz M., Walters R.S., McCredie K.B., Freireich E. Characteristic of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia.//Cancer.-1988.-Vol.61 .-PP. 1441-1446.

57. Kantarjian H.M., Keating M.J., Smith T.L., Talpaz M., McCredie K.B. Proposal for a simple synthetic prognostic staging system in chronic myelogenous leukemia.// Tha Americal Journal of Medicine.-1990.-Vol.88.-PP.l-8.

58. Kantarjian H.M., O'Brien S, Smith T.L. Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-a therapy.//Annual Internal Medicine.-1995.-Vol. 122.-PP.254-261.

59. Kantarjian H.M., O'Brien S., Smith T.L. Treatment of Philadelphia- positive early chronic phase chronic myelogenous leukemia with daily doses of interferon-alpha and low doses cytarabine.//J. Clin Oncol. 1999.-Vol. 17.-PP. 284-292.

60. Kantarjian H.M., Sawyers C., Hochhaus A. Six year follow-up results of a phase II study of imatinib in late chronic phase (L-CP) chronic myeloid leukemia (CML) post interferon-alfa (IFN).//Blood.-2006.-Vol.l02.-PP. 130-131 (abstract №428).

61. Kantarjian H.M., Talpaz M. Chemotherapy and bone marrow transplantation in the treatment of chronic myelogenous leukemia. // Semin. Oncol.- 1994.-Vol. 21(6 Suppl 14).-PP.8-13.

62. Keeshan К, Cotter TG, McKenna SL. High Bcr-Abl expression prevents the translocation of Bax and Bad to the mitochondrion. Leukemia. 2002 Sep; 16(9): 1725-1734.

63. Kelliher M.A., McLaughlin J., Witte O.N., Rosenberg N. Induction of a chronic myelogenous leukemia-like syndrome in mice with v-abl and BCR/ABL.// Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.- 1990.-Vol.87.-PP.6649-6653.

64. Kilic Т., Alberta J.A., Zdunek P.R. Intracranial inhibition of platelet-derived growth factor-mediated glioblastoma cell growth by an orally active kinase inhibitor of the 2-phenylaminopyrimidine class. // Cancer Res.- 2000.-Vol.60.PP.5143-5150.

65. Kipreos E.T., Wang J.Y. Cell cycle-regulated binding of c-abl tyrosine kinase to DNA.//Science.-1992. Vol. 256.-PP. 382-385.

66. Kolibaba K.S., Druker B.J. Protein tyrosine kinases and cancer.// Biochim. Biophys. Acta.- 1997.-Vol.l333.PP.217-248.

67. Konopka J.B., Watanabe S.M., Witte O.N. An alteration of the human c-abl protein in K-562 leukemia cells unmasks associated tyrosine kinase activity. // Cell. -1984. -Vol. 37.- PP. 1035-1042.

68. Krause D.S., Van Etten R.A. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. // The New England Journal of medicine. -2005.- Vol. 353.- PP. 172-187.

69. Kreil S., Pfirrmann M., Haferlach C., Waghorn K., Chase A., Hehlmann R., Reiter A., Hochhaus A., Cross N.C. Heterogeneous prognostic impact of derivative chromosome 9 deletions in chronic myelogenous leukemia.// Blood.-2007.-Vol. 110.-PP. 1021-1023.

70. Kumar L. Chronic myelogenous leukaemia (CML): an update.// Natl. Med. J. India. 2006.-Vol. 19(5).-PP.255-263.

71. Kurzrock R., Kantarjian H.M., Druker B.J., Talpaz M. Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular theurapeutics. // Annual Internal Medicine. -2003. Vol. 138.- issue 10. -PP.819830.

72. Kvasnicka H.M., Thiele J., Staib P., Engels K., Kriener S., Schmitt-Graeff A. Therapy-related changes of angiogenesis in Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia//Pathologe.- 2004.-Vol.25(2).-PP.127-134.

73. La Rose'e P., Johnson K., O'Dwyer M.E. In vitro studies of the combination of imatinib mesylate (Gleevec) and arsenic trioxide (Trisenox) in chronic myelogenous leukemia.// Exp. Hematol.- 2002.-Vol.30.-PP.729-737.

74. Levav-Cohen Y., Goldberg Z., Zuckerman V., Grossman Т., Haupt S., Haupt Y. C-Abl as a modulator of p53. //Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2005. -Vol. 331.- PP.737-749.

75. Lugo T.G., Pendergast A.M., Muller A.J., Witte O.N. Tyrosin kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products.// Science.- 1990.-Vol.247.-PP. 1079-1082.

76. Mahon F.X., Belloc F., Lagarde V., Chollet C., Moreau-Gaudry F., Reiffers J., Goldman J.M., Melo J.V. MDR-1 gene overexpression confers resistance to imatinib mesylate in leukemia cell line models.// Blood.- 2003.-Vol. 101(6).-PP.2368-2373.

