Эффективность экспериментальной терапии острого токсического гепатита с использованием мезенхимальных стволовых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Трапезникова Елена Геннадьевна

• Трапезникова Елена Геннадьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Трапезникова Елена Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТРОГО ТОКСИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА И ВОЗМОЖНОСТЯХ ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Патогенез токсического повреждения печени современными гепатотоксикантами

1.2 Механизмы регенерации печени

1.3 Методы диагностики токсических поражений печени

1.4 Современные терапевтические подходы в терапии острых токсических поражений печени

1.4.1 Основные принципы терапии токсических гепатитов

1.4.2 Фармакологическая коррекция токсических поражений печени с использованием гепатопротекторов

1.5 Обоснование использования методов регенеративной медицины в терапии повреждений печени

1.5.1 Характеристика основных свойств стволовых клеток и их использование в медицине

1.5.2 Механизмы терапевтической эффективности мезенхимальных стволовых

клеток при повреждениях печени

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Общий дизайн исследования

2.2 Моделирование острого токсического гепатита у крыс

2.3 Методики получения и культивирования мезенхимальных

стволовых клеток

2.4 Иммунофенотипическая оценка мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток

2.4.1 Остеогенная дифференцировка мезенхимных стволовых клеток

2.4.2 Адипогенная дифференцировка мезенхимных стволовых клеток

2.4.3 Хондрогенная дифференцировка мезенхимных стволовых клеток

2.5 Оценка экспрессии антигенов мезенхимальных стволовых клеток

2.6 Идентификация мезенхимальных стволовых клеток с помощью иммунофлуоресцентного анализа гистологических срезов печени крыс

2.7 Идентификация мезенхимальных стволовых клеток в биоптатах печени крыс с помощью молекулярно-генетического метода

2.8 Гистологический анализ органов и тканей крыс после моделирования острого токсического гепатита и трансплантации мезенхимальных стволовых клеток

2.9 Морфометрический анализ гистологических срезов печени

2.10 Биохимический анализ сывороток крови

2.11 Методы статистической обработки результатов исследований

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ОСТРОМ ТОКСИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ

3.1 Разработка экспериментальной модели острого токсического гепатита у крыс для оценки эффективности трансплантации мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток

3.2 Оценка фенотипических и генотипических свойств мезенхимальных стволовых клеток

3.3 Оценка влияния трансплантации мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток на выживаемость крыс при остром отравлении четыреххлористым углеродом

3.4 Оценка безопасности трансплантации мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток

3.5 Исследование распределения мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток в организме крыс

3.5.1 Идентификация мезенхимальных стволовых клеток методом флуоресцентной микроскопии

3.5.2 Идентификация мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток молекулярно-генетическим методом в биоптатах печени крыс

3.6 Влияние трансплантации мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток на биохимические показатели крови крыс при остром токсическом

гепатите

3.7 Влияние трансплантации мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток на гистологические и морфометрические показатели печени при остром

токсическом гепатите

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность экспериментальной терапии острого токсического гепатита с использованием мезенхимальных стволовых клеток»

Актуальность темы исследования

По данным официальной статистики, за последнее десятилетие в Российской Федерации наблюдалась тенденция, связанная с уменьшением комплексной химической нагрузки на население страны - по сравнению с 2012 годом на 20,5 % [33]. При этом частота заболеваний, ассоциированных с воздействием химических факторов, продолжает оставаться на прежнем, достаточно высоком уровне [34]. Данная ситуация обусловлена прежде всего увеличением бытовых случаев острых отравлений, среди которых особое место занимают интоксикации, возникшие по причине употребления алкоголя, наркотических средств и фармакологических препаратов [15, 262, 270].

Одну из лидирующих позиций в структуре заболеваемости токсической этиологии занимают острые гепатиты. Данная патология чаще всего встречается в группе взрослого трудоспособного населения, что связано с влиянием на организм широкого спектра химических веществ, обладающих гепатотоксическими свойствами [23, 114, 280].

Для терапии токсических гепатитов в клинической практике на сегодня применяется большой арсенал лекарственных средств, обладающих различными механизмами действия [5, 7, 30]. Но, как показал анализ многолетнего клинического опыта, использование большинства гепатопротекторных препаратов не способно восстановить структурные и функциональные нарушения в печени после её повреждения, что нередко способствует переходу воспалительного процесса в хроническую форму, а также развитию многочисленных осложнений [4, 10, 41]. Острый токсический гепатит является наиболее распространенной причиной развития печеночной недостаточности, состояния требующего специализированной и, часто в дальнейшем высокотехнологичной медицинской помощи [181]. В связи с этим разработка и поиск альтернативных подходов для лечения заболеваний печени, в том числе токсического генеза, является актуальной задачей современной медицины.

В настоящее время использование методов регенеративной медицины, в частности трансплантация мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток (ММСК), является одним из многообещающих терапевтических направлений. Результаты большинства экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют об эффективности применения ММСК для терапии многих заболеваний, в том числе и инкурабельных [1, 109, 159, 243, 287]. Перспектива применения ММСК в качестве терапевтического агента, прежде всего, связана с их способностью достигать ткани-мишени при их системном введении в организм [223, 300]. Кроме того, ММСК способны оказывать ингибирующее действие на процесс фиброза, обладают противовоспалительными и иммунорегуляторными свойствами, которые реализуются за счет непосредственных межклеточных взаимодействий и гуморальных механизмов [108, 157, 162, 260].

Открытие способности ММСК к дифференцировке в клеточные линии эктодермального и энтодермального происхождения, такие как кардиомиоциты, гепатоциты или эпителиальные клетки, также способствовало расширению их применения в разных областях медицины, в том числе для терапии заболеваний гепатобилиарной системы [77, 158, 187].

Библиометрический анализ за последнее десятилетие показал, что трансплантация ММСК нашла широкое применение для лечения таких заболеваний печени, как цирроз, но остается открытым вопрос о возможности применения ММСК для лечения острых форм заболеваний, в том числе возникших при воздействии токсических факторов [155, 255, 313].

Предполагается, что применение ММСК на начальных стадиях заболеваний печени способно интенсифицировать процессы регенерации в органе, что в свою очередь позволит предотвратить возникновение хронических форм патологии, сократить сроки госпитализации, а также минимизировать вероятность развития осложнений, угрожающих жизни больного.

Степень разработанности темы

В литературных источниках на настоящий момент отсутствуют данные о применении ММСК, полученных путем дифференцировки из эмбриональных тканей, для терапии острых токсических гепатитов и их влиянии на процессы регенерации. Имеются отдельные экспериментальные исследования по коррекции острых индуцированных токсических гепатитов у лабораторных животных, в которых в качестве терапевтического источника использовали ММСК, полученные из фетальных или стромальных тканей [26, 37, 43]. В клинических исследованиях для лечения цирроза печени в качестве трансплантатов применяются аутологичные клетки, полученные из костного мозга или жировой ткани человека [153, 247]. Но ряд исследований показал, что с увеличением онтогенетического возраста источника стволовых клеток их пролиферативный потенциал, а также способность к дифференцировке в другие клеточные типы снижается, что может напрямую сказаться на эффективности и исходе терапии [11, 185, 244, 312]. Ожидается, что применение ММСК, полученных из эмбриональных тканей, должны обладать большим терапевтическим потенциалом, по сравнению с клетками, полученными из фетальных и/или стромальных источников, используемых в настоящее время.

Действующий закон № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» от 23.06.2016 г. ограничивает клинические исследования (испытания) клеточных линий, полученных из эмбриональных тканей человека в Российской Федерации. В связи с этим проведение экспериментальных работ с эмбриональными клеточными линиями лабораторных животных позволит определить эффективность и безопасность их использования, выявит преимущества и недостатки, а также обозначит дальнейшие перспективы их применения в различных областях медицины, в том числе в токсикологии.

Цель исследования

Экспериментальная оценка эффективности применения мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток при остром токсическом гепатите.

Задачи исследования

1. Экспериментально обосновать использование модели острого токсического гепатита у белых беспородных крыс для изучения эффективности терапии с применением мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток эмбрионального происхождения.

2. Оценить безопасность трансплантации мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток, имеющих эмбриональное происхождение у интактных крыс.

3. Изучить распределение внутривенно трансплантированных мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток в организме крыс, подвергшихся воздействию четыреххлористого углерода.

4. Исследовать влияние трансплантации мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток на структуру и функции печени лабораторных животных по гистологическим и биохимическим показателям при остром токсическом гепатите.

