Эффективность фармакологической коррекции дефицита магния препаратом Магне В6 у больных сахарным диабетом 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Куликова, Инна Викторовна

• Куликова, Инна Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Куликова, Инна Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. Роль дефицита магния в развитии и прогрессировании осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа

1.1 Пути формирования дефицита магния у больных сахарным

диабетом 2 типа

1.2 Роль дефицита магния в развитии инсулинорезистентности

1.3 Роль дефицита магния в развитии нарушения липидного обмена

1.4 Роль дефицита магния в развитии осложнений со стороны

сердечно-сосудистой системы

1.4.1 Артериальная гипертензия

1.4.2 Ишемическая болезнь сердца

1.4.3 Хроническая сердечная недостаточность

1.4.4 Нарушения ритма

1.5 Сахарный диабет и другие осложнения

ГЛАВА 2. Пути коррекции дефицита магния

2.1 Диетотерапия

2.2 Фармакологическая коррекция

РАЗДЕЛ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 1. Общий дизайн исследования

1.1 Общая характеристика групп исследования

1.2 Критерии включения пациентов в исследование

1.3 Критерии исключения пациентов из исследования

1.4 Этапы исследования

1.5 Критерии эффективности терапии

1.6 Критерии безопасности терапии

1.7 Лекарственные препараты, используемые в исследовании

ГЛАВА 2. Методы исследования

2.1 Измерение и оценка концентрации магния в плазме и эритроцитах

2.2 Измерение и оценка основных показателей углеводного обмена

2.2.1 Определение гликогемоглобина (НЬА1с)

2.2.2 Определение уровня гликемии

2.2.3 Определение уровня инсулинемии

2.2.4 Определение индекса инсулинорезистентности (НОМА-Ж)

2.3 Измерение и оценка основных показателей липидного обмена

2.3.1 Определение общего холестерина

2.3.2 Определение липопротеидов высокой плотности

2.3.3 Определение триглицеридов

2.3.4 Определение липопротеидов низкой плотности

2.4. Измерение и оценка антропометрических данных

2.4.1 Измерение веса

2.4.2 Расчет индекса массы тела

2.4.3 Измерение окружности талии и бедер

2.5 Определение и оценка основных показателей коагулограммы

2.6 Применение баллированных анкет

2.6.1 Определение качества жизни

2.6.2 Определение уровня тревоги и депрессии

2.7 Проведение теста для определения микроальбуминурии

2.8 Проведение теста на беременность (для женщин)

2.9 Методы статистического анализа

РАЗДЕЛ III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Выявление распространенности гипомагнеимии, как одного из

патогенетических факторов прогрессирования сахарного диабета 2 типа

1.1 Распространенность гипомагниемии среди пациентов с сахарным диабетом

2 типа

1.2 Определение зависимости уровня магния в плазме и эритроцитах от продолжительности сахарного диабета 2 типа

2. Эффективность терапии Магне В 6 в коррекции дефицита магния у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

2.1 Влияние терапии Магне В6 на скорость коррекции дефицита магния у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

2.2 Влияние терапии Магне В6 на степень коррекции дефицита магния у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

3. Влияние терапии Магне В6 на состояние углеводного обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

3.1 Влияние терапии Магне В6 на показатели тощаковой и постпрандиальной гликемии

3.2 Влияние терапии Магне В6 на показатели тощаковой и постпрандиальной инсулинемии

3.3 Влияние терапии Магне В6 на показатель инсулинорезистентности HOMA-IR

4. Влияние терапии Магне В 6 на состояние липидного обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

4.1 Влияние терапии Магне В6 на липидный профиль

4.2 Влияние терапии Магне В6 на антропометрические показатели

4.2.1 Динамика изменения массы тела

4.2.2 Динамика изменения индекса массы тела

4.2.3 Динамика изменения окружности талии

4.2.4 Динамика изменения показателя окружность талии/окружность

бедер

5. Влияние терапии Магне В6 на основные показатели коагулограммы

6. Влияние терапии Магне В 6 на качество жизни

7. Влияние терапии Магне В 6 на уровень тревожности и депрессии

8. Безопасность применяемой терапии

РАЗДЕЛ IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Результаты, полученные на I этапе обследования пациентов

2. Результаты, полученные в рамках проводимого рандомизированного

исследования (II этап исследования)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРИРОВАННОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

ПРИЛОЖЕНИЕ Д

ПРИЛОЖЕНИЕ Е

ПРИЛОЖЕНИЕ Ж

ПРИЛОЖЕНИЕ И

ПРИЛОЖЕНИЕ К

ПРИЛОЖЕНИЕ Л

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность фармакологической коррекции дефицита магния препаратом Магне В6 у больных сахарным диабетом 2 типа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

В настоящее время сахарный диабет (СД) является одной из наиболее актуальных проблем, стоящих перед медицинской наукой и здравоохранением во всем мире (Дедов И.И., Шестакова М.В., Сунцов Ю.И., 2008). Быстрый рост заболеваемости СД в последние десятилетия стал носить характер пандемии (Шишкина Н.С., Сунцов Ю.И., Болотская J1.JI. и соавт., 2005; Zimmet P., Alberti K.G., Shaw J., 2001; Danaei G., Finucane M.M., Lu Y. et al., 2011; Nolan C.J, Damm P., Prentki M., 2011; Zimmet P.Z., 2011). Количество больных в мире к 2011 г. достигло 347 млн. человек, и, согласно прогнозу, эта цифра возрастет до 552 млн. к 2030 году (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2011; Danaei G., Finucane М.М., Lu Y. et al., 2011; Kahl S., Roden M., 2012). В Российской Федерации прослеживается похожая тенденция - так, в 2010 г. насчитывалось 3,16 млн. человек, а по прогнозу в ближайшие 20 лет будет зарегистрировано 5,81 млн. больных СД (Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов A.C. и соавт., 2011; Сунцов Ю.И., Болотская JI.JL, Маслова О.В. и соавт., 2011). Кроме этого, растут и социально-экономические потери, связанные с развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений (Mathers C.D., 2006; Abegunde D.O., Mathers C.D., Adam Т. Et al., 2007). Так, например, риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) при СД2 возрастает в 2-5 раз, мозговых инсультов - в 3-4 раза, при этом смертность от ИБС - в 3-6 раз, а от цереброваскулярных заболеваний - в 2-3 раза превышает таковые показатели в общей популяции. Высокой распространенности достигли и микрососудистые осложнения диабета - риск потери зрения повышен в 10-25 раз, развития гангрены нижних конечностей в 20 раз, возникновение терминальной нефропатии с хронической почечной недостаточностью в 15-20 раз (Демидова Т.Ю., 2007).

Таким образом, стремительный рост распространенности СД, его влияние на уровень заболеваемости и преждевременной смертности во всех странах мира требует поиска новых возможных факторов, влияющих на патогенез данного заболевания вне зависимости от уже существующих концепций. В последние годы многие авторы указывают на то, что дефицит магния (ДМ) может играть важную роль в развитии и прогрессировании СД2. Особенно это актуально для пациентов трудоспособного возраста на начальных стадиях заболевания, когда еще высока вероятность предотвратить или замедлить появление сосудистых осложнений.

В настоящее время в зарубежных и отечественных исследованиях для коррекции гипомагниемии используют -лекарственные препараты на основе неорганических солей магния (например, оксид или хлорид магния). Однако, основываясь на результатах экспериментальных исследований, можно утверждать, что органические соли магния более эффективны в коррекции ДМ, особенно при их комбинировании с витамином В6. Удачным примером такого сочетания является препарат Магне В6. Он широко применяется в неврологии, акушерстве и гинекологии, педиатрии, однако наибольший интерес представляет его применение в эндокринологии. Таким образом, одной из актуальных задач клинической фармакологии в области диабетологии является раннее выявление и адекватная фармакологическая коррекция дефицита магния у пациентов с СД2.

Цель исследования

Повышение эффективности и улучшения качества терапии больных сахарным диабетом 2 типа с гипомагниемией путем фармакологической коррекции дефицита магния.

Задачи исследования

1. Оценить частоту встречаемости гипомагниемии у больных с сахарным диабетом 2 типа - жителей города Волгограда.

2. Изучить эффективность и безопасность терапии Магне В6 («Санофи Винтроп Индустрия», Франция) в коррекции дефицита магния у пациентов сахарным диабетом 2 типа с гипомагниемией.

3. Оценить влияние коррекции дефицита магния с помощью терапии Магне В6 на динамику показателей углеводного обмена и эффективность гипогликемической терапии у пациентов сахарным диабетом 2 типа с гипомагниемией.

4. Оценить влияние коррекции дефицита магния с помощью терапии Магне В 6 на липидный спектр пациентов сахарным диабетом 2 типа с гипомагниемией.

5. Оценить влияние коррекции дефицита магния с помощью терапии Магне В 6 на показатели коагулограммы пациентов сахарным диабетом 2 типа с гипомагниемией.

6. Оценить влияние коррекции дефицита магния с помощью терапии Магне В 6 на качество жизни пациентов сахарным диабетом 2 типа с гипомагниемией.

7. Оценить влияние коррекции дефицита магния с помощью терапии Магне В6 на уровень тревоги и депрессии пациентов сахарным диабетом 2 типа с гипомагниемией.

Научная новизна

1. Впервые оценена частота встречаемости гипомагниемии среди больных сахарным диабетом 2 типа - жителей города Волгограда и изучено ее влияние на тяжесть и прогрессирование заболевания.

2. Впервые оценена скорость и степень коррекции дефицита магния у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с помощью препарата Магне В6 («Санофи Винтроп Индустрия», Франция).

3. Впервые изучено влияние коррекции дефицита магния с помощью терапии Магне В6 на эффективность гипогликемической терапии у пациентов сахарным диабетом 2 типа.

4. Впервые определено влияние коррекции дефицита магния с помощью терапии Магне В6 на липидный обмен у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

5. Впервые определено влияние коррекции дефицита магния с помощью терапии Магне В6 на качество жизни, уровень тревоги и депрессии пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате исследования определена эффективность перорального приема Магне В6 с целью коррекции недостатка магния у пациентов с СД2. Полученные результаты позволят включить в рекомендации дополнительное назначение Магне В6 с целью повышения эффективности лечения и предотвращения или замедления прогрессирования заболевания. Кроме того, полученные данные позволят включить определение уровня магния плазмы и эритроцитов в обязательный перечень лабораторных исследований для пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Результаты проведенного исследования включены в материалы лекционных и практических занятий студентов и слушателей, обучающихся на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУ В, клинической аллергологии ФУ В Волгоградского государственного медицинского университета.

Методология исследования Планирование и проведение данной работы соответствует основным принципам и подходам исследовательской деятельности, которые ориентированы как на теоретическое познание, так и на решение практических задач. До начала исследования была выдвинута гипотеза, что распространенность дефицита магния в популяции больных СД2 - жителей г. Волгограда достаточно высока. Мы предположили, что коррекция гипомагниемии препаратом Магне В6 может быть эффективной для контроля метаболических нарушений у пациентов с СД2 и улучшения качества их терапии. Для подтверждения выдвинутой гипотезы сначала был проведен поиск и анализ современных литературных данных, а затем осуществлен экспериментальный подход (клиническое исследование). Проведение клинического исследования основывалось на основных принципах биоэтики, правилах GCP («Good Clinical Practice»), инициированных Хельсинской декларацией.

Положения, выносимые на защиту

1. Назначение Магне В6 является эффективным и безопасным способом коррекции магниевого дефицита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

2. Применение Магне В6 позволяет повысить эффективность гипогликемической терапии и ускорить достижение целевых значений гликозилированного гемоглобина.

3. Эффективная коррекция гипомагниемии с помощью препарата Магне В6 значительно улучшает качество жизни больных с сахарным диабетом 2 типа, снижает уровень тревоги и депрессии, что улучшает социально-культурную адаптацию пациентов.

Степень достоверности и апробация работы Достоверность полученных в исследовании результатов обеспечивалась достаточным количеством клинических наблюдений, однородностью изучаемой выборки пациентов, использованием современных методов и методик статистического анализа медицинских данных, а также научным обоснованием полученных результатов.

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 6 статьей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для работ по медицинским наукам. Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолгГМУ (2009-2013гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов с 20092013 год.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. Роль дефицита магния в развитии и прогрессировании осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа 1.1 Пути формирования дефицита магния у больных сахарным диабетом 2 типа

Дефицит магния является одним из наиболее частых элементных нарушений в клинической практике. Недостаточное потребление магния с продуктами питания и скрытый хронический дефицит элемента имеет значительная часть населения (Iannello S., Belfiore F., 2001). В общей популяции распространенность дефицита магния, в зависимости от месторасположения и культуры питания, варьируется в широких пределах - от 16% до 42% (Межевитинова Е.А., Акопян А.Н., 2007; Громова O.A., Торшин И.Ю., Калачева А.Г. и соавт., 2009; Громова O.A., Торшин И.Ю., Юргель И.С., 2009). В России среди патологии элементного статуса недостаточность магния занимает лидирующую позицию (Межевитинова Е.А., Акопян А.Н., 2007).

Среди эндокринных и метаболических расстройств, связанных с дефицитом магния, сахарный диабет является наиболее распространенным (Dasgupta А., Sarma D., Saikia U.K., 2012). Так, недостаток магния встречается у 13,5-47,7% пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа, в то время как у пациентов без СД дефицит элемента наблюдается в 2,5-15% случаев (Pham P.C., Pham P.M., Pham S.V. et al., 2007). Более того, существует обратная корреляция между потреблением магния и заболеваемостью СД. Данные крупных эпидемиологических исследований подтвердили, что повышенное потребление пищи, богатой магнием, такой как необработанное зерно, бобы, орехи, зеленые листовые овощи, может уменьшить риск развития СД2, особенно у пациентов с избыточной массой тела, склонных к инсулинорезистентности (Lopez-Ridaura R.,

Willett W.C., Rimm E.B. et al., 2004; Song Y., Manson J.E., Buring J.E. et al., 2004; Larsson S.C., Wölk A., 2007; Dong J.Y., Xun P., He K. et al., 2011).

Основными причинами или провоцирующими факторами недостатка магния являются: неполноценная диета, снижение всасываемости элемента в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) или увеличение мочевой экскреции иона (особенно у пациентов с неудовлетворительным метаболическим контролем) (Pham P.C., Pham P.M., Pham S.V. et al., 2007) (Таблица 1). Таблица 1. Возможные причины гипомагнеимии у пациентов с сахарным

диабетом 2 типа (Pham P.C., Pham P.M., Pham S.V. et al., 2007)

Причины Пути формирования

1 2

Снижение потребления Недостаточное потребление; Дисфункция пищевода; Диабетический гастрапарез;

Повышенные желудочно-кишечные потери Диарея в результате вегетативной дисфункции;

Повышение почечной потери магния Усиление фильтрационной нагрузки: -клубочковая гиперфильтрация -осмотический диурез (глюкозурия) -метаболический ацидоз (диабетический кетоацидоз) -гипоальбуминемия -микроальбуминурия -протеинурия Уменьшение почечной реабсорбции: -эндокринологические нарушения (дефицит инсулина или резистентность)

Продолжение таблицы 1

1 2

-метаболический ацидоз

(диабетический кетоацидоз)

-электролитные нарушения (недостаток

фосфата и калия)

-диуретики

-другие

Уменьшение потребления продуктов богатых магнием играет важную роль в развитии недостатка элемента как среди населения в целом, так и у пациентов с СД2. Это прежде всего связано с вестернизацией образа жизни - высоким потреблением насыщенных и транс-жиров, очищенного зерна и низкого потребления цельного зерна, овощей, пищевых волокон, а также снижение потребления морепродуктов (Popkin В.М., 2001; Yokota К., Kato M., Lister F. et al., 2004). Необходимо отметить, что за последние десятилетия произошли значимые изменения в качественном составе пищи. Несмотря на то, что люди потребляют достаточное количество пищевых продуктов, они недополучают целый ряд важных микро- и макроэлементов и прежде всего магния (Громова O.A., Егорова Е.Ю., Торшин И.Ю. и соавт., 2012). Эта тенденция не ограничивается овощными культурами. В исследованиях Thomas D. выявлено, что со временем происходит снижение концентрации магния в продуктах питания. Так, в овощах сократилось содержание магния на 24%, во фруктах на 16% (между 1940 и 1991 годами), в мясе его количество уменьшилось на 15%, в сырах - на 26% (между 1940-2002 годами) (Thomas D., 2007). Кроме того, происходит потеря элемента в процессе переработки пищи. Например, очищенное зерно теряет до 80-97% магния, в частности, переработка риса в шлифованный рис, пшеницы в муку истощает магний на 82-83%, а при переработке кукурузы в крахмал количество биоэлемента сокращается на 97%. Дефицит магния чаще обнаруживается у тех, кто пьет мягкую воду, употребляет в пищу обработанные пищевые продукты

(Dean С., 2007; Chaudhary D.P., Sharma R., Bansal D.D., 2010). Например, во время термической обработки (при жарке или отваривании продуктов, особенно овощей) теряется 38-67% магния, во время замораживания - до 38%, в процессе рафинирования - 99% биоэлемента (Ryan M.F., Barbour Н.,1998). Выращивание сельскохозяйственных культур на обедненных магнием почвах, где зачастую используются синтетические удобрения, также часто приводит к недостатку элемента в этих продуктах (Chaudhary D.P., Sharma R., Bansal D.D., 2010). Дополнительным фактором развития недостатка элемента для пациентов с СД и ожирением является ограничение потребление высококалорийных продуктов, богатых магнием (миндаль, жаренные фисташки, грецкие "орехи; какао, семечки подсолнечника и др.) (Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Сасунова P.A., 2012).

