Эффективность гиперкапнической гипоксии в повышении толерантности мозга к ишемии, профилактике и реабилитации экспериментального инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Якушев, Николай Николаевич

• Якушев, Николай Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Якушев, Николай Николаевич

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Использование гипоксии и гиперкапнии для профилактики и реабилитации нарушений мозгового кровообращения.

Обзор литературы.

1.1. Использование гипоксии для повышения толерантности головного мозга к ишемии.

1.2 Эффективность ишемического прекондиционирования для нейро-протекции головного мозга к ишемии.

1.3. Влияние гиперкапнии на мозговую гемодинамику. 1.4. Эффективность гиперкапнической гипоксии для увеличения толерантности мозга к ишемии:.

I 1.5. Способы создания гиперкапнической гипоксии.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материал и объект исследования.

2.2. Методика моделирования гипоксического и гиперкапническигипоксического прекондиционирования.

2.3. Методика моделирования ишемии головного мозга в эксперименте.

2.4. Метод моделирования острой гипобарической гипоксии.

2.5. Методика оценки неврологического дефицита и степени выраженности двигательно-координационных нарушений.

2.6. Методы оценки процесса ангиогенеза в головном мозге крыс.

2.7. Устройство для создания дозируемой гиперкапнической гипоксии у людей.

2.8. Статистическая обработка экспериментальных данных.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Оценка эффективности гипоксического и гиперкапническигипоксического прекондиционирования в увеличении резистентности крыс к острой гипоксии.

3.2. Оценка эффективности тренировок с гиперкапнической гипоксией для предупреждения ишемического повреждения мозга в эксперименте.

3.3. Оценка эффективности тренировок с гиперкапнической гипоксией в реабилитации ишемического повреждения головного мозга в эксперименте.

3.4. Исследование роли ангиогенеза в механизме нейропротекции мозга к ишемическому повреждению при тренировках с гиперкапнической гипоксией.

3.5. Тестирование устройства для создания дозированной гиперкапнической гипоксии.

Глава 4. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность гиперкапнической гипоксии в повышении толерантности мозга к ишемии, профилактике и реабилитации экспериментального инсульта»

Высокая медико-социальная значимость заболеваний, сопровождающихся нарушением мозгового кровообращения, обусловлена их существенной долей в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности населения [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001, 2007; Липовецкий.Б.М., 2007; Шахпа-ронова Н.В., Кадыков A.C., 2008]. Поэтому важнейшей задачей современной медицины является разработка и внедрение эффективных методов первичной и вторичной профилактической нейропротекции [Коваленко Н.Я., Мациев-ский Д1 Д., Архипенко Ю.В.,2001; KirinoT., 2002; Gidday J.M., 2006]. Особое место среди авторитетных нейропротекторов занимают различные варианты гипоксического и ишемического прекондиционирования, механизмы которых во многом сходны между собой и способствуют улучшению эффективности кровоснабжения мозга, увеличению мощности систем транспорта и утилизации кислорода в мозге [Sharp F. R., 2004; Manukhina E. В., Downey H. F., Mallet R. Т., 2006; Steiger H.J., Hanggi D:, 2007]. Учитывая схожесть механизмов ишемического и гипоксического прекондиционирования, ряд авторов предлагают объединить эти. два' варианта» одним, термином1 - «ишемически-гипоксическое прекондиционирование» [Самойленкова Н.С., Гаврилова С.А., Кошелев В.Б., 2007, Самойленкова Н.С., 2008].

Предполагается, что механизмы нейропротекции в результате ишеми-чески- гипоксического прекондиционирования опосредованы наличием не только дефицита кислорода, но и избыточным накоплением углекислого газа и непосредственным влиянием его на мозговую гемодинамику [Косицкий Г.И., 1993; Reddy G., Gootman N., Buckley N. et al., 1974; Edmunds N., Marshall J., 2001; Komori M., Katsumi T.,Yasuko T. et al., 2009].

Гиперкапния используется в медицине прежде всего как средство тестирования сосудистой мозговой реактивности [Куликов В.П., 2007]. Эффективность гиперкапнии для нейропротекции ишемических повреждений головного мозга на сегодняшний день является новым и малоизученным явлением по сравнению с гипоксией [Brambrink A., Orfanakis А., 2010]. При этом выраженный эффект гиперкапнии на цереброваскулярную реактивность и мозговой кровоток (МК) позволяет предполагать возможность потенцирова-ниятиперкапнией нейропротекторного эффекта гипоксии.

Немногочисленные работы, посвященные изучению эффектов сочетания' гипоксии и гиперкапнии, свидетельствуют о возможном более выраженном1 их влиянии на функциональное состояние организма, чем изолированное воздействие [Агаджанян Н.И., Miliaru Ml, Koji I., Keisho К., Yasutake S., 2003]. E.E. Зверьковой (1982) и B.C. Сверчковой (1983) было показано положительное влияние гиперкапнической гипоксии на, сердечно-сосудистую систему, в частности - увеличение толерантности миокарда'к ишемии. В литературе встречаются единичные работы, посвященные изучению влияния гиперкапнической гипоксии для повышения толерантности головного мозга к ишемии.» В!исследовании А.Г. Беспалова и В.П. Куликова (2004) было показано, что предварительные гиперкапнически-гипоксические тренировки приводят к выраженному пролонгированию периода жизни головного мозга в условиях, тотальной ишемии. Все вышеизложенное предопределило цель настоящего исследования.

Цель исследования

Исследовать эффективность гиперкапнической гипоксии, в нейропро-текции, профилактике и реабилитации экспериментального инсульта.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность гипоксического и гиперкапнически-гипоксического прекондиционирования в увеличении резистентности крыс к острой гипобарической гипоксии.

2. Исследовать эффективность тренировок с гиперкапнической гипоксией для предупреждения ишемического повреждения мозга в эксперименте.

3. Исследовать эффективность тренировок с гиперкапнической гипоксией в реабилитации ишемического повреждения головного мозга в эксперименте.