5. Оценить влияние трансплантации мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток на процессы регенерации печени при остром токсическом гепатите у лабораторных животных.

Научная новизна

Впервые получены данные о терапевтической эффективности мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток, имеющих эмбриональное происхождение, при остром токсическом гепатите у белых беспородных крыс, индуцированном четыреххлористым углеродом.

Впервые при острой интоксикации четыреххлористым углеродом экспериментально выявлена локализация внутривенно трансплантированных мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток непосредственно в печени крыс, с наибольшим скоплением клеток в наиболее поврежденных зонах (центролобулярные отделы).

Показано, что трансплантация мультипотентных мезенхимальных стволовых

клеток приводит к повышению выживаемости животных после воздействия четыреххлористым углеродом, а также способствует улучшению биохимических и морфометрических показателей печени, за счет интенсификации процессов, реализующих клеточные и внутриклеточные механизмы регенерации в печени.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показана возможность применения мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток, имеющих эмбриональное происхождение для экспериментальной терапии острого токсического гепатита, механизм терапевтического действия которых основан на миграции в очаги воспаления и стимуляции регенеративных процессов в поврежденном органе.

Целесообразно использовать мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки, имеющие эмбриональное происхождение в научно-исследовательской деятельности, направленной на создание новых методов лечения острых и хронических отравлений токсикантами с избирательным гепатотропным действием.

Полученные в настоящем исследовании данные об эффективности и безопасности трансплантации мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток эмбрионального происхождения позволят использовать их для дальнейшего проведения расширенных доклинических исследований в области разработки новых терапевтических подходов для лечения целого ряда заболеваний. В случае доказанного преимущества трансплантации мезенхимальных клеток, полученных из эмбриональных тканей для терапии острых и хронических заболеваний, данные клетки могут стать кандидатами для рассмотрения их использования в области регенеративной медицины.

Методология и методы исследования

Для изучения терапевтической эффективности трансплантации ММСК эмбрионального происхождения при индуцированном остром токсическом гепатите у крыс использовали методологию, которая включала комплекс гистологических, морфометрических, цитоморфометрических, биохимических,

молекулярно-генетических, иммунофлуоресцентных методов лабораторного и инструментального исследования, позволяющих оценить в динамике степень патологических и регенеративных процессов в печени, а также изучить рспределение ММСК в организме крыс. Проведена работа по выделению и культивированию ММСК из эмбриональных тканей мышей.

Положения, выносимые на защиту

1. Мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки при внутривенном введении способствуют снижению тяжести течения интоксикации и повышают выживаемость лабораторных животных в модели острого токсического гепатита, индуцированного четыреххлористым углеродом.

2. Трансплантация мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток, полученных из эмбрионального источника, приводит к уменьшению инфильтративных и дистрофических процессов в печени, а также улучшает её функциональные показатели при острой интоксикации четыреххлористым углеродом.

3. Механизмы терапевтической эффективности мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток, имеющих эмбриональное происхождение, обусловлены миграцией клеток в очаги воспаления и последующей интенсификацией клеточных и внутриклеточных регенеративных процессов, протекающих в печени после её острого токсического повреждения.

Степень достоверности исследования

Достоверность полученных результатов исследования обусловлена достаточным количеством лабораторных животных, их рандомизацией, формированием групп контроля и групп сравнения с использованием современных методов оценки: токсикологический, гистологический, морфометрический, биохимический, молекулярно-генетический, иммунофлуоресцентный, иммуногистохимический, а также последующим проведением статистической обработки полученных результатов. Сформулированные по полученным

результатам диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логично вытекают из системного анализа результатов выполненного исследования.

Апробация результатов диссертации

Результаты работы доложены и обсуждены на конференции с международным участием «Hi-Tech, высокие технологии и исследования» (25-26 апреля 2013 г., г. Санкт-Петербург), конференции «Доклинические исследования в инновационной медицине и биотехнологиях» (11-13 сентября 2013 г., г. Самара), конференции молодых ученых «Медико-биологические аспекты химической безопасности» (18-21 сентября 2013 г., г. Санкт-Петербург), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактическая медицина-2020» (18-19 ноября 2020 г., г. Санкт-Петербург), конференции с международным участием «Эйхвальдские чтения-2022» (14 апреля 2022 г., г. Санкт-Петербург), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактическая медицина-2022» (01 декабря 2022 г., г. Санкт-Петербург).

Апробация диссертационной работы проведена на научной проблемной комиссии «Эфферентная терапия, патофизиология, токсикология, анестезиология и реаниматология, гематология и переливание крови» ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России (протокол № 2 от 05.04.2023 г.).

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационной работы внедрены и используются в научно -методической работе отдела анализа рисков здоровью населения ФБУН «СЗНЦ гигиены и общественного здоровья» (акт внедрения от 29.09.2022 г.), в учебном процессе кафедры токсикологии, экстремальной и водолазной медицины ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России (акт внедрения от 11.10.2022 г.), а также в научно-методическом обеспечении исследований в рамках плановых НИР в лаборатории общей токсикологии и гигиенического регламентирования ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России (акт внедрения от 12.07.2022 г.).

Личное участие автора

Автором выполнялся анализ данных современной отечественной и зарубежной научной литературы по проблематике исследования. Автор лично принимала участие в разработке плана, протокола, цели, задач исследования, проводила все основные этапы экспериментального исследования. Автор принимала непосредственное участие в создании модели острого токсического гепатита у белых беспородных крыс, трансплантации мезенхимальных стволовых клеток, гистологической пробоподготовке, морфологических, морфометрических, а также биохимических исследований. Автором обработаны полученные результаты биохимических и морфометрических исследований с применением современных статистических методов. Автором лично проведено обобщение материалов и анализ полученных данных, сформулированы основные положения диссертации, выводы, обоснована новизна, практическая значимость работы и перспективы дальнейшей разработки темы. Текст диссертации и автореферат написан лично автором.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных перечнем ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, 2 публикации в журналах, входящих в международную базу Scopus.

Структура и объем работы

Материалы диссертационного исследования изложены на 171 странице машинописного текста. Работа включает введение, 3 главы (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований), заключение, выводы, практические рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы, список сокращений и условных обозначений, список литературы, который содержит 321 источник (48 отечественных и 273 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 28 рисунками, содержит 19 таблиц, 1 схематическое изображение.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТРОГО ТОКСИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА И ВОЗМОЖНОСТЯХ ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Патогенез токсического повреждения печени современными

гепатотоксикантами

Печень является органом, в котором происходит первичный метаболизм различных ксенобиотиков посредством биохимических реакций окисления, восстановления, гидролиза, конъюгации и др. [145, 154]. Существует большое количество веществ, которые способны негативно влиять на структуру и функции печени, т.е. обладать гепатотоксичными свойствами. К ним относятся различные природные соединения, продуцируемые микроорганизмами, растениями, грибами и др., некоторые минералы, продукты химических и фармацевтических отраслей промышленности, а также отходы производственной деятельности человека.

Патологические проявления токсических поражений печени многообразны и зависят от дозы, продолжительности поражающего действия, механизмов действия химического фактора, а также индивидуальной чувствительности организма человека, вызывая развитие острых или хронических воспалительных реакции в органе [24, 27, 52, 141, 176, 289].

Термин «токсическое поражение печени» может использоваться как при клинически выраженном, так и при асимптомном повреждении печени [38, 85].

Трудовая деятельность человека нередко связана с воздействием на организм химических веществ, способных оказывать гепатотоксические свойства. К токсическим профессиональным гепатитам относятся заболевания печени, возникающие при профессиональном контакте человека с промышленными и сельскохозяйственными ядами [284]. Воздействие гепатотоксикантов может происходить в результате случайного вдыхания, проглатывания или всасывания токсичных веществ через кожу. С клинической точки зрения профессиональная патология печени может принимать острую, подострую или хроническую форму, часто по симптомам не отличимую от патологии печени, возникающую при

воздействии непрофессиональных факторов. Профессиональная гепатотоксичность, вызванная химическими веществами, чаще всего является частью системной токсичности, при которой поражаются другие системы органов, имеющие первостепенное клиническое значение (например, угнетение центральной нервной системы после воздействия углеводородных растворителей) и др. [252]. Иногда основные клинические проявления связаны с гепатотоксичностью (например, интоксикация четыреххлористым углеродом, связанная с поражением почек и центральной нервной системы), редко заболевание печени является единственным проявлением токсичности [132]. Профессиональные токсические гепатиты по типу поражения органа можно разделить на гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный.