77. Majlis A., Smith T.L., Talpaz M. Significance of cytogenetic clonal evolution in chronic myelogenous leukemia. //Journal of Clin. Oncol. 1996.- Vol.14.-PP. 196-203.

78. Marley S.B., Lewis J. et.al. Phosphatidylinositol-3 kinase inhibitors reproduce the selective antiproliferative effects of imatinib on chronic myeloid leukaemia progenitor cells.// Br. J. Haematol. 2004. - Vol. 125(4). - PP. 500-511.

79. Maru Y., Witte O.N. The BCR gene encodes a novel serine/threonine kinase activity within a single exon. //Cell. -1991.-Vol.67.- PP. 459-68.

80. McWhirter J.R., Wang J.Y. Activation of tyrosinase kinase and microfilament-binding functions of c-abl by bcr sequences in bcr/abl fusion proteins.//Molecular Cell Biology. -1992. -Vol.11.-PP.1553-1565.

81. Melo J.V. BCR-ABL gene variants.// Baillieres Clinical Haematology. -1997. -Vol. 10.-PP. 203-222.

82. Melo J.V., Gordon D.E., Cross N.C., Goldman J.M. The BCR-ABL fusion gene is expressed in chronic myeloid leukemia.// Blood. -1993.-Vol. 81.- PP. 158165.

83. Million R.P., Van Etten R.A. The Grb2 binding site is required for the induction of chronic myeloid leukemia-like disease in mice by the Bcr/Abl tyrosine kinase. //Blood. 2000. - Vol.96(2). - PP. 664-670.

84. Moen M.D., McKeage K., Plosker G.L., Siddiqui M.A. Imatinib: a review of its use in chronic myeloid leukaemia.// Drugs.- 2007.-Vol.67(2).PP.299-320.

85. Nowell P.C., Hungerford D. A. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia // Science. 1960. - Vol. 132. - P. 1497—1501.

86. O'Dwyer M.E., Mauro., Kurilik G. The impact of clonal evolution on response to imatinibe mesylate (STI571) in accelerated phase CML.// Blood.-2002.-Vol.100.-PP. 1628-1633.

87. O'Brien S., Kantarjian H., Talpaz M. Practical guidelines for the management of chronic myelogenous leukemia with interferon alpha. // Leuk. Lymphoma. -1996. Vol.23(3-4). -PP. 247-252.

88. O'Brien S.G., Deininger M.W. Imatinib in patients with newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia.// Semin. Hematol.- 2003.- Vol.40(2 Suppl 2).-PP.26-30.

89. Okuda K., Weisberg E., Gilliland D.G., Griffin J.D. ARG tyrosine kinase activity is inhibited by STI571.//Blood. 2001. - Vol.97(8). - PP. 2440-2448.

90. Patel H., Marley S.B., Gordon M.Y. Detection in primary chronic myeloid leukaemia cells of p210BCR-ABLl in complexes with adaptor proteins CBL, CRKL, and GRB2.// Genes Chromosomes Cancer.- 2006-Vol.45(12).-PP.l 1211129.

91. Pendergast A.M., Quilliam L.A., Cripe L.D., et al. BCR-ABL-induced oncogenesis is mediated by direct interaction with the SH2 domain of the GRB-2 adaptor protein.// Cell. 1993. - Vol.75. - PP. 175-185.

92. Puil L., Liu J., Gish G., et al. Bcr-Abl oncoproteins bind directly to activators of the Ras signalling pathway.// EMBO J. 1994. - Vol.13. - PP. 764-773.

93. Quintas-Cardama A., Kantarjian H., Talpaz M. Deletion of derivative chromosome 9 has no prognostic impact on patients (pts) with chronic myeloid leukemia (CML) treated with imatinibe mesylate (Gleevectm).//Blood.-2003.-Vol. 102.-PP. 184a(abstract).

94. Rodriguez J., Cortes J., Smith Т., et al. Determinants of prognosis in late chronic-phase chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol. 1998. - Vol.16. -PP. 3782-3787.

95. Rosenberg N., Witte O.N. The viral and cellular forms of the Abelson (abl) oncogene. //Advantage Virus research. -1988. Vol.35.- PP.39-81.

96. Rowley J.D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining.// Nature. 1973. - Vol.243. - PP. 290-293.

97. Salgia R., Sattler M., Pisick E., Li J.L., Griffin J.D. p210BCR/ABL induces formation of complexes containing focal adhesion proteins and the protooncogene product pl20c-Cbl.// Exp Hematol.- 1996.- Vol.24(2).-PP.310-313.