4. Выявить возможные механизмы нейропротекции мозга к ишемическо-му повреждению при тренировках с гиперкапнической гипоксией.

5. Разработать устройство4 для-создания дозированной гиперкапнической гипоксии у людей, основанное на принципе изменения дополнительного объема «мертвого» пространства (ДОМП).

Научная новизна

1. Впервые показано, что- гиперкапнически-гипоксические тренировки . стимулируют более выраженное увеличение резистентности организма к действию экстремальной кислородной недостаточности по сравнению с использованием изолированной гипоксии.

2. Впервые установлено, что тренировки* с гиперкапнической гипоксией являются эффективными для профилактики и реабилитации ишемического í повреждения мозга при экспериментальном, инсульте, а также приводят к выраженному снижению неврологического дефицита и степени- двигательно-координационных нарушений-, возникших вследствие ишемического повреждения головного мозга.

3. Впервые установлено, что важнейшим механизмом увеличения толерантности головного мозга к ишемии- после гиперкапнически-гипоксических тренировок является активация ангиогенеза.

Практическая значимость

1. Установлено, что тренировки с гиперкапнической гипоксией приводят к выраженному снижению неврологического дефицита и степени двигательно-координационных нарушений, возникших вследствие ишемического повреждения головного мозга в эксперименте. Тренировки с гиперкапнической гипоксией могут быть перспективными для использования в качестве средства профилактики и лечения цереброваскуляр-ных заболеваний.

2. Разработано устройство для создания дозированной гиперкапнической гипоксии у людей, позволяющее проводить гиперкапнически-гипоксические тренировки.

Положения, выносимые на защиту

1. Сочетанное использование гипоксии и гиперкапнии обладает большим нейропротекторным потенциалом, по сравнению с изолированной гипоксией.

2. Тренировки с гиперкапнической гипоксией эффективны для профилактики и реабилитации ишемического повреждения головного мозга в эксперименте.

3. Одним из механизмов повышения толерантности мозга к ишемии/ гипоксии при гиперкапнически-гипоксических тренировках является стимуляция ангиогенеза.

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации внедрены в работу консультативно-диагностического центра ГЪОУ ВПО «АГМУ» Минздравсоцразвития России (г. Барнаул), используются в преподавании студентам, интернам, слушателям ФУВ ГЪОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

Апробация материалов диссертации

Результаты исследования и основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях кафедры патофизиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ГБОУ ВПО «АГМУ» Минздравсоцразвития России (2008, 2009, 2010, 2011 гг.), на I Всероссийской Бурденковской студенческой научной конференции (г. Воронеж), 23-24 апреля 2005 г.; на научнопрактической конференции «Молодежь - Барнаулу» 14-18 ноября 2005 г.; на VI Сибирском физиологическом съезде (г. Барнаул) 25-27 июня 2008 г. на конференции, посвященной дню науки в Алтайском государственном медицинском университете 4-6 февраля 2009 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, 5 из которых -в рецензируемых ВАК журналах. Получено 11 патентов Российской Федерации на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, включающих аналитический обзор литературы, материалы и методы исследования, анализ результатов собственных исследований, обсуждение результатов, а также выводов: и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 18 рисунками и 3 таблицами, список литературы содержит 230 источников (124 отечественных и 106 зарубежных авторов).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Якушев, Николай Николаевич

ВЫВОДЫ

1. Тренировки с гиперкапничеекой гипоксией приводят к более существенному по сравнению с гипоксией увеличению резистентности организма к действию экстремальной кислородной недостаточности.

2. Тренировки с гиперкапничеекой гипоксией являются эффективным средством профилактики ишемических, повреждений мозга при экспериментальном инсульте, что проявляется в менее выраженных проявлениях неврологического дефицита и двигательно-координационных нарушений у тренированных животных.

3. Тренировки с гиперкапничеекой гипоксией являются эффективным средством реабилитации после экспериментального ишемического повреждения головного мозга, что проявляется в выраженном снижении неврологического дефицита и двигательно-координационных нарушений у тренированных животных.

4. Одним из механизмов повышения толерантности мозга к ишемии/гипоксии при гиперкапнически-гипоксических тренировках является активация ан-гиогенеза.

5. Использование дополнительного объема «мертвого» пространства в виде микроячеистой структуры позволяет создавать у людей, дозируемую ги-перкапническую гипоксию с максимальной концентрацией С02 в альвеолярном, воздухе 6,6% и дефицитом кислорода до 10,2% при минимальном значении ДОМП в 800 мл.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Якушев, Николай Николаевич, 2011 год

1. Авандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: Руководство. М., 1990. — 384с.

2. Агаджанян H.A. Организм и газовая среда обитания. — М.: Медицина. —1972.-248 с.

3. Агаджанян H.A. Использование адаптации к гипоксии при окклюзии магистральных сосудов головного мозга // Экспер. хирургия и анестезиол. —1973. —№5. —G. 59-62.

4. Агаджанян Н.А., Стрелков Р. Б., Чижов А. Я. Прерывистая нормобарическая гипокситерапия (исторические предпосылки, теоретическое обоснование и результаты применения). Прерывистая нормобарическая гипокситерапия: — М., 1997. —Т. 1. —304 с.

5. Агаджанян H.A. Гипоксические, гипокапнические и. гиперкапнические состояния / Агаджанян H.A., Чижов А.Я. М.: Медицина; 20031 - 96 с.

6. Агаджанян Н:А. Статистический анализ защитного эффекта гиперкапнии' на повреждающее действие слизистой желудка вызываемое острой гипоксией / Агаджанян1 H.A., Архипенко Ю.В., Степанов О.Г., Халафян А.А, Горшкова

7. Е.М. // Экологический вестник научнных центров ЧЭС. 2004. — № 3. - С.t32.37.

8. Азин A.JI. Радиотермографическое изучение смерти мозга и церебральной ишемии / Азин A.JL, Власов А.П., Мякотных B.C. // Ишемия мозга: Международный симпозиум: С-Пб. 1997. - С.214-219.