К веществам, обладающим преимущественно гепатототоксическим действием, относятся следующие группы соединений [32, 73]:

1. Хлорированные углеводороды - четыреххлористый углерод, хлороформ, дихлорэтан, тетрахлорэтан, хлорэтан, трихлорэтилен, дихлордифенилтрихлорэтан, хлорметил, тетрахлорметан, этилхлорид.

2. Ароматические галогенированные углеводороды - хлорированные нафталины и дифенилы (галовакс, савол).

3. Бензол, его гомологи и производные - нитробензол, динитробензол, тринитротолуол, динитрофенол, динитрокрезол, анилин, стирол, ксилол, толуол, динитрохлорбензол, анилиностирол.

4. Ароматические углеводороды.

5. Металлы и ряд других неорганических элементов - свинец и его соединения, мышьяк, фосфор, ртуть, золото, марганец, железо.

6. Пестициды - ртуть-, хлор- и фосфорорганические соединения.

7. Мономеры, используемые для получения полимерных материалов, пластмасс (нитрил акриловой кислоты, диметилформамид, эпоксидные смолы, гидрозины).

8. Тетраэтилсвинец, использовавшийся ранее для повышения октанового числа бензина и в качестве растворителя.

9. Галогены (бром).

Химические вещества, которые прямо или косвенно токсичны для печени, вызывают высокую частоту дозозависимых поражений печени. Был предложен ряд основных молекулярных механизмов гепатотоксичности, представленных в таблице 1 [246].

Таблица 1 - Основные молекулярные механизмы гепатотоксичности химических

веществ

Категория агента Механизм Гистологическое поражение Примеры

1. Внутренняя токсичность а) прямой Повреждение мембраны, нарушение структурной основы клетки Некроз (зональный) и/или стеатоз СС14, СНС13, фосфор

б) косвенный цитотоксический Вмешательство в специфический метаболический путь ведет к повреждению структуры клетк Стеатоз или некроз Этионин, тиоацетамид, парацетамол, этанол

в) холестатический Вмешательство в печеночный экскреторный путь ведет к холестазу Травма желчных протоков Рифампицин, стероиды

2. Хостидиосинкразия а) гиперчувствительность Лекарственная аллергия Некроз или холестаз Сульфонамиды, галотан

б) метаболическое нарушение Гепатотоксические метаболиты Некроз или холестаз Изониазид

В случае отравления в печени происходит депонирование, обезвреживание и экскреция токсических веществ. Большинство токсических веществ (ртуть, свинец, марганец) депонируется в той или иной степени в печени. Обезвреживающая функция печени сводится к задержке, нейтрализации и выделению из организма токсических веществ. В ней они полностью или частично обезвреживаются, к примеру, цианиды превращаются в циангидриды или роданистые соединения, бензол - в фенолы, амидосоединения бензола - в парааминофенолы. После детоксикации или в неизмененном виде яды могут выделяться с желчью [149, 213, 303].

К классическии примерам химических соединений, у которых биоактивация происходит в печени, являются ацетаминофен, винилхлорид, четыреххлористый углерод, полициклические ароматические углеводороды и афлатоксина В1. Электрофилы прямого действия, такие как иприты и другие алкилирующие агенты,

фаллоидин и микроцистины, также являются гепатотоксичными, хотя их токсическое действие может не быть специфичным для печени [206]. Окислительный стресс является результатом дисбаланса между производством активных форм кислорода (АФК) и клеточных антиоксидантов [133]. АФК обычно продуцируются в гепатоцитах и иммунных клетках. Примеры веществ, которые вызывают неблагоприятные реакции в гепатобилиарной системе из-за избыточной продукции АФК и последующего повреждения клеток и тканей, включают хлорсодержащие растворители (например, четыреххлористый углерод), ацетаминофен и другие лекарства, металлы и этанол.

Митохондрии являются важными органеллами в эукариотических клетках, поскольку они отвечают за аэробный метаболизм. Поддержание электрохимического протонного градиента и синтез аденозинтрифосфата (АТФ) митохондриями имеет решающее значение для общей жизнеспособности клеток [302]. Высокое цитозольное соотношение аденозинтрифосфата/аденозиндифосфата (АТФ/АДФ) важно для окислительного метаболизма, а снижение митохондриальной функции смещает клеточный метаболизм в сторону гликолиза. Поскольку истощение АТФ является характерным признаком как некротической, так и апоптотической гибели клеток, индукция метаболических путей, требующих участия АТФ, лекарствами и химическими веществами может способствовать гибели гепатоцитов [177].

Ксенобиотики также могут способствовать развитию внутрипеченочного холестаза, что связано с клеточными и/или молекулярными механизмами повреждения. К ним относятся снижение активности ферментов, в частности натриевой и калиевой АТФазы, что приводит к нарушению биохимических процессов непосредственно в гепатоцитах, снижение активности белков-переносчиков желчных солей/кислот, а также нарушение гепатоцеллюлярной физиологии (например, нарушение клеточного цитоскелета или митохондриальный стресс). Внепеченочный холестаз может быть результатом индуцированной соединением внутренней цитотоксичности в крупных желчных протоках, как это наблюдается с 5-фторурацилом [46]. Однако наиболее

распространенный механизм развития синдрома холестаза связан с воздействием химических веществ с эндогенными молекулами и развитием опосредованного иммунологического действия на печень, как например, при использовании широко распространенного антибиотика из группы синтетических пенициллинов -амоксициллина [71, 275].

Гепатотоксиканты часто воздействуют на митохондрии и активируют пути передачи сигналов, важные для определения выживания или гибели клеток. Классическими соединениями, оказывающими свое действие на митохондрии, являются этанол, ацетаминофен и компоненты растительных добавок, включая пирролизидиновые алкалоиды [284]. Хроническое повреждение гепатотоксикантами, такими как этанол, четыреххлористый углерод или винилхлорид, приводит к фиброзу, в патогенезе которого участвуют дополнительные сигнальные пути стресса [294]. Примерами агентов прямого действия, которые, как известно, разрушают цитоскелет гепатоцитов, являются фаллоидин и микроцистины. Реактивные метаболиты ацетаминофена, галотана и других токсических веществ для печени нацелены на кератины [283]. Изменения кератиновой сети гепатоцитов проявляются баллонированием гепатоцитов и цитоплазматическими включениями, так называемыми тельцами Мэллори-Денка. При этом гепатоциты демонстрируют пониженную плотность или потерю цитоплазматической кератиновой сети [292].

Фиброз печени является продуктом внутрипеченочного образования и персистенции внеклеточного матрикса. Это происходит в результате активации перисинусоидальных звездчатых клеток (и, возможно, портальных фибробластов) и продукции матрикса этими клетками [165, 208, 302]. Фиброз печени может быть вызван различными гепатотоксикантами длительного повреждающего действия на гепатоциты (этанол, четыреххлористый углерод, афлатоксин, железо и патогены), на билиарные эпителиальные клетки (иммунное повреждение, желчные кислоты, дигидроколлидин) или на синусоидальные эндотелиальные клетки (пирролизидиновые алкалоиды).

Печень вырабатывает белки плазмы, липопротеины, холестерин и фосфолипиды, метаболизирует липиды, белки и углеводы и удаляет аммиак путем преобразования в мочевину. Ксенобиотики могут нарушать эти функции и оказывать неблагоприятное воздействие на печень и другие органы. Нарушение липидного обмена в печени может происходить посредством ингибирования деградации фосфолипидов в лизосомах или усиления биосинтеза фосфолипидов, и последующего накопления внутриклеточных фосфолипидов (например, хлорохина, азитромицина), нарушения митохондриального окисления жирных кислот за счет ингибирования бета-окисления (например, вальпроат, амиодарон, пергексилин), ингибирования митохондриальной дыхательной цепи (например, тамоксифен, амиодарон, троглитазон) или истощения митохондриальной ДНК (например, фиалуридин, залцитабин, такрин), усиленного de novo липогенеза (например, амиодарон, метотрексат) и нарушения секреции липопротеинов очень низкой плотности (например, тамоксифен, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) [64]. Ингибирование транскрипции и синтеза белка в печени может происходить при применении циклогексимида, фумонизина и четыреххлористого углерода. Наконец, вальпроевая кислота может вызывать гипераммониемию и энцефалопатию за счет ингибирования ферментов цикла мочевины [151].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Трапезникова Елена Геннадьевна, 2023 год

- 52 с.

11. Зуева, Е.Е. Стволовые клетки. Некоторые биологические особенности и терапевтические возможности / Е.Е. Зуева, А.В. Куртова, Л.С. Комарова // Гематология. - 2005. - Т. 6. - С. 705-724.