Нормальный уровень магния зависит от баланса двух процессов -кишечного поглощения и почечной экскреции (Tong G.M., Rude R.K., 2005). Диабетическая нейропатия, которая включает дисфункцию пищевода, парез кишечника, энтеропатию, диарею может привести как к уменьшению потребления, так и к снижению желудочно-кишечного поглощения магния (Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C. et al., 2005).

Недостаточный метаболический контроль, а также гиперинсулинемия могут играть важную роль в развитии дефицита элемента. При гипергликемии снижается канальцевая реабсорбция катиона, которая приводит к гипермагнезурии и гипомагниемии (McNair Р., Christensen M.S., Christiansen С. et al., 1982). А при глюкозурии, в свою очередь, за счет осмотического диуреза увеличивается скорость потока в проксимальных, петлевых, дистальных канальцах, что также может уменьшить реабсорбцию магния в этих сегментах. Кроме того, метаболический кетоацидоз приводит к снижению поглощения катиона в петлевых и дистальных канальцах (Quamme G.A., de Rouffignac С., 2000). За счет разницы трансэпителиального потенциала инсулин способствует повышению реабсорбции магния в толстой части восходящего колена петли Генле, а дефицит инсулина или инсулинорезистентность у диабетиков может

способствовать потере магния в этом сегменте нефрона (Mandón В., Siga., Chabardes D., 1993; Pham P.C., Pham P.M., Pham S.V. et al., 2007). У пациентов с диабетической нефропатией значительная микроальбуминурия и/или протеинурия могут способствовать белоксвязанной почечной потери катиона (Pham P.C., Pham P.M., Pham S.V. et al., 2007).

Электролитные нарушения тоже вносят определенный вклад в развитие гипомагниемии. Истощение калия (К+) приводит к повышению экскреции магния с мочой, в основном за счет влияния на толстую часть восходящего колена петли Генле. При недостатке К+ происходит уменьшение транспорта Na+- СГ, в свою очередь адсорбция магния зависит от этого процесса. Таким образом, нарушение транспорта Na+- СГ может привести к уменьшению поглощения катиона в этом сегменте (Dai L.J., Ritchie G., Kerstan D. et al., 2001). Выяснено, что в более чем 50% случаев клинически значимая гипокалиемия сопровождает дефицит магния (Huang C.L., Kuo Е., 2007).

Одним из признаков истощения фосфата является увеличение уринарной экскреции магния, причем эта потеря может быть весьма внушительной. Уменьшение клеточного фосфата приводит к сокращению поглощения магния клетками дистальных извитых канальцев, причем, чем больше степень истощения фосфата, тем меньше уровень абсорбции магния (Dai L.J., Friedman P.A., Quamme G.A., 1997; Dai L.J., Ritchie G., Kerstan D. et al., 2001).

Применение петлевых и тиазидных диуретиков у пациентов с СД2 приводит к потере магния, что усугубляет уже имеющийся недостаток данного элемента (Bargallo М., Domínguez L.J., Brucato V., 2007). Другими возможными причинами развития дефицита магния у больных СД2 могут являтся тубулярные повреждения нефротоксичными препаратами (аминогликозиды, амфотерцин В, цисплатин и другие), нарушение транспорта ионов в почечных канальцах при синдроме Бартера и Гительмана, алкоголизм (Barton С.Н., Pähl М., Vaziri N.D. et al., 1984; Lajer H., Daugaard G., 1999; Markus N., Garty B.Z., 2001; Alexandridis G., Liberopoulos E.,Elisaf M., 2003; Huang C.L., Kuo E., 2007; Anvari K., Toussi M.S., Mirsadraee M., 2010).

Таким образом, дефицит магния является достаточно частым явлением среди пациентов с СД2 и играет определенную роль как в развитии, так и в прогрессировании заболевания. Возможно, что именно сниженный уровень магния играет большую роль в формировании инсулинорезистентности (ИР) у данной категории больных.

1.2 Роль дефицита магния в развитии инсулинорезистентности

Инсулинорезистентность достаточно широко распространена в популяции и встречается в более чем у 25% практически здоровых лиц без ожирения и в 84% случаев у пациентов, страдающих СД2 (Дедов ИИ, Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г. и соавт., 2005). Гипомагниемия может быть как причиной, так и следствием резистентности к инсулину (Chaudhary D.P., Sharma R., Bansal D.D., 2010). Механизмы, посредством которых низкие сывороточные уровни магния могут вызвать или усугубить существующий диабет, а соответственно и ИР, в настоящее время не совсем ясны. Можно предположить несколько более вероятных из них. Прежде всего, дефицит магния препятствует ферментным реакциям, которые используют или продуцируют АТФ. В результате этого изменяется ферментативный каскад, в который вовлечен и углеводный обмен, вызывая тем самым СД. Точно так же, как и при гипергликемии, содержание внутриклеточного АТФ повышено, что вызывает уменьшение внутриклеточного уровня ионизированного магния (Delva P., Degan М., Pastori С. Et al., 2002; Sales С.Н., Pedrosa L.F.C., 2006). Кроме того, магний регулирует непосредственно клеточный метаболизм глюкозы, так как служит важным кофактором для множества ферментов, участвующих в реакциях фосфорилирования, и действует как вторичный мессенджер для инсулина (Chaudhary D.P., Sharma R., Bansal D.D., 2010). Инсулин улучшает внутриклеточное поглощение магния и это в свою очередь опосредует различные его эффекты (Geiger Н., Wanner С., 2012). Тесная взаимосвязь между магнием и действием инсулина была продемонстрирована в исследованиях. Установлено, что снижение плазменных и клеточных концентраций магния ассоциируется с ИР, нарушенной толерантностью к глюкозе и уменьшением секреции инсулина (Guerrero-Romero F., Tamez-Perez Н.Е.,

Gonzalez-Gonzalez G. et al., 2004; Huerta M.G., Roemmich J.N., Kington M.L. et al.,

2005).

Низкая внутриклеточная концентрация магния может привести к дефекту тирозинкиназы на уровне рецептора инсулина и к увеличению внутриклеточной концентрации кальция - двух механизмов, ответственных за нарушение эффектов инсулина и усиление резистентности к инсулину у больных с СД2 (Barbagallo M., Dominguez L.J., Galioto A., 2003). Сама по себе гипергликемия (независимо от инсулина) также играет важную роль в изменении уровня клеточных катионов -магния и кальция (повышает внутриклеточный кальций и подавляет внутриклеточный магний в нормальных эритроцитах) (Sales С.Н., Pedrosa L.F.C.,

2006). Низкое содержание магния в сыворотке или эритроцитах увеличивает мембранную микровязкость, которая может ухудшить взаимодействие инсулина с его рецептором, что в результате вызывает снижение секреции и действия инсулина (Paolisso G., Sgambato S., Gambardella A. et al., 1992; Huerta M.G., Roemmich J.N., Kington M.L. et al., 2005; Chaudhary D.P., Sharma R., Bansal D.D., 2010). Баланс магния модулирует трансмембранный ток глюкозы в гепатоциты, мышцы, нейроны, клетки плаценты и другие энергоемкие клетки организма, тем самым препятствуя формированию инсулинорезистентности (Акарачкова Е.С., 2009). В свою очередь, гипомагниемия может индуцировать измененный клеточный транспорт глюкозы и, как следствие, усугубить ИР (Pham P.C., Pham P.M., Pham S.V. et al., 2007). Хронический дефицит магния также связан с повышением концентрации ФНО-а, и этот факт также может способствовать пострецепторной резистентности к инсулину, особенно у тучных пациентов с СД2 (Bertin Е., Nguyen P., Guenounou M. et al., 2000; Rodriguez-Moran M., Guerrero-Romero F., 2004). Еще одним доказательством, подтверждающим влияние магния на ИР, являются исследования, продемонстрировавшие, что добавление магния положительно влияет на действие инсулина и метаболизм глюкозы (Sales С.Н., Pedrosa L.F.C., 2006).

Таким образом, существует несколько наиболее вероятных механизмов, указывающих на несомненную роль дефицита магния в формировании ИР.

Поэтому больные сахарным диабетом имеют более низкие уровни магния, и часто данное состояние наблюдается у пациентов с недостаточным метаболическим контролем. Гипомагниемия, в свою очередь, может непосредственно вызывать сосудистые осложнения, в том числе ретинопатию, нейропатию. Так, недостаток магния приводит к более раннему развитию осложнений сахарного диабета (Бегма А.Н, Бегма И.В., 2012; Ma J., Folsom A.R., Melnick S.L. et al., 1995; Tosiello L., 1996; Seyoum В., Siraj E.S., Saenz C. Et al., 2008). Поэтому коррекция магния у пациентов с ИР и СД2 приводит к улучшению чувствительности периферических тканей к инсулину и ответу клеток на глюкозу, тем самым улучшая прогноз заболевания (Guerrero-Romero F., Tamez-Perez Н.Е., Gonzalez-Gonzalez G. et al., 2004; Huerta M.G., Roemmich J.N., Kington M.L. et al., 2005).

Учитывая, что большинство ранних и поздних осложнений диабета связано с атеросклеротическим поражением сосудов, возникает вопрос: способствует ли сниженное содержание биоэлемента изменению метаболизма липидов?

1.3 Роль дефицита магния в развитии нарушения липидного обмена

Риск макрососудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом в несколько раз выше по сравнению с общей популяцией. Одним из факторов, способствующих развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), является дислипидемия (Steiner G., 1995; Steiner G.A., 2005). Как было показано в ряде эпидемиологических и экспериментальных исследований, недостаток магния коррелирует с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в том числе связанными с гиперлипидемией (Fox С., Ramsoomair D., Carter С., 2001). Доказано, что дефицит элемента ассоциируется с повышением уровня атерогенных липидов у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом (Liao F., Folsom A.R., Brancati F.L., 1998; Randell E.W., Mathews M., Gadag V. Et al., 2008; Mishra S., Padmanaban P., Deepti G.N. et al., 2012).

Важной характеристикой гиперлипидемии и связанной с ней гипомагниемией является аккумуляция триглицеридов (ТГ) и снижение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Увеличение ТГ

ассоциируется со значительным повышением в плазме концентрации аро-В, в то время как снижение ЛПВП ассоциируется с уменьшением в плазме концентрации аро-Е and apo-Al(Ueshima К., 2005).

Развитие атеросклероза и связанных с ним поздних осложнений диабета зачастую связано с повышением окислительного стресса (Maritim A.C., Sanders R.A., Watkins J.B. 3rd., 2003). В ходе исследований, проведенных на животных, выявлено, что дефицит магния связан с увеличением окислительного стресса за счет уменьшения в плазме антиоксидантов и усиления перекисного окисления липидов. Авторы предположили, что увеличение окислительного стресса может быть обусловлено повышенной восприимчивостью организма к свободно -радикальному повреждению (Hans С.Р., Chaudhary D.P., Bansal D.D., 2002).

Более того, системные реакции, такие как гиперактивация воспаления и эндотелиальная дисфункция сосудов, а также клеточные изменения, включающие митохондриальную дисфункцию и чрезмерное производство жирных кислот, вовлечены в развитие и поддержание окислительного стресса, связанного с недостатком магния (Спасов A.A., Желтова A.A., Харитонова М.В., 2012). В условиях гипомагниемии снижается активность лецитин-холестерин-ацилтрансферазы, гепаринзависимой липопротеидлипазы и повышается активность ГМГ-КоА-редуктазы (Purvis J.R., Movahed А., 1992). При исследовании липидного состава плазмы пациентов с гипомагниемией выявлено изменение соотношения ЛПВП и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сторону увеличения последних (Святов И.С., Шилов A.M., Чубаров М.В. соавт., 1998). Нарушением клиренса ЛПНП в условиях недостатка магния объясняют развитие гиперлипидемии при СД. Более того, гиперлипидемия на фоне гипомагниемии может способствовать прогрессированию жировой инфильтрации печени у этих больных (Кишкун A.A., 2009).

Таким образом, дефицит магния может изменить метаболизм липидов и приводить к активации атеросклеротического процесса.

Известно, что у больных СД2 со временем развиваются сердечнососудистые осложнения, приводящие к ранней инвалидизации и смертности лиц

трудоспособного возраста. Возможно, что недостаток магния может повысить риск и скорость развития сердечно-сосудистых осложнений.

1.4 Роль дефицита магния в развитии осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы

В последнее время исследователи предполагают, что дефицит магния является одним из факторов, способствующих развитию диабетических осложнений, а с другой стороны, данные осложнения могут быть причиной недостатка элемента в организме (Hans С.Р., Sialy R., Bansal D.D., 2001). Известно, что у пациентов, страдающих сахарным диабетом, в 2 - 3 раза увеличивается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (Preis S.R., Pencina M.J., Hwang S.J. et al., 2009). Сосудистыми осложнениями, в основном связанными с недостатком элемента, являются: ИБС, нарушения ритма, атеросклероз, дислипидемия и гипертония (Folsom A.R., Melnick S.L. et al., 1995; Djurhuus M.S., Henriksen J.E., Klitgaard N.A. et al, 1999; Ma J., Sasaki S., Oshima Т., Matsuura H. et al., 2000; Abbott R.D., Ando F., Masaki K.H. et al., 2003; Touyz R.M., 2003; Wells I.C., Agrawal D.K., Anderson R.J., 2004). Более того, низкий уровень сывороточных концентраций магния увеличивает риск смертности от всех причин при СД 2 типа, в том числе и смертности от ИБС (Shechter М., 2003; Leone N., Courbon D., Ducimetiere P. et al., 2006; Haglin L., Tornkvist В., Backman L., 2007).

Добавление препаратов магния к терапии улучшает метаболизм миокарда, препятствует накоплению кальция и гибели клеток миокарда, снижает сосудистый тонус, постнагрузку и сердечный выброс, улучшает функцию эндотелия и подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, нормализует липидный обмен, а также снижает восприимчивость к свободным радикалам, тем самым уменыпаяя риск развития сердечно - сосудистых осложнений (Shechter М., 2003).