98. Sattler M.5 Mohi M.G., Pride Y.B., Quinnan L.R., Malouf N.A., Podar K., Gesbert F., Iwasaki H., Li S., Van Etten R.A., Gu H., Griffin J.D., Neel B.G. Critical role for Gab2 in transformation by BCR/ABL.//Cancer Cell. 2002. -Vol. 1(5). - PP. 479-492.

99. Savage DG, Szydlo RM, Goldman JM. Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukemia seen at a referral centre over a 16-year period. //Br. J. Haematol.- 1997.-Vol.96.-PP.l 11-116.

100. Sawyers C.L., Druker B. Tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia.// Cancer J Sci Am. 1999. - Vol.5. - PP. 63-69.

101. Sawyers C.L., Hochhaus A., Feldman E., et al. Gleevec/Glivec (imatinib mesylate, STI-571) in patients with chronic myeloid leukemia (CML) in myeloid blast crisis: updated results of a phase II study Abstract.// Blood. 2001. -Vol.98. - PP. 845a.

102. Shlessinger J. Cell signalling by receptor tyrosine kinases. // Cell. -2000.-Vol. 13.-PP. 211-225.

103. Simon W, Segel GB, Lichtman MA. Early allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia in the imatinib era: a preliminary assessment.// Blood Cells Mol Dis. 2006. - Vol.37(2). - PP.116-124.

104. Simonsson В., Oberg G., Bjoreman M. Intensive treatment and stem cell transplantation in chronic myelogenous leukemia: long-term follow-up.// Acta Haematologyca. 2005. - Vol.113. - PP.155-162.

105. Smith K.M., Yacobi R., Va Etten R.A. Autoinhibition of Bcr-Abl through its SH3 domain. // Molecular cell. .2003.-Vol. 12. PP. 27-37.

106. Sokal J.E., Baccarani M., Russo D., Tura S. Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia.// Semin Hematol. 1988. -Vol.25. - PP.49-61.

107. Speck В., Bortin M.M., Champlin R. Allogenic bone-marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia //Lancet.-1984.-Vol.l.-PP.665-668.

108. Steelman LS, Pohnert SC, Shelton JG, Franklin RA, Bertrand FE, McCubrey JA. JAK/STAT, Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt and BCR-ABL in cell cycle progression and eukemogenesis.Leukemia. 2004 Feb; 18(2): 189-218.

109. Talpaz M., Silver R.T., Druker В., et al. Gleevec (formerly STI571): anactive drug in patients with Ph+ chronic myeloid leukemia in acceleratedphase — updated results of aphase II study.//Blood. 2001. - Vol.98. - PP. 845a.

110. Thiele J., Kvasnicka H.M., Schmitt-Graeff A., Kriener S., Engels K., Staib P., Ollig E.S., Keller C., Fokkema S., Griesshammer M., Waller C.F., Ottmann O.G.,

111. Hansmann M.L. Bone marrow changes in chronic myelogenous leukaemia after long-term treatment with the tyrosine kinase inhibitor STI571: an immunohistochemical study on 75 patients.//Histopathology. 2005. - Vol.46(5). - PP. 540-550.

112. Van Etten R.A. Cycling, stressed-out and nervous: cellular functions of c-abl. //Trends of Cell Biology. -1999. -Vol.9.-PP.179-186.

113. Vardiman J.W., Harris N.L., Brunning R.D. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms.//Blood.-2002.-Vol.l00.-PP.2292-2302.

114. Vigneri P., Wang J.Y. Induction of apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells through nuclear entrapment of BCR-ABL tyrosine kinase.// Nat. Med. -2001.-Vol.7.-PP. 228-234.

115. Voglova J., Poznarova A., Chrobak L., Rabasova J, Beranek M., Moravcova J., Faber E., Klamova H., Cikhart M. Imatinib mesylate (Glivec) in treatment of chronic phase chronic myeloid leukemia.// Vnitr. Lek. -2004.- Vol.50(l).-PP.21-29.

116. Wetzler M., Kantarjian H., Kurzrock R., Talpaz M. Interferon-alpha therapy for chronic myelogenous leukemia. //Am. J. Med. 1995. - Vol.99(4). - PP. 402411.

117. Xu Y., Wahner A.E., Nguyen P.L. Progression of chronic myeloid leukemia to blast crisis during treatment with imatinib mesylate.// Arch. Pathol. Lab. Med.-2004.Vol.l28(9).-PP.980-985.

118. Zaritskey A., Styuf I., Frolova O., Bikova Т., Titov K., Afanasyev B. MDR-1 gene expression in chronic myelogenous leukemia (CML).//Acta Haematologica.-1997.-Vol.98.-PP.869-872.

119. Zhang X., Subrahmanyam R., Wong R., Gross A.W., Ren R. The NH(2)-terminal coiled-coil domain and tyrosine 177 play important roles in induction of a myeloproliferative disease in mice by Bcr-Abl.// Mol Cell Biol. 2001. -Vol.21(3). -PP. 840-853.