9. Алешин И.А. Опыт лечения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями методом адаптации^ к периодической барокамерной гипоксии / Алешин И.А., Тиньков А.Н., Коц Я.И., Твердохлиб В.П. // Терапевтический архив. -1997. №1. — С.54-58.

10. Ашмарин И.П., Стукалов: П.В. Нейрохимия: Издательство: Института биомедицинской химии РАМН; Москва 1996. 470 с.

11. Баркрофт Дж. Основные черты» архитектуры физиологических функций; -М. Л., "Биомедгиз", 1937. - 318 с.

12. Барбашова 3;И; Акклиматизация к гипоксии и ее физиологические механизмы; -М—Л., i960;-216 с.

13. Березовский В;А. Физиологические предпосылки и механизмы нормализующего действия нормобарической гипоксии и оротерапии / Березовский В.А., Левашов М.М: // Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 1992. № 5. -С. 3-12.

14. Беспалов А.Г. Тренировки с гиперкапнической? гипоксией как средство увеличения толерантности головного мозга к ишемии / Беспалов A.F., Куликов В.И;, Лепилов A.B. .// Патология кровообращения и кардиохирургия. -2004.-№3.-С. 60-63.

15. Бернштейн А.Н; Человек в условиях среднегорья. Алма-Ата, - 1967. - 214 с.

16. Боев B.Mr Выработка и сохранение оборонительных условных рефлексов у крыс в разные сроки адаптации к физической» нагрузке' // Журнал высшей нервной'деятельности — 1983. — № 6. — С. 11*48—1150.

17. Бреслав И.С. Регуляция дыхания / Бреслав И.С., Глебовский- В.Д. Ленинград, 1981.-280 с.

18. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды // Вестник Российской Академии медицинских наук. 2001. - N 6. - С. 45-52.

19. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишеми-ческой патологии мозга. // Вести РАМН. 2000. - № 4. - С.5-10.

20. Власов Т.Д. Ишемическая адаптация головного мозга крысы как метод защиты эндотелия от ишемического/ реперфузионного повреждения / Власов Т.Д., Коржевский Д.Э., Полякова Е.А. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2004. — Т. 90. — № 1 — С.40-48.

21. Газенко О.Т. Влияние космического полета на организм / Газенко О.Г., Алякринский,Б.С. // Вестник АН СССР.' 1970. - № 11. - С. 40-46.

22. Герштейн Л.М. Содержание белков в нейронах мозга крыс, предрасположенных и устойчивых к эмоциональному стрессу / Герштейн Л.М;, Худоер-kobP.Mî, Боголепов H.H. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1998.-Т. 126,№10. — С. 477-480.

23. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника / Под общ. ред. ЮЛ: Шевченко. — СПб.: "Элби-СПб", 2000. 384 с.

24. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: "Практика", 1999. - 461 с.

25. Глазкова В.А. Кислотно-щелочное состояние крови при дыхании гиперкапни-ческими газовыми смесями /Глазкова В.А*., Черняков И.Н. // Космическая биология и авиакосмическая медицина — 1975. — Т. 9, № 2. — С. 20-27.

26. Горанчук В.В., Сапапова Н.И., Иванова А.О. Гипокситерапия. СПб. ЭЛБИ-СПб. - 2003. - 536с.

27. Гусев В.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина. — 2001.-328с.

28. Гусев Е. И. Проблема инсульта в Российской Федерации: время активных совместных действий / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, Л. В. Стаховская // Журн. неврол. и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2007-— Т. 107. — № 6. — С. 4-10.

29. Длусская ИХ. Нормобарическая интервальная гипоксия и функциональное состояние пулаэритроцитов / Длусская И.Г., Степанов В.Н., Радченко Н.В. // Авиакосмическая ^экологическая; медицина. — 2004. -Т.38.-№5.- С. 7-41.

30. Егоров П.И. К методике определения выносливости организма к пониженному парциальному давлению кислорода / Егоров П.И;, Александров А.Ф. // Сб. трудов секции авиац: мед. ГВФ. 1933. - № Г. - 20 с.

31. Ельчанинова С.А. Интервальная гипоксия при лечении дисциркуляторной энцефалопатии / Ельчанинова С.А;, Кореняк Н.А., Смагина И.В., Пинегин Л.Е., Варшавский Б.Я.// Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова: 2002, №11. - С. 29-32.

32. ЗападнюкИ.П. Лабораторные животные. Киев: "Вшца школа",.1974. - 303 с.43: Зарубина И:В. Молекулярные механизмы индивидуальной устойчивости кгипоксии; // Обз. клин;.фармакол. лек. тер: 2005. - Т.4, №1. - С.49-51.

33. Захаров Ю.М. Чувствительность клеток к кислороду и продукция эритропоэти-на // Российский физиологический журнал. 2005. - № 9.- С. 993-1004.

34. Зверькова Е.Е. Изменение общей резистентности крыс под влиянием повторяющихся гипоксически-гиперкапнических воздействий; // Физиологический журнал СССР. 1980. - № Ю. - С. 1575-1578.

35. Зверькова Е.Е. Повышение резистентности миокарда к питуитриновому повреждению путем» адаптации к гипоксии: // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1982. - №5. — С.42-44.

36. Иванов С. Н: Клинико-функциональная оценка и возможности фармакологической и немедикаментозной коррекции нарушений гемодинамики малого круга кровообращения у детей с врожденными пороками сердца: Дис-я к-та мед. наук. — Томск, 2002. — 131с.

37. Исабаева В.А. Система свертывания крови и адаптация к природной гипоксии. — Ленинград, 1983. 152 с.

38. Карпочев М.В. Комплексная ультразвуковая оценка периферической'сосудистой реактивности у лиц; подвергшихся лучевому воздействию в различных диапазонах доз / Карпочев М.В., Лелюк В.Г., Кутузова А.Б., Лелюк С.Э. // Эхография. 2001.- №3. - С.270-284.

39. Ковалевский-К. Л. Лабораторное животноводство. М.: АМН СССР, 1951. -310 с.