1.4.1 Артериальная гипертензия В последние десятилетия распространенность гипертензии в развитых странах составляет около 25-30% (Egan В.М., Zhao Y., Axon R.N., 2010). Гипертоническая болезнь (ГБ) является важной проблемой здравоохранения во всем мире и является фактором риска для многих заболеваний как сердечно-

сосудистых, так и цереброваскулярных (Ekmekci О.В., Donma О., Tunckale А., 2003). У пациентов с СД2 артериальная гипертензия (АГ) встречается в более чем 70% случаев (Kirpichnikov D., Sowers J.R., 2002). Причем гипертония существенно повышает и без того высокий риск развития сосудистых осложнений у данной категории пациентов, таких как ИБС, инсульт, заболевания периферических сосудов, ретинопатия, нефропатия (ADA, 2003). Данные United Kingdom Prospective Diabetes Study подтвердили, что жесткий контроль артериального давления (АД) является эффективным методом в снижении смертности и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), связанных с диабетом (UKPDS, 1998). Более того, существует значительная корреляция между уровнем АД и микроальбуминурией, а снижение АД замедляет прогрессирование диабетической нефропатии (Mogensen С.Е., 1994; Tomlinson J.W., Owen K.R., Close C.F., 2003; Stojceva-Taneva О., Selim G., Stojkovski L. et al., 2007).

Гипертоническая болезнь является сложным, многофакторным заболеванием. Многие гемодинамические нарушения, лежащие в основе гипертензии, зависят от магния. Поэтому магний может иметь важное значение в физиологической регуляции АД, в то время как нарушенный клеточный гомеостаз катиона играет определенную роль в патофизиологических процессах, лежащих в основе повышения кровяного давления (Петров В.И., Бакумов П.А., Барканова О.Н. и соавт., 2002; Touyz R.M., 2003).

Существует несколько наиболее вероятных механизмов повышения давления при дефиците магния. Известно, что ренин - ангиотензин - альдостероновая система (РААС) играет важную значение в патогенезе ГБ и ее осложнений. Считается, что на фоне гипомагниемии создаются более благоприятные условия для развития выраженной вазоконстрикции за счет подавления активности данной системы (Давтян Л.Л., 2011; Ekmekci О.В., Donma О., Tunckale А., 2003). Влияние на симпато-адреналовую систему было выявлено в исследовании, проведенном в Японии. У пациентов, получавших препарат магния, возросла экскреция альдостерона и норадреналина, причем была выявлена корреляционная зависимость между мочевой экскрецией норадреналина и уровнем ДАД. В

результате чего был сделан вывод, что пероральный прием магния может уменьшить давление через снижение адренергической активности (Itoh К., Kawasaka Т., Nakamura М., 1997).

Другим возможным механизмом, объясняющим наличие вагоспазма в условиях сниженной концентрации иона, является влияние на активность Na +-К - АТФ-азы. Магний - важный кофактор для активации Na - К - АТФ -азы, играющей решающую роль в регуляции внутриклеточной концентрации натрия и сосудистого тонуса. Магний-дефицитные состояния могут вызвать сосудистые изменения, что, вероятно, связано со снижением на мембране активности Na + -К+ - АТФ-азы, а, следовательно, увеличением внутриклеточной концентрации натрия. Таким образом, коррекция уровня магния может замедлить или предотвратить данные нарушения путем уменьшения содержания внутриклеточного натрия и, как следствие, снижать уровень артериального давления (Farvid M.S., Jalali М., Siassi F. et al., 2004).

Недостаток магния приводит к развитию эндотелиальной дисфункции и сосудистому ремоделированию. Эти процессы могут быть связаны с окислительным стрессом и регуляцией окислительно - зависимых МАР-киназ (митоген-активированный протеин (MAP)) (Touyz R.V., Pu Q., He G., 2002). Кроме того, действуя, как физиологический блокатор кальциевых каналов, магний стимулирует выработку оксида азота, сосудорасширяющих простациклинов и изменяет сосудистый ответ на вазоактивные агонисты. Таким образом, недостаток магния вовлечен в патогенез артериальной гипертензии. Ряд эпидемиологических и экспериментальных исследований продемонстрировали обратную корреляцию между уровнем сывороточного магния и величиной АД (Sontia В., Touyz R.M., 2007). А пероральный прием магния снижает систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД) у больных СД "в сочетании с гипертонией, имеющих гипомагниемию (Барканова О.Н., 2003; Jee S.H., Miller E.R., Guallar Е. et al., 2002; Guerrero-Romero F., Rodriguez-Moran M., 2009). И возможно, что уменьшение внутриклеточной концентрации магния, приводящее к уменьшению активности

тирозинкиназы и повышению вазоконстрикции, опосредованной кальцием, является недостающим звеном, помогающим объяснить связь СД2 и АГ (Barbagallo М., Domínguez L.J., Galioto А., 2003; Sales С.Н., Pedrosa L.F.C., 2006).

Таким образом, дефицит магния у пациентов с СД2 принимает непосредственное участие в формировании ГБ, влияя на основные звенья патогенеза заболевания.

1.4.2 Ишемическая болезнь сердца

Недостаточное поступление магния с пищей, а также нарушение метаболизма магния играют важную роль при различных заболеваниях сердца, таких как ИБС, застойная сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть, атеросклероз, ряда аритмий и других осложнений со стороны сердечнососудистой системы при сахарном диабете (Shaikh S., Karira К.А., 2011). Проведенное крупное многоцентровое исследование ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) продемонстрировало, что снижение концентрации магния способствует развитию коронарного атеросклероза и острого тромбоза, а частота развития ИБС выше у тех лиц, у которых выявляется более низкий уровень магния в крови (Liao F., Folsom A.R., Brancati F.L., 1998). Взаимосвязь между дефицитом магния и развитием тромботических микроангиопатий и связанных с ним заболеваний основана на плейотропных эндотелий-модифицирующих и противовоспалительных свойствах магния (Laecke S.V., Nagler E.V.T., Vanholder R., 2012). В последнее время придают особое значение роли дефицита магния в развитии дисфункции эндотелия. Причем, Shechter М. et al. выявили прямую зависимость между степенью эндотелийзависимой вазодилятации и концентрацией внутриклеточного магния (Shechter М., Sharir М., Labrador M.J. et al., 2000). Эндотелиопротекторное действие магния объясняется повышением выработки простациклина и оксида азота (N0), подавлением тромбоксана А2 (ТхА2). Опосредованно магний может уменьшать внутрисосудистую агрегацию тромбоцтитов, а также участвовать в ретракции тромбоцитарно-фибринового сгустка (Кошелева Н.Г., Никологорская Е.В., 2005; Мозговая Е.В., Кошелева Н.Г., 2007; Barbagallo М., Domínguez L.J., Galioto A. et al., 2010). Кроме того, сам

инсулин через взаимодействие с рецепторами является ключевым фактором, регулирующим транспорт магния в тромбоцитах (Hwang D.L., Yen C.F., Nadler J.L., 1993). Таким образом, недостаточное содержание магния в организме приводит к потенциированию тромбообразования через повышение агрегации тромбоцитов и кальцификации сосудов (Haddad N.S., Zuhair S., 2010).

Сниженный уровень данного биоэлемента может привести как к индукции провоспалительного и профибриногенного ответа, так и к снижению защитных механизмов против окислительного стресса (Zhou Q., Olinescu R.M., Kummerow F.A., 1999; Shivakumar К., 2002; Maier J.A., Malpuech-Brugere С., Zimowska W. et al., 2004; Mazur A., Maier J.A., Rock E. et al., 2007).

Нужно отметить, что диабет и сам по себе связан со структурными и метаболическими нарушениями, которые неблагоприятно влияют на функцию миокарда, а присутствующий дефицит магния способствует прогрессирующему сужению сосудов сердца, что приводит к заметному снижению доставки кислорода и питательных веществ в кардиомиоциты (Chakaraborti S., Chakraborti Т., Mandal М. et al., 2002; Domanski M., Krause-Steinrauf H., Deedwania Р. et al., 2003). Кроме того, снижение уровня магния может негативно повлиять на клетки миокарда и вызывать их гибель (Pokan R., Hofmann Р., Duvillard S.P. et al., 2006). Установлено, что пероральный прием магния улучшает функцию эндотелия, толерантность к физической нагрузке и функцию левого желудочка во время отдыха и физических упражнений у пациентов со стабильной ИБС (Barbagallo М., Dominguez L.J., Galioto А., 2003; Pokan R., Hofmann Р., Duvillard S.P. et al., 2006). В реализации этих эффектов принимают участие и ионы органических остатков, которые входят в состав комбинированных препаратов магния (Постникова С.Д., Касатова Т.Б., Верещагина Г.С. и соавт., 2007).

Существует несколько механизмов, объясняющих положительные эффекты препаратов магния у пациентов с ИБС. Повышенный уровень магния улучшает внутриклеточную продукцию аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и утилизацию глюкозы, так как является кофактором всех реакций переноса АТФ (Barbagallo М., Dominguez L.J., 2007). Магний снижает высвобождение кальция из

саркоплазматического ретикулума, так как является его физиологическим антогонистом (Шилов A.M., Мельник М.В., Осия А.О. и соавт., 2010). Это способствует защите клеток от перегрузки кальцием в условиях ишемии. Кроме этого, магний снижает артериальное давление и незначительно увеличивает сердечный индекс за счет уменьшения системного и легочного сосудистого сопротивления. Повышение концентрации внеклеточного иона приводит к снижению тонуса артериол и потенциирует вазодилатирующее действие как эндогенных (некоторые простагландины, калий, аденозин), так и экзогенных (нитропруссид, изопротеренол) веществ, в результате чего умеренно уменьшается САД, снижается постнагрузка и, таким образом, происходит разгрузка ишемизированного желудочка сердца (Shechter М., Sharir М., Labrador M.J. et al., 2000). В исследовании с участием пациентов в раннем постинфарктном периоде была выявлена потеря сывороточного и внутриклеточного магния, что приводило к удлинению и развитию дисперсии интервала QT. Исследователи установили, что введение препаратов магния к концу вторых суток способствует нормализации длительности интервала и значительному уменьшению его дисперсии, а одновременное проведение тромболитической терапии приводит к снижению частоты развития синдрома реперфузии (Святов И.С., Шилов A.M., Мельник М.В. и соавт., 2002). Более того, фармакологическая коррекция содержания магния в крови на протяжении всей острой стадии инфаркта миокарда приводит к уменьшению выраженности сердечной недостаточности и снижению числа потенциально опасных желудочковых экстрасистол (ЖЭС) высоких градаций, являясь при этом безопасным и хорошо переносимым методом (Рагозина Н.П., Чурин К.В., Чурина, С.К., 2000). Кроме этого, есть данные, подтверждающие, что при повышении уровня сывороточного магния значительно снижается риск внезапной сердечной смерти, причем, это происходит независимо от других факторов, таких как диабет, частота сердечных сокращений (ЧСС), уровень калия, АГ, наличие в анамнезе ИБС (Peacock J.M., Ohira Т., Post W. et al., 2010).

Таким образом, коррекция дефицита магния у пациентов с СД2 и ИБС улучшает прогноз и течение заболевания.

1.4.3 Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с СД2, страдающих хронической сердечной недостаточностью (ХСН), недостаток магния является частым нарушением (Shaikh S., Karira К.А., 2011). Дефицит иона у больных с ХСН возникает в результате прогрессирования ИБС или АГ, а также их осложнений. Более того, степень гипомагниемии может служить индикатором тяжести заболевания (Стуров Н.В., 2006). Недостаток магния широко распространен и среди госпитализированных пациентов, особенно у пожилых (Witte К.К., Clark A.L., 2006). Потребление магния с пищей в преклонном возрасте, как правило, низкое, и восприимчивость пожилых пациентов к дефициту элемента усугубляется уменьшением всасывания в кишечнике и повышением экскреции магния с мочой. Кроме этого, пациенты могут принимать препараты, которые способствуют еще большей потере биоэлемента (Shechter М., 2003).

Известно, что основные причины, приводящие к истощению магния, связаны с последствиями компенсаторных нейроэндокринных механизмов (активация ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой системы), терапией дигоксином, и назначением тиазидных или петлевых диуретиков при лечении ХСН. Поэтому использование препаратов магния, рекомендуется в качестве терапии первой линии при дигиталисной интоксикации и как важный компонент адъювантной терапии у пациентов с ХСН, получающих мочегонные средства (Iezhitsa I.N., 2005).

Кроме того, магний является физиологическим регулятором продукции альдостерона. Его недостаток приводит к увеличению секреции альдостерона, задержке жидкости в организме и, как следствие, развитию отеков (Макаров И.О., Шеманаева Т.В., 2012). Это усугубляет течение ХСН.

Таким образом, дефицит магния у пациентов с сочетанием СД2 и ХСН возникает как в результате самого заболевания, так и в связи с назначением сопутствующей терапии.

1.4.4 Нарушения ритма

Гипомагниемия часто связана с дисбалансом электролитов, таких как натрий (Na+), калий (К+) и кальций (Са2+). Для обеспечения процессов возбуждения необходима нормальная концентрация ионов калия. Для достижения этой цели необходим также магний, так как он, влияя на ионный насос, способствует попаданию ионов калия в клетку и предотвращению перегрузки клетки ионами

4- 2+

Na и Ca (Булдакова Н.Г., 2008). Не так давно стало известно, что одновременный дефицит магния и калия может привести к гипокалиемии, резистентной к терапии. Данное нарушение коррегируется только путем введения препаратов магния и устранением его дефицита (Whang R., Whang D., Ryan M., 1992). Магний обладает множеством свойств, в том числе воздействием на транспорт этих ионов, позволяющих использовать его в качестве антиаритмика. Более того, кальций-связывающая способность большинства клеточных мембран регулируется ионами магния. Магний изменяет скорость высвобождения кальция из комплексов за счет конкуренции с ионами Са2+ за одни и те же участки связывания (Постникова C.JL, Касатова Т.Б., Верещагина Г.С. и соавт., 2007).

В исследовании PROMISE Study в группе пациентов с гипомагниемией выявлена большая частота ЖЭС и высокая-летальность по сравнению с группой с нормальным плазменным уровнем магния. Похожие разультаты были продемонстрированы и в исследовании Framinghem Heart Study. Здесь была выявлена взаимосвязь гипомагниемии с повышенной частотой возникновения как ЖЭС, так и тахикардии, фибрилляции желудочков (Ухолкина Г.Б., 2011). Назначение солей магния, например, при желудочковой аритмии типа «пируэт» (torsades de pointes) с целью симптоматического лечения желудочковой экстрасистолии у пациентов без органических заболеваний сердца, а также при трепетании-мерцании, связанных с приобретенным синдромом удлиненного QT, является эффективным и безопасным методом лечения (Булдакова Н.Г., 2008; Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К. и соавт., 2009; Hoshino К., Ogawa К., Hishitani et al., 2006).

Таким образом, для больных СД2, имеющих осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, дефицит магния может стать неблагоприятным прогностическим фактором. Поэтому коррекция этого элементного нарушения является весьма важным направлением, помогающим предотвратить преждевременное появление и прогрессирование неблагоприятных исходов диабета.

Однако не стоит забывать о роли магния в развитии и прогрессировании других осложнений сахарного диабета.

1.5 Сахарный диабет и другие осложнения

Установлено, что гипомагнеимия неблагоприятно воздействует и на другие осложнения диабета. Так, например, сниженный уровень данного иона ассоциируется с дальнейшим ухудшением ренальной функции у пациентов с СД2 (Бегма А.Н., Бегма И.В., 2005). Выявлено, что у больных с микроальбуминурией или протеинурией имеется значительное снижение в сыворотке уровня ионизированного магния. Кроме того, у этих пациентов наблюдается отрицательная корреляция между уровнем ионизированного магния сыворотки крови и гликированным гемоглобином, а также триглециридами (Sales С.Н., Pedrosa L.F.C., 2006).

Наиболее частой причиной новых случаев слепоты среди взрослого населения является диабетическая ретинопатия. Установлено, что у 60% пациентов с сахарным диабетом 2 типа развивается данное осложнение в первые два десятилетия заболевания (Fong D.S., Aiello L., Gardner T.W. et al., 2004). Одним из возможных факторов риска развития и прогрессирования ретинопатии является гипомагниемия. Haddad N.S. и Zuhair S. в своем исследовании по изучению уровня магния в зависимости от стадии диабетической ретинопатии продемонстрировали, что существуют значительные различия в концентрации сывороточного магния на разных стадиях данной патологии. Эти изменения соотносятся отрицательно по мере прогрессирования ретинопатии, то есть более тяжелые стадии имеют более низкие значения сывороточных концентраций (Haddad N.S., Zuhair S., 2010).