12. Иванова, Д.А. Оценка риска и мониторинг гепатотоксических реакций у больных туберкулезом / Д.А. Иванова, С.Е. Борисов // Туберкулез и болезни легких. - 2017. - Т. 95. - № 9. - С. 40-48.

13. Ивашкин, В.Т. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей) / В.Т. Ивашкин, А.Ю. Барановский, К.Л. Райхельсон [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.

- 2019. -Т. 29. - № 1. - P. 101-131.

14. Исаева, Н.М. Информационное состояние биохимических и иммунологических показателей крови при патологии печени / Н.М. Исаева, Е.И. Савин, Т.И. Субботина [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. - Т. 11. - № 1. - С. 63-64.

15. Киржанова, В.В. Состояние и деятельность наркологической службы в Российской Федерации в 2021 году. Аналитический обзор.: - М.: ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, 2022. - 202 с.

16. Коритко, А.А. Влияние инфузии аллогенных гепатоцитов и мезенхимальных стволовых клеток на функцию печени у пациентов с печеночной недостаточностью / А.А. Коритко, А.Е. Щерба, С.И. Кривенко // Нац. мед. исслед. центр трансплантологии и искусств. органов им. акад. В. И. Шумакова; под ред. С.В. Готье. - М., 2017. - 208 с.

17. Коритко, А.А. Роль мезенхимальных стволовых клеток в поддержании жизнеспособности и функциональной активности культуры гепатоцитов in vitro / А.А. Коритко, С.И. Кривенко, А.Е. Щерба // Известия Национальной академии наук Беларуси. - 2017. - Т. 1. - С. 7-14.

18. Кострова, А.В. Некоторые аспекты проверки безопасности гепатопротектора на растительной основе / А.В. Кострова, В.С. Понамарев // XXII Всероссийская научно-практическая конференция Нижневартовского государственного университета: Материалы конференции / Научный редактор: Д.А. Погонышев. - Нижневартовск: Нижневартовский государственный университет, - 2020. - С. 25-28.

19. Кострова, А.С. Современные гепатотоксиканты / А.С. Кострова // Теория и практика ветеринарной фармации, экологии и токсикологии в АПК: материалы международной научно-практической конференции

- Санкт-Петербург: Санкт-Петербургский государственный университет ветеринарной медицины, 2021. - С. 123-124.

20. Кравченко, Л.В. Характеристика острого токсического действия четыреххлористого углерода как модели окислительного стресса / Л.В. Кравченко // Токсикологический вестник. - 2009. - № 1. - С. 12-18.

21. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. - СПб.: Фолиант, 2004. - 715 с.

22. Кушакова, К.А. Гепатопротекторные средства при заболевании печени / К.А. Кушакова, А.В. Конакова // Инновации. Наука. Образование. - 2020. - № 21.

- С. 1576-1582.

23. Лужников, Е.А. Федеральные клинические рекомендации по лечению отравлений этанолом / Е.А. Лужников, А.В. Сабаев, А.С. Ливанов, Е.Ю. Бонитенко. - Москва, 2013. - 50 с.

24. Лукашик, С.П. Острая печеночная недостаточность у взрослых / С.П. Лукашик, И.А. Карпов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2019. - Т. 21. - № 1. - С. 46-55.

25. Макеев, О.Г. Принципы генно-клеточной терапии социально значимых заболеваний / О.Г. Макеев, А.В. Коротков, С.В. Костюкова [и др.] // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2013. - № 1. - № 43.

- С. 96-99.

26. Маклакова, И.Ю. Особенности влияния стволовых клеток на морфофункциональное состояние печени в условиях ее повреждения при старении: диссертация ... д-ра мед. наук: 14.03.03 / Маклакова Ирина Юрьевна

- Екатеринбург, 2021. - 257 с.

27. Мансуров, Х.Х. Фиброзы печени / Х.Х. Мансуров, Г.К. Мироджов, Н.И. Раджабова. - Душанбе: Дониш, 2000. - 132 с.

28. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: Новая волна, 2010. - 969 с.

29. Медикаментозные осложнения / под ред. Е.С. Белозерова, Е.И. Змушко. СПб.: Питер. - 2001. - 448 с.

30. Мехтиев, С.Н. Принципы выбора гепатопротекторов в практике терапевта / С.Н. Мехтиев, С.В. Оковитый, О.А. Мехтиева // Лечащий врач. - 2016.

- Т. 8. - С. 44-53.

31. Мусаева, Э.М. Возможности фармакологической коррекции патологий гепатобилиарной системы / Э.М. Мусаева, Г.А. Гусейнова, Ш.М. Полухова [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2018. - Т. 2. - № 62.

- С. 221-225.

32. Мышкин, В.А. Поражение печени химическими веществами: функионально-метаболические нарушения, фармакологическая коррекция / В.А. Мышкин, Р.Б. Ибатуллина, А.Б. Бакиров. - Уфа: Галем, 2007. - 177с.

33. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2021 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2022. - 340 с.

34. Официальный сайт Росстата // URL: https://gks.ru/folder/13721 (дата обращения - 11.02.2022).

35. Петрухина, Д.А. Современные лекарственные средства (ассортимент) и тенденции в совершенствовании лекарственных форм гепатопротекторных средств (обзор) / Д.А. Петрухина, И.В. Плетнева, Б.Б. Сысуев // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - Т. 10. - № 3. - С. 38-46.

36. Плеханов, А.Н. Регенерация печени: решенные и проблемные вопросы / А.Н. Плеханов, А.И Товаршинов // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2020.

- № 11. - С. 101-106.

37. Пономарева, Ю.А. Активация регенерации печени в условиях токсического гепатита с помощью стволовых клеток / Ю.А. Пономарева, Д.Ж. Туремуратова, И.Ю. Маклакова // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: Материалы VI Международной научно -практической конференции - Екатеринбург: ФГБОУВС «УГМУ», 2021.

- С. 1427-1432.

38. Правила формулировки патологоанатомического диагноза, выбора и кодирования по МКБ-10 причин смерти. Класс XI. Болезни органов пищеварения. Методические рекомендации. Под ред. О.В. Зайратьянц. - М.: «Практическая медицина», 2019. - 64 с.

39. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO) / под ред. В.М.Моисеенко. М.: Общество онкологов-химиотерапевтов, 2016. - 384 с.

40. Сас, Е.И. Многокомпонентные инфузионные гепатопротекторы при лекарственном поражении / Е.И. Сас, В.Б. Гриневич // Медицинский совет.

- 2019. - Т. 3. - С. 84-88.

41. Суханов, Д.С. Гепатотропная терапия в лечении поражений печени / Д.С. Суханов, С.В. Оковитый, П.К. Яблонский [и др.] // Антибиотики и Химиотерапия. - 2012. - Т 57. - № 5-6. - С. 41-52.

42. Суханов, Д.С. Эффекты гепатопротектора при поражении печени у больных туберкулезом органов дыхания / Д.С. Суханов, М.Г. Романцов // Успехи современного естествознания. - 2008. - Т. 10. - С. 40-50.

43. Сыманович, А.А. Ко-трансплантаты на основе гепатоцитов и мезенхимальных стволовых клеток: характеристика, клиническое применение и первичная оценка эффективности подхода / А.А. Сыманович, Е.А. Примакова, А.А. Гомон [и др.] // Журнал Белорусского государственного университета. Экология. - 2018. - № 2. - С. 79-87.

44. Тиунов, Л.А. Четыреххлористый углерод. 1,2-дихлорэтан. Хлорпроизводные алканов / Л.А. Тиунов // Вредные химические вещества. Углеводороды. Галогенпроизводные углеводородов. Справ. изд./ Под. ред. В.А. Филова - Л.: Химия, 1990. - С. 337-351.

45. Ткачев, А.В. Подведены итоги Всероссийского эпидемиологического исследования распространенности неалкогольной жировой болезни печени / А.В. Ткачев, Г.Н. Тарасова, В.С. Грошилин // Главврач Юга России. - 2016.

- № 2. - № 49. - C. 4-5.

46. Ткаченко, П.Е. Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией / П.Е. Ткаченко, В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. - 2022. - Т. 12. - С. 65-77.

47. Харитонова, Л.А. Гепатопротекторы в комплексной терапии желчнокаменной болезни у детей / Л.А. Харитонова // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - T. 42. - C. 20-24.

48. Хорошилов, C.E. Лечение острой печеночной и печеночнопочечной недостаточности с применением альбуминового диализа на аппарате MARS / C.E. Хорошилов, В.И. Гранкин, С.В. Скворцов и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т 2. - С 49-54.