40. Колчинская А.З. Использование ступенчатой адаптации к гипоксии в медицине // Вестник РАМН. 1997.—№ 5. - С. 12-18.

41. Колчинская А.З., Цыганова Т.Н., Остапенко Л.А. Нормобарическая интервальная гипоксическая тренировка в медицине и спорте. — М. — Медицина, 2004. 503с.

42. Косицкий Г.И. Превентивная кардиология. М.: Медицина, 1987. 512с.

43. Косицкий Г. И. Резервы нашего организма. Москва: Просвещение, 1993. -159 с.

44. Косолапов В.А. Антиоксидантная защита и перекисное окисление липидов в тканях крыс после гипобарической гипоксии / Косолапов В.А., Островский О.В., Спасов A.A. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998.-Т. 126, № 11.-С. 519-521.

45. КошелевВ. Б. Влияние кратковременной адаптации к гипоксии на развитие острых нарушений мозгового кровообращения у крыс, генетически предрасположенных к эпилепсии // Бюлл. экспер. биол. мед. — 1987. — Т. 103. — №3. — С. 373-376.

46. Крушинский A.JI. Кратковременная гипоксическая стимуляция повышает устойчивость крыс линии КМ* в условиях акустического стресса // Вестн. Моск.Ун-та. — 2001. — Серия 16 : Биология; — № 3. — С. 46-49.

47. Куликов В.П. Патофизиология нарушений региональной гемодинамики, способы диагностики и коррекции. // Сибирский медицинский журнал, 2004. — № 3. — G.93-103.

48. Куликов В.П. Ультразвуковая диагностика сосудистых заболеваний. Под ред. В.П. Куликова. 1-е издание М.: ООО Фирма «GTPOM», 2007. - 512 с.

49. Куликов В.П. Артериовенозная церебральная реактивность на гиперкапниюii в диагностике нарушений мозгового кровообращения. // Клиническая фиN

50. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учеб. пособие для биологич. спец. вузов. 3-е изд., перераб. и доп. — Mi: "Высшая школа", 1980. - 293 с.

51. Лассен, Н. А». Мозг // Периферическое кровообращение / Под ред. Г.И. Косицкого М.: Медицина, 1982. С. 414-440.

52. Левин« Г.В. Изменение содержания воды в органах и тканях при вдыхании повышенных концентраций углекислого газа / Левин Г.В., Тель Л.З., Ананьев Н.И: // Здравоохранение Казахстана. 1978. - № 6. — С. 45-46.

53. Липовецкий Б.М. Инфаркт, инсульт, факторы риска. М.: Наука, 2007. - 301 с.

54. Лукьянова Л.Д., Ушаков И.Б. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты // Воронеж : Истоки, 2004. — 590 с.

55. Лыжников В.Г. О регуляции тонуса сосудов головного мозга при вдыхании гипо и гипероксических газовых смесей. Анатомия и патология мозговогокровообращения. // Труды Оренбургского медицинского института. — 1973. -С.106-113.

56. Малкиман И.И. Реакция организма человека при дыхании- газовыми смесями, содержащими^ 3-91 % С02. / Малкиман И.И., Поляков, В.Н., Степанов В.К. // Космическая* биология и авиакосмическая»медицина. — 1971. Т. 5, №5.-С. 17-22.

57. Меерсон Ф.З. Влияние адаптации к высотной гипоксии на функцию головного мозга и его резистентность к повреждающим факторам / Меерсон Ф. 3., Майзелис М. Я. // Журн. невроп. и психиатрии: — 1973. — Т. 73. — № 9. — С. 1414-1421.

58. Михалкина Н.И. Состояние клеточных мембран- внутренних органов при гипоксически-гиперкапнических воздействиях / Михалкина Н.И., Мурзах-метова М.К., Турмухамбетова В.К., Утигалиева P.C. // Вестник (КазНУ). Сер. Экол. 2003. -№ 1. - С. 120-124.

59. Москаленко Ю.Е. Мозговое кровообращение / Москаленко Ю.Е., Бекетов А.И., Орлов P.C. Л., 1988. - 160с.

60. Мухарлямов Ф.Ю. Интервальные гипоксические тренировки при артериальной гипертонии / Мухарлямов Ф.Ю., Смирнова М.И., Бедрицкий С.А., Лядов К.В. // Вест. вост. мед. 2006.-N 4. - С.26-29.

61. Недугова Н.П. Адаптивные изменения гемодинамики у больных нейроцир-куляторной дистонией при гипоксической пробе под влиянием гипоксиче-ских тренировок // Нижегород. мед. журн. 2000 .-№3.- С.43-47.

62. Низовцев В.П. К вопросу о моделировании "чистой" гиперкапнии / Низов-цев В.П., Гречихина A.A., Вигушина Э.И. // Гиперкапния, гипероксия: Сборник научных трудов. — Куйбышев, 1973. — С. 82—94.

63. Никоноров A.A. Применение адаптации к периодическому действию гипо-барической гипоксии для повышения устойчивости организма спортсменов к соревновательным нагрузкам //A.A. Никоноров. Оренбург. 2002. - 41с.

64. Новиков B.C. Использование гипобарической гипоксии для лечения больных нейроциркуляторной дистонией по гипертензивному типу / Новиков

65. B.C., Лустин С.И., Жекалов А.Н. // Военно-мед. Журнал. -1997. №12.1. C. 16-20;

66. Одинак М.М., Вознюк И.А. «Современные*средства лечения*ишемического инсульта» // Терра-Медика. — 1999. — №-2. — С. 28-36.

67. Петровская Л.В. Изучение тренирующего влияния дыхания через дополнительное, «мертвое» пространство на сердечно-сосудистую систему человека: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1980. - 20с.

68. Прокофьев А.Б. Качество жизни больных с аритмиями и его динамика под влиянием барокамерной гипоксии / Прокофьев А.Б., Либис Р.А, Тиньков А.Н., Коц Я.И. // Вест, аритм., 2005. - № 39. - С.18-22.

