Эффективность глюкокортикоидной и цитостатической терапии нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей с повышением специфических IgE тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Батракова, Ирина Владимировна

• Батракова, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Батракова, Ирина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Цитостатическая терапия нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей.

1.2. Аллергия: аллергены и аллергическая реакция ^ Е- реагинового типа при НСМИ у детей.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Контингент обследованных пациентов и объем исследований.

2.2. Определение в иммуноферментных тест - системах общего

Е и специфических ^Ек аллергенам в сыворотке крови.

2.3 Методы статистической обработки результатов исследований.

ГЛАВА 3. Катамнез детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями. Оценка эффективности первоначальной глюкокортикоидной терапии, глюкокортикоидной и цитостатической терапии рецидивирующего и часто рецидивирующего НСМИ у детей и подростков 3.1. Клиническая характеристика больных нефротическим синдромом с минимальными изменениями.

Оценка дебюта НСМИ.

3.2. Оценка первоначальной глюкокортикоидной терапии

НСМИ у детей.

3.3. Оценка терапии алкилирующими цитостатиками (хлорбутином, циклофосфаном) рецидивирующего и часто рецидивирующего, гормонозависимого НСМИ у детей.

3.4. Оценка терапии ингибиторами транскрипции ДНК (циклоспорином А) у детей и подростков с НСМИ.

ГЛАВА 4. Клинические проявления аллергии, частота повышения общего

§ Е и спектр сенсибилизации к аллергенам по результатам определения в крови специфических

§ Е у детей и подростков с нефротическим синдромом с минимальными изменениями 4.1. Частота и характеристика клинических проявлений аллергии у детей с НСМИ.

4.2. Спектр сенсибилизации к аллергенам по результатам определения специфических

§ Е в сыворотке крови у детей с

НСМИ.

4.3. Оценка сезонности рецидивов у детей с рецидивирующим и часто рецидивирующим НСМИ и повышением специфических

Е к пыльцевым аллергенам.

ГЛАВА 5. Эффективность глюкокортикоидной и цитостатической терапии рецидивирующего и часто рецидивирующего, гормонозависимого НСМИ у детей, имеющих повышение специфических ^ Е антител к аллергенам 5.1. Эффективность изолированной глюкокортикоидной терапии рецидивирующего и часто рецидивирующего НСМИ у детей, имеющих повышение специфических ^ Е антител к аллергенам.

5.2. Эффективность цитостатической терапии рецидивирующего и часто рецидивирующего, гормонозависимого НСМИ у пациентов, имеющих повышение специфических Ig Е антител к аллергенам.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность глюкокортикоидной и цитостатической терапии нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей с повышением специфических IgE»

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы гормоночувствительного нефротического синдрома с минимальными изменениями, преобладающего в структуре первичного нефротического синдрома, обусловлена рецидивирующим и часто рецидивирующим течением, развитием стероидной зависимости и токсичности.

Отягощенный аллергологический анамнез и клинические проявления аллергии встречаются у детей с НСМИ в 40% - 70% [Ситникова В.ГЦ1984), Игнатова М.С., Москалева Е.С. (1989), Сукало A.B. (1995), Сергеева K.M. (1992), Папаян A.B., Савенкова Н.Д. (1990, 2002)].

R. Trompeter (1980), В. Cho (1995) у детей с НСМИ диагностировали клинические проявления аллергии и высокие уровни общего Ig Е в сыворотке крови.

Результаты исследования Y. Tain и соавт. (2003) подтверждают связь высоких уровней общего Ig Е в сыворотке крови с результатами стероидной терапии у детей с нефротическим синдромом.

Y. Kobayashi et al. (2001) выявлена ассоциация генов атопии (IL-4, STAT-6) и НСМИ у детей.

Дискуссионным остается вопрос о признании роли Ig Е опосредованной реакции в развитии и рецидивировании НСМИ у детей [Zoch-Zwierz W. et al.(1998), Савенкова H.Д., Папаян A.B. (1999), Москалева Е.С. и соавт. (2000)].

В Европе каждый третий ребенок страдает аллергией [Локшина Э.Э., Зайцева О.В. (2006)]. Пищевой аллергией страдают до 10% детского населения [Воронцов И.М., Маталыгина О.А (1996), Балаболкин И.И. (2006)].

У детей раннего возраста подтверждено значение пищевой аллергии как состояния «стартовой» сенсибилизации. Выделяют латентную пищевую сенсибилизацию и с клиническими признаками атопии [Воронцов И.М., Маталыгина О.А (1986, 1996)].

У детей грудного и дошкольного возраста пищевая аллергия может проявляться нефротическим синдромом [Arkwright Р. (1996), Балаболкин И.И. (2006)].

