Эффективность эрадикационной терапии инфекции Хеликобактер Пилори на основе антибиотиков макролидов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.47, кандидат медицинских наук Бондаренко, Оксана Юрьевна

• Бондаренко, Оксана Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бондаренко, Оксана Юрьевна

Введение. 5

Глава 1. Обзор литературы.9

1.1. Значение инфекции Нpylori и хронического гастрита для язвенной болезни двенадцатиперстной кишки: современные преде явления о патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.9

1.2.Диагностика инфекции Нpylori.19

1.3. Эрадикационная терапия инфекции Нpylori.25

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность эрадикационной терапии инфекции Хеликобактер Пилори на основе антибиотиков макролидов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки»

Проблема язвенной болезни продолжает оставаться одной из актуальных в современной гастроэнтерологии, постоянно привлекает к себе внимание исследователей.

Роль Helicobacter pylori (Н.pylori) в этиологии и патогенезе язвенной болезни (ЯБ) в настоящее время не вызывает сомнения (4,23,30,41,92) и очевидным становится тот факт, что успешная ангихеликобактерная терапия приводит к значительному сокращению числа обострений заболевания (32,98,145). Важным является также то, что в результате эрадикации инфекции происходит снижение активности гастрита и факторов кислотно-пептической агрессии (уменьшение уровня секреции гастрина и пепсиногена, базальной и стимулированной продукции кислоты), восстанавливается секреция бикарбонатов в слизистой оболочке и ее гидрофобные свойства (13,118.135,165). Описаны наблюдения о регрессии кишечной метаплазии и атрофии слизистой оболочки (3). Отмечено снижение пролиферации и апоптоза клеток эпителия желудка, усиленных под влиянием Н.pylori (119,139,140,261,266).

Эрадикации Нpylori в слизистой оболочке желудка представляет собой одну из трудных и интересных проблем гастроэнтерологии. Хотя П.pylori ч>всмви-телен in vitro ко многим антибиотикам, попытки ликвидации in vivo чаем о терпя i неудачу (32.130,254).

В настоящее время предлагается мною различных схем лечения, но ни одна из них не обладает 100% эффективностью, что обусловлено низкой активностью применяемых антибиотиков в кислой среде жел>дка. чаешм рашшие.м резистентности //pvlori к компонентам схем (48.58.1 15,130,192).

В литературе приводятся данные об использовании в схемах >радикацион-ной терапии антибиотиков различных классов, наибольший интерес из котрых в настоящее время представляют современные макролиды (19,28.53.89,91,97)

Целью настоящей работы явилось определение эффективности ашибио-тиков - макролидов в эрадикации инфекши //pylori при язвенной бо.теши двенадцатиперстной кишки и последствий их применения.

В соответствии с целью исследования были определены следующие задачи:

1. Определить эффективность в эрадикации Н.pylori схем тройной терапии, содержащих макролиды (кларитромицин, азитромицин), по сравнению со схемой, содержащей амоксициллин с метронидазолом.

2. Определить характер клинического течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) после терапии, содержащей макролиды (скорость заживления язвы, частота рецидивирования ЯБ).

3. Выявить гистологические изменения в гастродуоденальной слизистой оболочке у больных ЯБДПК излеченных от инфекции Нpylori и у больных с персистенцией микроорганизма (выраженность и активность гастрита, выраженность кишечной метаплазии, выраженность атрофии).

4. Определить влияние микроорганизма Н.pylori и эрадикации инфекции на пролиферацию эпителиоцитов слизистой оболочки желудка и апоптоз

Научную новизну исследования определяет го, что впервые в России в контролируемом исследовании для эрадикации инфекции Нpylori в составе грех-компонентных схем использовался макролидный антибиотик азитромицин. сравнивалась эффективность тройных схем эрадикационной герапии. содержащих и не содержащих современные макролиды (кларитромицин и ашфомицин). 11ока-$ано. что наиболее эффективными в ангихеликобакгерной герапии являклся тройные схемы, содержащие макролиды. Впервые в нашей с iране проведено контролируемое исследование азигромицина в качестве компонента >радикаиионной герапии, исследование >ффекгивносги и безопасности тройной 1ерапии с ши!-ромицином но сравнении! с фойной терапией с клари фомицином

Объективно показано, что эрадикационные схемы, содержащие мефонида-зол, мало эффективны в эрадикации Нpylon и шачигельно vciyiuuoi макролид-содержащим схемам.

Наряду с такими морфоло! ическими признаками, как xapaKiep и выраженность воспалительного инфильфа1а в слизисюй оболочке жел\дка. выраженность кишечной метаплазии и атрофии, исследованы пролиферация и апоптоз желудочного эпителия. Сделана попытка установить связь инфекции Н.pylori с процессами клеточного обновления в желудке.

Нами установлено, что уничтожение Н.pylori приводит к исчезновению активности и уменьшению выраженности воспаления, имеется тенденция снижения уровня гибели клеток путем апоптоза. Впервые в отечественной практике получен эффект снижения апоптоза после успешной эрадикации Н.pylori, что может быть связано или с непосредственным влиянием микроорганизма на программируемую клеточную гибель, или с активизацией апоптоза на фоне активного гастрита. Пролиферативная активность эпителиоцитов в ранние сроки после излечения остается повышенной.

Практическая значимость работы состоит в том, что результаты этого исследования позволяют более дифференцированно подходить к эрадикационной терапии ЯБ, внести коррекцию в схемы лечения больных ЯБДПК, опираясь на положительный опыт применения современных макролидов.

Доказана возможность применения азитромицина, как эффективного компонента тройной эрадикационной терапии инфекции Нpylori. Отработана доза азитромицина - li в день в течение грех дней в составе семидневной терапии (в сочетании с омепразолом 20мг 2 раза в день и с амоксициллином 1000мi 2 раш в день). Такое применение препарата позволяет упростжь схему тройной iepa-пии, что облег чает прием лекарств для больно! о.

Показана низкая эффективность метронидазола в составе тройной и даже квадротерапии. что позволяем сделать рекомендации об исключении нот препарата из арсенала средств для )радикационнот лечения.

Убеди гелыч: показано, что наиболее высокий процент >радикации Нpylon наблюдается у больных с коротким анамнеюм ЯЬ. Вольные с длтель-ным анамнезом ЯБ характеризуются высокой вероятностью неудачи ашихелико-бактернот лечения с .охранением бактерии Наши результаты пошо.тякн рекомендовать нашачение )радикационною к\рсл к ж первоочередною мероприятия при ЯБДПК. при первой манифестации заболевания.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтэрология», Бондаренко, Оксана Юрьевна

Выводы:

1. Схемы эрадикационной терапии, включающие в себя блокаторы протонной помпы (омепразол или лансопразол), антибиотики макролиды (кларитромицин или азитромицин) и амоксициллин в настоящее время наиболее эффективны. Применение этих схем у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки дает возможность достичь эрадикации инфекции Н.pylori в 81,4% случаев.

2. Кларитромицин и азитромицин демонстрируют высокую эффективность при проведении эрадикации инфекции Н.pylori. Это позволяет рекомендовать применение азитромицина в схемах эрадикационной терапии в комбинациях с амоксициллином и блокаторами протонной помпы Преимуществом азитромицина в подобных комбинациях служит возможность назначать его на протяжении короткого периода времени - в течение 3 дней.

3 Схемы эрадикационной терапии с метронидазолом. не содержащие макролидные антибиотики, мало эффективны в отношении инфекции //pylori Метронидазол в составе трехкомпонентной (с блокаюрами прогонной помпы и амоксициллином) и чегырсчкомпонентной схем (с блокаюрами прогонной помпы, амоксициллином и препаратами висмуга) окатывает слабый антихеликобакгерный эффект, соответственно в 44% и 55,5%

4 У всех больных язвенной боле шью двенадцатиперсшой кишки обнаруживается ///п'/^п-ассоциированный хронический i ас фиг, чго подтверждено при параллельном применении нескольких методов исследования (\ре-азною, I ис го логическою и молекулярною) Обсеменение микроор! ангпмом достигает высокой степени в ан тральном отделе и слабой или умеренной - в 1еле желудка

5 Инфекция //pylori в слизистой оболочке желудка определяет выраженность и активность хронического воспаления. Успешная эрадикация Нpylori приводит к уменьшению степени воспали тельных изменений и переходу гастрита из активного в неактивный

6. Hpylor/-ассоциированный гастрит у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки сопровождается увеличением распространенности апоптоза эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка (в 2-3 раза по сравнению с нормальными показателями), а также повешением пролифе-ративной активности эпителиоцитов. При эрадикации Н.pylori изменяется соотношение между апоптозом эпителиоцитов и их пролиферацией: успешная эрадикация инфекции сопровождается снижением апоптоза; при этом сохраняется повышенная пролиферативная активность эпителиоцитов, что может отражать усиление регенеративных процессов в слизистой оболочке желудка.

7. При отсутствии эффекта эрадикационной терапии наблюдается миграция Нpylori из антрального отдела в тело желудка, что сопровождается дальнейшим распространением апоптоза эпителиоцитов и сохранением их высокой пролиферативной активности.

ПРИНОШУ ГЛУБОКУЮ БЛАГОДАРНОСТЬ НАУЧНЫМ РУКОВОДИТЕЛЯМ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ АКАДЕМИКУ РАМН, ПРОФЕССОРУ ВЛАДИМИРУ ТРОФИМОВИЧУ ИВАШКИНУ И ПРОФЕССОРУ ЕВГЕНИИ АЛЕКСАНДРОВНЕ КОГАН ЗА ПОСТОЯННУЮ ПОМОЩЬ И ПОДДЕРЖКУ В ПРОВЕДЕНИИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Заключение:

Нpylori-ассоциированный гастрит у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки сопровождается усилением апоптоза, показатели которого в 2-3 раза превосходят таковые в нормальной слизистой оболочке. Апоптозные тельца выявляются не только в покровном эпителии, но и в ямочно-шеечном эпителии, и по всей длине железы.

Пролиферативная активность эпителиоцитов, выявляемая с помощью маркеров клеточного цикла Ki-67, PCNA, при инфекции Н pylori изменяется - зона пролиферации из области ямок желез расширяется до покровного и железистого эпителия, индекс пролиферации значительно увеличен.