Недостаток магния способствует развитию диабетической нейропатии. Это не только наиболее часто встречающееся позднее осложнение сахарного диабета (20-40% случаев), но и серьезный фактор риска развития других поздних осложнений данного заболевания и, прежде всего, синдрома диабетической стопы, а также диабетической нефропатии и ретинопатии (Бегма А.Н., Бегма И.В., 2012). Rodríguez-Moran М. and Guerrero-Romero F., исследуя диабетиков выявили, что гипомагниемия чаще наблюдается у пациентов с язвами диабетической стопы по сравнению с пациентами без язвенных поражений (93,9% и 73,1%) соответственно). Более того, сывороточные уровни магния были ниже у пациентов с поражением стоп по сравнению с контрольной группой. Из чего авторы сделали вывод, что гипомагниемия связана с высоким риском развития синдрома диабетической стопы у данной категории пациентов (Rodriguez-Moran М., Guerrero-Romero F., 2001).

Таким образом, дефицит магния можно рассматривать как фактор риска развития ИР, а соответственно и СД2. Влияя на метаболизм липидов, недостаток элемента способствует активации атеросклеротического процесса, а следовательно развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, дефицит магния осложняет течение СД, способствует прогрессированию и более раннему развитию макрососудистых, микрососудистых осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия, а также нейропатии.

Учитывая вышесказанное, становится ясна значимость своевременной коррекции недостатка магния.

ГЛАВА 2. Пути коррекции дефицита магния

На протяжении длительного времени магний относился к категории «забытых» ионов, однако, в последние годы отмечается повышенный интерес к физиологическим и особенно к лечебным свойствам этого элемента (Спасов A.A., 2000; Hans С.Р., Sialy R., Bansal D.D., 2002; Esen F., Telci L., 2008). А учитывая широкое распространение дефицита магния, его участие в формировании и прогрессировании СД, особенно актуально встает вопрос о диетической и фармакологической коррекции.

2Л Диетотерапия

В среднем потребление магния в разных странах, согласно нормативным документам, колеблется от 210 мг/сут до 350 мг/сут. В Российской Федерации (РФ) это количество составляет 300 мг/сут. При этом рекомендуемая для взрослого населения РФ величина физиологической потребности составляет 400 мг/сутки, для детей - от 55 до 400 мг/сутки (в зависимости от возраста), для беременных и кормящих (1-12 мес.) +50 мг (Приложение А). У взрослого человека в норме содержится примерно 1000 ммоль магния (22-24 г) (Saris N.E., Mervaala Е., Karppanen Н. et al., 2000). Важность диетической дотации магния в настоящее время особенно актуальна в России в связи с широким распространением качественного голода по микро- и макроэлементам, особенно магния (Громова O.A., Егорова Е.Ю., Торшин И.Ю. и соавт., 2012).

Почти все запасы магния приходят к нам из растительного мира. В качестве компонента хлорофилла этот минерал является важным для фотосинтеза растений. Следовательно, темно-зеленые овощи являются богатым источником магния. Морепродукты, большинство орехов (миндаль, пекан, кешью, бразильские орехи), семечек и бобовых, соевых продуктов (особенно соевая мука и тофу) содержат большое количество магния. Все зеленое, в частности, пшеница (особенно отруби и зародыши), просо, шелушенный рис и фрукты (авокадо и

курага) тоже имеют довольно высокие запасы данного элемента (Chaudhary D.P., Sharma R., Bansal D.D., 2010) (Приложение Б, В). Однако в одном и том же виде продукта содержание магния может в значительной степени колебаться. Например, средняя концентрация магния в пшеничных отрубях, выращенных в России, составляет 448 мг на 100 г продукта, а выращенных в Европе - 590 мг на 100 г (Громова О.А, Серов В.Н., Торшин И.Ю., 2008). Помимо количественного содержание элемента в продуктах, необходимо учитывать его биодоступность. При заготовке пищи, например, при консервировании, солении, вялении, сушке, содержание магния снижается незначительно, а его биодоступность резко уменьшается. Поэтому свежие овощи, зелень, фрукты особенно в летнее время обладают максимальной концентрацией и активностью магния (Шмаков Р.Г., Полушкина Е.С., 2010; Громова O.A., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р. и соавт., 2012; Чушков Ю.В., 2012). Жесткая питьевая вода также может быть ценным источником магния, оказывая защитное действие, тем самым снижая риск развития смертельных исходов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе и с СД (Rylander R., Bonevik H., Rubenowitz E., 1991; Rubenowitz E., Axelsson G., Rylander R., 1996; Yang C.Y., Chiu H.F., Cheng M.F. et al., 1999). Определенное значение имеет лечение минеральной водой, содержащей ионы и соли магния. Наиболее богатыми по содержанию магния являются минеральные воды «Баталинская», «Донат», «Словения», воды Лысогорской скважины, «Пятигорск», Крымский и Кисловодский нарзаны, воды курорта Кука (скважина №27) (Шмаков Р.Г., Полушкина Е.С., 2010).

Установлено, что адсорбция магния происходит в тонком кишечнике, преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. В среднем всасывается порядка 30-50% элемента, поступившего с пищей (Громова О.А, Серов В.Н., Торшин И.Ю., 2008). Некоторые наиболее часто потребляемые соединения, входящие в состав продуктов, могут влиять на поглощение магния. Так, широко распространенные в природе фитиновая (зерновые, бобовые, масляничные культуры), щавелевая кислоты (шпинат, ревень, фрукты, зерно, орехи, чай, кофе, какао), ингибируют адсорбцию катиона

за счет образования нерастворимых комплексов в желудочно-кишечном тракте. Например, фитат уменьшает поглощение магния до 60% доза-зависимым способом (Bohn Т., 2008). Питание с высоким содержанием в пище жира, фосфора, кальция, злоупотребление алкоголем также уменьшает всасывание магния (Romani A.M., 2008; Chaudhary D.P., Sharma R., Bansal D.D., 2010). Установлено, что дефицит белка в рационе (менее 30 г/сутки) снижает биодоступность магния (Королев А.А., 2008). Влияние пищевых волокон на адсорбцию иона во многом зависит от типа волокна, однако проведенные исследования показали, что ферментируемые олиго- и полисахариды повышают поглощение магния (Coudray С., Demigne С., Rayssiguier Y., 2003). Несмотря на то, что минеральная вода обладает достаточно высокой степенью адсорбции магния (до 59%), его биодоступность может усиливаться при одновременном приеме пищи. Возможно, это происходит из-за более длительного прохождения твердой пищи через желудочно-кишечный тракт (Sabatier M., Arnaud M.J., Kastenmayer P. et al., 2002; Verhas M., de la Gueronniere V., Grognet J.M. et al., 2002). Однако несмотря на значимую роль диеты с высоким содержанием магния, при глубоком и длительно существующем дефиците элемента трудно обойтись только пищевой коррекцией.

2.2 Фармакологическая коррекция Своевременная фармакологическая коррекция, восстановление физиологических процессов, в которых магний принимает непосредственное участие, оказывает дополнительное положительное влияние на предотвращение развития и прогрессирования многих заболеваний, в том числе и сахарного диабета.

В настоящее время существует достаточное количество препаратов магния, различающихся по дозам, формам и путям введения. Их принято разделять по поколениям (Трисветова Е.Л., 2009):

I поколение (неорганические-соединения) - окись магния, сернокислая магнезия, карбонат магния;

II поколение (органические соединения магния) - лактат, цитрат, пидолат, оротат, аспаргинат;

III поколение (комплекс с биологическими лигандами природного (растительного и животного) происхождения) - лактат магния в комплексе с пиридоксином, аминокислотами;

IV поколение (в комплексе с экзолигандами, полными аналогами эндогенных лигандов, в том числе рекомбинантные формы, комплексы с нейропептидами, аминокислотами, ферментами, полисахаридами, липидами) -Mg-креатининкиназа.

Соли магния представляют собой важный класс препаратов, но, несмотря на общность их структуры (наличие основного элемента - магния), отличаются по фармакокинетике, фармакодинамике, развитию побочных эффектов и, соответственно, обладают различными фармакологическими действиями (Спасов А.А., 2000; Ranade V.V., Somberg J.C., 2001). Например, магний цитрат используется преимущественно при нефролитиазе, магний салицилат - при ревматоидном артрите, манделат магния, как уринарный антисептик, гидроксид магния используется как антацид, а также как слабительное (Ranade V.V., Somberg J.C., 2001).

Установлено, что соли магния, в зависимости от поколения, различаются по растворимости, а соответственно, по биодоступности. Например, оксид магния (препарат 1-го поколения) практически не растворим в воде, в отличие от препарата 2-го поколения (цитрата магния), который обладает очень высокой растворимостью (55%) , а также хорошо растворим при всех режимах секреции соляной кислоты (Lindberg J.S., Zobitz М.М., Poindexter J.R. et al., 1990). Соответственно, различия в растворимости солей сказываются на их биодоступности. Так, биодоступность цитрата магния составляет 37%, а оксида магния не более 5%, что нашло свое подтверждение в проведенных исследованиях (Громова О.А., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р., 2010; Walker A.F., Marakis G., Christie S. et al., 2003).

В работе по изучению биодоступности различных форм солей магния на магний-истощенных крысах с использованием стабильных изотопов было выявлено, что органические соли обладают более высокой степенью биодоступности (максимальная у глюконата магния из 10 представленных). Более того, экскреторная способность (с мочой) пидолата, цитрата, глюконата, аспартата магния превосходила таковую у неорганичаских солей, а степень удержания катиона была выше у животных, получавших органические соли, такие как глюконат, лактат и аспартат (Coudray С., Rambeau М., Feillet-Coudray С. et al., 2005).

Firoz М. и Graber М., изучая фармакокинетику американских коммерческих препаратов магния, определили, что биодоступность оксида магния гораздо ниже таковой у хлорида, лактата и аспартата магния (Firoz М., Graber М., 2001). В обзоре, проведенном Herroeder S. et al., также отмечена более высокая биодоступность органических соединений, таких как аспартат и цитрат, по сравнению с неорганическими солями (за исключением хлорида магния) (Herroeder S., Schonherr М.Е., De Hert S.G. et al., 2011).

Таким образом, неорганические соли магния характерезуются более низкой биодоступностью (<5% от введенного количества), в то время как органические соли в значительной степени превосходят таковую (около 50% от введенного количества) (Таблица 2). В метаанализе рандомизированных исследований, проведенных среди пациентов с СД2 было подчеркнуто, что терапия препаратами магния не вызывает серьезных побочных эффектов или смертельных случаев. В целом, наиболее распространенными нежелательными явлениями были симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как боль в животе (8,7%), диарея (6,7%) и тошнота (2,9%) (Song Y., Не К., Levitan E.B. et al., 2006). '

Таблица 2. Сравнительная характеристика магний-содержащих препаратов первого и второго поколения (Томилова И.К., Торшин И.Ю., Громова O.A., 2010)

Соль магния Биодоступность,% Поколение Побочное действие

Магния оксид 4,7 1 Диспепсия

Магния гидроксид 5 1 Диспепсия, диарея

Магния карбонат 3 1 Диспепсия, диарея

Магния пероксид, Магния дироксид 6 1 Диспепсия, диарея

Магния сульфат 5 1 Диспепсия, острое воспаление ЖКТ

Тальк 1 1 местное

Магния цитрат 37 2 -

Магния оротат 38 2 -

Магния лактат 38 2 -

Магния пидолат 43 2 -

Примечание - при дефиците магния его биодоступность из форм для приема внутрь несколько увеличивается, при избытке уменьшается

Таким образом, недостатками препаратов магния первого поколения являются не только низкие всасываемость и усвоение, но и слабое включение в метаболизм, диспептические осложнения (Громова O.A., Торшин И.Ю., Юргель И.С., 2009). В отличие от них органические соли (препараты магния второго поколения) значительно лучше усваиваются, легче переносятся больными, реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта и лучше восполняют дефицит элемента (Шмаков Р.Г., Полушкина Е.С., 2010).

В настоящее время препараты магния широко используются в педиатрии, акушерстве, кардиологии, неврологии, терапии и интерес к ним постоянно растет (Громова O.A., Скоромец А.Н., Егорова Е.Ю. и соавт., 2010). Одним из наиболее часто используемых препаратов магния в клинической практике является сульфат магния. Однако его внутривенное введение для быстрой коррекции острого дефицита элемента может привести к развитию транзиторной гипермагнезиемии, сопровождающейся неврологическими осложнениями, такими как гипотония, заторможенность, гипорефлексия, вплоть до угнетения дыхания (Громова O.A.,

Торшин И.Ю., Гришина Т.Р., 2010; Громова O.A., Егорова Е.Ю., Торшин И.Ю. и соавт., 2012). Сернокислая магнезия часто используется в акушерстве - при лечении преэклампсии, эклампсии и преждевременных родах, как токолитик, однако в настоящее время нет четких доказательств безопасности его использования. Благодаря ряду исследований, стало известно, что высокие дозы магния могут быть токсичны, а иногда даже смертельны для новорожденных (Dribben W.H., Creeley С.Е., Wang H.H. et al., 2009). Младенцы, имеющие высокий уровень ионизированного магния при рождении, имели более значительный уровень кровоизлияния в желудочки головного мозга, что может быть связано с лентикулярной васкулопатией, редким минерализующим поражением таламуса и базальных ганглиев (Mittendorf R., Dammann О., Lee K.S., 2006). Токсичное влияние гипермагнеимии на плод может привести к снижению минерализации костной ткани, что в дальнейшем приводит к переломам костей у новорожденных (Wedig К.Е., Kogan J., Schorry E.K. et al., 2006). Пренатальное введение сульфата магния приводит к изменению функциональной активности нейтрофилов в пуповинной крови детей, родившихся недоношенными и тем самым вносит вклад в снижение подвижности нейтрофилов и постфагоцитарной бактерицидной способности (Mehta R., Petrova А., 2006). У детей, рожденных от женщин с преэклампсией, получавших сульфат магния, профиль липопротеинов становится более атерогенным, что может быть потенциальным фактором риска развития в дальнейшем сердечно - сосудистых заболеваний (Yavuz T., Yavuz О., Özdemir I. et al., 2006). При длительном использовании высоких доз «магнезии» побочные эффекты ятрогенной гипермагнезиемии могут проявляться и у беременных. В некоторых исследованиях описаны отдельные случаи миопатии, галактореи, делирия, брадикардии, а также остановки сердца и дыхания, развившихся во время кесарева сечения (Hennessy A., Hill I., 1999; Morisaki H., Yamamoto S., Morita Y. et al., 2000; Ganzevoort J.W., Hoogerwaard E.M., van der Post J.A., 2002; Kuno N., Ishikawa К., 2002; Lurie S., Rotmensch S., Feldman N. et al., 2002). Таким образом, внутривенное применение сульфата магния ограничивается узким спектром нозологий, а именно, тяжелые случаи магниевого дефицита, для

лечения тяжелых осложнений (например, преэклампсии и эклампсии), судорог беременных или ургентных состояний (в акушерстве - при угрозе прерывания беременности, например) (Громова О.А, Серов В.Н., Торшин И.Ю., 2008; Шмаков Р.Г., Полушкина Е.С., 2010). При внутримышечном введении отмечается выраженная болезненность в месте введения и угроза абсцедирования, поэтому в ряде стран данный способ ограничен по этическим соображениям (Громова О.А, Серов В.Н., Торшин И.Ю., 2008). При пероральном приеме магний всасывается лишь на 20%, повышает осмотическое давление в желудочно-кишечном тракте, вызывает задержку жидкости и ее пропотевание в просвет кишечника, стимулирует перистальтику (Трисветова Е.Л., 2009). В связи с наличием такого количества нежелательных явлений парентеральная магнезиотерапия должна производиться только в стационарных условиях при острой необходимости (Серов В.Н., Тютюнник В.Л., Твердикова М.А., 2011). Другие неорганические соли магния (оксид, карбонат, диоксид, фосфат) оказывают антацидное действие и для коррекции недостатка магния не используются (Трисветова Е.Л., 2009).