Сведения о частоте и спектре сенсибилизации к аллергенам (по результатам повышения специфических Ig Е в сыворотке крови) у детей с НСМИ, характеризующимся в 75%-80% случаев дебютом в раннем и дошкольном возрасте, отсутствуют.

ISKDC, APN (1974-2002) и педиатрами отечественных нефрологических школ определена стратегия глюкокортикоидной и дифференцированной цитостатической терапии НСМИ у детей.

В рамках контролируемых и ретроспективных исследований у детей с НСМИ оценена эффективность цитостатической терапии алкилирующими препаратами - хлорбутином, циклофосфаном [ISKDC (1974), APN (1987), Takeda А. (1998), Савенкова Н.Д., Папаян A.B. (1996), Настаушева Т.А., Ситникова В.П. (2000), Vester U. (2003), Ehrich J. (2004)]; ингибиторами транскрипции ДНК- циклоспорином [Niaudet Р. (1994), Игнатова М.С. и соавт. (2002), Tanaka H. (1999, 2004)]; ингибиторами синтеза нуклеотидов-мизорибином [Kobayashi Y. et al ( 1992)] и микофенолатом мофетилом [Hogg R. (2003), Kawasaki Y. (2005)]. Результаты катамнестических исследований демонстрируют ремиссии и последующие рецидивы НСМИ у детей.

Специального исследования частоты клинических проявлений аллергии, спектра сенсибилизации к аллергенам по результатам повышения сывороточных специфических Ig Е у детей с НСМИ, имеющих рецидивирующее и часто рецидивирующее течение после глюкокортикоидной и цитостатической терапии, не проводилось.

Цель исследования

Оценить эффективность глюкокортикоидной и цитостатической терапии рецидивирующего и часто рецидивирующего, гормонозависимого нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей, имеющих повышение сывороточных специфических Е к аллергенам.'

Задачи исследования

1. Изучить катамнез детей с НСМИ, для выяснения особенностей дебюта, лечения, течения.

2. Исследовать частоту клинических проявлений аллергии и повышения общего ^ Е и специфических ^Ек аллергенам в сыворотке крови (в ИФА-тест системах) у детей, с рецидивирующим и часто рецидивирующим, гормонозависимым НСМИ.

3. Оценить эффективность глюкокортикоидной терапии дебюта, рецидивирующего и часто рецидивирующего, гормонозависимого НСМИ у детей, имеющих повышение специфических ^ Е антител к пищевым, бытовым, пыльцевым аллергенам.

4. В ретроспективном исследовании оценить эффективность цитостатической терапии (хлорбутином) рецидивирующего и часто рецидивирующего, гормонозависимого, со стероидной токсичностью НСМИ у детей, имеющих повышение специфических ^ Е антител в сыворотке крови.

Научная новизна

Впервые получены данные об особенностях клинических проявлений аллергии и спектра сенсибилизации к аллергенам (по результатам повышения специфических ^ Е антител в сыворотке крови) у пациентов с НСМИ с рецидивирующим и часто рецидивирующим течением после глюкокортикоидной и цитостатической терапии (хлорбутином).

Впервые представлены результаты сравнительного исследования клинических проявлений аллергии и спектра сенсибилизации к пищевым, бытовым и пыльцевым аллергенам у детей с НСМИ, имеющих и не имеющих рецидивирующее и часто рецидивирующее течение после терапии алкилирующими цитостатиками.

Установлено, что клинические проявления аллергии и сенсибилизация к пищевым, бытовым и пыльцевым аллергенам (по результатам повышения специфических Е антител в сыворотке крови) достоверно чаще встречаются у детей с НСМИ, имеющих рецидивы после цитостатической терапии хлорбутином, чем у таковых со стойкой ремиссией.

Показана в 40% случаев сезонность рецидивов НСМИ у детей и подростков, имеющих повышение специфических ^ Е к микстам луговых трав и злаковых, сорных трав, деревьев.

Практическая значимость

Результаты исследования восполняют сведения и расширяют представления педиатров о частоте клинических проявлений аллергии и спектре сенсибилизации к аллергенам (пищевым, бытовым, пыльцевым) у детей и подростков с НСМИ.

Для практической нефрологии предложено определение общего ^ Е и специфических ^ Е антител к аллергенам у пациентов с НСМИ в дебюте или при рецидиве.

Определение общего ^ Е и специфических ^Е в сыворотке крови у детей с НСМИ позволяет проводить своевременно элиминацию причинно-значимых аллергенов, дифференцированную тактику глюкокортикоидной и цитостатической терапии.