Эффективная эрадикационная терапия сопровождается снижением уровня апоптоза. Сохранение высокой пролиферативной активности эпителиоцитов, вероятно, связано с ранними сроками проведения исследования после эрадикации Отмечается четкая корреляционная зависимость между уничтожением инфекции и уменьшением апоптоза, а также снижением активности гастрита.

В результате неэффективной эрадикационной терапии уровень и зона распространения апоптоза в антральном оiдеде остаются гакие. как и до ючения При этом фундатьный гастрит проявился значительным увеличением индекса апоптоза, сопровождающийся перемещением //pylori в тело желудка, и сохранением высокой протиферагивной активности эпителиоцитов

Глава 4. Общее заключение.

В последние годы накопилось довольно много сведений, посвященных инфекции Helicobacter pylori. Уже не одно десятилетие перед клиницистами стоит вопрос об эрадикации этого микроорганизма Опубликованы данные, свидетельствующие о том, что уничтожение Н.pylori приводит к длительной ремиссии язвенной болезни. Однако вызывает беспокойство часто низкий процент эрадикации микроорганизма при использовании "стандартных" схем лечения. Поиск новых антибактериальных компонентов эрадикационной терапии может привести к улучшению ее эффективности и упрощению схем лечения. Имеются сведения о регрессии морфологических изменений гастрита при успешном излечении от микроорганизма. Однако, влияние инфекции Нpylori и ее эрадикации на состояние клеточного гомеостаза эпителиоцитов у человека изучено не достаточно.

Целью настоящей работы явилось определение последствий эрадикации инфекции Нpylori при ЯБДГ1К с использованием терапии на основе антибиотиков - макролидов. Для этого необходимо было: 1) определить эффективность в эрадикации Нpylori схем тройной терапии, содержащих макролиды (кларитро-мицин, азитромицин), по сравнению со схемой, содержащей амоксициллин с метронидазолом; 2) определить характер клинического течения ЯБДПК после терапии, содержащей макролиды (скорость заживления язвы, частота рецидиви-рования ЯБ); 3) выявить гистологические изменения в гастродуоденальной слишсюй оболочке у больных ЯБДПК* и меченных oi инфекции Пр\Ion и \ больных с персисгенцией микроорганизма (выраженность и акгивносдь i асiрига, кишечной метаплазии, атрофии); 4) определить влияние микроорганизма Helicobacter pylori и >радикации инфекции на апоптоз и пролиферацию шите-лиоциговслизистой оболочки желудка

Обследован 81 больной язвенной боле шью двенадцатиперстной кишки. Пациентам проводилось общее клинико-лабораторное и эндоскопическое исследование. Для определения инфекции Нpylori использовали быстрый уреазный тест, гистологический метод и полимеразную цепную реакцию. Кроме того, проводили морфологическое исследование биопгатов слизистой обозочки антрального отдела и тела желудка, иммуногистохимическое определение уровня апопгош эпителиоцитов и количества пролиферирующих клеток. Все исследования проводились в динамике до (стадия обострения) - и через 4 недели после лечения.

Продолжительность анамнеза заболевания, частота рецидивов, особенности настоящего обострения (размеры и количество язв, сопутствующие эрозивные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта), интенсивность болевого синдрома у обследованных больных варьировали в широких пределах.

В соответствии с современными рекомендациями по лечению ЯБДПК (32,71), пациентам проводилась эрадикационная терапия с использованием схем на основе ингибиторов протонной помпы. Частота побочных явлений, приведших к отмене лечения, в процессе исследования не превзошла допустимых норм (не более 5%) и составила 2,5%.

Купирование болевого симптома, как правило, происходило к третьему дню лечения, а заживление язвы двенадцатиперстной кишки наступало в чрезвычайно короткие сроки: у большинства больных (95%) рубцевание язвенного дефекта зарегистрировано через две недели. Более длительное медикаментозное воздействие (4 недели) было необходимо при наличии множественных язв или в сочетании с эрозивным поражением верхних отделов желудочно-кишечного грак-га. Скорее всего такой эффект от лечения был достигнут за счет использования в антихеликобактерной терапии ингибиторов протонной помпы, которые связываются с ферментом клеточной стенки иариетальных клеток желудка -Н+К + А ГФазой, блокируют перенос водорода в просвет железы (41.43,52.64,175. 226). Вследствие этого достигается стойкое снижение продукции соляной кислоты, что клинически проявляется в быстром исчезновении боли и скорейшем заживлении язвенных дефектов.

Наиболее часто в практическом здравоохранении для лечения нацистов ЯБДПК применяется терапия, содержащая в своем составе кроме ингибиюров протонной помпы такие антибиотики как метронидазол и амоксициллин. Несмотря на то. что эта схема входит в рекомендации по диагностики и лечению инфекции Нpylori, предложенные Российской г руппой по изучению И pylon, возникаем вопрос, оправдана ли такая комбинация препаратов0 Для ответа на вопрос необходимо проанализировать все факторы, которыми руководствуются врачи при выборе метронидазол-содержащей схемы: зачастую это лишь традиционные представления об эффективности метронидазола при язвенной болезни; кроме того, неоправданно считают сочетание амоксициллина и кларитромицина "слишком сильным", отдавая предпочтение метронидазолу и, наконец, еще одно преимущество - более низкая стоимость метронидазола.

В последнее время часто публикуются данные о низком проценте эрадикации при использовании той или иной схемы лечения. Значимым фактором, ведущим к снижению эффективности эрадикационной терапии, является устойчивость микроорганизма к используемым антибиотикам. И в этом смысле метронидазол является лидером по сравнению с другими препаратами. По данным литературы устойчивость к нитроимидазолам (метронидазолу и тинидазолу) широко распространена в Российской популяции. Так ;реди жителей Москвы штаммы, обладающие первичной резистентностью к метронидазолу, составляют более 55%, что значительно превышает этот показатель в странах Западной Европы (47,48,129, 142). Поэтому, вероятно, часто результаты европейских клинических испытаний трудно воспроизводимы в Российской популяции. И это факт касается не юлько схем содержащих метронидазол. но и при использовании других антибиотиков Помимо первичной резистентности //pylori, возникшей или вследствие испо 1ыо-вания нигроимидазолов в качестве моногерапии при язвенной болезни или при других инфекционных процессах, неудачный курс метронидазол-содержащей схемы практически всегда приводит к формированию вторичной резистентности

В нашем исследовании мы использовали 7-дневную метронидазол-содержащую схему, которая в результате контрольною обследования показала крайне низкую эффективность Вольным была назначена следующая комбинация препаратов, омепразол 40мг, амоксициллин 2г. метронидазол 1т в сугки, уровень эрадикации составил - всего 40% (доверительный интервал для 95%-й вероятности 9,6% - 70%) по 1ГТ или 44% (доверительный интервал для 95%-й вероятности I 1.8% - 76%) по per protocol При мом следуем отмсти it., чю нацисты, по мчавшие такое лечение, длительно страдали ЯБДПК (от 8 до 20 лет) Поэтому можно предположить (в задачи работы не входило микробиолотическое выявление Нpylori и определение чувствительности выявленных штаммов к антибактериальным препаратам), что у значительной части больных штаммы Нpylori были резистентными к нитроимидазолам. Обращал на себя внимание тот факт, что у единственного в этой группе больного с впервые выявленной язвой, лечение оказалось эффективным. Поэтому, возможно, шанс на успешную эрадикацию остается у пациентов, у которых диагноз ЯБДПК установлен впервые и, что самое важное, микроорганизм чувствителен к метронидазолу. Однако, учитывая сведения о широкой распространенности в России устойчивых к нитроимидазолам штаммов Н.pylori и вследствие этого часто низкий процент эрадикации при использовании метронидазол-содержащий тройной терапии, целесообразным является исключение этой схемы из отечественных рекомендаций.

Считается, что преодолеть устойчивость микроорганизма к антибактериальным средствам и достичь эрадикации у пациентов, с предшествующим неэффективным лечением тремя препаратами, позволяет квадротерапия (терапия второй линии) (32,71,186). В группе больных с длительным анамнезом заболевания (до 1 5 лет) и имеющимися данными о приеме в прошлом метронидазола было назначено лечение, состоящее из: лансопразола 60мг, амоксициллина 2г, гинида-юла 1 г. субцитрата висмута 960мг в сутки Гакая комбинация препаратов несколько отличается от схемы рекомендованной Маасгрихским консенсусом Вместо тетрациклина нами назначен амоксициллин Этот выбор был обусловлен лучшей переносимостью пациентами амоксициллина и, как правило, меньшим развитием побочных эффектов при приеме этою антибиотика Уровень эрадикации инфекции //pylori при назначении четырех препаратов составил 55.5% (доверительный ишервал для 95%-й вероятности 22.5% - 87,5%) по per protocol и II I Невысокий процент уничтожения IIp\lori свидетельствует о том, что не у всех пролеченных пациентов удалось справиться с резистентными штаммами микроорганизма. Не вызывает сомнения, что эта проблема будет актуальной еще очень длительное время Вероятно, преодоление резистентности не может ограничиваться лишь назначением квадрогерапии и. по-видимому, требуются дру1ие подходы для решения этой проблемы (пересмотр комбинаций антибактериальных препаратов, изучение лекарственного синертизма) Поскольку квадротерапия рекомендована как лечение второй линии, го есть терапия резерва, необходимо продолжить в дальнейшем изучение ее возможностей, а именно показаний для назначения, учитывая при этом рост и без того широкого распространения устойчивых штаммов Н.pylori.

Таким образом, использование в схемах эрадикации, считавшихся ранее традиционными для лечения язвенной болезни производных нитроимидазола не позволяет достичь, согласно международным и российским требованиям, необходимый уровень эрадикации (не менее 80%) (32,41,71,72). Поэтому, по нашему мнению, назначение их в качестве одного из антибиотиков для антихеликобактерной терапии нежелательно.

Учитывая, что лечение, в которое входят производные нитроимидазола, становиться все менее и менее эффективным, все больший интерес вызывают схемы терапии, в которых используются другие антибактериальные средства. Таким схемам лечения придают все большее значение, поскольку резистентность микроорганизма к другим классам антибиотиков распространена значительно меньше. Гак тройная терапия, включающая ингибитор протонной помпы, антибиотик макролид и амоксициллин по результатам многих авторов дает высокий уровень эрадикации (102,159,189,269). Проведенное европейское мулыицентро-вое исследование МАСН1 показало, что лучший уровень эрадикации инфекции //pylori после пяти испытанных семидневных схем на основе омепразола с различными комбинациями антибиотиков получен при назначении клари тромицина 1г и амоксициллина 2г (182). Маасгрихский консенсус также рекомендовал использовать )гу комбинацию прептратов для лечения инфекции Нpylori, причем называя ее более предпочтительной чем сочетание кларитромицина и метронидазола. а комбинация амоксициллина с метронидазолом вообще не вошла в рекомендации (1 86).

