Эффективность и безопасность инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом и его влияние на лабораторные маркеры воспаления тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат медицинских наук Румянцева, Оксана Алексеевна

• Румянцева, Оксана Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Румянцева, Оксана Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Инфликсимаб в терапии анкилозирующего спондилита.

1.2. Оценка эффективности инфликсимаба у больных АС.

1.3. Методы оценки эффективности инфликсимаба у больных АС.

1.4. Безопасность и переносимость инфликсимаба у больных АС.

1.5. Показания к применению инфликсимаба при АС.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНФЛИКСИМАБА У

БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ.

3.1 Оценка эффективности инфликсимаба после 3 инфузий.

3.2. Оценка эффективности инфликсимаба в ходе 62-недельного исследования.

3.3. Эффективность терапии инфликсимабом у больных АС с кокситом.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ИНФЛИСИМАБОМ НА ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ (вчСРБ, САБ и

ММП-3).

ГЛАВА 5. ПЕРЕНОСИМОСТЬ ИНФЛИКСИМАБА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом и его влияние на лабораторные маркеры воспаления»

Фармакотерапия анкилозирующего спондилита (АС) в течение длительного времени ограничивалась, в основном, применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые оказывают, по-видимому, лишь симптоматическое действие. При АС нашел применение также сульфасалазин, эффект которого непостоянен, часто невелик и, в большей степени, проявляется в отношении артрита периферических суставов, а не спондилита. При АС иногда используется метотрексат, однако сведения о его эффективности противоречивы.

Вскоре за успешным применением при ревматоидном артрите этанерцепта и инфликсимаба, биологических препаратов, блокирующих действия фактора некроза опухолей альфа (ФНО-альфа), эти препараты начали испытываться и при серонегативных спондилоартритах, главным образом при АС. Предпосылками для этого послужили данные о повышенной экспрессии мРНК ФНО-альфа в крестцово-подвздошных суставах, отдельные наблюдения об эффективности инфликсимаба у больных серонегативными спондилоартритами при болезни Крона, а также сведения о наличии у ряда больных АС изменений кишечника, напоминающих болезнь Крона.

К настоящему времени международный опыт применения инфликсимаба (гибридные моноклональные IgGl-антитела к ФНО-альфа) при АС насчитывает более 8 лет. Многочисленные, в том числе плацебо-контролируемые исследования инфликсимаба при АС свидетельствуют о высокой эффективности и удовлетворительной переносимости препарата. Результаты двух первых пробных исследований инфликсимаба, проведенных при АС в Германии (Brandt J. и соавт., 2000) и Бельгии (Van den Bosch F. и соавт., 2000), были опубликованы в 2000 году, а первые наблюдения в нашей стране - в 2004 году (Румянцева O.A. и соавт., 2004). В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у 70 больных активным АС, было показано, что три инфузии инфликсимаба значительно превосходили плацебо по всем использовавшимся клиническим и лабораторным показателям (Braun J. и соавт., 2002). Продолжение этого исследования открытым методом в течение 4 лет (инфликсимаб применялся каждые 8 недель) позволило установить, что результаты, достигнутые после первых инфузий инфликсимаба, как правило, сохранялись и в последующем (Braun J. и соавт., 2005, Baraliakos X. и соавт., 2005). Суммарная частота достижения положительного результата лечения составляла в данном исследовании около 80%, частота значительного эффекта (улучшение BASDAI, по крайней мере, на 50%) - 58-66%, а частота частичной ремиссии -21-33%.

В связи с высокой эффективностью инфликсимаба обсуждается вопрос о возможности его положительного влияния на течение АС (болезнь-модифицирующее действие). О такой способности инфликсимаба стали говорить после обнаружения положительной динамики воспалительных изменений позвоночника, выявляемых с помощью магнитно-резонансной томографии. Однако установить сдерживающее влияния инфликсимаба на прогрессирование рентгенологических изменений позвоночника пока установить не удалось.

Актуальным является вопрос о поиске лабораторных маркеров воспаления при АС, которые могли бы позволить объективизировать оценку активности заболевания и, тем самым, усовершенствовать показания к назначению дорогостоящих высокоэффективных методов лечения и контроль результатов терапии. В ряде ранее проведенных исследований показана перспективность изучения для указанных целей матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) и сывороточного амилоидного белка (САБ), однако полученные результаты разноречивы (Ward М., 2006).