Внедрение в практику

Результаты исследования применены в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии и на курсе нефрологии кафедры педиатрии ФПК и ПП с курсом кардиологии и нефрологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, внедрены в практику нефрологической клиники и дневного нефрологического стационара клинической больницы Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Полученные результаты исследования использованы при подготовке главы «Нефротический синдром с минимальными изменениями» в монографии «Подростковая медицина» под редакцией Л.И. Левиной, A.M. Куликова (СПб, 2006).

Апробация работы

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на Российских и международных конференциях, конгрессах: на II Российском конгрессе «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии» - Москва (2002); III конгрессе Педиатров-нефрологов России - Санкт-Петербург (2003); Всемирном конгрессе по нефрологии «The Word Congress of Nephrology» - Berlin (2003); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию клинической больницы Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, 80-летию Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (СПб, 2005); Конференции педиатров-нефрологов, урологов СЗФО, посвященной 70-летию А.В. Папаяна - Санкт-Петербург (2006).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведены: аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составление программы исследования, катамнез и клиническое обследование пациентов с НСМИ, забор крови для определения общего Ig Е и специфических Ig Е антител, выкопировка данных из медицинской документации, математико-статистическая обработка и анализ полученных результатов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дети и подростки с НСМИ имеют высокую частоту клинических проявлений аллергии и сенсибилизации к пищевым, бытовым, пыльцевым аллергенам (по результатам повышения специфических Ig Е в сыворотке крови).

2. Вариантом формирования аллергопатологии у детей с НСМИ является сенсибилизация к пищевым, бытовым, пыльцевым аллергенам, а у детей раннего и дошкольного возраста - чаще пищевая сенсибилизация.

3. Существуют аллерген-индуцированные варианты НСМИ у детей и подростков.

4. Оценка клинических проявлений аллергии, общего Е и специфических Е в сыворотке крови у пациентов с НСМИ позволяет прогнозировать результаты глюкокортикоидной и цитостатической терапии.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Батракова, Ирина Владимировна

5. Результаты исследования эффективности терапии алкилирующими цитостатиками (хлорбутином) у 59 детей с рецидивирующим и часто рецидивирующим, гормонозависимым НСМИ показали стойкую клинико-лабораторную ремиссию без последующих рецидивов у 42 (71,19 %), у 16 (27,12%) рецидивирующее и часто рецидивирующее течение, и резистентность у одного (1,69 %).

6. Латентная сенсибилизация к аллергенам (по результатам повышения специфических 1§ Е) без клинических проявлений аллергии выявлена в 62,07% у 29 пациентов с НСМИ со стойкой ремиссией после цитостатической терапии хлорбутином.

7. Установлены у 17 пациентов с НСМИ, имеющих рецидивы после цитостатической терапии хлорбутином, в 100% клинические проявления аллергии и повышение специфических ^ Е антител в сыворотке крови, что достоверно чаще по сравнению с аналогичными показателями у 29 пациентов со стойкой ремиссией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с НСМИ (в дебюте и при рецидивах) рекомендовано исследование общего 1§ Е и специфических 1§ Е антител в сыворотке крови для определения спектра сенсибилизации к аллергенам и целенаправленной терапевтической тактики.

2. Пациентам с НСМИ, имеющим аллергические проявления и сенсибилизацию к аллергенам, рекомендованы элиминационная диета, исключение контакта с аллергенами, противоаллергические средства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Батракова, Ирина Владимировна, 2006 год

1. Адо А.Д. Общая аллергология. Москва (1978) 464 с.

2. Аллергические болезни у детей. Под редакцией М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. М. (1998) 352 с.

3. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту). М: Фармус Принт. (2002) 192 с.

4. Байко C.B. Физическое и половое развитие мальчиков, длительно получавших глюкокортикоиды по поводу хронических гломерулонефритов. Автореф. канд. мед. наук, Минск (2006) 20 с.

5. Балаболкин И.И. Пищевая аллергия у детей. Аллергология. (1999) 1:43-46.

6. Балаболкин И.И. Пищевая аллергия у детей. Пособие для педиатров. М. (2006) 53 с.

7. Балаболкин И.И., Тюменцева Е.С., Павловская JI.B. Клинико-патогенетические варианты лекарственной аллергии у детей и ее диагностика. Педиатрия (2006) 3:76-81.

8. Вознесенская Т.С., Сергеева Т.В. Мофетила микофенолат в терапии нефротического синдрома у детей. Нефрология и диализ. (2003) 5(1): 45-47.

9. Вознесенская Т.С. Эффективность и токсичность циклоспорина А .Мониторинг концентрации (обзор литературы). Нефрология и диализ. (2005) 7(2): 135-139.

10. Воронцов И.М., Маталыгина O.A. Болезни, связанные с пищевой сенсибилизацией у детей. JL: Медицина (1986) 272 с.