Нами была изучена эффективность эрадикационной герапии, содержащей препарат из группы ингибиторов протонной помпы (в одном случае это был лан-сопразол в дозе 60мг в день, в другом омепразол 40мг) в сочетании с кларигро-мицином 1г и амоксициллином 2т в сутки. При этом достигнут высокий уровень эрадикации микроорганизма: 89.5% (доверительный интервал для 95%-й вероятности 75.7% - 100%) в схеме содержащей итпибитор протонной помпы лансопразол и 81,3% (доверительный интервал для 95%-й вероятности 62,2% -100%) в сочетании с омепразолом по per protocol.

В обоих случаях полученный результат отвечает предъявляемым требованиям к эрадикационной терапии (32,41,71).

Известно, что in vitro эффективность лансопразола в отношении Н.pylori значительно выше, чем у омепразола. Поскольку он более активно ингибирует размножение бактерии и повреждает ее структуру, а так же подавляет, жизненно необходимую для микроорганизма, активность уреазы (190,208,211). Однако клинический опыт ряда исследователей свидетельствует о практически одинаковом уровне эрадикации при использовании разных ингибиторов протонной помпы и идентичном наборе антибиотиков. Наше исследование также подтверждает эти данные, поскольку статистически достоверных различий в семах, содержащих кларитромицин 1г, амоксициллин 2г и лансопразол 60мг или омепразол 40мг не было (р> 0,05).

Кларитромицин не единственный макролид, который может с успехом применяться в антихеликобактерной терапии, хотя в Европейских рекомендациях только он один включен в эрадикационные схемы. Нами исследована схема терапии, состоящая из омепразола 40мг, амоксициллина 2г и азитромицина li в сутки (в течение первых трех дней). Эффективной эрадикация инфекции Нpylori признана в 72°о (доверительный интервал 95%-й вероятное!и 54.4"» - 89",,) по 11 I и в 75% случаев (доверительный итпервал 95%-й вероятности 57.7% - 92,3%) по per protocol. По результатам работы получен достаточно высокий для Российской популяции уровень уничтожения инфекции, поскольку в соответствии с рассчитанным доверительным интервалом доститнуг 80%-й рубеж, являющийся необходимым критерием эффективности лечения. Статистически достоверных различий в эрадикации с кларитромиции-содержащими схемами и схемой, в состав которой входит азитромицин нами не выявлено (р> 0,05). Общий процент эрадикации инфекции Нpylori при использовании схем, содержащих антибиотики макролиды, составил 77,4% (доверительный интервал для 95%-й вероятности 67% -87,8%) rio ITT или 81.4% (доверительный интервал для 9^%-й вероятности 71.4% -91,3%) по per protocol.

Важным с точки зрения доказательной медицины является тот факт, что при сравнении эффективности макролид-содержащей и метронидазол-содержащей схем получено статистически значимое различие (р< 0,05). Это подтверждает преимущество макролидных антибиотиков в качестве компонента схем антихеликобактерной терапии.

Возможность использования в схемах эрадикации современного макро-лидного антибиотика - азитромицина было продиктовано следующими обстоятельствами. Во-первых, это невысокий уровень резистентности инфекции Нpylori к макролидам (всего 7-18%) (30,48,69). Во-вторых, азитромицин обладает уникальными свойствами, создавая самые высокие среди макролидов концентрации препарата в тканях, в том числе в ткани желудка и в слизи, кроме того, имеет длительный период полувыведения (69,137,193). Это позволяет достигать адекватных дозировок при назначении его однократно в течение суток коротким курсом (в первые 3 дня лечения). В связи с чем, схема лечения была значительно упрощена, поскольку пациентам приходилось принимать меньшее количество габлеток, нежели при использовании других схем. Это лучшим образом отразилось на выполняемое™ схемы больными. Кроме того, использование в эрадикации азитромицина экономически более выгодно по сравнению с кларитромицином.

При наблюдении за пациентами, у которых удалось в ходе лечения достичь эрадикации микроорганизма, в течение последующих полутора лег рецидива заболевания не наступило.

Следует сказать, что при недоступноеiи в болыпинаве случаев микробиологического исследования и определения чувствительности Нpylori к антибиотикам косвенным признаком наличия у пациентов устойчивых штаммов микрооркт-низма может служить длительность таболевания. Проанали тировав все случаи безуспешного лечения, с использованием макролид-содержащих схем выявлено, что в 70% случаев это пациенты с продолжительностью заболевания более 10 лег Можно предположить, что штаммы Нpylori, которыми инфицированы ни больные, столь длительный период болезни, резистентны к макролидам Устойчивость Нpylori к макролидам перекрестная, го есть штамм резистентный к одному из макролидов, не восприимчив к действию других антибиотиков из этой группы.

Поэтому особое значение для эрадикации Н pylori имеет синергизм лекарственных препаратов. В литературе сообщается о том, что азитромицин и ингибитор протонной помпы лансопразол могут взаимно усиливать свое угнетающее влияние на большинство штаммов Нpylori тем самыми, по мнению авторов, увеличивая процент эрадикации даже в случаях инфицирования макролид-резистентными штаммами микроорганизма (178). Таким образом, важно уже при первом выявлении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Нpylori, назначать максимально эффективную схему эрадикационной терапии.

При ЯБДПК всегда, у всех без исключения больных, имеет место хронический гастрит. В изучаемой нами группе до лечения в антральном отделе преобладал атрофический (90%) гастрит, а в теле желудка поверхностный (77,5%). Наряду с этим степень выраженности воспаления в антруме чаще была значительной (III ст ), а в теле умеренной (II ст )

У всех включенных в исследование пациентов в период обострения заболевания, то есть до лечения, обнаружено инфицирование Нpylori в антруме в 100%, а в теле желудка в 88,8% наблюдений При этом в антральном отделе у 53 больных (65,4%) отмечена значительно выраженная степень обсеменения (III ст ) В теле желудка преобладала слабая и умеренная степень (I-II с г - 74%) обсеменения Н pxlon

Лейкоцитарная инфильтрация слизисюй оболочки ангральнот отдела до лечения ЯБДПК была резко выраженной (III сг ) у 22.2% и в 58% - умеренной (II сг ) Hefiipoibi- :ьнзя инфильтрация гела же 1удка чаще была незначите 1ьной (46.9%) или умеренной (12%)

1аким обр,пом, прослеживалась следующая закономерность чем значительней было обсеменение //pxlon с шзисюй оболочки желудка, тем бо iee бы ia выражена степень воспаления и гем зн пи ie |ьней степень активности ег о

Проведенное нами исследование позволило продемонстрировать у часги больных возможность иммуно!истохимической идентификации апоптоза и его количественной оценки при хеликобактерном iacrpme. при ном ycianoBiena взаимосвязь мел iv инфекцией Нpylon и усилением клеточной i ибели Микроорганизм оказии прямое (за счет непосредственного действия уреазы и липополисахарида) и опосредованное (индуцируя секрецию цитокинов) стимулирующее влияние на апоптоз эпителиоцитов. Основным механизмом запуска апоптоза, вероятно, является активация Fas-рецептеров и специфической генетической программы, что под воздействием активированных ферментов (протеинкиназ, эндо-нуклеаз, протеаз) ведет к фрагментации ДНК клетки и образованию апоптозных телец.

Известно, что в норме в слизистой оболочке желудка индекс апоптоза равняется 2-3% (139). При Я/?>>/оп-ассоциированном гастрите у больных ЯБДПК до лечения этот индекс оказался значительно повышенным и в антруме и в теле (6,7± 2,7% и 7,24±3,78% соответственно), что подтверждается данными литературы последних лет (155,218,220,223,224). При этом обнаружено расширение зоны апоптоза: помимо покровного эпителия - естественной локализации апоптоза -последний обнаружен в области ямочного эпителия и по всей длине желез. Уровень апоптоза эпителиоцитов зависел от длительности заболевания, поскольку при изучении пациентов с различной продолжительностью язвенного анамнеза выявлена следующая тенденция: более высокое значение апоптозного индекса было у лиц длительно страдающих язвенной болезнью. Кроме того, имелась корреляционная зависимость уровня апоптоза и возраста пациентов (Rs=0,57; р<0.05), отражающая физиологические изменения в организме человека.

Наряду с апоптозом оценивалась пролиферативная активность эпителиальных клеток желудка с использованием специфических маркеров клеточного цикла Ki-67 и PCNA. Широкий диапазон выявленных значений ПИ требовал индивидуальной оценки для каждого конкретною пациента в динамике Показано, чю до лечения хеликобактерный гастрит отличает высокая пролиферативная активность ямочно-шеечного эпителия, что наблюдается и в норме, а также железистого и частично покровного эпителия. Таким образом, удалось подтвердить известное по литературным данным явление "расширение зоны пролиферации"

Scotiniotis J.А. и соавторы (236) выявили увеличение индекса пролиферации (с использованием маркера Ki-67) до 24% при инфекции Нpylori, в то время как у Нpylori- негативных больных он составил 13%. R нашем исследовании индекс пролиферативной активности эпителиоцитов также был значительно новышен (до 25%), что происходит в ответ на усиленную при Н pylori-ассоциированном гастрите клеточную гибель.

Таким образом, удалось выявить, что инфекция Нpylori усиливает процессы пролиферации и апоптоза, что ведет к извращению физиологической регенерации и может быть одной из предпосылок язвообразования.

После проведения курса эрадикационной терапии у 58 больных лечение было успешным, Н.pylori не обнаружен с помощью микроскопического исследования при окраске препаратов по Гимзе (брались по 2 биоптата из каждого отдела). Быстрый уреазный тест (CLO-тест) во всех случаях подтвердил результаты гистологического анализа. В згой группе больных по-прежнему выявлялся ан-тральный и фундальный гастрит. Морфологический вариант которого поверхностный и/или атрофический) в ходе лечения не изменился. При это\Т атрофия слизистой оболочки желудка, а также не редко выявляемая кишечная метаплазия, остались на прежнем уровне. Описываемая в литературе (3.261) регрессия эти процессов обычно требует большие сроки наблюдения, чем те которые были проведены в данной работе.