Учитывая вышеизложенное, препаратами выбора при хроническом и длительно существующем дефиците магния являются органические соли магния для перорального приема, обладающие хорошим профилем эффективности и безопасности. А при одновременном приеме магния и магнезиофиксатора (витаминов группы В (В6 или В1), глицина, оротовой кислоты, инсулина (при необходимости)), эффективность терапии можно повысить (Серов В.Н., Тютюнник В.Л., Твердикова М.А., 2011). Витамин В6 имеет преимущество, так как транспортирует не один атом магния, а образует биокоординационную связь сразу с четырьмя атомами магния, что улучшает его биодоступность (Пилипенко М.А, Рудакова Е.Б., 2009; Шмаков Р.Г., Полушкина Е.С., 2010). Например, в экспериментальных исследованиях, комбинация солей магния с витамином В6 статистически значимо ускоряла восполнение дефицита элемента у животных (Иежица И.Н., 2008; Спасов A.A., Петров В.И., Иежица И.Н. и соавт., 2010). В целом, магний и пиридоксин улучшают фармакокинетику и фармакодинамику друг друга. Витамин В6 ускоряет поглощение элемента в пищеварительном

тракте (за счет образования комплексов, которые лучше всасываются), а также участвует в транспорте магния, увеличивает его концентрацию в плазме и эритроцитах, способствует удержанию его в клетках, увеличивает проницаемость клеточных мембран, уменьшает экскрецию иона с мочой и, кроме того, потенциирует фармакологические эффекты элемента. В свою очередь магний способствует активации витамина В6 в печени и снижает токсикогенный эффект других лекарственных препаратов на печень. В комплексе с магнием пиридоксин лучше проникает через липидный слой мембраны любых клеток. Часто дефицит витамина сопровождается дефицитом магния и проявляется специфическими клиническими симптомами, такими как снижение аппетита, тошнота, раздражительность, заторможенность (Горчакова H.A., 2007; Лебедев В.А., Пашков В.М., Буданов П.В., 2008; Томилова И.К., Торшин И.Ю., Громова O.A., 2010; Серов В.Н., Тютюнник В.Л., Твердикова М.А., 2011). Кроме того, сам витамин В6 играет важнейшую роль в основных процессах метаболизма - обмене аминокислот, синтезе нейромедиаторов и многих ферментов, а также обладает нейротропным, кардиотропным, гепатотропным, гемопоэтическим действием (Тетруашвили Н.К., 2007). Есть данные, подтверждающие, что лечение пиридоксином пациентов с артериальной гипертензией снижает САД и ДАД (Aybak М., Sermet А., Ayyildiz М.О. et al., 1995; van Dijk R.A., Rauwerda J.A., Steyn M. et al., 2001). Витамин B6 препятствует агрегации тромбоцитов, уменьшает риск атеросклеротических коронарных и цереброваскулярных заболеваний (Sermet А., Aybak М., Ulak G. et al., 1995; Vermeiden E.G., Stehouwer C.D., Twisk J.W. et al., 2000; Vermeiden E.G., Stehouwer C.D., Valk J. et al., 2004). Его недостаток может способствовать развитию депрессии и стресса (Торшин И.Ю. , Громова O.A., Гусев Е.И., 2009; Громова O.A., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р. и соавт., 2012). Пиридоксин необходим для обмена углеводов, белков и жиров (Торшин И.Ю. , Громова O.A., Гусев Е.И., 2009). Так, например, дефицит магния и пиридоксина может приводить к изменению метаболизма углеводов и возникновению ацидоза (Громова O.A., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р. и соавт., 2012). Таким образом, магний и витамин В6 дополняют физиологические

эффекты друг друга и снижают риск развития дефицита магния, а тесная функциональная связь требует их совместного применения (Громова O.A., 2006). Удачным примером такого тандема является препарат Магне В6 - это оптимальная комбинация органической соли магния лактата дигидрата и пиридоксина гидрохлорида с доказанной эффективностью. Его пероральная форма является удобным и приемлемым средством для длительной коррекции хронического дефицита магния и насыщения магниевого депо. Так, в исследовании по изучению фармакокинетики магниевых препаратов установлено, что таблетки Магне В6 стабильно увеличивают и способствуют более длительному удержанию повышенной концентрации магния в эритроцитах (Громова O.A., Торшин И.Ю., Калачева А.Г., 2009/ Магне В6 уже достаточно давно успешно используется в клинической практике, но особый интерес представляет его применение в эндокринологии.

РАЗДЕЛ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Куликова, Инна Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Среди больных сахарным диабетом 2 типа (жителей г. Волгограда) гипомагниемия встречается в 72,55% случаев.

2. Пациенты с длительным стажем заболевания (>10 лет) имеют более низкие концентрации магния в среднем на 10%> в плазме и на 12,9% в эритроцитах по сравнению с больными, у которых продолжительность сахарного диабета 2 типа составляет менее 10 лет.

3. Фармакологическая коррекция дефицита магния у больных сахарным диабетом 2 типа препаратом Магне В6 («Санофи Винтроп Индустрия», Франция) позволяет достичь целевых уровней магния в -плазме и эритроцитах у 88,24% пациентов через 4 недели терапии с повышением уровня магния в плазме на 26,88% и в эритроцитах на 35,19% по сравнению с исходными данными.

4. Прием Магне В 6 в составе комплексной терапии позволяет повысить эффективность гипогликемических препаратов. Так, произошло снижение гликемии натощак у больных, получающих Магне В6 на 0,83 ммоль/л (р<0.05) через 4 недели терапии.

5. Применение Магне В6 в течение 4 недель у больных с сахарным диабетом 2 типа снижает инсулинорезистентность (индекс HOMA-IR) на 25,8%) по сравнению с исходными значениями.

6. Применение препарата Магне В 6 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 4 недель повышает уровень ЛПВП на 11,85%) по сравнению с исходным показателем.

7. При приеме Магне В6 у больных сахарным диабетом 2 типа в течение 4 недель ИМТ уменьшается на 2,29%, индекс ОТ/ОБ снижается на 1,83%) по сравнению с исходными значениями.

8. Включение препарата Магне В6 в комплексное лечение больных сахарным диабетом 2 типа позволяет улучшить качество жизни у этих пациентов через 4 недели терапии (снижение суммы баллов по опроснику КЖ на 16,23%).

9. Применение препарата Магне В6 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа снижает уровень тревоги у 94,1% пациентов и депрессии у 100% больных до их нормальных пределов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать включить определение уровня магния плазмы и эритроцитов в стандарты обследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

2. Рекомендовать включить препарат Магне В 6 по 2 таблетки 3 раза в день в комплексную терапию пациентов сахарным диабетом 2 типа с исходной гипомагниемией.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа рекомендовать длительность приема Магне В6 - не менее 4 недель на 1 курс. -

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

В дальнейшем планируется проведение сравнительного клинико-лабораторного исследования эффективности различных препаратов магния (зарегестрированных в Российской Федерации) у больных СД2 с гипомагниемией.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

AJIT - аланиновая трансаминаза

ACT - аспаргиновая трансаминаза

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

АЧТВ - активированное частичноа тромбопластиновое время

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ГБ - гипертоническая болезнь

ГМГ-КоА-редуктазы - З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА редуктаза

ДАД - диастолическое АД

ДМ - дефицит магния

ДР - диабетическая ретинопатия

ЖЕС - желудочковая экстрасистолия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

Индекс HOMA-IR - Homeostasis model assessment insulin resistance ИР - инсулиновая резистентность КЖ - качество жизни

КНК - кровообращение в нижних конечностях

КП - состояние кожных покровов

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

OAK и ОАМ - общий анализ крови и мочи

ОИМ - острый инфаркт миокада

ОТ и ОБ - окружность талии и бедер

ОХ - общий холестерин

ОЧ - органы чувств

ПВ - протромбиновое время

ПО - психологические особенности личности ПФ - половая функция

РААС - ренин- ангиотензин-альдостероновая система РАМН - Российская Академия Медицинских Наук РНЭК - региональный независимый этический комитет С - сон

СА - социальные аспекты адаптации и удовлетворенности медицинской помощью

САД - систолическое АД

СД - сахарный диабет

СД2 - сахарный диабет 2 типа

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистая система

ТГ - триглецириды

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ADA - American Diabetes Association

ARIC -The Atherosclerosis Risk in Communities

HbAlc - гликозилированный гемоглабин

MAP - митоген-активированный протеин n - количество пациентов

NO - оксид азота

ТхА2 - тромбоксан А2

UKPDS - United Kingdom Prospective Diabetes Study

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Куликова, Инна Викторовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акарачкова, Е. С. Магний и его роль в жизни и здоровье человека [Текст] / Е. С. Акарачкова // Справочник поликлинического врача. - 2009. - № 5. - С. 6-10.

2. Акарачкова, Е. С. Оценка эффективности применения Магне В6 у пациентов с клиническими проявлениями стресса Акарачкова, Е. С. Оценка эффективности применения Магне В 6 у пациентов с клиническими проявлениями стресса [Текст] / Е. С. Акарачкова // Трудный пациент. - 2008. - Т.6, № 2-3. - С. 1-4.

3. Аметов, А. С. Нарушения в системе гемостаза при сахарном диабете и пути их коррекции при назначении комбинированной терапии Диабетоном MB и метформином [Текст] / А. С. Аметов, О. Л. Соловьева // Сахарный диабет. - 2007. -№3.~ С. 33-39.

4. Балаболкин, М. И. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа [Текст] / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова // Лечащий врач. -2010. -№ 11.-С. 27-33.

5. Барканова, О. Н. Фармакологическая коррекция синдрома артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа и гипертонической болезни с помощью препаратов, содержащих магний [Текст] : автореф. дис. ...канд. мед. наук : 14.00.25 / О.Н. Барканова. - Волгоград, 2008. - 24 с.

6. Бегма, А. Н. Коррекция метаболических нарушений у больных сахарным диабетом в лечении дистальной полинейропатии [Текст] / А. Н. Бегма, И. В. Бегма // Трудный пациент. - 2012. - Т. 10, № 4. - С. 33-37.

7. Булдакова, Н. Г. Дефицит калия и магния при сердечно-сосудистых заболеваниях и методы его коррекции [Текст] / Н. Г. Булдакова // Русский медицинский журнал. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. Избранные лекции для семейных врачей. Хирургия и урология. - 2008. - № 29. - С. 1956-1959.

8. Возможности комбинированной магнезиальной и нейропротекторной терапии у больных с ранними формами цереброваскулярной патологии [Текст] / Е. И. Гусев, О. А. Громова, А. А. Никонов [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2007. -Т.4, № 2. - С. 26-33.

9. Воробьев, В. И. Живая химия (Обмен веществ - основа жизни) [Текст] / В. И. Воробьев, Р. И. Воробьев. - М.: Знание, 1985. - 96 с. - (Нар. Ун-т. Фак. здоровья, №2).

10. Горчакова, Н. А. Эффективность комбинированных препаратов, содержащих магний и пиридоксин, в экспериментальных и клинических условиях [Текст] / Н. А. Горчакова // ТЬегар1а. Украинский медицинский вестник. - 2007 . - Т. 16, № 6. -С. 58-62.

11. Громова, О. А. Магний в акушерстве и гинекологии: история применения и современные взгляды [Текст] / О. А. Громова, В. Н. Серов, И. Ю. Торшин // Трудный пациент. - 2008. - № 8. - С. 20-29.

12. Громова, О. А. Магний и пиридоксин: основы знаний. Новые технологии диагностики и коррекции дефицита магния [Текст] / О. А. Громова // Обучающие программы ЮНЕСКО. - М., РСЦ Институт микроэлементов : Юнеско, 2006. — 176 с.

13. Громова, О. А. Мировой опыт применения цитрата магния в медицине [Текст] / О. А. Громова, И. Ю. Торшин, Т. Р. Гришина // Трудный пациент. - 2010. - Т. 8, № 8. - С. 20-27.

14. Громова, О. А. Ретроспектива фармакокинетических исследований магниевых препаратов [Текст] / О. А. Громова, И. Ю. Торшин, И. С. Юргель // Трудный пациент. - 2009. - Т. 7, № 6.- С. 42-46.

15. Давтян, Л. Л. Магний [Текст] / Л. Л. Давтян // Новая медицина тысячелетия. -2011.-№5. -С. 3-7.

16. Дедов, И. И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [Текст] : метод, реком. // И. И. Дедов, М. В. Шестакова. - 5-е изд. - М.: МЗСР РФ, РАЭ ФГУ Эндокринологический научный центр, 2011. - 136 с.

17. Дедов, И. И. Сахарный диабет в России : проблемы и решения [Текст] / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, Ю. И. Сунцов. - М., 2008. - С. 4-6.

18. Демидова, Т. Ю. Коррекция инсулинорезистентиости - рациональный способ управления сахарным диабетом 2 типа [Текст] / Т. Ю. Демидова // Трудный пациент. - 2007. - Т. 5, № 12-13. - С. 33-36.

19. Дефицит магния как проблема стресса и дезадаптации у детей [Текст] / О. А. Громова, И. Ю. Торшин, Т. Р. Гришина [и др.] // Русский медицинский журнал. Мать и дитя. Педиатрия. - 2012. - № 16. - С. 813-821.

20. Диагностика и лечение метаболического синдрома : Российские рекомендации (второй пересмотр) [Текст] / Всероссийское научное о-во кардиологов, Рос. мед. о-во по артериальной гипертонии // Приложение 2. к журналу Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, № 6. - 28 с.

21. Динамика концентрации магния в крови после приема различных магнесодержащих препаратов [Текст] / О. А. Громова, И. Ю. Торшин, А. В. Садин [и др.] // Фарматека. -2009. - Т. 184, № 10. - С. 63-68.

22. Иежица, И. Н. Фундаментальные аспекты создания на основе минерала Бишофит магний-содержащих лекарственных средств [Текст] : автореф. дис. ...д-ра биол. наук : 14.00.25 / И. Н. Иежица. - Волгоград, 2008. - 51 с.

23. Инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в развитии сахарного диабета [Текст] : пособие для врачей/ И. И. Дедов, М. И. Балаболкин, Г. Г. Мамаева [и др.]. - М.: МЗСР РФ ГУ Эндокринологический научный центр. -2005. - 88 с.

24. Калягин, В. А. Логопсихология [Текст] : учеб. пособ. для студ. высш. учеб. заведений / В. А. Калягин, Т. С. Овчинникова. - М.: Академия, 2006. - 320 с.

25. Кишкун, А. А . Руководство по лабораторным методам диагностики [Текст] : [для врачей и фельдшеров, оказывающих первую мед.-санитар помощь] / А. А. Кишкун. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 779 с. - (Национальный проект "Здоровье").

26. Клиническая фармакология [Текст] : нац. рук. с прил. на компакт-диске / [авт. кол. : А. В. Астахова, Афанасьев В. В., Бабак С. В. и др.] ; под ред. Ю. Б. Белоусова, В. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, В. И. Петрова ; Ассоциация мед. об-ва по

качеству. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 976 е.: ил. - (Национальный проект "Здоровье"). - (Национальные руководства).

27. Королев, А. А. Гигиена питания [Текст] : учебник для студ. высш. учеб. зав. / А. А. Королев. - 3-е изд. перераб. - М.: Академия, 2008. - 528 с.

28. Кошелева, Н. Г. Профилактика гипертензивных форм гестоза с помощью Магне В 6 при невынашивании беременности в анамнезе [Текст] / Н. Г. Кошелева, Е. В. Никологорская // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2005. - № 1. — С. 40-42.

29. Лабораторные методы исследования в клинике [Текст] : справочник / В. В. Меньшиков [и др.] ; под ред. В. В. Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

30. Лебедев, В. А. Клиническое значение дефицита магния у женщин с предменструальным синдромом [Текст] / В. А. Лебедев, В. М.Пашков, П. В. Буданов // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008.- Т. 7, № 1. - С. 77-82.

31. Лекарственные препараты в России [Текст] : Справочник Видаль, 2006. - 11-е изд., перераб., испр. и доп. - М. : Астра Фарм Сервис , 2006. - 1536 с. : ил. - 1632 с.

32. Литвинов, А. В. Норма в медицинской практике [Текст] : справочное пособие // А. В. Литвинов. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. -144 с.