Публикации о результатах клинических исследованиях инфликсимаба у больных АС, проведенных в нашей стране (кроме предварительных данных, полученных в НИИР РАМН), отсутствуют.

Цель исследования

Изучить эффективность, переносимость, безопасность инфликсимаба и его влияние на лабораторные маркеры воспаления у больных анкилозирующим спондилитом.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность инфликсимаба в отношении активности заболевания и функционального состояния больных АС.

2. Оценить влияние инфликсимаба на отдельные клинические проявления АС (спондилит, артрит периферических суставов и энтезит).

3. Изучить лабораторные маркеры воспаления (вчСРБ, САБ и ММП-3) исходно и в процессе лечения в сопоставлении с клиническими проявлениями АС и показателями активности заболевания.

4. Установить нежелательные реакции, вызываемые инфликсимабом, и оценить их клиническую значимость.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации подведены итоги клинического изучения нового высокоэффективного метода лечения больных АС и проанализировано значение нескольких новых лабораторных маркеров воспаления для оценки активности заболевания и эффективности терапии. Оценка активности АС и эффективности проводимой терапии впервые проведена в соответствии с рекомендациями Международной ассоциации по изучению АС - ASAS.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования уточнены данные о клинической эффективности и переносимости инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом, предложены оптимальные методы оценки эффективности и контроля за лечением, что будет способствовать более рациональному применению препарата.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Инфликсимаб является высокоэффективным препаратом для лечения больных с высокой активностью АС и приводит к развитию значительного улучшения у преобладающего большинства больных. Лечебный эффект инфликсимаба достигает максимума уже после трех инфузий и, как правило, сохраняется в случае длительной поддерживающей терапии.

2. Инфликсимаб эффективен в отношении всех основных проявлений АС (спондилит, периферический артрит, включая коксит, и энтезит).

3. Инфликсимаб характеризуется удовлетворительной переносимостью. Безопасность его применения повышается в случае должного отбора больных и осуществления регулярного всестороннего контроля в ходе терапии.

4. Уровень вчСРБ в сыворотке является высокочувствительным лабораторным маркером активности воспаления у больных АС.

Материал и методы исследования

1. Открытое, проспективное, 62-недельное исследование применения инфликсимаба проведено у 35 больных АС.

2. Использованы клинические, лабораторные, рентгенологические и ультразвуковые методы оценки состояния больных АС и переносимости терапии инфликсимабом, а также комплекс показателей, рекомендованный Международной ассоциацией по изучению АС (ASAS) для всесторонней оценки эффективности лечения.

3. Проведено повторное определение уровней С-реактивного белка (высокочувствительным методом), сывороточного амилоидного белка и матриксной металлопротеиназы-3 в сыворотке у 35 больных АС в ходе лечения инфликсимабом, а также у 51 здоровых лиц.

4. Применены общепринятые методы классификации неблагоприятных явлений, выявленных во время применения инфликсимаба, в зависимости от причинно-следственной связи с изучавшимся препаратом, степени интенсивности и тяжести.

5. Использован статистический анализ результатов исследования с применением методов, адекватных поставленным задачам.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав с изложением материала и методов исследования, собственных результатов и обсуждения результатов исследования, а также выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 15 отечественных и 100 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 11 рисунками. Приведено 3 клинических примера.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Румянцева, Оксана Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. Открытое проспективное 62-недельное исследование инфликсимаба, проведенное у 35 больных анкилозирующим спондилитом, показало значимое положительное влияние препарата на все основные клинические проявления болезни: спондилит, периферический артрит (включая коксит) и энтезит.

2. Установлены уменьшение боли в позвоночнике (медиана снизилась с 64 до 4 мм по 100-мм ВАШ, р<0,001), числа припухших суставов и болезненных энтезисов (медиана обоих показателей снизилась с 4 до О, р<0,001), нормализация уровня С-реактивного белка в сыворотке (медиана снизилась с 0,8 до 0,2 мг%, р<0,001). Существенно и устойчиво снизились клиническая активность болезни (медиана индекса BASDAI уменьшилась с 65 до 5 ед., р<0,001) и функциональные нарушения (медиана индекса BASFI снизилась с 60 до 4 ед., р<0,001). У 80% больных удалось отменить НПВП или значительно снизить дозу этих препаратов.