11. Воронцов И.М., Маталыгина O.A. Пищевая аллергия у детей. JI.(1990) 32 с.

12. Воронцов И.М., Маталыгина O.A. Диагностика и диетотерапия пищевой аллергииу детей. Л.(1996) 44 с.

13. Вялкова A.A., Каган М.Ю, Илюхина Т.А. и соавт. Лечение дебюта идиопатического нефротического синдрома у детей. Мат.П съезда педиатров-нефрологов России. Москва (2000): 17.

14. Гринбаум Н.Б. Особенности нефротического синдрома у детей. Гломерулонефрит. Под ред. С.И. Рябова. Л. (1980): 164-176.

15. Гущин И.С. Аллергия: аллергены, индукция и регуляция синтеза Ig Е. Патологическая физиология и экспериментальная терапия (1999) 1:24-32.

16. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. Москва (1998) 252 с.

17. Емельянов A.B., Горячкина Л.А. Современные представления о механизмах развития и лечения крапивницы. Аллергология. (2006) 1: 45-48.

18. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология. Л., Медицина (1989): 456 с.

19. Игнатова М.С., Курбанова Э.Г. Иммуносупрессивная терапия нефротического синдрома у детей. M.Novartis (2000): 103 с. •

20. Игнатова М.С., Курбанова Э.Г., Харина Е.А. и соавт. Первый российский опыт многоцентрового исследованияэффективности сандиммуна-неорала при нефротическом синдроме у детей. Нефрология и диализ (2000) 2 (4): 293 .

21. Игнатова М.С., Харина Е.А., Турпитко О.Д. и соавт. Результаты четырехлетнего многоцентрового изучения эффективности Сандиммуна Неорала при нефротическом синдроме у детей. Нефрология и диализ (2003) 5 (2): 144-147.

22. Игнатова М.С. Сандиммун неорал при лечении нефротического синдрома у детей. В кн. «Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии», том 3 «Нефрология», Москва. Медпрактика. (2003): 78-84.

23. Ильина Н.И., Сидоренко И.В., Осипова Г.Л. Организация и проведение образовательных программ для больных аллергическими заболеваниями. Методические рекомендации. Москва (2002): 31 с.

24. Калиничева Е.О. Функциональная активность гипофизарно-гонадной и гипофизарно-надпочечниковой систем у детей с гломерулонефритом. Автореф. дисс. док. мед. наук. JI.1988. 21с.

25. Коровина H.A., Гаврюшова Л.П., Шашинка М. Гломерулонефрит у детей. М.: Медицина (1990): 256 с.

26. Краснова Т.Н. Особенности течения и лечения нефротического синдрома у больных гломерулонефритами. Тверь: ООО «Издательство Триада» (2003) 40 с.

27. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атопических заболеваний. Педиатрия (2006)3: 87-89.

28. Лоскутова С.А., Чупрова A.B., Мовчан Е.А. Исходы и прогноз хронического гломерулонефрита, дебютировавшего в детском возрасте. Нефрология и диализ.(2003) 5(2): 152-156.

29. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (X пересмотр ВОЗ, 1995, Женева). Класс XIV. Раздел болезней мочеполовой системы (N00-N99).

30. Митин Ю.А. Новые определения некоторых ключевых терминов аллергологии. Аллергология (2005) 3: 1-9.

31. Митрошенко И.В. Роль аллергии при хронических нефритах у детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Минск (1989): 20 с.

32. Москалева Е.С. Клинико-патогенетическая характеристика нефротического синдрома у детей с атопическими реакциями. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва (1989): 26 с.

33. Москалева Е.С., Ружицкая Е.А., Катышева О.В., Малашина O.A. Состояние иммунной системы при идиопатическом нефротическом синдроме. Нефрология и диализ (2000) 2(3): 149-153.

34. Настаушева Т.Л., Ситникова В.П., Стеныпинская Е.В, Стахурлова Л.И. Иммуносупрессивная терапия гломерулонефрита у детей цитостатическими препаратамиалкилирующего действия. Нефрология и диализ (2000) 2(4): 291-292.

35. Нефрология детского возраста. Под ред. акад. РАМН, В.А. Таболина. М: Медпрактика. М. (2005) 712 с.

36. Приходина JI.C., Длин В.В. «Мофетила микофенолат в лечении гломерулярных болезней: экспериментальные и клинические данные». Нефрология и диализ (2005) 7(1): 25-29.

37. Папаян A.B., Савенкова Н.Д., Валькович Э.И. Катамнез больных нефротическим синдромом с минимальными изменениями липоидным нефрозом. Педиатрия. (1990) 9: 1923.