69. Пшенникова М.Г. Различия в стресс-реакции и формировании адаптации к стрессу у крыс Август и Вистар / Пшенникова М;Г., Голубева Л.Ю., Кузнецова Б.А. и др. // Бюллетень экспериментальной; биологии и медицины. 1996.-Т. 122, №8. -С. 156-159.

70. Руководящие принципы ухода за животными и их использования в эксперименте // Журш высш. нервн. деят. 1990; — № Г. - С. 203:

71. Рыженко В.Е. Роль гипоксии и эффективность антигипоксантов* при атеросклерозе / Рыженков В1Е., Ремсзова OlB // Еипоксияш окислительные, процессы. НижниЙ1Н6вгород, - 1992. — 98с.

72. СагачВ;Ф. Изучение роли оксида азота в изменениях потребления кислорода и кислородной'стоимости работы сердечной мышцы / Сагач В.Ф., Шит маньсканТ.В;,,Надточиш С.Ш // Физиологический: журнала 2000. - №2. -С.33-40.

73. Сазонтова Т.Е. Роль свободнорадикальных процессов, и редокс-сигнализации в адаптации организма к изменению уровня: кислорода / Т. Г. Сазонтова, Ю. В: Архипенко // Рос. физиол. >курн. им. И» М; Сеченова.,— 2005. — Т. 91. — № 6 — С. 636-655.

74. Самойлов М.О. Адаптивные эффекты гииоксического прекондиционирова-ния нейронов мозга / Самойлов М:0., Лазаревич Е.В., Семенов: Д.F. и соавт. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова.— 2001.—Т. 87. —"№'■ 6. — С. 714-729.

75. Самойленкова Н.С. Защитный эффект гипоксического и ишемического прекондиционирования при локальной ишемии мозга крыс / Н. С. Самойленкова, С. А.Гаврилова, В. Б. Кошелев // Докл. Акад. Наук. — 2007. — Т. 14. — № 2. — С. 283-285.

76. Самойленкова Н.С. Защитный эффект прекондиционирования при фокальной ишемии мозга; роль атф-зависимых калиевых каналов: Дис-я к-та биол. наук. — Москва, 2008. — 182с.

77. Сверчкова B.C. Адаптагенная роль гипоксического фактора в изменениях работы сердца и коронарного кровообращения / Сверчкова B.C., Невский Я.И., Зверькова Е.Е., Сейтмуратова P.A. // Актуальные вопросы кардиологии. Алма-Ата, 1975. - С.173-174.

78. Сверчкова B.C. Кровоснабжение миокарда при тренировках гипоксиче-ски-гиперкапническими воздействиями / Сверчкова В!С., Зверькова Е.Е. Bs кн.: Регуляторные механизмы гемолимфодинамики. Алма-Ата, 1983. -С.68-74.

79. Сверчкова B.C. Гипоксия-гиперкапния* и функциональные возможности организма. — Алма-Ата: "Наука", 1985, — 176 с.

80. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. М- "ГЕОТАР-МЕД", 2001. - 256 с.

81. Серов В.В. Морфофункциональная характеристика соединительной ткани при эмоциональном стрессе у крыс Август и Вистар / Серов В.В., Томилина

82. И.В., Судаков K.B. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1995. Т. 119,. № б. - С. 571-574.

83. Симоненко В.Б. Гипоксическая терапия артериальной гипертонии у больных с различным уровнем вариабельности артериального давления / Симоненко В.Б., Ермолаев AJI., Потиевская В.И., Степаняц О.С. // Клиническая медицина. 2003. - № 11. - G.35-38.

84. Сиротинин H.H. Гипоксия и ее значение в патологии. — В кн.: Гипоксия. — Труды конференции-по проблеме кислородной недостаточности организма. Киев: Изд-во АНУССР., 1949. -274'с.

85. Скворцова В^И. Механизмы «повреждающего действия церебральной, ишемии и нейропротеьсция7/Вестник РАМН.- 2003.- №11.- С.74-80.

86. Судаков К.В. Генетические и индивидуальные различия кардиоваскуляр-ных нарушений, у крыс при экспериментальном1 эмоциональном стрессе / Судаков К.В., Душкин В:А., Юматов.Е.А. // Вестник АМН' СССР: 1981. -№-1-2. - С. 32-39.

87. Судаков К.В. Эмоциональный стресс: Физические № медико-социальные аспекты / Судаков К.В., Коплик Е.В;, Салиева Р1М.!, Каменов З.А. Харьков, 1990.»-С:12.

88. Стрелков Р.Б., Чижов А.Я. Прерывистая нормобарическая гипокситерапия в профилактике, лечении и реабилитации. Екатеринбург: «Уральский рабочий». 2001.-155 с.

89. Тельпухов В.И. Пролонгирование безопасных сроков ишемии головного мозга / Тельпухов В.И., Тренин С.О., Князева Г.Д., Лапкина Т.И. // Вестн. АМН СССР. 1985. - №4. - С.65-71.

90. Холден Д.С. Дыхание / Холден Д.С., Пристли Д.Г. Л., 1937.

91. Фарфель B.C. О дыхании в среднегорье и путях его моделирования в низине // Акклиматизация» и тренировка спортсменов! в горной местности: Материалы Всесоюз. науч. конф. Алма-Ата, 1965. - С.91-93.

92. Федин А.И. Использование нормобарической гипоксии при лечении эпилепсии»/ Федин А.И., Старых Е.В.// Жур: невр. и псих, им Корсакова.2002. №1. - С.46-48.

93. Чижов^А. Я. Гипокситерапия в клинической практике // Врач. 1997. - № 6. - С.26-28.

94. Чижов А. Я: Прерывистая нормобарическая гипоксия в профилактике и лечении (гипертонической* болезни // Чижов А. Я., Потиевская В. И. Mi: Издательство Российского университета Дружбы народов, 2002. - 187 с.

95. Шахпаронова Н.В. Восстановление речи при ишемическом инсульте / Шахпаронова HJB;, Кадыков А.С. // Вестник практической- неврологии. -№6, 2008.-С.57-591

96. Шевченко Ю.Л. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника // СПб.: "Элби-СПб", 2000.-384с.