3. У большинства больных (у 29 из 35, 83%) существенное клиническое улучшение (>50% по критериям ASAS) развилось уже после первой инфузии инфликсимаба, нарастало после второй инфузии и, как правило, сохранялось ■ после третьей инфузии. Отсутствие эффекта наблюдалось только у одного (3%) больного.

4. Высокая эффективность инфликсимаба сохранялась в ходе 62- -недельного применения препарата. 50%-ое улучшение по критериям ASAS к концу периода наблюдения отмечалось у 28 (93%) , 70%-ое улучшение - у 24 (80%), а частичная ремиссия - у 19 (63%) из 30 больных. Лечебный эффект отсутствовал только у двух (7%) больных.

5. Переносимость инфликсимаба была, в целом, удовлетворительной. Неблагоприятные явления (п=42), связывавшиеся с применением инфликсимаба, выявлены у 19 (54%) больных. Наиболее часто отмечались инфекции верхних дыхательных путей, herpes simplex и повышение биохимических показателей функции печени. Интенсивность большинства побочных реакций была небольшой (33%) или умеренной (36%). Серьезные нежелательные реакции, послужившие причиной отмены инфликсимаба (гепатотоксичность, абсцесс эпителиального копчикового хода, туберкулез легких), развились у 4 (11%) больных.

6. Уровни С-реактивного белка (высокочувствительный метод), сывороточного амилоидного белка и матриксной металлопротеиназы-3 в сыворотке были повышены у преобладающего большинства больных с клинически активным АС. Медианы вчСРБ, САБ и ММП-3 составляли, соответственно, 35,3 мг/л, 600 нг/мл и 25 нг/мл (у здоровых лиц, соответственно, 0,5 мг/л, 52,0 нг/мл и 7,7 нг/мл; р<0,001 при всех сравнениях). Значения всех трех лабораторных маркеров значимо коррелировали с клинической активностью AC (BASDAI): г вчСРБ = 0,59, г САБ = 0,74, г ММП-3 = 0,62 (р<0,05 во всех случаях). Терапия инфликсимабом привела к существенному снижению уровней всех изучавшихся лабораторных маркеров воспаления (р<0,001). Наиболее чувствительным маркером воспаления был вчСРБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клиническая эффективность инфликсимаба у больных АС может быть полностью оценена после проведения трех инфузий препарата.

2. Оптимальным для оценки эффективности применения инфликсимаба у больных АС является следующий комплекс показателей: индекс BASDAI, критерии эффективности терапии ASAS, боль в позвоночнике и суставах, число припухших суставов и болезненных энтезисов. Клинически значимым улучшением, обосновывающим целесообразность длительного применения инфликсимаба, является снижение этих показателей не менее чем на 50% по сравнению с исходными значениями.

3. В качестве дополнительного показателя, характеризующего активность воспаления при АС, может быть использован уровень С-реактивного белка в сыворотке, определяемый высокочувствительным методом.

4. В ходе терапии инфликсимабом рекомендуется регулярное (перед каждой очередной инфузией в течение первых 3 инфузий, а в дальнейшем - 1 раз в 2 месяца) определение биохимических показателей функции печени (ACT, AJIT, билирубин) для предотвращения развития выраженной гепатотоксичности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Румянцева, Оксана Алексеевна, 2010 год

1. Агабабова Э.Р. Анкилозирующий спондилит. Российский медицинский журнал, 1998; 6:38-41.

2. Агабабова Э.Р. Современные направления исследований при спондилоартропатиях. Актовая речь. Первый Всероссийский Конгресс ревматологов (Саратов, 2003 г.) 31 с.

3. Бочкова А.Г. Румянцева О.А., Северинова М.В. и соавт. Коксит у больных анкилозирующим спондилитом: клинико-рентгенологические сопоставления. Научно-практическая ревматология, 2005; 4: 8 13.

4. Бунчук Н.В. Инфликсимаб при анкилозирующем спондилите. Научно-практическая ревматология, 2006; 4: 4-10.

5. Бунчук Н.В., Румянцева О.А, Бочкова А.Г. и соавт. Анкилозирующий спондилит: международный и отечественный опыт применения инфликсимаба. IV Съезд ревматологов России (Казань, май 2005 г.): Тезисы докладов. Consilium medicum экстравыпуск, 2005: 6-9.