Следует сказать, что успешная эрадикационная терапия привела к снижению степени выраженности воспаления в антральном отделе и в геле желудка. У большинства (84,5%) пациентов лейкоциты в слизисюй оболочке желудка после лечения не были обнаружены, го есть гастрит стал неактивным. И только у 15,5% больных среди клеток воспалительною инфильтрата выявлялись единичные ней-грофилы (слабо активный гастрит). Кроме тою уровень апоптоза эпителиальных клеток желудка у больных с успешной )радикаиией снизился в антральном отделе и геле в 1.5-2.5 раза соответственно (р<0,05) по сравнению с исходным значением. Проведенный нами статистический анализ полученных результатов позволил выявить корреляционную зависимость: уничтожение инфекции достоверно коррелирует со снижением уровня апоптоза в антральном отделе (р<().()5), и теле желудка (р<0.0() 1), а также с активностью lacipnia в мих оiдедах (р<().()5. p^O.OOl соответственно). Что касается пролиферации эпителиоцитов. характер и зона распространения ее остались на прежнем уровне. Считается, что нормализация ПИ происходит через полгода после уничтожения Нpylon (3,4,207). В нашей работе контрольное обследование поводилось в более ранние сроки (через месяц после окончания лечения). Вероятно, что высокое значение Г1И в этот период связано с усилением процессов репарации слизистой оболочки желудка в исходе гастрита.

Кроме того, нельзя исключить, что сохранившаяся высокая пролиферация гипотетически может быть связана с лечением ингибиторами протонной помпы. Поскольку эта группа препаратов, снижая выработку соляной кислоты, опосредованно вызывают стимуляцию гастрина, который может являться фактором роста для эпителиоцитов.

У 19 больных эрадикационная терапия оказалась неэффективной, Нpylori при контрольном обследопании обнаружен у всех больных этой группы. При этом выявлена следующая тенденция: в антральном отделе желудка степень обсеменения у большинства больных после лечения снизилась, либо не изменилась, а у 5 больных Н pylori исчез. В теле желудка И pylori после лечения был выявлен у 15 из 19 больных. Степень обсеменения у части пациентов усилилась, а у 5 больных (26%) произошло перемещения микроорганизма из антрального отдела в гело Таким образом, выявлена всеми признанная тенденция результатов неэффективной эрадикационной терапии: миграция Нpylori из антрума в тело желудка. Поэтому, чтобы адекватно оценить исход герапии и избежать ложно отрицательного ответа контрольное исследование необходимо проводиib с биошагами ит антрума и обязательно из тела желудка. Именно мшрацией микроорганизма объясняемся полученный нами результат фундальный 1астрит после неэффективной iepa-пии остается прежним по морфолотии, по смепени выраженности и по степени активности Именно этим же объясняется, как нам кажемся, полученный рему ibiai подсчета апоптозного индекса у этих больных в теле желудка он вырос с 7.14% до 10.46° о (р<(),05) Анадит иммунот иемо.химичеекот о выявления

K.i-67 показал, что индекс пролиферации эпителиоцитов в теле жетудка также имел тенденцию к увеличению (с 12,35% до 21,92%, р>0.05 ) )ю еще ра$ подтверждает, что инфекция Н pylon в первою очередь стимулируем клемочнуто i и-бель и лишь затем усиливается пролиферация

В антральном отделе у пациентов с безуспешной антихеликобактерной терапией изменения в ходе лечения были не столь демонстративны Уровень апоптоза и пролиферативной активности в антруме остался высоким.

В представленной работе для оценки пролиферации кроме Ki-67 использовался еще один маркер - PCNA (ядерный антиген пролиферирующих клеток). Показатель пролиферативной активности эпителиоцитов по индексу метки PCNA был выше, чем индекс метки Ki-67, хотя основные тенденции распространения в целом совпадали. Вероятно, это связано с тем, что антиген PCNA участвует также механизмах, не связанных с пролиферацией клеток, например репарация ДНК, которая может осуществляться и фазе покоя. Таким образом, более высокие показатели получены за счет метки клеток, находящихся в Go - фазе клеточного цикла и поврежденных клеток с репарацией ДНК. Кроме того, длинный период полужизни белка PCNA (20 часов), может способствовать выявлению его даже в не пролиферирующих клетках (4,70,104).

В литературе имеются значительные ранки ласия по повод) yieia рст\.н>-гатов иммуногистохимичсскою выявления PCNA. Наряду с вышеуказанными причинами, ведется дискуссия о зависимости результатов окрашивания от разведения анги1ел (70,96.143). В нашем исследовании при постановке реакции использовались готовые разведения антител. Поэтому высказать свое мнение на этот счет по результатам проведенною исследования мы не можем.

Использование антигена Ki-67 обладает рядом преимуществ. Во-первых, он отражает наиболее важный параметр пролиферации величину пролифера-гивного пула. Во-вторых, антитела к Ki-67 в отличие от aniиieji к PCNA дани высокоселективное окрашивание экспрессирующих ею клеток. Последнее обстоятельство вызвано быстрым (в течение 60-90мину i) кашболитмом белка k.i-67 после окончания митоза (4.70.96.197)

Полученные результаты, а также данные литературы свидетельствуют о том, что Ki-67 - является наиболее точным для оценки пролиферации, и именно с использованием этого маркера информативнее изучать гтролиферативную активность эпителиоцитов.

У всех больных, получивших ту или иную лекарственную схему для эрадикационной терапии, было проведено сопоставление между характером терапии и следующими микроскопическими показателями: морфологический вариант гастрита, степень выраженности воспаления и активности процесса, степень атрофии слизистой оболочки желудка, характер и степень выраженности перестройки эпителия, лимфоидные фолликулы, наконец, апоптоз и пролиферативная активность эпителиоцитов. Зависимости между характером терапии и перечисленными выше морфологическими показателями не выявлено.

Результаты собственного исследования свидетельствуют о том, что наиболее эффективными в отношении инфекции Helicobacter pylori являются схемы эрадикации на основе ингибиторов протонной помпы в комбинации с антибиотиками - макролидами (кларитромицином, азитромицином). Успешное излечение от инфекции приводит к уменьшению воспаления слизистой оболочки желудка и апоптоза эпителиоцитов, нормализуя процессы регенерации, что, безусловно, имеет большое значение в предотвращении рецидивов язвенной болезни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бондаренко, Оксана Юрьевна, 2002 год

1. Аруин Л.И. Инфекция Helicobacter pylori канцерогенна для человека // Арх. Патологии,- 1997,- № 3 том 59.- С.74-78.

2. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника // Москва,- 1998 486 с.

3. Аруин Л И. Роль Н.pylori в формировании морфологического субстрата ЯБ // Мат.VII сессии Рос. группы по изучению Н.pylori Уфа,- 1999 - С.7-11.

4. Аруин Л.И. Апоптоз в механизмах повреждения желудка, обусловленных Helicobacter pylori // В кн. "Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии",- под ред. В.Т.Ивашкина, Ф.Мегро, Г.Л.Лапиной.- М.: "Гриада-Х" -1999 -С.54-61.

5. Аруин Л.И. Helicobacter pylori и хронизация гастродуоданельных язв Н В материалах II международного симпозиума "Диагностика и лечение заболеваний. ассоциированных с Helicobacter pylori" М "Р-Масчер" - 1999 -С. 39-42.

6. Бабаева А.Г. Регенерация и система иммунитета и М Медицина -1985 -255 с.

7. Барановский А К), Щукина О Б , Назаренко Л И ')радикационная 1ераиия Н pylon // Клин фармакол тер 1999 - №1 - С 54-58

8. Баранская F К Патогенез язвенной болеши Н Болезни органов пищеварения 2000 -№2 - С 29-36

9. Бе |ушкина ПН, Северин С 1 Молеку тярные основы патозогии апоптза

10. Архив патологии 2001 -№l -C5I-S9

11. Би 1ич I Цито им ия ' С I Ierep6ypi - 1999 - 1 I I с

12. Богданов ЮМ . Зубов Л А . Смирнова I II и соавт Значение Helicobacter pylori в детской гасгро жтеролот ической практике " Российский журнал тастро жтеролотии. тепато югии. ко топрокто тотии 1997 - №2 - С 11-16

13. Боровиков В Statistica искусство анали за данных на компьютере ( Петербург - 2001 - 650 с

14. Булгаков С А Ранитидин-ци1рат висму та новый комбинированный противоязвенный препарат Н Российской журнал iасгрожтероло!ии, lenaro-логии. колопроктологии 1997 - №2 - С 16-20

15. Васильев К) В Сумамед и новые перспективы рациональной эрадикации Helicobacter pylori при язвенной ботевни и г ас три i ^ ' Московский медицинский журнал 1999 - № 6 - С 19-21

16. Волянский Ю.Л., Колотова Т.Ю., Васильев Н.В Молекулярные механизмы программированной клеточной гибели // Успехи современной биологи. -1994,- Т. 114,- № 6 С.679-692.

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика // М' "Практика"- 1999-459с

18. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение хронических болезней органов пищеварения // Москва 1994 - С.342.

19. Григорьев П.Я , Яковечко 3 П. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Н pylori // Клин Мед 1998 - № 6 - С 11-15

20. Гуревич Л.Р , Исаков В А Использование в иммуногистохимических исследованиях метода восстановления антигенной специфичности воздействием микроволн на ткани, фиксированные формалином и заключенные в парафин // Арх Патологии 1999 - № 2 - С 48-50

21. Иванников И О , Исаков В А . Кудрявцева Л В и соавт Мо геку трная диагностика инфекции Helicobacter pylori достижения и перспективы применения " Кремлевская медицина 2000 - N" I - С 71-74

22. Ивашкин В 1 . I риюрьев II Я . Васи 1ьев К) В и coaBi С умамед в 1ечении инфекции Helicobacter pylori при язвенной богезни двенадцазиперсiной кишки // Клинические перспективы в гасгрожгерологии, lenaioioinn-2001 -№2 -С 3-8

23. Ивашкин В Г, Никитина Е- И , Степанов F В и соавт "Основы лазерного 1 ЗС-уреазного дыхательного геста и практика клинического применения"

24. В кн. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии.- под ред. Ивашкин ВТ., Мегро Ф., Лапина Т.Л.- М.: "Триада-Х",- 1999,- С. 131-161.

25. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л Что делать с инфекцией Helicobacter pylori: перспективы ближайшего будущего // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,- 2000.- № 2. Приложение 10.- С.3-4.

26. Ивашкин В.Т., Исаков В.А., Лапина Т.Л. Какие рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с Н.pylori, нужны в России9 Анализ основных положений Маастрихского соглашения-2 // М.: Библиотека последипломного образования.- 2001.- 28с.

27. Ивашкин В.Т., Лапина Г.Л. Хронический гастрит: современные представления, принципы диагностики и лечения // Русский медицинский журнал.-2001,- №2,-С.54-60.

28. Исаков В.А., Лапина I Л, Иваников О И и соан! 11и <кодо зировочная тройная терапия с Лосеком (омепразолом-Асгра) язвенной болезни двенадцатиперстной кишки результаты мультицентрового исследования // В кн.

29. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии".- под ред. В.Т.Ивашкина, Ф.Мегро, Т.Л.Лапиной.- М.: "Триада-Х",- 1999,- С. 175-180.

30. Исаков В.А., Кудрявцева Л.В. Азитромицин (Сумамед)- новый компонент антихеликобактерной терапии // Клиническая фармакология и терапия.-2000,- №1,- С.22-24.

31. Исаков В.А. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori: диагностика, патогенез, лечение // Дисс. д.м.н.-Москва,- 2000.

32. Калинин А.В. Язвенная болезнь, патогенез, диагностика, современные принципы лечения и профилактики // Москва.- 1999,- 32с.

33. Калинин А,В., Лапина ГЛ., Зольникова О.К), и соавт Эффективность эра-дикационной терапии инфекции Н.Р. при ЯБ с помощью схем на основе отечественного препарата лансопразола Сибирский журнал racipomie-рологии и гепатологии 2000 - № 10 - С. 10-11.

34. Кононов А.В. Местный иммунный ответ на инфекцию Н. pylori // В кн. "Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии",- под ред. В.Т.Ивашкина, Ф.Мегро, Т.Л.Лапиной.- М.: Триада-Х",- 1999.- С.29 45.

35. Лапина Г Л. Helicobacter pylori и репарагивные процессы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки Н Дисг к.м.н Москва -1993

36. Лапина ГЛ. Основные принципы диаптосгики Н.pylori ' В кн "Helicobacter pylori революция в i acipo жтеро ioi ни" под ред В I Ивашкина. Ф.Мег ро, Т.Л.Лапиной.- М " I риада-Х" - 1999,- С. 107-1 16.

37. Лапина Т.Л., Зольникова О.К). Ивашкин В Т. и соавт. Острая лекарственная язва пищевода: быстрое заживление на фоне лечения лансофедом Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. колопрокюло! ии-2000,- №5,-С.85-87.

38. Лапина Г.Л. Современные подходы к лечению кислогозависимых и Н.pylori- ассоциированных заболеваний // Клинические перспективы в ia-строэнтерологии и гепатологии 2001.- №1.- С.21 -27.

39. Логинов А.С., Васильев Ю.В. Комплексное применение азитромицина (Сумамеда), амоксициллина и метронидазола в эрадикации Helicobacter pylori // Российский гастроэнтерологический журнал 1998 - № 3 - С.35-41.

40. Лукьяновна Н.Ю., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в апопто-зе и лекарственной резистентности опухолей // Вопросы онкологии,- 2000.-№2,-С.121-126.

41. Луфт В.М., Расновская Н.Ф., Королева Л.Ф., Кузьмина Т.С. Клиническая эффективность блокатора водородной помпы " Гастрозола" в комплексном лечении язвенной болезни // Российский гастроэнтерологический журнал.-2000,-№2,-С.2-4.

42. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Нефедова Ю.В. и соавт. Эффективность анти-хеликобактерной терапии в лечении хронических эрозий желудка // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло! ии,- 2000 -№ 2. Приложение 10,- С.44-50.

43. Маев И.В., Нефедова Ю.В., Нефедова Е.А., Вьючнова Е.А. Антихеликобак-терные препараты и синтетические простагландины в лечении ХЭ слизистой оболочки желудка ИМ: "Мез. маркет" 1997 - № 27 - С.56-57

44. Мегро Ф. Является ли проблемой резис ten i нос i ь Н pylori к агпибиожкам'1

45. В кн. "Helicobacter pylori революция в гастроэнтерологии" под ред

46. B.Г.Ивашкина, Ф.Мегро. Г.Л.Лапиной М.: "Гриада-Х",- 1999,- С.181-191.

47. Минупгкин О Н., Васильева Н.Ю., Кудрявцева Л.В. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori, выявленная впервые И Герап. Архив,- 1998 №1.-С 37-41

48. Минугпкин О.П., Ивашкин В. Г . Васильев Ю.В. и coaei Париет в России результаты многоцентрового клинического исс;гедования Ч Российский журна,з гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2000 - №6,1. C.43-46.

49. Моисеев С В. Лосек МАГ1С новый путь досгавки омепразола ' Клиническая фармакология и терапия - 2001 - №1 - С 1-4

50. Морозов И.А. Проблемы морфологической диагностики Н.pylori в желудке // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1999,- №2,- С.46-47,

51. Морозов И.А., Дондукова Г.В. Лукина Е.В. Ингибиторы протонового насоса и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов pro et contra // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2000.- №2. Приложение 10.- С.57-59.

52. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель // С.-Петербург.-1996,- 276 с.

53. Пасечников В.Д. Полимеразная цепная реакция в диагностике Н.pylori- ассоциированных заболеваний Н Материалы конференции "Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori".- Москва.-1998.-С.8-10.

54. Попкова A.M. Верткин АЛ. Колобов СВ. Макролиды И М "Диалог-МГУ" 2000 - С .107

55. Райхлин Н.Т. Райхлин А Н Апошо$ основные механизмы развития и роль в онкологической практике // Руководство по иммуногистохимиче-ской диагностике опухолей человека - под ред. Петрова С В. Райхлина Н.Т.- Казань,- 2000,- С.250-266.

56. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки //

57. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1998,- № 1,- С. 105-107.

58. Рысс Е.С., Звартау Э.Э. Фармакотерапия язвенной болезни // С.-Петербург,- 1998 -250 с.

59. Старостин Б.Д. Выбор антихеликобактерного режима при заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Н.pylori // Тер. арх,- 1999,- №8,- С.46-50.

60. Старостин Б.Д. Лансопразол-основанные антигеликобактерные режимы в лечении заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2000 - № 2 -С.31-33.

61. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения // Справочное руководство для врачей "Р-ВРАЧ". Приложение к журналу "Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств".- 1999,- №3,- С 12-17.

62. Гкаченко Е.И. Оптимальная терапия язвенной болезни Клин фармакол. тер,- 1999,- №1,- С. 11-13.

63. Хомерики С.Г. Хомерики Н М. Helicobacter pylori- участник окислительного стресса в слизистой оболочке желудка 11 Российский журнал iacrpoэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,- 2000,- №2.- Приложение №10.- С.91-93.

64. Шептулин А.А., Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // В кн "Краткое руководство по гастроэнтерологии" -под ред. В.Т.Ивашкина, Ф И. Комарова, С.И. Рапопорта,- М ООО «Издательский дом « М-Вести» 2001 - С 95-138

65. Щербаков П.Л. Рациональная терапия пилорического хеликобактериоза у детей // Мат симпозиума по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с Н pylori Москва - 1998 - С 19-21

66. Alarcyn Т . Domingo D et al In vitro activity of ebrotidine, ranitidine, omeprazole, lansoprasole, and bismuth citrate against clinical isolates of Helicobacter pylori//Fur J Clin Microbiol Infect Dis 1998 -Vol 17- N 4 - P 275-277

67. Anti M . Armu//i A . (lasbarrini О I pithelial cell turnover and apoptosis ' Ital-J-Ciastroenterol-Hepatol 1998 - Vol 10 (Suppl 1) - P 276-278

68. Bahnacy A . Kupcsulik P . Lies / et al Helicobacter pylori and congestive gas-tropathv ' / Ciastroenterol 1997 - Vol 15 - P 109-112

69. Ba//oli 1 . /agari R , 1 ossi S et al Shorn-term low-dose triple therapv lot the eradication of Helicobacter pylori // 1 ur J Ciastroenterol Hepatol 1994 -Vol 6 - P 773-777

70. Berstad A., Olafsson S., Tefera S. et al. Bismuth therapy for Helicobacter pylori infection. A review of five years experience at a university hospital in Norway // J. of Physiology and Pharmacology.- 1996 Vol.47.- P.31-49.

71. Blaser M.J Helicobacter pylori: balance and imbalance H Eur.J. Gastroenterol.Hepatol.- 1998,- Vol.10.-P.l 5-18.

72. Biewer W., Stolte M. Helicobacter pylori- Btsiedlung der Magenschleimhaut bei Rheuma- Patienten 7 /.Gastroenterol.- 1991,- № 29,- S.585-589.

73. Bravo JC . Correa P Sulphomucimns favour adhesion oh Helicobacter pvlori to metaplastic gastric mucosa 7.1. Clin. Pathol 1999,- Vol. 52(2).- P. 137-140.

74. Bromleu M., Becciolini A. A comparison of proliferation markers (Brdl'rd. Ki-67. PCNA) determined at each cell position in the crypts of normal human colonic mucosa // Eur. J. Histochem- 1996 Vol. 40 - P 89-100

75. Caspary W.F., Bayerdorffer E. Behrens R. Diagnostik und Therapie der Helicobacter pylori-Infection // Z.Gastroenterol 1996 - №34 - S.392- 401.

76. Catalano F., Catanzaro R., Bentivegna C. et al. Ranitidine bismuth citrate versus omeprazole triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori and healing of duodenal ulcer//Aliment-Pharmacol-Ther.- 1998.- Vol. 12(1).- P.59-62.

77. Catalano F., Branciforte G., Catanzaro R. et al. Comparative treatment of Helicobacter pylori- positive duodenal ulcer using pantoprazole at low and high doses versus omeprazole in triple therapy // Helicobacter.- 1999.- Vol.4 (3).-P. 178-184.

78. Chen G., Sordillo EM., Ramey WG. et al. Apoptosis in gastric epithelial cells is induced by Helicobacter pylori and accompanied by increased expression of ВАК // Biochem-Biophys-Res-Commun. 1997 - Vol.239(2).- P.626-632.