49. Abdullah, Z. Liver macrophages in healthy and diseased liver / Z. Abdullah, P.A. Knolle // Pflugers Arch. - 2017. - Vol. 469. - P. 553-660.

50. Abu Rmilah, A. Understanding the marvels behind liver regeneration / A. Abu Rmilah, W. Zhou, E. Nelson, L. Lin [et al.] // World J. Clin. Cases. - 2019.

- Vol. 7(6). - P. 691-704.

51. Ahn, S.Y. In vivo monitoring of dynamic interaction between neutrophil and human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cell in mouse liver during sepsis / S.Y. Ahn, Y.-S. Maeng, Y.R. Kim [et al.] // Stem Cell Res. Ther. - 2020.

- Vol. 11(1). - Art. 44.

52. Aleo, M.D. Human drug-induced liver injury severity is highly associated with dual inhibition of liver mitochondrial function and bile salt export pump / M.D. Aleo, Y. Luo, R. Swiss [et al.] // Hepatology. - 2014. - Vol. 60(3). - P. 1015-1022.

53. Amara, D. Surgical complications after living and deceased donor liver transplant: The NSQIP transplant experience / D. Amara, J. Parekh, D. Sudan [et al.] // Clin. Transplant. - 2022. - Vol. 36(6). - Art. 14610.

54. Amin, M.A. Short-term evaluation of autologous transplantation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in patients with cirrhosis: Egyptian study / M.A. Amin, D. Sabry, L.A Rashed [et al.] // Clin. Transplant. - 2013. - Vol. 27(4).

- P. 607-612.

55. Andrade, R.J. EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury / R.J. Andrade, G.P. Aithal, E.S. Bjornsson [et al.] // J. Hepatol. - 2019. - Vol. 70(6).

- P. 1222-1261.

56. Araujo, A.M. Metabolomic approaches in the discovery of potential urinary biomarkers of drug-induced liver injury (DILI) / A.M. Araujo, M. Carvalho, F. Carvalho [et al.] // Crit. Rev. Toxicol. - 2017. - Vol. 47(8). - P. 633-649.

57. Arutyunyan, I. Umbilical cord tissue cryopreservation: a short review / I. Arutyunyan, T. Fatkhudinov, G. Sukhikh // Stem Cell Research & Therapy. - 2018.

- Vol. 9(1). - Art. 236.

58. Balbi, C. Fetal and perinatal stem cells in cardiac regeneration: Moving forward to the paracrine era / C. Balbi, S. Bollini // Placenta. - 2017. - Vol. 59. - P. 96106.

59. Barberi, T. Neural subtype specification of fertilization and nuclear transfer embryonic stem cells and application in parkinsonian mice / T. Barberi, P. Klivenyi, N. Y. Calingasan [et al.] // Nature Biotechnology. - 2003. - Vol. 21(10). - P. 1200-1207.

60. Barcellos-de-Souza, P. Mesenchymal stem cells are recruited and activated into carcinoma-associated fibroblasts by prostate cancer microenvironment-derived TGF-beta1 / P. Barcellos-de-Souza, G. Comito, C. Pons-SeguraTaddei [et al.] // Stem Cell.

- 2016. - Vol. 34. - P. 2536-2547.

61. Bamhill, M.S. Latest advances in diagnosing and predicting DILI: what was new in 2017? / M.S. Barnhill, M. Real, J.H. Lewis // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol.

- 2018. - Vol. 12(10). - P. 1033-1043.

62. Barriga, F. Hematopoietic stem cell transplantation: clinical use and perspectives / F. Barriga, P. Ramirez, A. Wietstruck [et al.] // Biological Research.

- 2012. - Vol. 45(3). - P. 307-316.

63. Bartosh, T.J. Dynamic compaction of human mesenchymal stem/precursorcells into spheres self-activates caspase-dependent IL1 signaling to enhance secretion of modulators of inflammation and immunity (PGE2, TSG6, and STC1) / T.J. Bartosh, J.H. YlOstalo, N. Bazhanov [et al.] // Stem Cells. - 2013.

- Vol. 31. - P. 2443-2456.

64. Begriche, K. Drug-induced toxicity on mitochondria and lipid metabolism: mechanistic diversity and deleterious consequences for the liver / K. Begriche, J. Massart, M.A. Robin [et al.] // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 54. - P. 773-794.

65. Benesic, A. Development and validation of a test to identify drugs that cause idiosyncratic drug-induced liver injury / A. Benesic, I. Rotter, D. Dragoi, [et al.] // J. Am. Gastroenterol. Assoc. - 2018. -Vol. 16(9). - P. 1488-1494.

66. Beretta-Piccoli, B.T. Adaptive immunity and the clinical definition of autoantibodies / B.T. Beretta-Piccoli, G. Mieli-Vergani, D. Vergani // Liver Immunology.

- 2020. - Vol.10. - P. 49-68.

67. Berglund, S. Advances in umbilical cord blood cell therapy: the present and the future / S. Berglund, I. Magalhaes, A. Gaballa [et al.] // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2017. - Vol. 17(6). - P. 691-699.

68. Bernardi, M. The MELD score in patients awaiting liver transplant: strengths and weaknesses / M. Bernardi, S. Gitto, M. Biselli // J. Hepatol. - 2011.-Vol. 54(6).

- P. 1297-1306.

69. Birnbaum, T. Malignant gliomas actively recruit bone marrow stromal cells by secreting angiogenic cytokines / T. Birnbaum, J. Roider, C. Schankin, [et al.] // J. Neurooncol. - 2007. - Vol. 83. - P. 241-247.

70. Björnsson, E.S. Clinical management of patients with drug-induced liver injury (DILI) / E.S. Björnsson // J. United European Gastroenterol. - 2021. - Vol. 9(7).

- P. 781-786.

71. Bjornsson, E.S. Drug-induced liver injury due to antibiotics / E.S. Bjornsson // Scand. J. Gastroenterol. - 2017. - Vol. 52. - P. 617-623.

72. Bjornsson, E.S. Incidence, presentation and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland / E.S. Bjornsson, O.M. Bergmann, H.K. Bjornsson [et al.] // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144.

- p. 1419-1425.

73. Bonkovsky, H.L. Clinical presentations and outcomes of bile duct loss caused by drugs and herbal and dietary supplements / H.L. Bonkovsky, D.E. Kleiner, J. Gu [et al.] // Hepatology. - 2017. - Vol. 65. - P. 1267-1277.

74. Borlak, J. N-acetylcysteine and prednisolone treatment improved serum biochemistries in suspected flupirtine cases of severe idiosyncratic liver injury / J. Borlak, F. van Bömmel, T. Berg // Liver Int. - 2018. - Vol. 38(2). - P. 365-376.

75. Bou-Ghannam, S. 3D cell sheet structure augments mesenchymal stem cell cytokine production / S. Bou-Ghannam, K. Kim, D.W. Grainger [et al.] // Sci. Rep.

- 2021. - Vol. 11. - Art. 8170.

76. Budgude, P. Mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles as cellfree biologics for the ex vivo expansion of hematopoietic stem cells / P. Budgude, V. Kale, A. Vaidya // Cell biology international. - 2020. - Vol. 44(5). - P. 1078-1102.

77. Cai, J. Protocol for directed differentiation of human pluripotent stem cells toward a hepatocyte fate. - 2012. URL: http: // doi.org/10/3824/stembook.1.52.1 (дата обращения - 12.07.2019)

78. Cano, A.C. Structured literature review of hepatic toxicity caused by medicines / A.C. Cano, L. Cifuentes, P. Amariles // Rev. Col. Gastroenterol. - 2017.

- Vol. 32(4). - P. 302-316.

79. Cataldi, M. New avenues for treatment and prevention of drug-induced steatosis and steatohepatitis: much more than antioxidants, advances in therapy

80. Celton-Morizur, S. Polyploidization of liver cells / S. Celton-Morizur, C. Desdouets // Adv. Exp. Med. Biol. - 2010. - Vol. 676. - P. 123-35.

81. Chalasani, N. Features and outcomes of 889 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study / N. Chalasani, H.L. Bonkovsky, R. Fontana [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 148. - P. 1340-1352.

82. Chalasani, N.P. Practice parameters committee of the American college of gastroenterology. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury / N.P. Chalasani, P.H. Hayashi, H.L. Bonkovsky, [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 109(7). - P. 950-966.