97. Юматов Е.А. Нейромедиаторная интеграция эмоционального возбуждения и механизмы устойчивости к стрессу // Вестник РАМН. 1995. - № 11. -С. 9-16.

98. Aim A. The effect of stimulation of the cervical sympathetic chain on retinal oxygen tension and on uveal, retinal and cerebral blood flow in cats / Aim A., Bill A. // Acta Physiol Scand. 1973. - № 88. - P.84-94.

99. Bailey D.M. Training in hypoxia; modulation of selected metabolic and cardiovascular risk factors in healthy males. Bailey D: M., Davies B., Baker J. // Med. Sci. Sports Exercise: 2000. - Vol. 32. -P.1058-1066.

100. Brambrink A. "Therapeutic Hypercapnia"*after Ischemic Brainlnjury: Is There a.Potential for Neuroprotection? / Brambrink A., Orfanakis A. // Anesthesiology -2010.-Vol. 112.-P. 274-276.

101. Behzadian M.A. Effects of hypoxia on glial cell expression of angiogenesis-regulating factors VEGF and TGF-b / Behzadian M.A., Wang X., Shabrawey M., Caldwell R.B. // Glia. 1998. - №2. - P.216-225.

102. Berliocchi L., Bano D:, Nicotera Pi Ca2signals and death programmes in neurons / Berliocchi L., Bano D., Nicotera P. // Philos Trans R Soc Lond B Biol. — 2005. Sci.360. - P.2255-2258.

103. Busija, D. W. Factors involved in the physiological regulation of the cerebral circulation / Busija D. W., Heistad D. D. // Rev Physiol. Biochem. Pharmacol. -1984. № 101.-P. 161-211.

104. Brian, JE Jr. Carbon dioxide and the cerebral circulation. Anesthesiology -1998. №88.-P. 1365-1386.

105. Brian JE Jr. Recent insights into the regulation of cerebral circulation / Brian JE Jr., Faraci F. M., Heistad D. D. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1996. - № 23. -p. 449-457.

106. Cho S. Obligatory role of inducible nitric oxide synthase in ischemic preconditioning // J. Gereb. Blood Flow & Metab. — 2005. — Vol. 25. — P. 493- 501.

107. Chimon G.N. Ischemic tolerance and lipid peroxidation in the brain / Chimon G.N., Wong PT. // Neuroreport. 1998. - Vol.9: - P. 2269-2272.

108. Glar C. Effects of 8h of eucapnic and poikilocapnic hypoxia on middle cerebral artery velocity and heart rate in humans / Clar O., Pedersen M.E.F., Poulin M.J., Tansley J.G., Robbins P:A. // Exp. Physiol. 1997. - №4. - P:791-802.

109. D'Alecy, L. G. Sympathetic modulation of hypercapnic cerebral vasodilation in dogs / D'Alecy L.G., Rose C. J., Sellers S.A. // Circ Res 1979. - № 45. -P.771—785.

110. Deveci D. Chronic hypoxia induces angiogenesis in striated muscle of rat / Deveci D., Bryan P., Egginton S., Marshall J.M. // J. Physiol. Proc. 1998. - Vol. 513. - P.86-87.

111. Dirnagl U. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection / U. Dirnagl, R. P. Simon, J. M. Hallenbeck // Trends Neurosci. — 2003.Vol. 26. — № 5.— P. 248-254.

112. Docagne F. Differential regulation of type I and type II interleukin-1 receptors in focal brain inflammation / Docagne F., Campbell S.J., Bristow A.F., Poole S.,

113. Vigues S., Guaza C., Perry V.H., Anthony D.C. I I Eur J Neurosci. 2005. - №21.- P. 1205-1214.

114. Edmunds N. J., Marshall J. M. Oxygen delivery and oxygen consumption in rat hindlimb during systemic hypoxia: role of adenosine // The Journal of Physiology. 2001. - Vol. 536. - P.927—935.

115. Ellingsen I. Changes in human cerebral blood flow due to step changes in Pa02 and PaC02 / Ellingsen I., Hauge A., Nicolaysen G. // Acta. Physiol. Scand -1987. № 129. - P.157—163.

116. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. -1971.-Vol.285.-P.l 182-1186.

117. European Convention-for the Protection of Vertebrate-Animals Used for Experimentaland Other Scientific Purposes. Strasburg: Council of Europe, 1986. 51 p.

118. Forsting M. Intrakranielle Aneurysmen: Die endovaskulare Therapie wird immer ausgefeilter. Dtsch Aerztebl, 19991 — 752*p.

119. Gidday J. M. Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance. Nat. Rev. Neuroscience. —2006. — Vol. 7. — № 6. — P. 437-448.

120. Gustavsson M. Hypoxic preconditioning confers longterm reduction of brain injury and improvement of neurological ability in immature rats // Pediatr. Res.2005. — Vol. 57. — № 2. — P. 305-309.

121. Harper A. M. Effect of alterations in the arterial carbon dioxide tension on the blood flow through the cerebral cortex at normal and low arterial blood pressures

122. Harper A. M., Glass H. I. // J Neurol. Neurosurg Psychiatry 1965. № 28. -P.449-452:

123. Henry T.D. Intracoronary administration of recombinant humant vascular endothelial; growth factor to patients with coronary artery disease / Henry T.D;, Ro-chasinghK., IsnerJ.M.// J. Am. Coil. Card; 1998. - V.31. - P.65-69.

124. Heuser D- Brain carbonic acid acidosis after acetazolamide;/ Heuser D., As-trup J:, Lassen N.A., Betz E. II Acta Phyaioh.Scand:- 1975.- Vol: 93^ P358-390;

125. I lossmann K.A. Pathophysiology and therapy of experimental stroke / K.-A. Hossmann // Cellular and Molec. Neurobiol. — 2006; — Vol. 2226. —№ 7/8.— P. 1057-1083.