33. Магний и сердечно-сосудистые заболевания [Текст] / С. Л. Постникова, Т. Б. Касатова, Г. С. Верещагина [и др.] // Русский медицинский журнал. Кардиология. - 2007. - № 20.-С. 1498-1500.

34. Магний и тромбофилия беременных : молекулярные механизмы и доказательная медицина [Текст] / О. А. Громова, И. Ю. Торшин, Н. К. Тетруашвилли [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - № 6. -С. 75-80.

35. Макаров, И. О. Плацентарная недостаточность и протективная роль магния / И. О. Макаров, Т. В. Шемонаева // Гинекология : журнал для практикующих врачей. - 2012. - Т. 14, № 2. - С. 28-30.

36. Межевитинова, Е. А. Магний-дефицитные состояния в гинекологической практике: клиническая оценка и методы коррекции [Текст] / Е. А. Межевитинова,

Т. В. Шемонаева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. -Т. 6, №4.-С. 3-10.

37. Мозговая, Е. В. Эффективность использования препаратов магния с целью профилактики гестоза [Текст] / Е. В. Мозговая, Н. Г. Кошелева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. - № 5. - С. 1-3.

38. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации [Текст] : MP 2.3.1.2432-08. -М., 2008.-39 с.

39. Перспективы применения магния в педиатрии и детской неврологии [Текст] / О. А. Громова, Е. Ю. Егорова, И. Ю. Торшин [и др.] // Медиаль. - 2012. - № 1 (4). -С. 91-96.

40. Перспективы применения магния в педиатрии и детской неврологии [Текст] / О. А. Громова, А. Н. Скоромец, Е. Ю. Егорова [и др.] // Педиатрия. - 2010. - Т. 89, №5.-С. 142-149.

41. Пилипенко, М. А. Минералы и их значение у женщин в перигестационном периоде [Текст] / М. А. Пилипенко, Е. Б. Рудакова // Лечащий врач. - 2009. - № 11. - С. 32-35.

42. Препараты калия и магния при лечении сердечно-сосудистых заболеваний в практике врача первичного звена здравоохранения [Текст] / А. М. Шилов, М. В. Мельник, А. О. Осия [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2010. - Т. 5, №6. - С. 717-721.

43. Применение препаратов магния для профилактики нарушений ритма сердца у больных с острым инфарктом миокарда [Текст] / И. С. Святов, А. М. Шилов, М. В. Мельник [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2002. - № 1. - С. 1619.

44. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа» [Текст] / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, A.C. Аметов [и др.] // Сахарный диабет. - 2011. - № 1.- С. 95-105.

45. Рагозина, Н. П. Пероральные препараты магния при остром инфаркте миокарда: влияние на течение заболевания и развитие аритмий [Текст] / Н. П. Рагозина, К. В. Чурин, С. К. Чурина // Вестник аритмологии. - 2000. - № 19. - С. 23-28.

46. Распространенность сахарного диабета 2 типа (по данным скрининга) [Текст] / Н. С. Шишкина, Ю. И. Сунцов, Л. Л. Болотская [и др.] // Сахарный диабет. - 2005. - Т. 27, № 2.- С. 7-8.

47. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА [Текст] // О. Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002 - 318с.

48. Результаты применения магнийсодержащих препаратов для лечения и профилактики гипер- и дислипидемии [Текст] / И. С. Святов, А. М. Шилов, М.В. Чубаров [и др.] // Клиническая медицина. - 1998. - № 4. - С. 35-37.

49. Рогова, Н. В. Методические рекомендации по внедрению и применению опросника для оценки качества жизни больных сахарным диабетом врачами-эндокринологами учреждений здравоохранения Волгоградской области [Текст] / Н. В. Рогова, О. И. Бутранова; под ред. акад. РАМН, д-ра мед. наук, проф. В. И. Петрова. - Волгоград, 2007. - 30 с.

50. Роль магния в патогенезе предменструального синдрома [Текст] / В. Н. Прилепская, Е.А Межевитинова, Р.А Сасунова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 3. - С. 81-87.

51. Серов, В. Н. Применение препаратов магния в акушерской практике [Текст] / В. Н. Серов, В. Л. Тютюнник, М. А. Твердикова // Русский медицинский журнал. Человек и лекарство. - 2011. - № 5. - С. 352-355.

52. Спасов, А. А. Магний и окислительный стресс [Текст] / А. А. Спасов, А. А. Желтова, М. В. Харитонова // Российский физиологический журнал. - 2012. - Т. 98, №7. -С. 915-923.

53. Спасов, А. А. Магний в медицинской практике : монография [Текст] / А. А Спасов. - Волгоград : ООО «Отрок», 2000. - 272 с.

54. Сравнительная фармакологическая активность органических и неорганических солей магния в условиях системной алиментарной гипомагнезиемии [Текст] / А. А. Спасов, В. И. Петров, И. Н. Иежица [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2010. - № 2. - С. 29-37.

55. Стуров, Н. В. Препараты магния - обоснование применения в кардиологической практике [Текст] / Н. В. Стуров // Трудный пациент. - 2006. - Т. 4, № 11. - С. 29-32.

56. Тетруашвили, Н. К. Терапия магнием в ранние сроки беременности у пациенток с привычным выкидышем [Текст] / Н. К. Тетруашвили // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. - № 4. - С. 62-64.

57. Тиц, Н. У. Клиническое руководство по лабораторным тестам [Текст] / Н. У. Тиц ; пер. с англ. под ред. В. В. Меньшикова. - М: ЮНИМЕД-пресс. - 2003. - 960 с.

58. Томилова, И. К. Коррекция дифицита магния и пиридоксина: клинико-фармакологические перспективы [Текст] / И. К. Томилова, И. Ю. Торшин, О. А. Громова // DoKTop. ру. - 2010 . - Т. 58, № 7. - С. 37-42.

59. Торшин, И. Ю. Механизмы антистрессового и антидепрессивного действия магния и пиридоксина [Текст] / И. Ю. Торшин, О. А. Громова, Е. И. Гусев // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - № 11. - С. 100-104.

60. Трисветова, Е. Л. Применение препаратов магния в клинической практике [Текст] / Е. Л. Трисветова // Медицинские новости. - 2009.- № 2. - С. 40-46.

61. Уровень магния и артериальное давление [Текст] / В. И. Петров, П. А. Бакумов, О. Н. Барканова [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2002. - № 8. - С. 80-81.

62. Ухолкина, Г. Б. Роль магния в заболеваниях сердечно-сосудистой системы [Текст] / Г. Б. Ухолкина // Русский медицинский журнал. Человек и лекарство. Актуальные вопросы медицины. - 2011. - № 7. - С. 476-480.

63. Чушков, Ю. В. Современные возможности коррекции дефицита магния в акушерстве [Текст] / Ю. В. Чушков // Русский медицинский журнал. Мать и дитя. Акушерство и гинекология. - 2012. - № 17. - С. 867-872.

64. Шмаков, Р. Г. Применение магния в акушерстве [Текст] / Р. Г. Шмаков, Е. С. Полушкина // Лечащий врач. - 2010. - № 11. - С. 12-15.

65. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации [Текст] / Ю. И. Сунцов, Л.Л. Болотская, О. В. Маслова [и др.] // Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - С. 15-18.

66. Abnormal magnesium status in patients with cardio- vascular diseases [Text] / S. Sasaki , T. Oshima , H. Matsuura [ et al.] // Clinical Science. - 2000. - Vol. 98, № 2. -P. 175-181.

67. Alexandridis, G. Aminoglycoside-induced reversible tubular dysfunction [Text] / G. Alexandridis, E. Liberopoulos, M. Elisaf // Pharmacology. - 2003. - Vol. 67, № 3. - P. 118-120.

68. American Diabetes Association. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association [Text] / A. J. Boulton, A. I. Vinik, J. C. Arezzo [et al.] // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28, № 4. - P. 956-962.

69. American Diabetes Association: Treatment of hypertension in adults with diabetes [Text] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, № l.. p. 80- 82.

70. Anvari, K. Evaluation of Intravenous Magnesium Supplementation as Prophylaxis for Cisplatin-induced Hypomagnesemia [Text] / K. Anvari, M. S. Toussi, M. Mirsadraee // Middle East Journal of Cancer. - 2010. - Vol. 1, № 3. - P. 109-114.

71. Associations of serum and dietary magnesium with cardiovascular disease, hypertension, diabetes, insulin, and carotid arterial wall thickness: the ARIC study [Text] / J. Ma , A. R. Folsom , S. L. Melnick [ et al.] // Journal of Clinical Epidemiology. - 1995. - Vol. 48, № 7. - P. 927-940.

72. Barbagallo, M. Magnesium metabolism in type 2 diabetes mellitus, metabolic syndrome and insulin resistance [Text] / M. Barbagallo, L. J. Dominguez // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2007. - Vol. 458, № 1. - P. 40-47.

73. Bener, A. High Prevalence of Depression, Anxiety and Stress Symptoms Among Diabetes Mellitus Patients [Text] / A. Bener, A. O.A.A.Al-Hamaq, E. E. Dafeeah // The Open Psychiatry Journal. - 2011. - Vol. 5. - P. 5-12.

74. Bohn, T. Dietary Factors Influencing Magnesium Absorption in Humans [Text] / T. Bohn // Current Nutrition & Food Science. - 2008. - Vol. 4, № 1.- P. 1-20.

75. Breast engorgement and galactorrhea during magnesium sulfate treatment of preterm labor [Text] / S. Lurie, S. Rotmensch, N. Feldman [et al] / American Journal of Perinatology. - 2002. - Vol. 19, № 5. - P. 239-240.

76. Chaudhary D. P. Implications of magnesium deficiency in type 2 diabetes: a review [Text] / D. P. Chaudhary, R. Sharma, D. D. Bansal // Biological Trace Element Research. - 2010. - Vol. 134, № 2. - P. 119-129.

77. Clinical efficacy of magnesium supplementation in patients with type 2 diabetes [Text] / K. Yokota, M. Kato, F. Lister [et al.] // Journal of the American College of Nutrition. - 2004. - Vol. 23, № 5. - P. 506-509.

78. Cord blood lipoprotein profile after magnesium sulphate treatment in pre-eclamptic patients [Text] / T. Yavuz, O. Yavuz, I. Özdemir [et al.] // Acta Paediatrica . - 2006. -Vol. 95, № 10. - P. 1224-1227.

79. Coudray, C. Effects of dietary fibers on magnesium absorption in animals and humans [Text] / C. Coudray, C. Demigne, Y. Rayssiguier // Journal of Nutrition. -2003.-Vol. 133, № l.-P. 1-4.

9+

80. Dai, L. J. Phosphate depletion diminishes Mg uptake in mouse distal convoluted tubule cells [Text] / L. J. Dai, P. A. Friedman, G. A. Quamme // Kidney International. -1997.-Vol. 51.-P. 1710-1718.

81. Daily magnesium supplements improve glucose handling in elderly subjects [Text] / G. Paolisso , S. Sgambato , A. Gambardella [ et al.] // The American Journal of Clinical Nutrition .- 1992.-Vol. 55, №6.-P. 1161-1167;

82. Dasgupta, A. Hypomagnesemia in type 2 diabetes mellitus [Text] / A. Dasgupta, D. Sarma, U. K. Saikia // Indian Journal Endocrinology and Metabolism. - 2012. - Vol. 16, №6. -P. 1000-1003.

83. Dean, C. The Magnesium Miracle [Text] / C. Dean. - New York: Ballantine Books, 2007. - 309 p.

84. Dietary magnesium intake and the future risk of coronary heart disease (The Honolulu Heart Program) [Text] / R. D. Abbott, F. Ando, K. H. Masaki [et al.] // American Journal of Cardiology. - 2003. - Vol 92, № 6. - P. 665-669.

85. Dietary magnesium intake in relation to plasma insulin levels and risk of type 2 diabetes in women [Text] / Y. Song, J. E. Manson, J. E. Buring [et al.] // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, № 1. - P. 59-65.

86. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic acid plus vitamin B6 on progression of subclinical atherosclerosis: a randomised, placebo-controlled trial [Text] / E. G. Vermeulen, C. D. Stehouwer, J. W.Twisk [ et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 355, №9203.-P. 517-522.

87. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic acid plus vitamin B on cerebrovascular atherosclerosis and white matter abnormalities as determined by MRA and MRI: a placebo-controlled, randomized trial [Text] / E. G. Vermeulen, C. D. Stehouwer, J. Valk [et al.] // European Journal of Clinical Investigation. - 2004. - Vol. 34, №4.-P. 256-261.

88. Effect of moderate improvement in metabolic control on magnesium and lipid concentrations in patients with type 1 diabetes [Text] / M. S. Djurhuus, J. E. Henriksen, N. A. Klitgaard [ et al.] // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22, № 4. - P. 546-554.

89. Effect of oral magnesium supplementation on the lipid profile and blood glucose of patients with type 2 diabetes mellitus [Text] / J. Lai, K. Vasudev, A. K. Kela [et al.] // Journal of Association of Physicians of India. - 2003. - Vol. 51. - P. 37-42.

90. Effect of oral pyridoxine hydrochloride supplementation on arterial blood pressure in patients with essential hypertension [Text] / M. Aybak, A. Sermet, M. O. Ayyildiz [et al.] // Arzneimittel-Forschung. - 1995. - Vol. 45, № 12. - P. 1271-1273.

91. Effect of oral pyridoxine hydrochloride supplementation on in vitro platelet sensitivity to different agonists [Text] / A. Sermet, M. Aybak, G. Ulak [et al.] // Arzneimittel-Forschung. - 1995. - Vol. 45, № 1. - P. 19-21.

92. Effects of low dietary magnesium intake on development of hypertension in stroke-prone spontaneously hypertensive rats: role of reactive oxygen species [Text] / R. M.

Touyz , Q. Pu , G. He [et al.] // Journal of Hypertension. - 2002. - Vol. 20, № 11. - P. 2221-2232.

93. Effects of oral magnesium supplementation on glycaemic control in Type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized double-blind controlled trials [Text] / Y. Song, K. He, E. B. Levitan [et al] // Diabetic Medicine. - 2006. - Vol. 23, № 10. - P. 10501056.

94. Effects of oral magnesium supplementation on plasma lipid concentrations in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus [Text] / F. Corica, A. Allegra, A. Di Benedetto [et al] // Magnesium Research. - 1994. - Vol. 7, № 1. - P. 43-47.

95. Egan, B. M. US trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988-2008 [Text] / B. M. Egan , Y. Zhao , R. N. Axon // Journal of the American Medical Association. - 2010. - Vol. 303, № 20. - P. 2043-2050.

96. Ekmekci, O. B. Angiotensin-Converting enzyme and metals in untreated essential hypertension [Text] / O. B. Ekmekci, O. Donma , A. Tunckale // Biological Trace Element Research. - 2003. - Vol. 95, № 3. - P. 203-210.

97. Esen, F. Magnesium in the ICU: Sine qua non [Text] / F. Esen , L. Telci. // Vincen, J. L. Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine [Text] / J. L. Vincent. -Springer, 2008.-P. 491-501.

98. Firoz, M. Bioavailability of US commercial magnesium preparations [Text] / M. Firoz, M. Graber // Magnesium Research. - 2001. - Vol. 14, № 4. - P. 257-262.

99. Fox, C. Magnesium: its proven and potential clinical significance [Text] / C. Fox, D. Ramsoomair, C. Carter [ et al.] // Southern Medical Journal. - 2001.- Vol. 94, № 12. - P. 1195-1201.

100. Ganzevoort, J. W. Hypocalcemic delirium due to magnesium sulphate therapy in a pregnant woman with pre-eclampsia [Text] / J. W. Ganzevoort, E. M. Hoogerwaard, J. A. van der Post // Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. - 2002. - Vol. 146, № 31. -P. 1453-1456.

101. Geiger, H. Magnesium in disease [Text] / H. Geiger, C. Wanner // Clinical Kidney Journal. - 2012. - Vol. 5, № 1. - P. 125-138.

102. Glucose induced alterations of intracellular ionized magnesium in human lymphocytes [Text] / P. Delva, M. Degan, C. Pastori [ et al.] // Life Sciences.- 2002. -Vol. 71, № 18.-P. 2119-2135.