83. Chau, M.J. Delayed and repeated intranasal delivery of bone marrow stromal cells increases regeneration and functional recovery after ischemic stroke in mice / M.J. Chau, T.C. Deveau, X. Gu [et al.] // BMC Neurosci. - 2018. - Vol. 19.

- Art. 20.

84. Chen, B. Human mesenchymal stem cells for hepatitis B virus-relatedacute-on-chronic liver failure: A systematic review with meta-analysis / B. Chen, Y.-H. Wang, J.-Q. Qian [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol. 30.

- P. 1224-1229.

85. Chen, M. High lipophilicity and high daily dose of oral medications are associated with significant risk for drug-induced liver injury / M. Chen, J. Borlak, W. Tong // Hepatology. - 2013. - Vol. 58(1). - P. 388-396.

86. Chen, Y. Pharmacoeconomics of three therapeutic schemes for antituberculosis therapy induced liver injury in China / Y. Chen, P. Ye, C. Ren [et al.] // Open Med. (Wars). - 2018. - Vol. 13. - P. 53-63.

87. Chiew, A.L. Interventions for Paracetamol (Acetaminophen) Overdose. Cochrane Database Syst. Rev. 2 (2), CD003328. URL: doi: 10.1002/14651858.CD003328.pub3 (дата обращения - 29.03.2022).

88. Christ, B. The generation of hepatocytes from mesenchymal stem cells and engraftment into the liver / B. Christ, M.M. Dollinger // Curr. Opin. Organ Transplant.

- 2011. - Vol. 6(1). - P. 69-75.

89. Church, R.J. Candidate biomarkers for the diagnosis and prognosis of drug-induced liver injury: an international collaborative effort / R.J. Church, G.A. Kullak-Ublick, J. Aubrecht [et al.] // Hepatol. Baltim. Md. - 2019. - Vol. 69(2). - P. 760-773.

90. Church, R.J. The transformation in biomarker detection and management of drug-induced liver injury / R.J. Church, P.B. Watkins // Liver Int. Off. J. Int. Assoc. Study Liver. - 2017. - Vol. 37(11). - P. 1582-1590.

91. Cirulli, E.T. Drug-induced liver injury network (DILIN) investigators, International DILI consortium (iDILIC), 2019. A missense variant in PTPN22 is a risk factor for drug-induced liver injury / E.T. Cirulli, P. Nicoletti, K. Abramson [et al.] // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156(6). - P. 1707-1716.

92. Cohen, D.E. Turning straw into gold: directing cell fate for regenerative medicine / D.E. Cohen, D. Melton // Nat. Rev. Genet. - 2011. - Vol. 12. - P. 243-252.

93. Copelan, E.A. Hematopoietic stem-cell transplantation / E.A. Copelan // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 1813-1826.

94. Corcione, A. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions / A. Corcione, F. Benvenuto, E. Ferretti [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 107. - P. 367-372.

95. Cui, H. Icariin-treated human umbilical cord mesenchymal stem cells decrease chronic liver injury in mice / H. Cui, Z. Liu, L. Wang [et al.]. // Cytotechnology.

- 2016. - Vol. 69. - P. 19-29.

96. Danan, G. RUCAM in drug and herb induced liver injury: the update / G. Danan, R. Teschke // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17(1). - Art. 14.

97. DeAngelis, R.A. A complement-IL-4 regulatory circuit controls liver regeneration / R.A. DeAngelis, M.M. Markiewski, I. Kourtzelis [et al.] // J. Immunol.

- 2012. - Vol. 188(2). - P. 641-648.

98. Dear, J.W. New biomarkers for drug-induced liver injury / J.W. Dear // Hepatology. - 2018. - Vol. 67(6). - P. 2480-2481.

99. Deeken-Draisey, A. Pathology in patients with chronic liver disease: a practical approach to liver biopsy interpretation in patients with acute and chronic liver diseases / A. Deeken-Draisey, S.M. Rao, G.-Y. Yang // Clin. Liver Dis. - 2020.

- Vol. 24(3). - P. 361-372.

100. Devarbhavi, H. An update on drug-induced liver injury / H. Devarbhavi // J. Clin. Exp. Hepatol. - 2012. - Vol. 2(3). - P. 247-259.

101. Devarbhavi, H. Drug-induced liver injury: Asia Pacific Association of Study of Liver consensus guidelines / H. Devarbhavi, G. Aithal, S. Treeprasertsuk [et al.] // Hepatology International. - 2021. - Vol. 15(2). - P. 258-282.

102. Devarbhavi, H. Single-center experience with drug-induced liver injury from India: Causes, outcome, prognosis, and predictors of mortality / H. Devarbhavi, R. Dierkhising, W.K. Kremers [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 105.

- P. 2396-2404.

103. Dominici, M. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement / M. Dominici, K. Le Blanc, I. Mueller [et al.] // Cytotherapy. - 2006. - Vol. 8(4).

- P. 315-317.

104. Donne, R. Polyploidy in liver development, homeostasis and disease / R. Donne, S.A. Maeva, P. Cordier, [et al.] // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2020.

- Vol. 17(7). - P. 391-405.

105. Dou, L. Macrophage phenotype and function in liver disorder / L. Dou, X. Shi, X. He [et al.] //Review Front Immunol. - 2020. - Vol. 10. - Art. 3112.

106. Duijvestein, M. Pretreatment with interferon-gamma enhances the therapeutic activity of mesenchymal stromal cells in animal models of colitis / M. Duijvestein, M.E. Wildenberg, M.M. Welling [et al.] // Stem Cells. - 2011.

- Vol. 29. - P. 1549-1558.

107. Durnik, R. Bile acids transporters of enterohepatic circulation for targeted drug delivery / R. Durnik, L. Sindlerova, P. Babica [et al.] // Molecules. - 2022.

- Vol. 27(9). - Art. 2961.

108. Escacena, N. Bottlenecks in the efficient use of advanced therapy medicinal products based on mesenchymal stromal cells / N. Escacena, E. Quesada-Hernandez, V. Capilla-Gonzalez [et al] // Stem Cells Int. - 2015. - Art. 895714.

109. Esquer, F. Systemic administration of multipotent mesenchymal stromal cells reverts hyperglycemia and prevents nephropathy in type I diabetic mice / F. Esquer, M. Esquer, D. Parrau [at al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2008.

- Vol. 14. - P. 631-640.

110. Estes, C. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030 / C. Estes, Q. M Anstee, M.T. Arias-Loste [et al.] // J. Hepatol. - 2018. - Vol. 69(4).

- P. 896-904.

111. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. J. Hepatol. - 2019. - Vol. 70(6). - P. 1222-1261.

112. Fausto, N. Cell lineages in hepatic development and the identification of progenitor cells in normal and injured liver / N. Fausto, J.M. Lemire, N. Shiojiri // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1993. - Vol. 204. - P. 237-241.

113. Fiore, E.J. Mesenchymal stromal cells engineered to produce IGF-I by recombinant adenovirus ameliorate liver fibrosis in mice / E.J. Fiore, J.M. Bayo, M.G. Garcia [et al.] // Stem Cells Dev. - 2015. - Vol. 24. - P. 791-801.

114. Fisher, K. Drug-induced liver injury / K. Fisher, R. Vuppalanchi, R. Saxena // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. - 2015. - Vol. 139(7). - P.76-87.

115. Folestad, E. PDGF-C and PDGF-D signaling in vascular diseases and animal models / E. Folestad, A. Kunath, D. Wagsater // Mol. Asp. Med. - 2018.

- Vol 62. - P. 1-11.

116. Frulio, N. Ultrasound elastography in liver / N. Frulio, H. Trillaud // Review Diagn. Interv. Imaging. - 2013. - Vol. 94(5). - P. 515-534.

117. Ganta, C. Rat umbilical cord stem cells completely abolish rat mammary carcinomas with no evidence of metastasis or recurrence 100 days post-tumor cell inoculation / C. Ganta, D. Chiyo, R. Ayuzawa [et al.] // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69.

- P. 1815-1820.

118. Garcia-Cortes, M. Drug induced liver injury: an update. / M. Garcia-Cortes, M. Robles-Diaz, C. Stephens [et al.] // Archives of Toxicology. - 2020. - Vol. 94(10)

- P. 3381-3407.

119. Gayam, V. Drug-induced liver injury: an institutional case series and review of literature / V. Gayam, M. Khalid, B. Shrestha [et al.] // J. Investig. Med. High Impact Case Rep. - 2018. - Vol. 14(6). - Art. 2324709618761754.

120. Gentric, G. Polyploidization in liver tissue. / G. Gentric, C. Desdouets // Am. J. Patol. - 2014. - Vol. 184(2). - P. 322-331.