38. Папаян A.B., Савенкова Н.Д. Лечение нефротического синдрома с минимальными изменениями (липоидного нефроза) у детей. Материнство и детство. (1992) 4: 27-30.

39. Папаян A.B., Савенкова Н.Д. Нефротический синдром с минимальными изменениями. В кн. Марковой И.В., Неженцева М.В., Папаяна A.B. Лечение заболеваний почек у детей. СПб.: СОТИС (1994): 155-166.

40. Папаян А.В, Савенкова Н.Д. «Клиническая нефрология детского возраста». СПб.: СОТИС (1997) 718 с.

41. Райкис Б.Н., Казиев А.Х. Настоящее и будущее лечебных аллергенов. М. «Триада» (2001) 248 с.

42. Руководство по международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти ВОЗ: Пер. с англ.- Т. 1-2,- М. (1980).

43. Савенкова Н.Д. Нефротический синдром в детском возрасте (этиологические, клинико-морфологические, диагностические, терапевтические аспекты, вопросы классификации): Автореф. дис. доктора мед. наук. СПб. (1996) 41 с.

44. Савенкова Н.Д., Папаян A.B. Нефротический синдром в практике педиатра. С-Пб., Эскулап (1999) 256 с.

45. Савенкова Н.Д., Папаян A.B. Современная стратегия терапии нефротического синдрома с минимальными изменениями ' у детей. Мат. Российского конгресса «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии». Москва (2002): 45-49.

46. Сергеева K.M. Нефротический синдром у детей. Под ред. С.И. Рябова СПб. Гиппократ (1992): 352 с.

47. Сергеева К.М Влияние преморбидного фона у детей на развитие гломерулонефрита. Мат. Всероссийской конференции по физиологии и патологии почек и водно-солевого обмена. Санкт-Петербург. (2001): 153.

48. Сергеев A.B., Мокроносова М.А. Аллергия к пищевым аллергенам растительного происхождения у больных поллинозом. Аллергология (2002) 1: 1-5.

49. Серга А.П. Иммуногенетические маркеры гломерулонефрита у детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук. С-Петербург (1984): 21 с.

50. Серов Ю.А., Савенкова Н.Д. Особенности распределения антигенов HLA- A,B,C,DR локусов при гломерулонефрите с минимальными изменениями. Мат. Всесоюзной конф. педиатров-нефрологов. Винница. (1990):74-75.

51. Ситникова В.П. Течение и исход гломерулонефрита у детей. Автореф. дисс. док. мед. наук. М. (1975)

52. Ситникова В.П., Галкина Л.П., Шаферман А. Математическое прогнозирование гломерулонефрита. Нефрология детского возраста. Воронеж. (1984): 14-18.

53. Ситникова В.П., Настаушева Т.Л., Габбасова Н.В. и соавт. Частота встречаемости Ig G и бета-2 микроглобулина у больных с гломерулонефритом. Мат. III конгресса педиатров-нефрологов России. Санкт-Петербург. (2003):156-157.

54. Сукало A.B. Клинико-иммунологическая характеристика и профилактика рецидивов гломерулонефрита у детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Минск (1982) 20 с.

55. Сукало A.B. Первичный гломерулонефрит у детей Беларуси в современных экологических условиях (клинико-экспериментальное исследование). Автореф. дисс. д-ра. мед. наук. Минск (1995) 41 с.

56. Усов И.Н. Нефриты у детей. Минск (1987) 222 с.

57. Усов И.Н., Давыдова Е.В., Сукало A.B. Профилактика рецидивов при липоидном нефрозе и нефротической форме гломерулонефрита у детей. Проблемы детской нефрологии. Тез. докл. 4 симпозиума педиатров-нефрологов соц. стран. М. (1986): 70-71.

58. Цыгин H.A. Патогенетические основы первичного нефротического синдрома и лечение стероидорезистентных вариантов у детей. Автореферат дисс. канд. мед. наук. М. (1996) 42 с.

59. Шабалов Н.П. Детские болезни. Учебник. Т.1. Питер (2003) 829 с.

60. Abramowics М. Cyclophosphamide treatment of steroid dependent nephrotic syndrome: comparision of eight weeks with twelve-week course. Arch. Dis. Child. (1987) 62: 1102-1110.

61. APN Arbeitsgemeinschaft fur Pädiatrische Nephrologie: Alternate-day prednisone is more effective than intermittent prednisone in frequently relapsing nephrotic syndrome Europ J Pediatr. (1981) 135(3): 229-237.

62. APN Arbeitsgemeinschaft fur Pädiatrische Nephrologie: Effect of cytotoxic drugs in frecuently relapsing nephrotic syndrome with and without steroid dependency. N. Engl. J. Med. (1982) 306:451-454.