103. Guerrero-Romero, F. The effect of lowering blood pressure by magnesium supplementation in diabetic hypertensive adults with low serum magnesium levels: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial Magnesium and hypertension [Text] / F. Guerrero-Romero, M. Rodriguez-Moran // Journal of Human Hypertension. - 2009. - Vol. 23. - P. 245-251.

104. Guerrero-Romero, F. Hypomagnesemia is linked to low serum HDL-cholesterol irrespective of serum glucose values [Text] / F. Guerrero-Romero, M. Rodriguez-Moran // Journal of Diabetes and its Complications. - 2000. - Vol. 14, № 5. - P. 272-276.

105. Haddad, N. S. Serum magnesium and severity of diabetic retinopathy [Text] / N. S. Haddad , S. Zuhair // The Medical Journal of Basrah University. - 2010. - Vol. 28,

№ l.-P. 36-39.

106. Haglin, L. Prediction of all-cause mortality in a patient population with hypertension and type 2 DM by using traditional risk factors and serum-phosphate, -calcium and -magnesium [Text] / L. Haglin, B. Tornkvist, L. Backman // Acta Diabetologica. - 2007. - Vol. 44, №3. - P. 138-143.

107. Hans, C. P. Magnesium deficiency increases oxidative stress in rats [Text] / C. P. Hans, D. P. Chaudhary, D. D. Bansal // Indian Journal of Experimental Biology. - 2002. -Vol. 40, № 11.-P. 1275-1279.

108. Hans, C. P. Magnesium deficiency and diabetes mellitus. Review article [Text] / C. P. Hans, R. Sialy, D. D. Bansal // Current science. - 2002. -Vol. 83, № 12. - P. 14561463.

109. Hennessy, A. A case of maternal bradycardia at therapeutic doses of magnesium sulphate in preeclampsia [Text] / A. Hennessy, I. Hill // Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 1999. - Vol. 39, № 2. - P. 256-257.

110. High dose magnesium sulfate exposure induces apoptotic cell death in the developing neonatal mouse brain [Text] / W. H. Dribben, C. E. Creeley, H. H. Wang [et al.] // Neonatology. - 2009. - Vol. 96, № 1. - P. 23-33.

111. Huang, C. L. Mechanism of hypokalemia in magnesium deficiency [Text] / C. L. Huang, E. Kuo // Journal of the American Society of Nephrology . - 2007. - Vol. 18,

№ 10.-P. 2649-2652.

112. Hwang, D. L. Insulin increases intracellular magnesium transport in human platelets [Text] / D. L. Hwang , C. F.Yen , J. L. Nadler // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1993. - Vol. 76, № 3. - P. 549-553.

113. Hypermagnesemia-induced cardiopulmonary arrest before induction of anesthesia for emergency cesarean section [Text] / H. Morisaki, S. Yamamoto, Y. Morita [et al.] // Journal of Clinical Anesthesia. - 2000. - Vol. 12, № 3. - P. 224-226.

114. Hypertension and progression of nephropathy in diabetic and non-diabetic chronic kindney disease patients [Text] / O. Stojceva-Taneva , G. Selim, L. Stojkovski [ et al.] // Hippokratia. - 2007. - Vol. 11, № 2. - P. 72-76.

115. Hypomagnesemia in Ethiopians with diabetes mellitus [Text] / B. Seyoum, E. S. Siraj, C. Saenz [ et al.] // Ethnicity & Disease. - 2008. - Vol. 18. - P. 147-151.

116. Hypomagnesemia in patients with type 2 diabetes [Text] // P. C. Pham, P. M. Pham, S. V. Pham [et al.] // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. -2007.-Vol. 2.-P. 366-373.

117. Iannello, S. Hypomagnesemia. A review of pathophysiological, clinical and therapeutical aspects [Text] / S. Iannello, Belfiore // Panminerva Medica. - 2001. - Vol. 43, №3. - P. 177-209.

118. Iezhitsa, I. N. Potassium and magnesium depletions in congestive heart failure-pathophysiology, consequences and replenishment [Text] / I. N. Iezhitsa // Clinical calcium.-2005.-Vol. 15, № 11.-P. 123-133.

119. Insulin stimulates Na+, C1-, Ca2+, and Mg2+ transports in TAL of mouse nephron: cross-potentiation with AVP [Text] / B. Mandon, E. Siga, D. Chabardes [et al.] // American Journal of Physiology. - 1993. - Vol. 265, № 3, Pt. 2. - P. 361-369.

120. Itoh, K. The effects of high oral magnesium supplementation on blood pressure, serum lipids and related variables in apparently healthy Japanese subjects [Text] / K. Itoh, T. Kawasaka, M. Nakamura // British Journal of Nutrition. - 1997. - Vol. 78. - P. 737-750.

121. Kahl, S. An update on the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus [Text] / S. Kahl, M. Roden // Hamdan Medical Journal. - 2012. - Vol. 5, № 2. - P. 99-122.

122. Kirpichnikov, D. Role of ACE inhibitors in treating hypertensive diabetic patients [Text] / D. Kirpichnikov, J. R. Sowers // Current Diabetes Reports. - 2002. - Vol. 2, №3. - P. 251-257.

123. Kobayashi, T. Plasma and erythrocyte magnesium levels are correlated with oxygen uptake in patients with non-insulin depended diabetes mellitus [Text] / T. Kobayashi // Endocrine Journal. - 1998. - Vol. 45, № 2. - P. 277-283.

124. Kuno, N. Serum creatine phosphokinase elevation in patients treated with intravenous magnesium sulfate [Text] / N. Kuno, K. Ishikawa // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2002. - Vol. 76, № 3. - P. 257-266.

125. Laecke, S. V. Thrombotic microangiopathy: A role for magnesium? [Text] / S. V. Laecke, E. V. T. Nagler, R. Vanholder // Thrombosis and Haemostasis.- 2012. - Vol. 107, №3.-P. 399-408.

126. Lajer, H. Cisplatin and hypomagnesemia [Text] / H. Lajer, G. Daugaard // Cancer Treatment Reviews.-1999. -Vol. 25, № 1. - P. 47-58.

127. Larsson, S. C. Magnesium intake and risk of type 2 diabetes: a meta-analysis. Journal of Internal Medicine [Text] / S. C. Larsson, A. Wölk. - 2007. - Vol. 262, №2. -P. 208-214.

128. Liao, F. Is low magnesium concentration a risk factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study [Text] / F. Liao, A. R. Folsom, F. L. Brancati // American Heart Journal .-1998.- Vol. 136, № 3.- P. 480^90.

129. Long-term homocystein-lowering treatment with folic acid plus pyridoxine is associated with decreased blood pressure but not with improved brachial artery endothelium-dependent vasodilatation or carotid artery stiffness: a 2-year, randomized, placebo-controlled trial [Text] / R. A. van Dijk, J. A. Rauwerda, M. Steyn [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2001. - Vol. 21, № 12. - P. 2072-2079.

130. Low magnesium promotes endothelial cell dysfunction: Implications for atherosclerosis, inflammation and Thrombosis [Text] / J. A. Maier, C. Malpuech-

Brugere, Zimowska W. [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta. - 2004. - Vol. 1689, № l.-P. 13-21.

131. Low plasma magnesium in type 2 diabetes [Text] / M. K. Walti, M. B. Zimmermann, G. A. Spinas [ et al.] // Swiss Medical Weekly. - 2003. - Vol. 133, № 1920. - P. 289-292.

132. Lower serum magnesium levels are associated with more rapid decline of renal function in patients with diabetes mellitus type 2. [Text] / P. C. Pham, P. M. Pham, P. A. Pham [et al.] // Clinical Nephrology. - 2005. - Vol. 63. - P. 429-436.

133. Magnesium and the inflammatory response: potential physiopathological implications [Text] / A. Mazur, J. A. Maier, E. Rock [et al.] // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2007. - Vol. 458, № 1. - P. 48-56.

134. Magnesium bioavailability from magnesium citrate and magnesium oxide [Text] / J. S. Lindberg , M. M. Zobitz, J. R. Poindexter [et al.] // Journal of the American College of Nutrition. - 1990. - Vol. 9, № 1. - P. 48-55.

135. Magnesium bioavailability from mineral water. A study in adult men [Text] / M. Verhas, V. de la Gueronniere, J. M. Grognet [et al.] // European Journal of Clinical Nutrition. - 2002. - Vol. 56, № 5. - P. 442-447.

136. Magnesium deficiency is associated with insulin resistance in obese children [Text] / M.G. Huerta, J.N. Roemmich, M.L. Kington [et al.] // Diabetes Care. - 2005. -Vol. 12, № 2. - P.131-137.

137. Magnesium in plasma, erythrocyte, and platelet in hypertensive and normotensive patients with type II diabetes mellitus [Text] / F. Corica, R. Ientile, A. Allegra [et al.] // Biological Trace Element Research. - 1996. - Vol. 51, № 1. - P. 13-21.

138. Magnesium intake and risk of type 2 diabetes in men and women [Text] / R. Lopez-Ridaura, W. C. Willett, E. B. Rimm [et al.] // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, № l.-P. 134-140.

139. Magnesium intake and risk of type 2 diabetes: meta-analysis of prospective cohort studies [Text] / J. Y. Dong, P. Xun, K. He [et al.] // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34, №9. - P. 2116-2122.

140. Magnesium Metabolism in Insulin Resistance, Metabolie Syndrome, and Type 2 Diabetes Mellitus [Text] / M. Barbagallo, L. J. Dominguez, V. Brucato[et al.] // Nishizawa, Y. New Perspectives in Magnesium Research Nutrition and Health [Text] / Y. Nishizawa, H. Morii, J. Durlach. - 2007. - P. 213-223.

141. Magnesium transport in the renal distal convoluted tubule [Text] / L. J. Dai, G. Ritchie, D. Kerstan [et al.] // Physiological Reviews. - 2001. - Vol. 81, № 1. - P. 51-84.

142. Magnesium. An update on physiological, clinical and analytical aspects [Text] / N. E. Saris, E. Mervaala, H. Karppanen [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 2000. - Vol. 294, № 1-2. - P. 1-26.

143. Magnesium-essentials for anesthesiologists [Text] / S. Herroeder, M. E. Schönherr, S. G. De Hert [et al.] // Anesthesiology. - 2011. - Vol. 114, № 4. - P. 971-993.

144. Marcus, N. Transient hypoparathyroidism due to amphotericin B-induced hypomagnesemia in a patient with beta-thalassemia [Text] / N. Marcus, B. Z. Garty //Annals of Pharmacotherapy. - 2001. - Vol. 35, № 9. - P. 1042-1044.

145. Maritim, A. C. Diabetes, oxidative stress, and antioxidants: a review [Text] / A. C. Maritim , R. A. Sanders , J. B. Watkins 3rd // Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. - 2003. - Vol. 17, № 1. - P. 24-38.

146. Mathers, C. D. Projeections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 [Text] / C. D. Mathers, D. Loncar // PloS Medicine. - 2006. - Vol. 3, № 11. - P. 2011 -2030.

147. Matthews, D.R. Homeostasis model assessment: insulin resistance and ß-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man [Text] / D. R. Matthews, J. P. Hosker, A. S. Rudenski // Diabetologia. - 1985. - Vol. 28. - P.412 - 419.

148. Meal effect on magnesium bioavailability from mineral water in healthy women [Text] / M. Sabatier, M. J. Arnaud, P. Kastenmayer [et al.] // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2002. - Vol. 75, № 1. - P. 65-71.

149. Mehta, R. Intrapartum magnesium sulfate exposure attenuates neutrophil function in preterm neonates [Text] / R. Mehta, A. Petrova // Biology of the Neonate. - 2006. -Vol. 89, №2.-P. 99-103.

150. Mg citrate found more bioavailable than other Mg preparations in a randomised, double blind study [Text] / A. F. Walker, G. Marakis, S. Christie [et al.] // Magnesium Research. - 2003. - Vol. 16, № 3. - P. 183-191.

151. Mittendorf, R. Brain lesions in newborns exposed to high-dose magnesium sulfate during preterm labor [Text] / R. Mittendorf, O. Dammann, K. S. Lee // Journal of Perinatology. - 2006. - Vol. 26, № 1. - P. 57-63.

152. Mogensen, C. E. Systemic blood pressure and glomerular leakage with particular reference to diabetes and hypertension [Text] / C. E. Mogensen // Journal of Internal Medicine . - 1994.- Vol. 235, № 4. - P. 297-316.

153. Murray, M. S. Encyclopedia of Nutritional Supplements [Text] / M. S. Murray. -Prima Publishing, 1996. - 173 p.

154. Nadler, J. Disorders of magnesium metabolism [Text] / J. Nadler, R. Rude // Metabolic Clinics of North America. - 1995. - Vol. 24, №3. - P. 623-641.

155. National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980 : systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants [Text] / G. Danaei, M. M. Finucane, Y. Lu [et al.] // Lancet. - 2011. - Vol . 378, № 9785. - P. 3140.

156. Nolan, C. J. Type 2 diabetes across generations: from pathophysiology to prevention and management [Text] / C. J. Nolan, P. Damm, M. Prentki // Lancet. -2011. - Vol. 378, № 9786. - P.169-181.

157. Oral magnesium supplementation improves insulin sensitivity in non-diabetic subjects with insulin resistance. A double-blind placebo-controlled randomized trial [Text] / F. Guerrero-Romero, H. E. Tamez-Perez , G. González-González [ et al.] // Diabetes & Metabolism. - 2004. - Vol. 30, № 3. - P. 253-258.

158. Oral magnesium supplementation improves vascular function in elderly diabetic patients [Text] / M. Barbagallo, L. J. Dominguez, A. Galioto [et al.] // Magnesium Research. - 2010. - Vol. 23, № 3. - P. 131-137.

159. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease [Text] / M. Shechter, M. Sharir, M. J. Labrador [et al.] // Circulation. -2000. - Vol. 102, № 19. - P. 2353-2358.

160. Oral magnesium therapy, exercise heart rate, exercise tolerance, and myocardial function in coronary artery disease patients [Text] / R. Pokan, P. Hofmann, S. P. Duvillard [et al.] // British Journal of Sports Medicine. - 2006. - Vol. 40, № 9. - P. 773778.

161. Plasma levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) are essentially dependent on visceral fat amount in type 2 diabetic patients [Text] / E. Bertin, P. Nguyen, M. Guenounou [ et al.] // Diabetes & Metabolism. - 2000. - Vol. 26, № 3. - P. 178-182.

162. Popkin, B. M. The nutrition transition and obesity in the developing world [Text] / B. M. Popkin // The Journal of Nutrition. - 2001. - Vol. 131, № 3. - P. 871-873.

163. Protective role of magnesium in cardiovascular diseases: a review [Text] / S. Chakaraborti, T. Chakraborti, M. Mandal [et al.] // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2002. - Vol. 238, № 1-2. - P. 163-179.

164. Purvis, J. R. Magnesium Disorders and Cardiovascular Diseases [Text] / J. R. Purvis, A. Movahed // Clinical Cardiology .- 1992. - Vol. 15, № 8. - P. 556-568; Quamme, G. A. Epithelial magnesium transport and regulation by the kidney [Text] / G. A. Quamme, C. de Rouffignac // Frontiers in Bioscience. - 2000. - Vol. 1, № 5. - P. 694711.

165. Ranade, V. V. Bioavailability and pharmacokinetics of magnesium after administration of magnesium salts to humans [Text] / V. V. Ranade, J. C. Somberg // American Journal of Therapeutics. -'2001. - Vol. 8, № 5. - P. 345-357.

166. Relationship between serum magnesium values, lipids and anthropometric risk factors [Text] / E. W. Randell , M. Mathews , V. Gadag [ et al.] // Atherosclerosis. -2008. - Vol. 196, № 1 .- P. 413-419.

167. Renal hypomagnesaemia in human diabetes mellitus: its relation to glucose homeostasis [Text] / P. McNair, M. S. Christensen, C. Christiansen C. [et al.] // European Journal of Clinical Investigation. - 1982. - Vol.12, № 1. - P. 81-85.