6. Гуссейнов Н.И. Анкилозирующий спондилоартрит: особенности патогенеза, клиника, эволюция и прогноз различных клинических форм. Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 1990.

7. Инструкция по применению инфликсимаба компании Centocor Inc. от 17 мая 2006 г. (http://www.fda.gov).

8. Насонов E.JI. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-а. Русский медицинский журнал 2001; 9 (7 8): 280286.

9. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба при ревматических заболеваниях. М., 2005. 56 с.

10. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни (Руководство по внутренним болезням). М.: Медицина, 1997. 313 с.

11. Румянцева О.А., Бочкова А.Г., Логинова Е.Ю. и соавт. Внутривенное применение высоких доз глюкокортикоидов у больных анкилозирующим спондилитом. Терапевтический архив, 2006; 12: 71 -75.

12. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии. Москва, 2007.-179 с.

13. Чепелева С.Н. Сравнительная оценка эффективности сульфасалазина и метотрексата в терапии анкилозирующего спондилита (болезни Бехтерева). Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2001.

14. Чепой В.М. Болезнь Бехтерева. М.: Медицина, 1976, 78 84.

15. Amor В., Santos R.S., Nahal R. et al. Predictive factors for the long-term' outcome of spondyloarthropathies. J Rheumatol. 1994; vol. 21: 1883.

16. Anderson J., Baron G., van der Heijde D. et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1876-1886.

17. Atzeni F., Turiel M., Capsoni F. et al. Autoimmunity and Anti-TNF-alpha Agents. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005; 1051: 559-569.

18. Baeten D., Kruithof E., Van der Bosch F. et al. Systematic safety follow-up in a cohort of 107 patients with inffliximab: a new perspective on the role of host defence in pathogenesis of disease? Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 829834.

19. Baeten D., Kruthof E., Van den Bosch F. et al. Immunomodulatory effects of anti-tumornecrosis factor therapy on sinovium in spondyloarthropathy. Arthritis Rheum 2001; 44: 186-95.

20. Baraliakos X., Listing J., Fritz C. et al. Persistent clinical efficacy and safety of anti-TNF-a therapy with infliximab in patients with ankylosing spondylitis over 8 years. Ann. Rheum. Dis 2009; Vol 68; suppl. 3: 634 (Abstracts SAT0284).

21. Baraliakos X., Brandt J., Listing J. et al. Clinical response to discontinuation of anti-TNF therapy in patients with ankylosing spondylitis after 3 years of continuous treatment with infliximab. Arthr. Res. Therapy 2005, 7: 439 -444.

22. Baraliakos X., Listing J., Brandt J. et al. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 4 years of treatment with the antiTNF-alpha antibody infliximab. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 1450 1453.

23. Barkham N., Keen H.I., Coates L.C. et al. Clinical and imaging efficacy of infliximab in HLA-B27-Positive patients with magnetic resonance imaging-determined early sacroiliitis. Arthritis Rheum. 2009 Mar 30; 60 (4): 946954.

24. Brandt J. Listing J., Krause A. et al. Socioeconomic consequences for patients with active ankylosing spondylitis treated for two years with infliximab in clinical trial. Ann Rheum Dis 2003; 62, Suppl. 1, abstract FRI0201.

25. Brandt J., Haibel H., Comely D. et al. Successful treatment of active ankylosing spondylitis with the tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody infliximab. Arthritisnn Rheum 2000; 43: 1346-52.

26. Braun J., Baraliakos X.5 Brandt J. et al. Persistent clinical response to the anti-TNF-a antibody infliximab in patients with ankylosing spondylitis over 3 years. Rheumatology 2005; 44: 670-676.

27. Braun J., Xiang, Brandt J. et al. Treatment of spondyloarthropathies with antibodies against tumor necrosis factor alpha: first clinical and laboratory experiences. Ann. Rheum. Dis. 2000; 59, 1: i85-i89.

28. Braun J., Baraliakos X., Listing J. et al. Decreased incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with the anti-tumor necrosis factor agents infliximab and etanercept. Arth Rheum 2005; 52 (8): 2447-2451.

29. Braun J., Bollow M., Neure L. et al. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patient with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1995; 38: 499-505.

30. Braun J., Brandt J., Listing I. et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002; 359: 1187-1193.

31. Braun J., Brandt J., Listing J. et al. Two year maintenance of efficacy and safety on infliximab in the treatment of ankylosing spondilitis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 229-234.