63. APN Arbeitsgemeinschaft fur Pädiatrische Nephrologie: Short versus standart prednisolone therapy for initial treatment of idiopatic nephrotic syndrome in children. Lancet (1988) 1: 380-383.

64. Arbeitsgemeinschaft fur Pädiatrische Nephrologie: Cyclophosphamide treatment of steroid dependent nephrotic syndrome: Comparison of eight week with 12 week course. Arch. Dis. Child. (1987) 62: 1102-1106.

65. Arbeitsgemeinschaft fur Pädiatrische Nephrologie: Minimal -change nephrotic syndrome (MCNS): long prednisone versus standard prednisone therapy. Pediatr. Nephrol. (1990)4 :60.

66. Arkwright P.D, Clark G. Inphantile nephrotic syndrome and atopy. Pediatr. Nephrol. (1996) 4:509-510.

67. Bagga A., Hari P., Srivastava R. Prolonged versus standard prednisolone therapy for initial episode of nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. (1999) 13: 824-827.

68. Baluarte H., Hiner L, Gruskin A. Chlorambucil dosage in frequently relapsing nephrotic syndrome A controlled clinical trial J. Pediatr. (1978) 92: 295.

69. Bargman J.M. Management of minimal lesion glomerulonephritis Evidence-based recommendations. Kidney International (1999) (Suppl 70), 55: 3-16.

70. Barletta G., Smoyer W. Use of mycophenolate mofetil in steroid-dependent and-resistant nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. (2003) 18:833-837.

71. Barnett H., Schocneman M. et al. Minimal-change nephrotic syndrome In Edelmann CM Pediatric Kidney Disease Boston Little Brown and Co (1978): 695.

72. Barratt T.M, Clark G. Minimal change nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis. Pediatric nephrology. Baltimor-hong-Kong-London-Sydney. (1994): 767-787.

73. Bouisson F., Cambon-Thomsen A. Role du systeme HLA dans la pathogenie du syndrome nephrotique idiopatique. Presse. Med. (1988) 17 (1):7- 8.

74. Brodehl J. Conventional therapy for idiopathic nephrotic syndrome in children Clin. Nephrol. (1991) 35(1): 8-15.

75. Cambon-Thomsen A., Bouisson F., Abbal M. et al. HLA and B12 in idiopathic nephrotic syndrome of children. Differences between steroid sensitive and steroid resistant patients. Pathol. Biol. (1986) 34: 725-730.

76. Caropreso M.R, Ferreti A.V, Margieri G. et al. Mycophenolate mofetil in the treatment of children with steroid-dependent nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant. (2003) 18 (Suppl 4): 65.

77. Chandra M., Susin M. Remission of relapsing childood nephrotic syndrome with mycophenolate mofetil. Pediatr. Nephrol. (2000) 14:224-226.

78. Cho B., Joon S., Yang Y. Up regulation of interleucin-4 and CD-23/FsRIL in minimal change nephrotic syndrome Pediatr. Nephrol. (1995) 13: 199-2004.

79. Clark A., Barratt T.M. Steroid-responsive nephrotic syndrome. In: T.M. Barratt, E.D. Avner, W.E. Harman. Pediatr. Nephrol. (1998): 731-747.

80. Ehrich J.H.H., Brodehl J. Arbeitsgemeinschaft fur Pädiatrische Nephrologie. Long versus standard prednisone therapy for initial of idiopathic nephrotic syndrome in children Eur. J. Pediatr. (1993) 152:357-361.

81. Ehrich J.H.H. Treatment of Steroid Resistant nephrotic syndromes with FSGS, MCNS and DMP on Histology. Paediatric Nephrol. Inter. Teachting and Training Courses ESPN- 2004. Saint-Petersburg (2004): 32-44.

82. Evans JHS, Long E. A national audit of nephrotic syndrome: the initial course of prednisone and outcome. Pediatr. Nephrol. (1998) 12: 154.

83. Garin EH, Pryor ND, Fenell RS, Richard GA. Pattern of response to prednisone in idiopathic, minimal lesion nephrotic syndrome as criterion in selecting patients for cyclophosphamide therapy. J Pediatr. (1978) 92: 304-308.

84. Grupe W., Makker S.P., Ingelfinger J.R.: Chlorambucil treatment of frequently relapsing nephrotic syndrome. N. Engl. J. Med. (1976) 295: 746-749.

85. Hamasaki T.et al: Mizoribine in steroid-dependent nephrotic syndrome of childhood. Pediatr. Nephrol. (1997) 11: 625-627.

86. Honda M. Nephrotic syndrome and mizoribine in children. Pediatrics International (2002) 44: 196-198.

87. Hoyer P.F. Therapie des nephroyischen syndroms. Kinderarzt (1989) 20:486.

88. Hulton SA, Neuhaus TJ, Dillon MJ, Barrat TM. Long-term cyclosporin A treatment of minimal-change nephrotic syndrome of children. Pediatr. Nephrol. (1994) 8: 401-403.