121. George, N. Interplay of gender, age and drug properties on reporting frequency of drug-induced liver injury / N. George, M. Chen, N. Yuen [et al.] // Regul. Toxicol. Pharmacol. - 2018. - Vol. 94. - P. 101-107.

122. Gerecht-Nir, S. Human embryonic stem cells: a potential source for cellular therapy / S. Gerecht-Nir, J. Itskovitz-Eldor // American Journal of Transplantation.

- 2004. - Vol. 4. - P. 51-57.

123. Giannini, E.G. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians / E.G. Giannini, R. Testa, V. Savarino // CMAJ. - 2005. - Vol. 172(3). - P. 367-379.

124. Gines, P. Liver cirrhosis / P. Gines, A. Krag, J.G. Abraldes [et al.] // Lancet.

- 2021. - Vol. 398(10308). - P. 1359-1376.

125. Gnecchi, M. Paracrine mechanisms of mesenchymal stem cells in tissue repair / M. Gnecchi, P. Danieli, G. Malpasso [et al.] // Methods Mol. Biol. - 2016.

- Vol. 1416. - P. 123-146.

126. Goh, Y.P. Eosinophils secrete IL-4 to facilitate liver regeneration / Y.P. Goh, N.C. Henderson, J.E. Heredia [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

- 2013. - Vol. 110(24). - P. 9914-9919.

127. Gotherstrom, C. Immunologic properties of human fetal mesenchymal stem cells / C. Gotherstrom, O. Ringden, C. Tammik [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2004. - Vol. 190(1). - P. 239-245.

128. Grabhorn, E. Successful outcome of severe amanita phalloides poisoning in children / E. Grabhorn, D. Nielsen, G. Hillebrand [et al.] // Pediatr. Transpl. - 2013.

- Vol. 17(6). - P. 550-555.

129. Grijalva, J.L. Dynamic alterations in Hippo signaling pathway and YAP activation during liverregeneration / J.L. Grijalva, M. Huizenga, K. Mueller [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2014. - Vol. 307(2). - P. 196-204.

130. Gronthos, S. Postnatal human dental pulp stem cells (DPSCs) in vitro and in vivo / S. Gronthos, M. Mankani, J. Brahim [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2000. - Vol. 97(25). - P. 13625-13630.

131. Guasch, G. Loss of TGFbeta signaling destabilizes homeostasis and promotes squamous cell carcinomas in stratified epithelia / G. Guasch, M. Schober, H. A. Pasolli [et al.] // Cancer Cell. - 2007. - Vol. 12. - P. 313-327.

132. Guicciardi, M.E. Apoptosis and necrosis in the liver / M.E. Guicciardi, H. Malhi, J.L. Mott, G.J. Gores // Compr. Physiol. - 2013. - Vol. 3. - P. 977-1010.

133. Guyton, K.Z. Application of the key characteristics of carcinogens in cancer hazard identification / K.Z. Guyton, I. Rusyn, W.A. Chiu [et al.] // Carcinogenesis.

- 2018. - Vol. 39. - P. 614-622.

134. Harting, M.T. Inflammation-stimulated mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles attenuate inflammation / M.T. Harting, A.K. Srivastava, S. Zhaorigetu [et al.] // Stem Cells. - 2018. - Vol. 36. - P. 79-90.

135. Hayashi, P. Clinical features, diagnosis, and natural history of drug-induced liver injury / P. Hayashi, R. Fontana // Semin Liver Dis. - 2014. - Vol. 34(2).

- p. 134-144.

136. He, J. Regeneration of liver after extreme hepatocyte loss occurs mainly via biliary transdifferentiation in zebrafish / J. He, H. Lu, Q. Zou [et al.] // Gastroenterology.

- 2014. - Vol. 146. - P. 789-800.

137. Hentze, H. Cell therapy and the safety of embryonic stem cell-derived grafts / H. Hentze, R. Graichen, A. Colman // Trends in Biotechnology. - 2007.

- Vol. 25(1). - P. 24-32.

138. Hernández, N. Profile of idiosyncratic drug induced liver injury in Latin America. An analysis of published reports / N. Hernández, F. Bessone, A. Sánchez [et al.] // Ann. Hepatol. - 2014. - Vol. 13(2). - P. 231-239.

139. Hoofnagle, J.H. Drug induced liver injury: types and phenotypes / J.H. Hoofnagle, E.S. Bjornsson // J. New Eng. Med. - 2019. - Vol. 381. - P. 264-273.

140. Hosoya, S. Innate immune responses involving natural killer and natural killer T cells promote liver regeneration after partial hepatectomy in mice / S. Hosoya, K. Ikejima, K. Takeda [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2013. - Vol. 304(3). - P. 293-299.

141. Houron, C. Multikinase inhibitor-induced liver injury in patients with cancer: A review for clinicians / C. Houron, M. Danielou, O. Mir [et al.] // Critical Reviews in Oncology and Hematology. - 2021. - Vol. 157. - Art. 103127.

142. Howell, L.S. MiR-122 and other microRNAs as potential circulating biomarkers of drug-induced liver injury / L.S. Howell, L. Ireland, B.K. Park [et al.] // Expert Rev. Mol. Diagn. - 2018. - Vol. 18(1). - P. 47-54.

143. Huang, B. Myocardial transfection of hypoxia-inducible factor-1a and co-transplantation of mesenchymal stem cells enhance cardiac repair in rats with experimental myocardial infarction / B. Huang, J. Qian, J. Ma [et al.] // Stem Cell Res. Ther. - 2014. - Vol. 5. - Art. 22.

144. Huang, J. Postponing the hypoglycemic response to partial hepatectomy delays mouse liver regeneration / J. Huang, A.E. Schriefer, P.F. Cliften [et al.] // Am. J. Pathol. - 2016. - Vol. 186(3). - P. 587-599.

145. Huang, Y.-S. Clinical characteristics and outcomes of drug-induced liver injury in Taiwan: With emphasis on the impact of chronic hepatitis B infection / Y.-S. Huang, S.-Y. Tseng, W.-W. Chen [et al.] // Journal of the Chinese Medical Association. - 2022. - Vol. 85(3). - P. 286-294.

146. Hwang, N.S. Controlled differentiation of stem cells / N.S. Hwang, S. Varghese, J. Elisseeff // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2007. - Vol. 60(2). - P. 199-214.

147. Hydes, T. Nitrofurantoin immune-mediated drug-induced liver injury: a serious complication of a commonly prescribed medication / T. Hydes, M. Wright, E. Jaynes [et al.] // BMJ Case Rep. - 2014. - Vol. 5. - P. 1-3.

148. Iimuro, Y. TLRs, NF-kappaB, JNK, and liver regeneration / Y. Iimuro, J. Fujimoto // Gastroenterol. Res. Pract. - 2010. - Art. 598109.

149. Iorga, A. Drug-induced liver injury: cascade of events leading to cell death, apoptosis or necrosis / A. Iorga, L. Dara, N. Kaplowitz // Int. J. Mol. Sci.

- 2017. - Vol. 18(5). - Art. 1018.

150. Jackson, B.C. Update of human and mouse matrix metalloproteinase families/ B.C. Jackson, D.W. Nebert, V. Vasiliou // Hum. Genomics. - 2010. - Vol. 4.

- P. 194-201.

151. Jaeschke, H. Oxidant stress, mitochondria, and cell death mechanisms in drug-induced liver injury: lessons learned from acetaminophen hepatotoxicity / H. Jaeschke, M.R. McGill, A. Ramachandran // Drug Metab. Rev. - 2012. - Vol. 44.

- P. 88-106.

152. Jahan, S. Current and future perspectives for the cryopreservation of cord blood stem cells / S. Jahan, R. Kaushal, R. Pasha [et al.] // Transfusion Medicine Reviews.

- 2021. - Vol. 35(2). - P. 95-102.

153. Jang, Y.O. Histological improvement following administration of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: a pilot study / Y.O. Jang, Y.J. Kim, S.K. Baik [et al.] // Liver Int. - 2014. - Vol. 34. - P. 33-41.

154. Jang, Y.O. Synergistic effects of simvastatin and bone marrow-derived mesenchymal stem cells on hepatic fibrosis / Y.O. Jang, S.H. Kim, M.-Y. Cho [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2018. - Vol. 497. - P. 264-271.

155. Ji, R. The Differentiation of MSCs into functional hepatocyte-like cells in a liver biomatrix scaffold and their transplantation into liver-fibrotic mice / R. Ji, N. Zhang, N. You [et al.] // Biomaterials. - 2012. - Vol. 33. - P. 8995-9008.