126. Jordan Jl Interaction of carbon dioxide and sympathetic nervous system activity in the regulation of cerebral perfusion in humans / Jordam Ji, Shannon^ J. R., Die-drichiA;.// Hypertensiom- 2000.1 № 436. - Pr 383-388;

127. Julien C. Response of cerebraliblood^volume totgraded;ihypoxaemia!in?rat braim / Julien C., Tropres I., Montigpn O: et al. // J: Physiol. Proc. 2000. - Vol; 523 -P. 293.

128. Isner J.M. Clinical evidence of angiogenesis following gene transfer of phVEGF/ Isner JMi, Pieszek A., SchainfeldlR. II Eancet. 1996. - Vol:348. -P370-374;

129. Karamysheva A.F. Mechanisms of Angiogenesis // Biochemistry (Moscow). -2008,.- Vol. 73. -№.7. P.751-756.

130. Kety S. S. The effects of altered arterial tensions of carbon dioxide and oxygen on cerebral blood flow and cerebral oxygen consumption of normal young men / Kety S. S;, Schmidt C. F. // J Clin. Invest 1948. № 27. - P. 484-492.

131. Kirino T. Ischemic tolerance. J Cereb Blood* Flow Metab. 2002. P. 12831296.

132. Ladecola C. Nitro-L-arginine attenuates hypercapnic cerebrovasodilation without affecting cerebral metabolism./ LadecolatG., XmX. //Amer; Ji Physiol. -1994. -№2.-P.518—525.

133. LaManna J. C. Stmctiiral:andlfunctionalmdaptationrto?hypoxia in the rat brain / J. C. LaManna, J. C. Chavez, P. Pichiule // J. Exper. Biol.— 2004. — Vol. 4207. — P. 3163-3169.

134. Leffler C.W. Permissive role o£prostacyclin in cerebral- vasodilation to hyper-capnia in newborn pigs / Leffler C.W., Miiro R., Pharris LJi // Am J Physiol. Heart Circ Physiol. 1994. - № 267. - P.285-291.

135. Leverve X. Oxidative phosphorylation in intact hepatocytes: quantitative characterization of the mechanisms of change in efficiency and cellular consequences

136. Leverve X., SibilleiB., Devin A., Piquet M. A., Espie P. // Mol. Cell. Biochem. 1998. -P.53-65.

137. Lin A. ML Hypoxic preconditioning prevents cortical infarction by transient focal ischemia-reperfusion // Ann. N.-Y. Acad. Sci. — 2003. — Vol. 993. — P. 168-178.

138. Liu; Y. Isoflurane tolerance against focal cerebral ischemia is attenuated by adenosine A1 receptor antagonists // Can. J. Anesth. — 2006. — Vol. 253; — № 2. — P.194—201.

139. Maren T.H. Carbonic anhydrase: Chemistry, physiology, and inhibition. II

140. Physiol. Rev. 1967. - Vol. 47, P.595-781. 186^ Marti H:H: Angiogenesisa self-adapting principle in hypoxia. EXS. - 2005. -Vol.94.-P: 163-180;

141. Menzies S.A. Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats: A Neurological and Pathological Evaluation of a Reproducible Model/ Menzies S. A., Hoff J.T., Betz L.A. //Neurosurgery. 1992. Vol. 31, N 1. P. 100-107.

142. Millar T. Xanthenes oxidoreductase catalyses, the reduction of ni-trates and nitrite to nitric oxide under hypoxic conditions / Millar Timothy M., Stwens Cliff

143. R., Benjamin Nigel Robert, Harrison Roger, Blake David R. // FEBS Lett. 1998. - № 2. - P.225-228.

144. Miliaru M. Cardiorespiratory responses to hypoxia and hypercapnia at rest in vocalists / Miliaru M., Koji I., Keisho K., Yasutake S., Yoshifumi M., Norihiro S. // Jap. J. Physiol. — 2003. Vol.53, - № 1. - P: 17-24.

145. Miller B.A. Cerebral protection by hypoxic preconditioning in the murine model of focal ischemiareperfusion // Neuroreport. — 2001. — Vol. 12. — № 8. — P. 1663-1669.

146. Muller M. Assessment of cerebral vasomotor reactivity by transcranial dop-pler ultrasound and breath — holding. A comparision with acetazolamide as vasodilata-tiry stimulus / Muller M., Voges M., Piepgras U. // Stroke. 1995. - Vol: 26, P.69-100.

147. Nandagopal K. Critical role for nitric oxide signaling in cardiac and" neuronal ischemic preconditioning and tolerance / K. Nandagopal, T. M. Dawson, V. L. Dawson // J. Pharmacol, and Exp. Ther. — 2001 — Vol. 297. — № 2. — P.474-478.

148. Okamoto.H. Neuronal-NOS-derived NO plays permissive role mcerebral blood flow response to hypercapnia / Okamoto H., Hudetz A.G., Roman-R.J., Bosnjak Z.J., Kampine J.P. // Amer. J. Physiol.: Heart and Circ. Physiol. 1997. - № 1. -P.559-566.

149. Pokomy H. How differ the effects of a single and repeated hypoxia in the rat hippocampus / Pokomy H., Mares J., Doubek P. // Physiol. Res. 1999. -№3. -P.18.Physiol. - 2008. № 105.-P. 1060-1068.

150. Poulin M. J. Dynamics of the cerebral blood flow response to step changes in end-tidal PC02 and P02 in humans / Poulin M. J., Liang P. J., Robbins P.A. // J Appl. Physiol. 1996. - № 81. -P. 1084-1095.

151. Poulin M. J. Fast and slow components of cerebral blood flow response to step decreases in end-tidal PC02 in humans / Poulin M. J., Liang P. J., Robbins P. A. // J Appl. Physiol. 1998. - № 85. - P.388-397.