89. Igarashi Y et al. Steroid-sparing effect of mizoribine in long-term nephrotic syndrome of children. Pediatr. Nephrol. (1994) 8: 396397.

90. Inoue Y, Iijima K, Nakamura H, Yoshikava N: Two-year Cyclosporine treatment in children with steroid dependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. (1999) 13: 33-38.

91. International Study of Kidney Disease in Children: Prospective, controlled trial of cyclophosphamide therapy in children with the nephrotic syndrome. Lancet. (1974) 2: 423-427.

92. International Study of Kidney Disease in Children. The nephrotic syndrome in children: prediction of histopatology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. Kidney Int. (1978) 13:159-163.

93. International Study of Kidney Disease in Children. A randomized trial comparing two prednisone regimens in steroid-responsive patients who relapse early. J. Pediatr. (1979) 95 (2): 239-243.

94. International Study of Kidney Disease in Children. The primary nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. J. Pediatr. (1981) 98 (4): 561-564.

95. International Study of Kidney Disease in Children. Early identification of frequent relapsers among children with minimal change nephrotic syndrome. J. Pediatr. (1982) 101: 514-518.

96. Ishikawa H. Mizoribine and mycophenolate mofetil. Curr. Med. Chem. (1999) 6: 575-597.

97. Ito H, Yoshikawa N. Drug therapy in children with primary nephrotic syndrome. Keio J. Med. (1994) 71: 211-220.

98. Jalanko H. Patogénesis of proteinuria: lesson learned from nephrin and podocin. Pediatr. Nephrol. (2003) 18: 487-491.

99. Kaysen G. The methabolism of serum proteins in nephrosis . AKF Nefrology Letter. (1988) 5 (3): 31-46.

100. Kawasaki Y, Suzuri J et al. Mizoribine oral pulse therapy for steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. (2005) 20: 96-98.

101. Kitano Y, Yoshikawa N, Tanaka R et al. Cyclosporin treatment in children with steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. (1990) 4: 474-477.

102. Kemper MJ., Altrogg H, Ludwig K et al. Unfavorable response to cyclophosphamide in steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. (2000) 14: 772-775.

103. Kobayashi Y., Arakawa H et al. Association of atopic gene with minimal change nephrotic syndrome. The 12 th Congress of the Association international Pediatric Nephrology. 2000. Pediatr. Nephrol. (2001) 16: 19-198.

104. Kobayashi Y, Kamiyama Y, Honda M et al. The effect of mizoribine in children frequent relapsing nephrotic syndrome. Jpn. J. Nephrol. (1992) 34: 537.

105. Konrad M, Mytilineos J, Ruder H, Opelz G et al: HLA-DR 7 predicts the response to alkylating agents in steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. (1997) 11:16-19.

106. Koshikawa S., Sato M. et al. Clinical evaluation of immunosuppressive drug, mizoribine on steroid-resistant nephrotic syndrome: A multicenter doubleblind comparison study with placebo. Kidney and Dialysis (1993) 34: 631-50.

107. Ksiazek J, Wyszynska T. Short versus long initial prednisone treatment in steroid-sensitive nephrotic syndrome in children. Acta Paediatr (1995) 84: 889-893.

108. Lande MB, Gullion C., Roth L. Long versus standard prednisone therapy in children with steroid-sensitive nephrotic syndrome. Abstracts the 11- th Congress of IPNA, London (1998): 155.

109. Lande MB, Leonard MB Variabiliy among pediatric nephrologists in the prednisone. Pediatr. Nephrol. (2000) 14: 766-769.

110. Lande MB, Gullion C, Hogg R J et al. Long versus standard initial steroid therapy for children with the nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. (2003) 18: 342-346.

111. Lagrue G, Laurent J, Lheritier M et al. La nephrose lipoidique. Une maladie allergique? Interet des cures climatiques. (Discuss) Presse therm, et clim. (1987) 124 (2): 76-79.

112. Mallick NP, Brenchley PEC and Webb NJA. Minimal change nephropathy and focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. (1997)51 (Suppl.58): 80-82.

113. Matsumoto H, Hakao T, Okada T et al. Initial remission inducing effect of very low- dose cyclosporin monotherapy for minimal-change nephrotic syndrome in Japannese adults. Clin. Nephrol. (2001) (55)2: 143-148.