79. Chey W.D., Fisher L., Barnett J. et al. Low-versus high-dose azithromycin triple therapy for Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther-1998.-Vol. 12 P.1263-1267.

80. Chiou C.C., Chan С. С . Sheu D.I. et al Helicobacter pylori infection induced alteration of gene expression in human gastric cells // Gut.- 2001- Vol. 48(5).-P.598-604.

81. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection The Maastricht Consensus Report European Helicobacter pylori Study Group Gut- 1997 Vol 41 Р8-П

82. Dammannh., Folsch U. Kirchner E., A three years follow-up study in patients with endoscopically proven healed peptic ulcer and eradicated H.pylori Gut -1998 -Vol.43 (Suppl.2)-A96.

83. De Boer W. A., van Etter R. J., Lai J.Y et al. Effectiveness of quadruple therapy using lansoprazole, instead of omeprazole, in curing Helicobacter pylori infection // Aliment Pharmacol Ther.- 1996,- Vol. 1.- P. 145-150.

84. Di Mario F., Dal Bo N., Grassi S.A. et al. Azithromycin for the cure of Helicobacter pylori infection // Am. J.Gastroenterol.- 1996,- Vol.91.- P.264-267.

85. Dixon M F , Genta R M , Yardley J H . Correa P Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopa-tholoy of Gastritis, Houston 1994 // Amer. J. Surg. Pathol.- 1996- Vol 20-P 1161-1181.

86. Domschke W, Dettmer A., Fenner Г Helicodacter pylory und peptischen Ulkus Therapeutishe Indikationen und Empfelungen 1995 einer Expertenrunde in Munster // Z Gastroenterol - 1995 - № 33 - S 598-601

87. Dore M P , Sepulveda A R . Mura I et al Explanation for variability ofomepra-sole-amoxicillin therapy'7 tolerance of il pylori to amoxicillin U Gastroenterology -1997 Vol 112 - P Л105

88. Dore M . Plana A , Carta M Amoxycillin resistance is one reason for failure ot amoxvcillin-omeprasole treament of Helicobacter pylori infection !! Aliment Pharmacol Iher 1998 - Vol 12 - P 635-639

89. Dore M P , Leandro G . Realdi G et al I fleet of pretreatment antibiotic resistance to metronidazole and claritromyun on outcome ot Helicobacter pylori therapy a meta-analytical approach 4 Dig Dis Sci 2000 - Vol 45 - P 68-76

90. Dore MP, (iraham DY Different penicillin-binding protein profiles in amoxicillm-resistant Helicobacter pylori ' Helicobacter- 1999 Vol 4 (3)-P 154-162

91. El-Ошаг E., Penman I., Dorrian C.A. Eradicating of Helicobacter pylori infection lowers gastrin mediated gastric secretion by two-thirds in patients with duodenal ulcers // Gut. 1994. -Vol. 34. - P. 1060-1065.

92. Fan X.G., Kellecher D., Fan X.J. H.pylori increases proliferation of gastric epithelial cell //Gut.- 1996,- Vol.38.- P.19-22.

93. Figura N. Helicobacter pylori exotoxins and gastroduodenal diseases associated with cytotoxis strain infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996 - Vol.10 (Suppl. 1).- P.79-96.

94. Figura N. Vindigni С . Presenti I. Carducci A. New acquisitions in Helicobacter pylori characteristics 4 Ital-.l-Gastroenterol-Hepatol- 1998 № 30 (Suppl 3).- P.254-258.

95. Forne M., Viver JM. Esteve M. et al. Randomized clinical trial comparing two one-week triple-therapy regimens for the eradication of Helicobacter pylori infection and duodenal ulcer healing 11 Am-J-Gastroenterol 1998 - Vol. 93(1).-P.35-38.

96. Gallwitz В., Schmidt W. Entwicklung eines Mausmodells fur die Helicobacter pylori- Infektion beim Menschen ein Weg zur Impfung gegen die Ulkuskrank-heit? // Z.Gastroenterol.- 1996,- №34,- S.202-204.

97. Glupczynski Y., Burette A., Lamy V., Garrino M.G. Evolution of H. pylori primary resistance to antimicrobial agents in Belgium between 1995 and 1998 H Gut.- 1998 Vol. 43 (Suppl. 2).- A 48.

98. Glupczynski Y., Berhin C., Nizet H. et al. Antimicrobial Resistance of Helicobacter pylori: A Four Year Follow-up Study // Gut.- 2001.- Vol. 49 (Suppl.2).-A88.

99. Goddarg A.F., Logan R.P.H. Antimicrobial resistance and Helicobacter pylori H J. Antimicrob. Chemoter- 1996,- Vol. 37,- P.639-643.

100. Gomollon F., Santolaria S., Ducons J A. et al. M. Erradicar Helicobacter pylori significa cicatrizar la ulcera duodenal'.' Resultados de un estudio prospective en nuestro medio H Gastroenterol-Hepatol- 2000 Vol.23(2).- P.62-65

101. Goodwin C.S., Mendall M M . North field 1С Helicobacter pylori infection l.ancet 1997 - Vol. 349,- P. 265-269

102. Graham D.Y., Opekun A.R. Lew G.M et al. Ablation of exaggerated meal-stimulated gastrin release in duodenal ulcer patients after clearance of Helicobacter p> lori infection Am .1 Gastroenterol -1904 -Vol 89 P 1 Г^-1

103. Go M.F. Crowe S.E Virulence and pathogenicity of Helicobacter pylori Gas-troenterol-CIin-North-Am.- 2000 Vol. 29(3).- P. 649-670

104. Hahm КВ., Lee KJ., Choi SY et al Possibility of chemoprevention by the eradication of Helicobacter pylori' oxidative l)NA damage and apoptosis in II pylori infection// Am-J-Gastroenterol 1997 - Vol. 92(10).- P. 1853-1857.

105. Harrison J.D., Jones J.A. Morris D.L. A/itromycin levels in plasma and gastric tissue, juice and mucus U Fur. J Clin. Microbiol. Infect I)is 1991 Vol 10 P. 862-864.

106. Hartman К., Ciorciaro С., Kuhn M. Ulkustherapeutika. Nebenwirkungsprofi der Protonenpumpenblocer lm Vergleich mit den H2- Blocern in der Spontanerfas-sung // Schwiez Med Wochenschr.- 1996 №49 - S 2114- 2119

107. Herbay A., Rudi J Role of apoptosis in gastric epithelial turnover // Microsc-Res-Tech 2000 - Vol - 48(5) - P 303-311

108. Hirabayashi K., Fujimori T , Sakuma K., Terano A. Effect ot Helicobacter pylori eradication from patients with gastritis evaluated by the pathological grading and cell proliferation related factors // Nippon-Rinsho 1949- Vol 57(1)-P 179-184

109. Hofman V , Ricci V , Mograbi В et al Helicobacter pylori lipopolysacchande l.niders polymorphonuclear leucocyte apoptosis // Lab-Invest 2001 - Vol 81(3)-P 375-384

110. Holt P R . Moss S Ь Kapetanakis A M Is Ki-67 a better proliferative marker in the colon than proliferating cell nuclear antigen' " Cancer I pidemiol Bio-markers Prev 1997 - Vol 6 - P 13 I - IIS

111. Holtman (i . layer P. Goebell H Sind Protonenpumpeninhibitor den H2-Re/eptoreantagomsten im Rahmen der H pylori- 1 radikationstherapie uber-legen' Metaanalyse vorliegender Parallelgruppenvergleiche '/ / Gastroenterol -19% . № 34 S 267-272

112. Holtman G, layer P H pylori und ehronische Ulcus duodem I radikationstherapie mit Ranitidin ^ntibiotika- Kombination und Verlauf der I'lkuskrank-heit / Gastroenterol - 1994 - № 12 - S 474-475

113. Jamaoka J., Kodama Г., Gutierres O. et al. Relationship betucen Helicobacter pylori ice A, cag A and vac A status and dinical outcome: studies in fonr different countries H J. Clin. Mic/obiol 1999,- Vol.37.- P 2274-2279

114. Jang TJ. Kim JR. Proliferation and apoptosis in gastric antral epithelial cells of patients infected with Helicobacter pylori see comments. J-Gastroenterol -2000,- Vol. 35(4).- P 265-271

115. Jaspersen 1). Weber R. Diehl K. 1st die chromsche Laryngitis Helicobacter py-lori-asso/.iiert? Ergebmsse einer prospektiven Studie '/ / Gastroenterol 1998 -№ 36 - S 369-372.

116. Jones N1. Day AS., Jennings HA. Sherman PM. Helicobacter pylori induces gastric epithelial cell apoptosis in association with increased Fas receptor expression '/ Infect-Immun 1999 - Vol 67(8) - P 4237 4242

117. Jones N I. Increase leproliferation ahd apoptosis of gastric epithelial cell early in the natural history of H. pylori infection " Am. J Pathol 1997 - Vol 151 -P. 1695-1703.

118. Jonsson В. Cost- effectiveness of Helicobacter pylori eradication therapy in duodenal ulcer disease // Scandinavian Journal of Gastroenterology Supplement.-1996,-Vol. 215,- P.90-95.

119. Kalia N., Jones C., Bardhan D.K. et al. Effects of genotypically different strains of Helicobacter pylori on human microvascular endothelial cells in vitro // Dig-Dis-Sci.- 2001,- Vol. 46(1).- P.54-61.

120. Karczewska E., Ziemniak W., Bielanski W. et al. Antibiotic Resistance of Helicobacter pylori Strains Isolated from Patients with Gastric and Duodenal Ulcer // Gut.- 2000,- Vol. 47 (Suppl. 1).- Al 11.

121. Kashin S., Politov Y., Agamov A. et al. Comparison of Furazolidone or Metronidazole Based 1 Week Therapy in Combination With Clarithromycine for Eradication of H. pylori in Duodenal Ulcer Patients // Gut 2000 - Vol 47 (Suppl. 1).-A. 15/26.

122. Katsoulis S., Folsch IJ 1st bei vorliegender Helicobacter- pylori- Infektion eine langzeitige Sauresuppression gefahrlich' // /.Gastroenterol- 1997 № 35-S 891-894

123. Krichhoff RM , Eaufen 11 . Schacre G Determination of azithromycin mgastric biopsy samples // Int J Clin Pharmacol Iher 1999 - № 37 - P 361-364

124. Konturek J , Domschke W Chole/ystokinin in der Regulation der Magensekre-tion bei Gesunden und I Icus- duodeni-Patienten " / Gastroenterol 1995 -№ 33 - S 352-375

125. Konturek J, Domschke W Helicobacter pylori und gastrale Sauresekretion / Gastroenterol 1999 - № 37 - S 187-194

126. Konturek P., Rembiarz K., Hahn E.G. Helicobacter pylori and impaired gastritic secretory functions associated with duodenal ulcer and atrophic gastritis // J. Physiol. Pharmacol.- 1997,- Vol. 48.- P. 365-373.