32. Braun J., Davis J., Dougados M. et al. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 316-320.

33. Braun J., Pham T., Sieper J. et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumor necrosis factor agents in patients with ankylosing spondilitis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 817-824.

34. Braun J., Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet 2007; vol. 369: 13791390.

35. Breban M., Vignon E., Claudepierre P. et al. Efficacy of infliximab in refractory ankylosing spondylitis: results of a six-month open-label study. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 1280-1285.

36. Breban M., Vignon E., Claudepierre P. et al. Efficasy of infliximab in severe refractory ankylosing spondylitis. Results of an open-label study. Ann. Rheum. Dis. 2001; 60, 1, 59, abstract OP0058.

37. Cairns A.P., Wright S.A., Taggart A.J. et al. An open study of pulse Pamidronate treatment in severe ankylosing spondylitis, and its effect on biochemical markers of bone turnover. Ann Rheum Dis. Apr 2005, Vol 64, 2: 338-339.

38. Calin A., Garrett S., Whitelock H. et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath ankylosing spondylitis functional index. J. Rheumatol. 1994; 21: 2281-2285.

39. Chen J., Lui C. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2004; 3: CD004524.

40. Chen J., Lui C. Sulfasalasin for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2005, Apr 18; 2: CD004800.

41. Crew M.D., Effros R.B., Walford R.L. et al. Transgenic mice expressing a truncated Peromyscus leucopus TNF-alpha gene manifest an arthritis resembling ankylosing spondylitis. J Interferon Cytokine Res 1998; 18:21925.

42. De Bandt M., Saint-Marcous B. Anti TNF-alpha-induced vasculitis: a French survey of 34 patients. 2005 ACR Annual Scientific Meeting (abstract).

43. Dougados M., Gueguen A., Nakache J.P. et al. Clinical relevance of C-reactive protein in axial involvement of ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 1999; 26 (4): 971- 4.

44. Dougados M., van der Heijde D. Ankylosing spondylitis: how should the disease be assessed? Best Pract.Res.Clin Rheumatol. 2002; 16: 605 18.

45. Ellerin T., Rubin R.H., Weinblatt M.E. Infections and anti-tumor necrosis factor-a therapy. Arthritis Rheum. 2003; 11, vol. 48: 3013 3022.

46. Furst D. E., Keystone E.C., Kirkham B. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008. Ann.Rheum Dis 2008, vol. 67, suppl III: 2-19.

47. Garrett S., Jenkinson T., Kennedy L. et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath ankylosing spondylitis disease activity index. J. Rheumatol. 1994; 21: 2286-2291.

48. Georgopoulos S., Plows D., Kollias G. Transmembrane TNF is sufficient to induce localized tissue toxicity and chronic inflammtory arthritis in transgenic mice. J. Inflamm., 1996; 46: 86-97.

49. Gran J.T., Husby G. Clinical, epidemiologic and therapeutic aspects of AS. Curr. Opin. Rheumatol., 1998; 10: 292 298.

50. Gran J.T., Skomsvoll J.F. The outcome of ankylosing spondylitis: a study of 100 patients. Br J Rheumatol 1997; 36: 766-71.

51. Guignard S., Gossec L., Ruyssen-Witrand A. et al. Tumor necrosis factor antibodies reduce uveitis flares more than soluble tumor necrosis factor receptor in spondyloarthropathy patients. Ann Rheum Dis. 2006; 65, suppl II: 218.

52. Hadi A., Hickling P., Brown M. et al. Scintigraphic evidence of effect of infliximab on disease activity in ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2002; 41 (1): 114-116.

53. Haibel H., Brandt H.C., Song I.H. et al. No efficacy of subcutaneous methotrexate in active ankylosing spondylitis: a 16 weeks open label trial. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 419-421.

54. Haibel H., Rudwaleit M., Braun J., Sieper J. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2005; 64 (1): 124-126.

55. Heuft-Dorenbosch L., Spoorenberg A., van Tubergen A. et al. Assessment of enthesitis in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 127-32.

56. Ichikawa Y., Yamada C., Horiki T. et al. Serum matrix metalloproteinase-3 and fibrin degradation product levels correlate with clinical disease activity in rheumatoid arthritis. Clin. Experim. Rheumat. 1998; 16: 533-540.i