114. Morris RE. Mechanisms of action of new immunosuppressive drugs Kidney Int. (1996) 49 (Suppl.53): 26-38.

115. Muller F. Morbus brightii. Vernaldi Dtsch. Path. Gessel (1905) 96: 64.

116. Mündel P, Kriz W. Structure and function of podocytes: an update. Anat. Embryol. (1995) 192: 385-397.

117. Münk F. Die Nephrosen. Med. Klin. (1916) 12: 1019-1047.

118. Neuhaus TY, Fay J, Dillon MJ, Trompeter RS, Barrat TM. Alternative treatment to corticosteroids in steroid sensitive idiopathic nephrotic syndrome. Arch. Dis. Child. (1994) 71: 522526.

119. Niaudet P, Habib R. Cyclosporine in the treatment of idiopatic nephrosis. J. Am. Sos. Nephrol. (1994) 5: 1049-1056.

120. Niaudet P, Broyer M. Management of steroid-responsive nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. (2000) 14:770-771.

121. Palcoux J.B, Banegas D., Vanlieferinghen P et al. Le devenir des nephroses. Une enquete sur 77 patients avec un suivi moyen de 15 ans. Ann Pediatr (Paris). (1996) 43 (8): 561-565.

122. Palmer B. and Alpern R. Pathogenesis of edema formatione in the nephrotic syndrome Kidney Int. (1997) (Suppl 59) 51: 21-27.

123. Pennisi AJ, Grushkin CM, Lieberman E. Cyclophosphamid in the treatment of idiopathic nephrotic syndrome. Pediatrics (1976) 57: 948-951.

124. Reeves W, Cameron S, Johansson I et al. Seasonal nephrotic syndrome. Description and immunological findings. Clin. Allergy (1975)5: 121-137.

125. Tain Y., Chen T., Yang K. Implication of serum Ig E in childhood nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. (2003) 18 (12): 1211-1215.

126. Takeda A, Ohgushi, Niimura F: Long-term effect of immunosuppressants in steroid dependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. (1998) 12 (9): 746-750.

127. Tanaka H, Yoshikava N, Kitano Y: Long-term Cyclosporin treatment in children with steroid dependent nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. (1999) 7: 249-252.

128. Tanaka H, Nakahata T, Ito E. Single dose daily administration of cyclosporin A for relapsing nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. (2004) 19: 1055-1058.

129. Tendron A, Gouyon J, Decramer S. In utero exposure to immunosuppressive drugs: experimental and clinical studies Pediatr. Nephrol. (2002) 17(2): 121-130.

130. Thompson P, Barratt T, Stockes C et al. HLA antigens and atopic features in steroid-responsive nephrotic syndrome of childhood. Lancet (1976) 2: 765-768.

131. Trompeter R.S., Barrat T.M., Kay R. et al. HLA, atopy, and cyclophosphamide in steroid-responsive childhood nephrotic syndrome. Kidney International (1980) 17: 113-117.

132. Ueda N., Kuno K, Ito S. Eight and 12 week courses of cyclophosphamide in nephrotic syndrome. Arch. Dis. Child. (1990); 85: 1147-1150.

133. Ueda N., Chirara M., Kawaguchi S. et al.: Intermittent versus long-term tapering prednisolone for initial therapy in children with idiopathic nephrotic syndrome. J. Pediatr. (1988) 112: 122-126.

134. Vester U., Kranz B. Cyclophosphamide in steroid-sensitive nephrotic syndrome outcome and outlook. Pediatr. Nephrol. (2003) 18:661-664.

135. Vester U., Zimmermann S, Hoyer P. Cyclophosphamide therapy in frequent relapsing and steroid dependent minimal change nephrotic, syndrome: new insights from an old protocol (abstract). Pediatr. Nephrol. (1999) 13:67.

136. Vester U., Kranz B., Zimmermann S., Hoyer P. Cyclophosphamide in frequently relapsing and steroid dependent nephrotic syndrome: Abstracts The 12 the Congress of the International Pediatric Nephrology Association. Pediatr. Nephrol. (2001) 16 (8): 258.

137. Watson A.R., Ranee C.P., Bain J. Long term effects o cyclophosphamide on testicular function BMJ. (1985) 291:14571460.

138. Wernerson A., Duner F., Petterson E. Altered ultrastructural distribution of nephrin in minimal change nephrotic syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. (2003) 18:70-76.

139. Yokota S. Mizoribine: Mode of action and effects in clinical use. Pediatrics International. (2002) 44: 196-198.

140. Yoshikawa N, Iijima K, Itoh H. Cyclosporin treatment in children with steroid-dependent nephrotic syndrome. Clin. Exp. Nephrol. (1999)3:27-33.

141. Yoshioka K, Ohashi Y, Sacai T et al. A multicenter trial of mizoribine compared with placebo in children in frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome. Kidney Int. (2000) 58: 317-324.