Renal magnesium wasting associated with amphotericin B therapy [Text] / C. H. Barton, M. Pahl, N. D. Vaziri [et al.] // The American Journal of Medicine. - 1984.-Vol. 77, №3.-P. 471-474.

168. Retinopathy in diabetes [Text] / D. S Fong, L. Aiello, T. W. Gardner [et al.] // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, № 1. - P. 84-87.

169. Rodriguez-Moran, M. Elevated concentrations of TNF-alpha are related to low serum magnesium levels in obese subjects [Text] / M. Rodriguez-Moran, F. Guerrero-Romero // Magnesium Research. - 2004. - Vol. 17, № 3. - P. 189-196.

170. Rodriguez-Moran, M. Low serum magnesium levels and foot ulcers in subjects with type 2 diabetes [Text] / M. Rodriguez-Moran, F. Guerrero-Romero // Archives of Medical Research. - 2001. - Vol. 32, № 4. - P. 300-303.

171. Rodriguez-Moran, M. Oral magnesium supplementation improves insulin sensitivity and metabolic control in type 2 diabetic subjects [Text] / M. Rodriguez-Moran, F. Guerrero-Romero // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, № 4. - P. 1147-1152.

172. Role of magnesium in insulin action, diabetes and cardio-metabolic syndrome X [Text] / M. Barbagallo, L. J. Dominguez, A. Galioto [ et al.] // Molecular Aspects of Medicine . - 2003. - Vol. 24, № 1-3. - P. 39-52.

173. Romani, A. M. Magnesium homeostasis and alcohol consumption [Text] / A. M. Romani // Magnesium Research. - 2008. - Vol. 21, № 4. - 197-204.

174. Rosolova, H. Insulin-mediated glucose disposal is decreased in normal subjects with relatively low plasma magnesium concentrations [Text] / H. Rosolova, O. Jr. Mayer, G. M. Reaven // Metabolism. - 2000. - Vol. 49, № 3. - P. 418-420.

175. Rubenowitz, E. Magnesium in drinking water and death from acute myocardial infarctio [Text] / E. Rubenowitz, G. Axelsson, R. Rylander // American Journal of Epidemiology. - 1996. - Vol. 143. - P. 456-462.

176. Ryan, M. F. Magnesium measurement in routine clinical practice [Text] / M. F. Ryan, H. Barbour//Annals Clinical Biochemistry. - 1998. - Vol. 35. - P. 449-459. Rylander, R. Magnesium and calcium in drinking water and cardiovascular mortality [Text] / R. Rylander, H. Bonevik, E. Rubenowitz // Scandinavian Journal of Work, Environment & Health. - 1991. - Vol. 17. - P. 91-94.

177. Sales, С. H. Magnesium and diabetes mellitus: Their relation [Text] / С. H. Sales, L. de F. Pedrosa // Clinical Nutrition. - 2006. - Vol. 25, № 4. - P. 554-562.

Schräm, M. T. Depression and Quality of Life in Patients with Diabetes: A Systematic Review from the European Depression in Diabetes (EDID) Research Consortium [Text] / M. T. Schräm, C. A. Baan, F. Pouwer // Current Diabetes Reviews. - 2009. -Vol. 5, №2. - P. 112-119.

178. Serum and intracellular magnesium deficiency in patients with metabolic syndrome-evidences for its relation to insulin resistance [Text] / L. Lima Mde, T. Cruz, L. E. Rodrigues // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2009. - Vol. 83, № 2. - P. 257-262.

179. Serum Magnesium and Dyslipidemia in Type-2 Diabetes Mellitus [Text] / S. Mishra, P. Padmanaban, G.N. Deepti [et al.] // Biomedical Research. - 2012. - Vol. 23, №2. - P. 295-300.

180. Serum Magnesium and Risk of Sudden Cardiac Death in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study [Text] / J. M. Peacock, T. Ohira, W. Post [et al.] // American Heart Journal. - 2010. - Vol. 160, № 3. - P. 464-470.

181. Serum magnesium: an early predictor of course and complications of diabetes mellitus [Text] / A. Sharma, S. Dabla, R. P.Agrawal [et al.] // Journal of the Indian Medical Association. - 2007. - Vol. 105, № 1. - P. 16, 18, 20.

182. Shaikh, S. Magnesium deficiency in heart failure patients with diabetes mellitus [Text] / S. Shaikh, K. A. Karira // Journal of Pakistan Medical Association. - 2011. -Vol. 61, №9. -P. 901-903.

183. Shechter, M. Does magnesium have a role in the treatment of patients with coronary artery disease? [Text] / M. Shechter // American Journal of Cardiovascular Drugs. - 2003. - Vol. 3, № 4. - P. 231-239.

184. Shivakumar, K. Pro-fibrogenic effects of magnesium deficiency in the cardiovascular system [Text] / K. Shivakumar // Magnesium Research. - 2002. - Vol. 15, №3-4.-P. 307-315.

185. Skeletal demineralization and fractures caused by fetal magnesium toxicit [Text] / K. E. Wedig, J. Kogan, E. K. Schorry [et al.] // Journal of Perinatology. - 2006. - Vol. 26, №6. -P. 371-374.

186. Sontia, B. Role of magnesium in hypertension [Text] / B. Sontia , R. M. Touyz // Archives of Biochemistry and Biophysics.- 2007. - Vol. 458, № 1. - P. 33-39.

187. Steiner, G. A new perspective in the treatment of dyslipidemia : can fenofibrate offer unique benefits in the treatment of type 2 diabetes mellitus? [Text] / G Steiner // Treatments in Endocrinology. - 2005. - Vol. 4, № 5. - P. 311-317.

188. Steiner, G. Dyslipoproteinemias in diabetes [Text] / G Steiner // Clinical & Investigative Medicine. - 1995. - Vol. 18, № 4. - P. 282-287.

189. Study of magnesium bioavailability from ten organic and inorganic Mg salts in Mg-depleted rats using a stable isotope approach [Text] / C. Coudray, M. Rambeau, C. Feillet-Coudray [et al.] // Magnesium Research. - 2005. - Vol.18, № 4. - P. 215-223.

190. Successful uses of magnesium sulfate for torsades de pointes in children with long QT syndrome [Text] / K. Hoshino, K. Ogawa, T. Hishitani [et al.] // Pediatrics International. - 2006. - Vol. 48, № 2. - P. 112-117.

191. The burden and costs of chronic diseases in low-income and middle-income countries [Text] / D. O. Abegunde, C. D. Mathers, T. Adam [ et al.] // Lancet 2007. -Vol. 370, № 9603. - P. 1929-1938.

192. The effect of diabetes on outcomes of patients with advanced heart failure in the BEST Trial [Text] / M. H. Domanski, H. P. Krause-Steinrauf, P. Deedwania [et al.] // Journal ofthe American College of Cardiology. - 2003. - Vol. 42. - P. 914-922.

193. The effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis ofrandomized clinical trials [Text] / S. H. Jee , E. R. Miller 3rd, E. Guallar [ et al.] // American Journal of Hypertension. - 2002. - Vol. 15, № 8. - P. 691-696.

194. The Impact of Vitamins and/or Mineral Supplementation on Blood Pressure in Type 2 Diabetes [Text] / M. S. Farvid , M. Jalali, F. Siassi [ et al.] // Journal of the American College of Nutrition. - 2004. - Vol. 23, № 3. - P. 272-279.

195. Thomas, D. The Mineral Depletion of Foods Available to us as a Nation (1940-2002)-a review of the 6th Edition of McCance and Widdowson [Text] / D. Thomas // Nutrition and Health. - 2007. - Vol.19, № 1-2. - P. 21-55.

196. Tight blood pressure control and risk of macro vascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group [Text] // British Medical Journal. - 1998. - Vol. 317, № 7160. - P. 703-713.

197. Tomlinson, J. W. Treating Hypertension in Diabetic Nephropathy [Text] / J. W. Tomlinson, K. R. Owen, C. F. Close // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, № 6. - P. 18021805.

198. Tong, G. M. Magnesium deficiency in critical illness [Text] // G. M. Tong, R. K. Rude // Journal of Intensive Care Medicine. - 2005. - Vol. 20, № 1. - P. 3-17.

199. Tosiello, L. Hypomagnesemia and Diabetes Mellitus [Text] / L. Tosiello // Archives of Internal Medicine. - 1996. - Vol. 156, № 11. - P. 1143-1148.

200. Touyz, R. M. Role of magnesium in the pathogenesis of hypertension [Text] / R. M. Touyz // Molecular Aspects of Medicine . - 2003. - Vol. 24, № 1-3. - P. 107-136.

201. Trends in cardiovascular disease risk factors in individuals with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart Study [Text] / S. R. Preis, M. J. Pencina, S. J. Hwang [ et al.] // Circulation.- 2009. - Vol. 120, № 3. - P. 212-220.

202. Ueshima, K. Magnesium and ischemic heart disease: a review of epidemiological, experimental, and clinical evidences [Text] / K. Ueshima // Magnesium Research. -2005. - Vol. 18, № 4. - P. 275-284.

203. Wells, I. C . Abnormal magnesium metabolism in etiology of salt-sensitive hypertension type 2 diabetes mellitus [Text] / I. C. Wells, D. K. Agrawal, R. J. Anderson // Biological Trace Element Research. - 2004. - Vol. 98, № 2. - P. 97-108.

204. Whang, R. Refractory potassium repletion: a consequence of magnesium deficiency [Text] / R. Whang, D. Whang, M. Ryan// Archives of Internal Medicine. -1992. - Vol. 152, № 1. - C. 40-45.

205. Witte, K. K. Micronutrients and their supplementation in chronic cardiac failure. An update beyond theoretical perspectives [Text] / K. K. Witte, A. L. Clark // Heart Failure Reviews. - 2006. - Vol. 11, № 1. - P. 65-74.

206. Zhou, Q. Influence of low magnesium concentrations in the medium on the antioxidant system in cultured human arterial endothelial cells [Text] / Q. Zhou, R. M. Olinescu, F. A. Kummerow // Magnesium Research. - 1999. - Vol. 12, № 1. - P. 19-29.

207. Zigmond, A. S. The Hospital Anxiety and Depression scale [Text] / A. S. Zigmond, R. P. Snaith // Acta Psychiatrica Scandinavica. - 1983. - Vol. 67. - P. 361370. - Адаптирована М.Ю. Дробижевым в 1993 г.

208. Zimmet, P. Global and societal implications of the diabetes epidemic [Text] / P. Zimmet, K. G. Alberti, J. Shaw //Nature. - 2001. - Vol. 414, № 6865. - P. 782-787.

209. Zimmet, P. Z. The growing pandemic of type 2 diabetes: a crucial need for prevention and improved detection [Text] / P. Z. Zimmet // Medicographia. - 2011. -Vol. 33. - P. 15-21.

210. Zinc, copper, and magnesium and risks for all-cause, cancer, and cardiovascular mortality [Text] / N. Leone, D. Courbon, P. Ducimetiere [ et al.] // Epidemiology. -2006. - Vol. 17, № 3. - P. 308-314.

СПИСОК ИЛЛЮСТРИРОВАННОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1. Возможные причины гипомагнеимии у пациентов с сахарным

диабетом 2 типа..................................................................................12

Таблица 2. Сравнительная характеристика магний-содержащих препаратов

первого и второго поколения..................................................................35

Таблица 3. Исходная характеристика групп (общие данные) (II этап

исследования)......................................................................................41

Рисунок 1. Калибровочный график, отображающий измерение концентрации

магния в плазме и эритроцитах...............................................................51

Таблица 4. Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ, 1997)............................56

Таблица 5. Общая характеристика пациентов (I этап исследования)................60

Рисунок 2. Характер распределения концентрации магния в плазме и эритроцитах

у пациентов с СД2...............................................................................61

Рисунок 3. Характер распределения концентрации магния в плазме и эритроцитах

у пациентов без СД2............................................................................62

Таблица 6. Зависимость уровня магния в плазме и эритроцитах от

продолжительности сахарного диабета 2 типа.............................................63

Рисунок 4. Характер распределения уровня магния в плазме и эритроцитах в

зависимости от длительности диабета......................................................63

Таблица 7. Скорость коррекции дефицита магния у пациентов 1-ой группы

(Магне Вб+Сиофор).............................................................................64

Таблица 8. Скорость коррекции дефицита магния у пациентов 2-ой группы

(Сиофор)...........................................................................................65

Таблица 9. Динамика показателей уровня магния в плазме и эритроцитах у

пациентов с сахарным диабетом 2 типа.....................................................66

Рисунок 5. Показатели сахара крови натощак у пациентов 1-ой группы,

дополнительно принимающих Магне В6...................................................67

Рисунок 6. Показатели сахара крови натощак у пациентов 2-ой группы без терапии Магне В6.................................................................................68

Таблица 10. Динамика уровня гликемии натощак между 1-ой группой (Магне

Вб+Сиофор) и 2-ой группой (Сиофор)......................................................69

Рисунок 7. Показатели постпрандиальной гликемии у пациентов 1-ой группы,

дополнительно принимающих Магне В6....................................................70

Рисунок 8. Показатели постпрандиальной гликемии у пациентов 2-ой группы без

терапии Магне В6................................................................................71

Рисунок 9. Динамика показателей инсулинемии натощак (в мкМЕ/мл) у

пациентов 1-ой группы (Магне Вб+Сиофор) и 2-ой группы (Сиофор)...............72

Рисунок 10. Динамика показателей постпрандиальной инсулинемии (в мкМЕ/мл)

у пациентов 1-ой группы (Магне Вб+Сиофор) и 2-ой группы (Сиофор)............73

Рисунок 11. Динамика изменения индекса НОМА-ГО. у пациентов 1-ой группы

(Магне Вб+Сиофор)............................................................................74

Рисунок 12. Динамика изменения индекса НОМА-ГО у пациентов 2-ой группы

(Сиофор)...........................................................................................75

Таблица 11. Динамика основных показателей липидного спектора у пациентов

1-ой группы (Магне Вб+Сиофор).............................................................76

Таблица 12. Динамика основных показателей липидного спектра у пациентов

2-ой группы (Сиофор)............................................................................77

Рисунок 13. Динамика изменения массы тела у пациентов 1-ой группы

(Магне Вб+Сиофор)............................................................................78

Рисунок 14. Динамика изменения массы тела у пациентов 2-ой группы

(Сиофор)...........................................................................................79

Рисунок 15. Динамика изменения ИМТ у пациентов 1-ой группы

(Магне Вб+Сиофор)..............................................................................80

Рисунок 16. Динамика изменения ИМТ у пациентов 2-ой группы (Сиофор).......81

Рисунок 17. Динамика изменения ОТ у пациентов 1-ой группы

(Магне Вб+Сиофор).............................................................................82

Рисунок 18. Динамика изменения ОТ у пациентов 2-ой группы (Сиофор)............................................................................................83

Рисунок 19. Динамика изменения ОТ/ОБ у пациентов 1-ой группы

(Сиофор+Магне В6) и 2-ой группы (Сиофор).............................................84

Рисунок 20. Влияние терапии препаратами Магне Вб+Сиофор на показатели

коагулограммы....................................................................................85

Рисунок 21. Влияние терапии препаратом Сиофор на показатели

коагулограммы....................................................................................86

Таблица 13. Показатели качества жизни в начале и в конце исследования.........87

Рисунок 22. Влияние комплексной терапии Магне Вб+Сиофор на показатели

качества жизни (в баллах)......................................................................87

Рисунок 23. Влияние терапии препаратом Сиофор на показатели качества жизни

(в баллах)...........................................................................................88

Таблица 14. Показатели уровня тревоги/депрессии у пациентов 1-ой группы

(Магне Вб+Сиофор) и 2-ой группы (Сиофор) исходно...................................89

Таблица 15. Показатели уровня тревоги/депрессии у пациентов 1-ой группы

(Магне Вб+Сиофор) и 2-ой группы (Сиофор) в конце исследования.................90

Рисунок 24. Влияние терапии препаратом Магне Вб+Сиофор на уровень тревоги и

депрессии...........................................................................................91

Рисунок 25. Влияние терапии препаратом Сиофор на уровень тревоги и депрессии...........................................................................................91