152. Racay P. Effect of ischemic preconditioning on mitochondrial dysfunction and mitochondrial P53 translocation after transient global cerebral ischemia in rats //

153. Neurochem: Rec. — 2007. — Vol. 32. — №11. — P. 1823-1832.

154. Ran R. Hypoxia preconditioning in the brain // Dev. Neurosci. — 2005. — Vol. 27. —P. 87-92.

155. Reddy G.D. Regional blood-flow changes in neonatal pigs in response to hyper-capnia, hemorrhage* and sciatic, nerve stimulation / Reddy G.D., Gootman N., Buckley N.M., Gootman P.M., Crane L. // Biol. Neonate. 1974. - №5-6. -P.249-262.

156. Rehni A. K. Remote ischaemic preconditioning and prevention of cerebral injury // Indian !'. Exp.Biol. — 2007.— Vol. 45. — № 3; — P: 247-252.

157. Risau V. Mechanisms of angiogenesis. Nature 1997. Vol. 386. -P.671-674.

158. Rothe C.F. Effects of hypercapnia and1 hypoxia on< the cardiovascular system: vascular capacitance-and aortic chemoreceptors / Rothe C.F., Maass-Moreno R., Ftanagan A.D.' //Amer. J. Physiol. 1990. - № 3. - P.932-939.

159. Rybnikova E. A. Expression of early gene proteins, structural changes in brain neurons in hypobaric hypoxia, and the correcting effects of preconditioning // Neuros. Behavioral Physiol. — 2005. — Vol. 35. — № 4. — P. 383-388.

160. Semenov D. Calcium transients in,the model of rapidly induced anoxic tolerance in' rat cortical* slices: involvement of NMDA receptors. / Semenov D., Samoilov ML, Lazarewicz J.W.//Neurosignals. 2002. - Vokll.-P.329-335.

161. Shapiro E. Human cerebrovascular response time to elevation of arterial carbon dioxide tension / Shapiro E., Wasserman A. J;, Patterson J.L. Jr. // Arch1. Neurol: -1965.-№13.-P. 130-138.

162. SmittrJi The role of nitric oxide in the cerebrovascular response to hypercapnia / Smith J., Lee J.G., Hudetz A.G., Hillard C.J., Bosnjak Z.J., Kamapine J.P. // Anesth. and Analg. 1997. - №2. - P.363-369.

163. Steiger, H. J. Ischaemic preconditioning of the brain, mechanisms and applications / Steiger H. J., Hanggi D. // Acta Neurochir. — 2007. — Vol. 149. — № 1. — P. 1-10.

164. Stenzel-Poore M. P. Preconditioning reprograms the response to ischemic injury and primes the emergence of unique endogenous neuroprotective phenotypes : a speculative synthesis // Stroke; — 2007.—Vol. 38. — P:680-685.

165. Strandgaard S. Sympathetic nerve activity does not influence cerebral, blood flow / Strandgaard Sy Sigurdsson S. T. // J: Appl. Physiol. 2008. № 105. -P. 1366-1367.

166. Svintsova L. Adaptation to hypoxia of children with congenital heart disease by interval hypoxic training / Svintsova L., Sidletskaya I., Podoksenov Y., Kirsanova V., Shvera I., Filippov G: // H^oxia Medical ^-1996i-№2^- P.90-97.

167. Takakura N. A. role hematopoietic; stem cell in promoting' angiogenesis./ TakakuraN., Watanabe T., Suenobu S.//Cell.-2000.- №;2. -P. 199-209;

168. Touzanii©; Interleukin-1influences ischemic; brain? damage; in the mouse hide-pendently of the interleukin-1 type I receptor / Touzani O., Boutin H.,,LeFeuvre R!,.Parker:B.,.MillerA.,,EuheshhG., Rothwell;N.// J Neurosci. 2002: - №22. -P. 38-43.

169. Van Lieshout J: J: Sympathetic activity does/does not- influence cerebral blood flow7 VaniEieshoutaiJi,. Secher N: H! II JLAppli Physioli- 20081 № 105; P: 364-1366:

170. Vannucci R.C. Hypoxic preconditioning; and hypoxic-ischemic brain dam-age in the immature rat: Pathologic and metabolic correlates / Vannucci R.C, Towfig-hi.J:, Vannucci S;J; // JLNeurochem: 1998: - №"-3: -P.1215-1220i.

171. Vannucci R.C. Secondary energy failure after cerebral hypoxia-ischemia in the immature rat / Vannucci R.C., Towfighi J., Vannucci S.J: // J. Cereb Blood Flow Metab. 2004. - № 24. - P. 1090-1097.

172. Wasserman A. J. The cerebral vascular response to reduction in arterial carbon dioxide tension / Wasserman'A. J., ,Patterson J. E. // J. Clin. Invest. 1961. № 40.-P. 1297-1303.

173. Wei E. P. Dependence ofpial arteriolar response to hypercapnia on vessel size / Wei E. P., Kontos H. A., Patterson J. L. Jr. // Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. 1980. - № 238. - P.697-703.

174. Willis A.P. NO and prostanoids: Age dependence of hypercapnia- and hista-mine-induced dilations of pig pial arterioles / Willis A.P., Leffler C.W. // Amer. J. Physiol. 1999. - № 1. -P.229 -309.

175. Wilderman M.J. Role of neuronal NO syntheses in relationship between NO and opioids in hypoxia-induced pial artery dilation Wilderman M.J., Armstead M.M. //Amer. J. Physiol. 1997. - № 4. - P. 1807-1815.

176. Yoshioka H. Effects of hypercapnia on ECoG and oxidative metabolism in neonatal dog brain / Yoshioka H., Miyake H., Smith D.S. et al. //J. Appl. Physiol. 1995. - № 6. -P.2272-2278.

177. Zhao L. CBF changes associated with focal ischemic preconditioning in the spontaneously hypertensive rat /L. Zhao, T. S. Nowak // J. Cereb. Blood Flow & Metab. — 2006. — Vol. 26. — P. 1128-1140.

178. Zhou Q. Effects of Permissive Hypercapnia on Transient Global Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury in Rats / Zhou Q., Bo C., Niu L., Xiaoguang C., Hongwei Y., Jinfeng L., Haibo M.D., Wenzhi M.D. // Anesthesiology 2010. -Vol. 112.-P. 288-297.