127. Koop H., Eissele R. Gastrale Saurereduktion: Pathophysiologische und klinisch relevante Folgen //Z.Gastroenterol.- 1991-№ 29,-S.613-617.

128. Labenz J., Gyenes E., Peitz U., Borsch G. Ciprofloxacin- Omeprasol- Kombina-tios Therapie zur Eradikation von Helicobacter pylori // Z.Gastroenterol.- 1991 .№29 -S.143-145.

129. Labens J., Jorias 1., Sollbohmer M. Gastrale 24-Stunden- pH-Profile unter 2+20mg und 2+40mg Omeprazol bei Patienten mit Helicobacter- pylori- as-soziierten gastroduodenaler Ulcuskrankheit // Z.Gastroenterol.- 1994 № 32 -S.436-400.

130. Labenz J., Tillenburg В., Stolte M. Azithromycin as a substitute for clarithromycin in French triple therapy for Helicobacter pylori a randomi/ed study Gut -1999 Vol. 45 (Suppl. III).- A1 15.

131. Laine I. Suchower L, Johnson H. accuracy of Cl.Otest after Helicobacter pylori therapy H Gastrointest Hndosc 1998 - Vol 47,-P.250-253.

132. I.akner M. fruee A. Dehnert S et al A Novel Near-Patient lest for the Direct Detection of// pylori Antigens in Stool Gut.-2000 Vol 47( Suppl I ) - AI6 ■ 1

133. Lamberts R , Ramadori G. Hypertrophe Gastropathie. vergleichbar der Vlenetri-erschen Erkrankung, in transgenen Mausen mit vermehrter Expression von I GFa im Magen //Z.Gastroenterol.- 1994 №32 - S.33-35

134. Lauritsen K. Delchier J.C., Laben/ J. et al. One-week triple therapy withesomeprazole provides effective eradication of Helicobacter py'ori in duodenal ulcer disease//Aliment-Pharmacol-Ther 2000 - Vol. 14 (Suppl. 12)-P.1605-1611.

135. Laszewicz W., Gabryelewiez A., Zaremba-Woroniecka A. Helicobacter pylori infection and gastric secretion in duodenal and gastric ulcer patients- the effect of eradication after one year // J. Physiol. Pharmacol 1997 - Vol. 48 - P.353-364.

136. Lee A., Correa P., Poa J et al. The first evidence of dysplasia and possibly gastric cancer caused by natural Helicobacter infection in an animal model // Gut.-1998,- Suppl. 1,-A 08/233.

137. Lepper P.M., Moricke A., Glasbrenner B. et al. Demonstration of in-vitro synergism betweem proton-pump inhibitors and makrolodes against Helicobacter pylori // Gut. 2000. - Vol. 47 (Suppl. 1). - P. A110.

138. Ling Т., Chend A., Sung J. et al. An increase in Helicobacter pylori strains resistant to metronidazole: a five-year study // Helicobacter 1996 - Vol.1.- P 57-61.

139. Lohoff M., Rollinghoff M., Sommer F. Helicobacter pylori gastritis: a Thl mediated disease9 // J-Biotechnol.- 2000.- Vol. 29 (Suppl. 83).- P.33-36.

140. Li H., Mellgard В., Helander H. Inoculation of Vac and C'ag A- H. pylori delays gastric ulcer healing in the rat // Scand. J. Gastroenterol.- 1997 Vol. 32 -P 419-444

141. Maastrich 2-2000 Consensus // J.Pediatr. Gastroenteroi.Nutr.- 2000 Vol.30.- P. 208-213.

142. Mahachai V., Tangkijvanich P., Wannachai N. et al. CagA and VacA: virulence factors of Helicobacter pylori in Thai patients with gastroduodenal diseases // Helicobacter 1999,- Vol. 4(3).- P. 143-148.

143. Maev I., Yushchouk N. Efficacy of Helicobacter pylori Eradication Regimens in Functional Dyspepsia and Peptic Ulcer Disease // Gut.- 2001.- Vol. 49. (Suppl.2).-All/11.

144. Malizia Т., Tejada M., Marchetti F. et al. Synergic interactions of macrolides and proton-pump inhibitors against Helicobacter pylori: a comparative in-vitro study//J Antimicrob Chemother 1998 - Vol 41 (Suppl B)-P29-3S

145. Megraud F. Boyanova L., Lamouliatte H. Activity of lansoprazole against Helicobacter pylori // Lanset.- 1991.-Vol 337,- P.1486.

146. Megraud F Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics Aliment Pharmacol Ther 1997 Vol 1 l(Suppl 1) - P 43-53

147. Megraud F . Lehn N , Ling I The Mach2 study Helicobacter pylori resistance to antimicrobiol agents and its influence on clinical outcome H Gastroenterology -1997 -Vol 112-A 216

148. Megraud 1 Antibiotic resistance in Helicobacter pylori infection Br Med Bull 1998 - Vol 54 - P 207-216

149. Meyer f . James SP fas/las ligand mRNA are expressed in Helicobacter pylori infected mucosa) fas/fas! igand mRNA sind in Helicobacter-pylori-mfi/ierter Mukosa exprimiert H Langenbecks-Arch-Chir-Suppl-Kongressbd 1998 -№ 1 I 5 - S 1 150-1 152

150. Mizuki I., Shimoyama Т., Fukuda S. et al. Association of gastric epithelial apoptosis with the ability of Helicobacter pylori to induce a neutrophil oxidative burst //J-Med-Microbiol.-2000,- Vol. 49(Suppl.6).-P. 521-524.

151. Miracco C., Spina D., Vindigni C. et al. Cell proliferation patterns and p53 expression in gastric dysplasia// Int. J. Cancer 1995 - Vol.62.- P. 149-154.

152. Mooney C., Keenan J., Munster D. et al. Neutrophil activation by Helicobacter pylori // Gut.- 1991,-Vol. 32(8).- P.853-857.

153. Moran A.P. Patogenic properties of Helicobacter pylori // Scand. J. Gastroenterol.- 1996 Vol. 31 (Suppl. 215).- P.22-25.

154. Moran Л P . Wadstrom T. Patogenesis of Helicobacter pylori infected // Curr. Opin. Gastroenterol.- 1998,-Vol.14 (Suppl. 1) P 9-14.

155. Morris K. An Investigation into the Relationship between Degree of Positivity of nC Urea Breath Tests and Eradication Rate of Helicobacter pylori // Gut 2001 -Vol. 49 (Suppl. 2).- A90

156. Moss S. F., Sordillo E.M. Abdalla A.M et al Increased gastric epithelial cell apoptosis associated with colonization with cagA + Helicobacter pylori strains /' Cancer-Res 2001 - Vol 15 (Suppl 61) - 14406-1411

157. Moss S F , Legon S , Bishop A E et al Fffect of Helicobacter pylori on gastric somatostatin in duodenal ulcer disease lancet -1902 Vol I -P 93(МЛ2

158. Moss S F , Calam J . Agarwal Induction of gastric epithelial apoptosis by H pylori " Gut 1996 - Vol 38- P 498-501

159. Moss S F Helicobacter pylori and apoptosis // Yale-J-Biol-Med 1998 - Vol 71 (Suppl 2) - P 53-61

160. Montegue S . Buckley M , Morain С I reatment of Helicobacter pylori ' Current Opinion in Gastroenterologi -1999 -Vol IS (Suppl I ) P 35-S4I

161. Murakami K. FujiokaT . Kodama R. et al Helicobacter pylori infection accelerates human gastric mucosal cell proliferation V J Gastroenterol 1997 - Vol 32,-P 184-188

162. Pavic-Sladoljev D , Kotrluk J . Petr P. et al Azithromycin. Amoxicillin and Omeprazole in Comparison with Metronidazole. Amoxicillin and Omeprazole in the Eradication of II.pylori in Patients with Duodenal I 'leer ' Gut 2001 - Vol 49 (Suppl. 2).- A85.

163. Peek RM Jr., Moss SF., Tham KT. et al. Helicobacter pylori cagA ^ strains and dissociation of gastric epithelial cell proliferation from apoptosis |see comments| н Comment in: J Natl Cancer Inst 1997,- Vol.89 (Suppl. 12)-P 836-837

164. Peek RM Jr. Blaser MJ . Mays DJ. et al. Helicobacter pylori strain-specific genotypes and modulation of the gastric epithelial cell cycle // Cancer-Res.-1999,- Vol.59.- P. 6124-6131.

165. Peek RM Jr.,Wirth H P., Moss S.F. et al. Helicobacter pylori alters gastric epithelial cell cycle events and gastrin secretion in Mongolian gerbils // Gastroenterology.- 2000,- Vol. 118,- P.48-59.

166. Pajdo R., Brzozowski T.M., Konturek P C. et al. Apoptosis in Prolongation of Ulcer Healing induced by Ammonia and Water Extract of Helicobacter pylori // Gut. 2001,- Vol. 49 (Suppl.2).- Al 1/05.

167. Peterson W.L., Santag S.J., Ciociola A.A. et al. Ranitidine bismuth citrate plus clarithromycin is effective in the eradication of Helicobacter pylori and prevention of duodenal ulcer relapse (abstract) // Gut.- 1995,- Vol. 37 (Suppl. 1).- A5.

168. Potthoff A., Ledig S., Obst B. et al. Significance of the caspase family in Helicobacter pylori induced gastric epithelial apoptosis // Gut 2000,- Vol. 47 (Suppl. 1).- A 4/3.

169. Preclik G., Abedin G., Stange E. Endogene Prostaglandinsynthese und Gastritis: Fehlende Korrelation zu endoskopischen Befunden, Helicobacter- Koionisierung und leukozytarer Infiltration der Mukosa // Z.Gastroenterol.- 1992,- №30,-S.130-133.

170. Price A.B. The Sydney System H J. Gastroenterol. Hepatol.- 1991- Vol.6 -P.209-222.

171. Que I- G. Gores G.J. Cell death b\ apoptosis " Gastroenterol 1996,- Vol 110-P. 1238-1243.

172. Randlkofer P. Neu В., Gerhard M. et al. Helicobacter pylori- and TNF-u-induced Apoptosis in Isolated Parietal Cells 7 Gut 2000 - Vol. 47 (Suppl. I) - A 5-1.

173. Reinacher-Schick A. Petrasch S. Burger A. et al Helicobacter pvlori induces apoptosis in mucosal lymphocytes in patients with gastritis <7 /.-Gastroenterol.-1998,- Vol. 36 (Suppl 12).- P.1021-1026.

174. Richardson P., Hawkey C.J. Stack W.A. Proton Pump Inhibitors. Pharmacology And Rationale For Use In Gastrointestinal Disorders Review Articlc| " Drugs. 1999. - Vol. 56. - P.307-335.

175. Rok.kas Т., Ladas S., Liatsos С. et al. Relationship of Helicobacter pylon CagA status to gastric cell proliferation and apoptosis // Dig-Dis-Sci.- 1999,- Vol 44 (Suppl 3).- P.487-493

176. Romagnani S. Thl and Th2 in human disease // Clin, immunol. Immunopathol.-1996,- Vol. 80,- P.225-235.

177. Rudi J, Kuck D, Strand S, von Herbay A Involvement of the CD95 (APO-1/Fas) receptor and ligand system in Helicobacter pylori-induced gastric epithelial apoptosis // J-Clin-lnvest.- 1998 Vol.15 (Suppl.102).- P.1506-1514

178. Rudi J. Kolb С , Maiwald M. et al. Diversity of Helicobacter pylori vacA and cagA genes and ralationship to VacA and CagA protein expression, cytotoxin production, and associated diseases // J Clin microbial- 1998 Vol 36-p 944-948

179. Rudnicka W., Ryzalska В., Wadstrum T et al Evasion of Immune Defence Mechanisms by H pylori Bacteria // Gut 2000 - Vol 47 (Suppl 1) - A 4/12

180. Saraga F Р , Gardiol D , Costa J Ftude histologigue de revolution de la dysplasie gastngue // Gastroenterol Clin Biol 1998 - Vol 12 - P 590-591

181. Saraste A Morphologic criteria and detection of apoptosis U Her/ 1999 - Vol 24 - P 189-195

182. Schmidt W F Somatostatin- die entscheidene Verbindung /wischen Helicobacter pylon-Gastritis und Duodenalulkus' '/ / Gastroenterol 1994 - № 32-S 31-32

183. Schnnd-Choudhurt A , Schmidt W I Mast/ellen im Magen- weiche Rolle spieln sie bei der H pylon-Gastritis' ч / Gastroenterol l998 -№36-S 1013-101 s

184. Scotionis I A . Rokkas I , burth F F et al Altered gastric epithelial cell kinetics in Helicobacter pylon-associated intestinal metaplasia implication for gastric carcinogenesis // Int J Cancer 2000 - Vol 85(2) - P 192-200

185. Shibayama К , Doi Y , Shibata N Apoptotic signaling pathway activated by Helicobacter pylori infection and increase of apoptosis-inducing activity under serum-starved conditions // Infect-Immun 2001- Vol 69 (Suppl 5)-P 3181-3189

186. Shirin H., Sordillo EM., Yamamoto H. et al. Helicobacter pylori inhibits the G1 to S transition in AGS gastric epithelial cells // Cancer-Res.- 1999 Vol. 59 (Suppl. 10).- P. 2277-2281.

187. Shirin H., Shevah O., Kenet G.et al. Evaluation of a Novel Continuous Real Time 13C Urea Breath Analyser. Comparison to Urease Test and Histopathologic^ Detection of H.pylori // Gut.- 2000 Vol. 47 (Suppl.1).- A.16/12.

188. Slomiany BL., Piotrowski J., Slomiany A. Suppression of gastric mucosal inflammatory responses to Helicobacter pylori lipopolysaccharide by sulglycotide //Gen-Pharmacol.- 1999,- Vol. 32,- P. 251-257.

189. Slomiany B.L., Piotrowski J., Slomiany A. Up-regulation of endothelin-1 in gastric mucosal inflammatory responses to Helicobacter pylori Lipopolysaccharide: effect of omeprazole and sucralfate // J. Physiol. Pharmacol.- 2000 Vol. 51(2).-P. 179-192.

190. Song 1L, Chung I., Lee I. et al. Antimicorobial Resistance Rates in Helicobacter pylori and Detection of 23S rRNA Mutation Associated with Clarithromycin Resistance // Gut.- 2000,- Vol 47 (Suppl. 1).- AI/54.

191. Sonnenberg A. Temporal trends and geographical variations of peptic ulcer disease H Aliment Pharmacol Ther 1995. -Vol. 9 (Suppl. 2).- P 3-12.

192. Stallmach A. Marth I . Lvmpho/yten indu/ieren die I ransformation von l.n-terozyten in antigentransportierende M- Alien ' /.Gastroenterol.- 1998 Vol 36,- P. 101 7-1020.

193. Stosiek P., Ziesch Ch. Zur biologischen Wertigkiet von Dysplasien der Magen-schleimhaut // Paloge 1988,- №8,- S. 193-198.

194. Sugamata M., Ihara Т., Todate A. et al. Ultrastructuaral study of antral G cell in patients with duodenal ulcers: effect of Helicobacter pylori eradication /' Helicobacter. 1997. - Vol.2. - P. 118 -122.

195. Szabo I., Tarnawski AS. Apoptosis in the gastric mucosa: molecular mechanisms, basic and clinical implications // J-Physiol-Pharmacol.- 2000,- Vol. 51(1).- P.3-15.

196. Szczebara F., Dhaenens L., Vincent P. et al. Evaluation of rapid molecular detection of claritromycin resistance in Helicobacter pylori // Eur. J. Clin. Microbiol. Jnfect. Dis -1997.-Vol.16,- P.162-164.

197. Takagi A., Watanabe S., Igarashi M et al. The effect of Helicobacter pylori on cell proliferation and apoptosis in gastric epithelial cell lines // Aliment-Pharmacol-Ther 2000 -Vol. 14 (Suppl 1).-P. 188-192.

198. Tankovic J., Lamarque D., Lascols D. Primary and Secondary Clarithromycin Resistances of H. pylori: Impact on Efficacy of the Omeprazole-Amoxicillin-Clarithromycin Triple Therapy ' Gut 2000 - Vol 47 (Suppl. 1).- A. 1 5/27.

199. Л illenburg В. Siehoff S., Becker T. et al. Helicobacter pylori: Pratherapeutische Resistenzlage in Deutschland // /. Gastroenterol 1997 - № 35 - S 165-169

200. Iytgat G.N.J. Peptic ulcer and Helicobacter pylori. Eradication and relapse " Scand.J Gastroenterol 1995 Vol 30 (Suppl 210) P 70-72

201. I ytgat G.N.J. Current Indication for Helicobacter py lori Eradication Therapy ' Stand J. Gastr 1996 - Vol. 3 1 - P 70-73

202. Iytgat (i N J. Long-term conscguences of Helicobacter pylori eradication Scand J. Gastroenterol 1994 - Vol 29 (Suppl 205).- P 38-44

203. Vcev A., Stimac D., Vceva A. et al. High dose omeprazole plus amoxicillin and azithromycin in eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcers // Helicobacter." 1999,- Vol. 4,- P.54-57.

204. Vogt K., Hahn H. Bactericidal activity of lansoprazole and omeprazole against Helicobacter pylori in vitro // Arzneimittelforschung.- 1998.- Vol.48.- Vol. 6,-P.694-697.

205. Vorobjova Т., Maaroos H. I., Sipponen P. et al. Apoptosis in different compartments of antrum and corpus mucosa in chronic Helicobacter pylori gastritis. An 18-Year Follow-up study // Scand. J. Gastroenterol.- 2001,- Vol. 2 P. 136143.

206. Wagner S., Beil W., Westermann J. et al. Regulation of gastric epithelial cell growth by Helicobacter pylori: offdence for a major role of apoptosis // Gastroenterology.- 1997,- Vol.113 (Suppl. 6).- P. 1836-1847.

207. Wang J., Fan X., Lindholm C. et al. Helicobacter pylori modulates lymphoepi-thelial cell interactions leading to epithelial cell damage through Fas/Fas ligand interactions // Infect-Immun.- 2000,- Vol. 68 (Suppl. 7).- P.4303-4311

208. Warburton VJ, Everett S., Mapstone NP. et al. Climkal and histological associations of cagA and vacA genotypes in Helicobacter pylori gastritis /' J Clin.Pathol 1998 - Vol 51-1' 55-61

209. Watanabe f ., I'ada M . Nagai H et al. Helicobacter pylori infection induces gastric cancer in Mongolian gerbils " Gastroenterology.- 1998 Vol 1 15-P 642-648.

210. Watanabe S., Takagi A. Koga Y et al. Helicobacter pylori induces apoptosis in gastric epithelial cells through inducible nitric oxide J-Gastroenterol-Hepatol -2000 - Vol.15 (Suppl. 2).- P.168-174.

211. Xia H. H., Talley N. J. Apoptosis in gastric epithelium induced by Helicobacter pylori infection, implications in gastric carcinogenesis H Am. J.Gastroenterol.-2001,- Vol. 96 (Suppl. 1).- P. 16-26.

212. Xia H. X., Talley N. J. Natural acguisition and spontaneous elimination of Helicobacter pylori infection: clinical implications // Amer. J. Gastroenterol.-1997,- Vol.92.- P.1780-1787.

213. Xiao S.D., Liu W. Z., Hu P.J. et al. High cure rate of Helicobacter pylori infection using tripotassium dicitrato bismuthate, furazolidone and claritromycin triple therapy for 1 week // Aliment Pharmacol. Ther 1999,- Vol. 13 - P.311-315.

214. Yamaguchi Т., Nakajima N., Kuwayama H, Gastric epithelial cell proliferation and apoptosis in Helicobacter pylori-infected mice /7 Aliment-Pharmacol-Ther-2000,-Vol. 14 (Suppl 1).- P.68-73.

215. Zanten SJ., Bradette M., Farley A. et al. The DU-MACH study eradication of Helicobacter pylori and ulcer healing in patients with acute duodenal ulcer using omeprazole based triple therapy // Aliment-Pharmacol-Ther- 1999 Vol. 13 -P.289-295.