156. Jiang, J.X. Liver injury and the activation of the hepatic myofibroblasts / J.X. Jiang, N.J. Török // Curr. Pathobiol. Rep. - 2013. - Vol. 1. - P. 215-223.

157. Jiang, X. Nanoparticle engineered TRAIL-overexpressing adipose-derived stem cells target and eradicate glioblastoma via intracranial delivery / X. Jiang, S. Fitch, C. Wang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2016. - Vol. 113. - P. 13857-13862.

158. Jiang, Y. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow / Y. Jiang, B.N. Jahagirdar, R.L. Reinhardt [et al.] // Nature. - 2002. - Vol. 418.

- P. 41-49.

159. Jo, C.H. Intra-articular injection of mesenchymal stem cells for the treatment of osteoarthritis of the knee: a proof-of-concept clinical trial / C.H. Jo, Y.G. Lee, W.H. Shin [at al.] // Stem Cells. - 2014. - Vol. 32. - P. 1254-1266.

160. Johnson, M.H. Human ES, cells and a blastocyst from one embryo: exciting science but conflicting ethics? / M.H. Johnson // Stem Cell. - 2008. - Vol. 2(2). - P. 103104.

161. Joo, S.Y. Mesenchymal stromal cells inhibit graft-versus-host disease of mice in a dose-dependent manner / S.Y. Joo, K.A. Cho, Y.J. Jung [et al.] // Cytotherapy.

- 2010. - Vol. 12(3). - P. 361-370.

162. Julier, Z. Promoting tissue regeneration by modulating the immune system / Z. Julier, A.J. Park, P.S. Briquez [et al.] // M. Acta Biomater. - 2017. - Vol. 53. - P. 1328.

163. Kamm, F.M. Ethical issues in using and not using embryonic stem cells / F.M. Kamm // Stem Cell Reviews. - 2005. - Vol. 1(4). - P. 325-330.

164. Kang, N. Mechanotransduction in Liver Diseases / N. Kang // Semin. Liver Dis. - 2020. - Vol. 40. - P. 84-90.

165. Kang, S.H. Mesenchymal stem cells for the treatment of liver disease: present and perspectives / S.H. Kang, M.Y. Kim, Y.W. Eom [et al.] // Gut. Liver.

- 2020. - Vol. 14(3). - P. 306-315.

166. Kang, X.Q. Rat bone marrow mesenchymal stem cells differentiate into hepatocytes in vitro / X.Q. Kang, X.Q. Kang, W.J. Zang [et al.] // World J. Gastroenterol.

- 2005. - Vol. 11(22). - P. 3479-3484.

167. Karantalis, V. Autologous mesenchymal stem cells produce concordant improvements in regional function, tissue perfusion, and fibrotic burden when administered to patients undergoing coronary artery by pass grafting: the prospective randomized study of mesenchymal stem cell therapy in patients undergoing cardiac surgery (PROMETHEUS) trial / V. Karantalis, D.L. DiFede, G. Gerstenblith [et al.] // Circ. Res. - 2014. - Vol. 114. - P. 1302-1310.

168. Katarey, D. Drug-induced liver injury / D. Katarey, S. Verma // Clin. Med. (Lond.). - 2016. -Vol. 16(6). - P. 104-109.

169. Ke, Z. Down-regulation of Wnt signaling could promote bone marrow-derived mesenchymal stem cells to differentiate into hepatocytes / Z. Ke, F. Zhou, L. Wang [et al.] // Bioche. Biophys. Res. Commun. - 2008. - Vol. 67(2). - P. 342-348.

170. Kennelly, H. Human mesenchymal stromal cells exert HGF dependent cytoprotective effects in a human relevant pre-clinical model of COPD / H. Kennelly, B.P. Mahon, K. English // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - Art. 38207.

171. Kharaziha, P. Improvement of liver function in liver cirrhosis patients after autologous mesenchymal stem cell injection: a phase I-II clinical trial / P. Kharaziha, P.M. Hellström, B. Noorinayer [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009.

- Vol. 21. - P. 1199-1205.

172. Kocabayoglu, P. Induction and contribution of beta platelet-derived growth factor signalling by hepatic stellate cells to liver regeneration after partial hepatectomy in mice / P. Kocabayoglu, D.Y. Zhang, K. Kojima [et al.] // Liver Int. - 2016.

- Vol. 36(6). - P. 874-882.

173. Koti, R. Surgical Complications following liver transplant and their management / R. Koti, H. Tzerbinis, B. Davidson // Liver Diseases. - 2020.

- Art. 741756.

174. Kojima, Y. Mesenchymal stem cells cultured under hypoxic conditions had a greater therapeutic effect on mice with liver cirrhosis comparedto those cultured under normal oxygen conditions / Y. Kojima, A. Tsuchiya, M. Ogawa [et a] // Regen. Ther.

- 2019. - Vol. 11. - P. 269-281.

175. Krisai, P. Acute liver failure in a patient treated with metamizole / P. Krisai, D. Rudin, D. Grünig [et al.] // Front. Pharmacol. - 2019. - Vol. 10.

- Art. 996.

176. Kullak-Ublick, G.A. Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment / G.A. Kullak-Ublick, R.J. Andrade, M. Merz [et al.] // Recent advances in clinical practice. - 2017. - Vol. 66(6). - P. 1154-1164.

177. Kung, J.W. Liver development, regeneration, and carcinogenesis / J.W. Kung, I.S. Currie, S.J. Forbes [et al.] // J. Biomed. Biotechnol. - 2010.

- Art. 984248.

178. Kung, J.W.C. Stem cells and liver repair / J.W.C. Kung, S.J. Forbes // Current Opinion in Biotechnology. - 2009. - Vol. 20(5). - P. 568-574.

179. Kuramitsu, K. Failure of fibrotic liver regeneration in mice is linked to a severe fibrogenic response driven by hepatic progenitor cell activation / K. Kuramitsu, D.Y. Sverdlov, S.B. Liu [et al.] // Am. J. Pathol. - 2013. - Vol. 183(1). - P. 182-194.

180. Kuznetsov, S. A. Effect of serum on human bone marrow stromal cells: ex vivo expansion and in vivo bone formation / S.A. Kuznetsov, M. H. Mankani, P.G. Robey // Transplantation. - 2000. - Vol. 70(12). - P. 1780-1787.

181. Kwong, S. Acute hepatitis and acute liver failure: Pathologic diagnosis and differential diagnosis / S. Kwong, C. Meyerson, W. Zheng [et al.] // Semin. Diagn. Pathol.

- 2019. - Vol. 36(6). - P. 404-414.

182. Kyriakou, C. Factors that influence short-term homing of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells in a xenogeneic animal model / C. Kyriakou, N. Rabin, A. Pizzey [et al.] // Haematologica. - 2008. - Vol. 93(10). - P. 1457-1465.

183. Langer, R. Tissue engineering / R. Langer, J.P. Vacanti // Science. - 1993.

- Vol. 260. - P. 920-926.

184. Larrey, D. Drug-Induced hepatotoxicity / D. Larrey, J. Ursic-Bedoya, L. Meunier // Schiffs diseases of the liver. - 2017. URL: https://doi.org/10.1002/9781119251316.ch27 (дата обращения - 26.09.2019)

185. Lasry, A. Senescence-associated inflammatory responses: Aging and cancer perspectives / A. Lasry, Y. Ben-Neriah // Trends Immunol. - 2015. - Vol. 36. - P. 217228.

186. Lee, B.C. Functional enhancement strategies for immunomodulation of mesenchymal stem cells and their therapeutic application / B.C. Lee, K.-S. Kang // Stem Cell Res. Ther. - 2020. - Vol. 11. - P. 1-10.

187. Lee, K.D. In vitro hepatic differentiation of human mesenchymal stem cells / K.D. Lee, T.K. Kuo, J. Whang-Peng [et al.] // Hepatology. 2004. - Vol. 40. - P. 12751284.

188. Lee, S-W. NAT2 and CYP2E1 polymorphisms and susceptibility to first-line anti-tuberculosis drug-induced hepatitis / S.-W. Lee, S.-C. Chung, H.-H. Huang [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2010. - Vol. 14(5). - P. 622-626.

189. Li, C. HLA-B*35:01 allele is a potential biomarker for predicting polygonum multiflorum-induced liver injury in humans / C. Li, T. Rao, X. Chen [et al.] // Hepatol. Baltim. Md. - 2019. - Vol. 70(1). - P. 346-357.

190. Li, C. TCDD promotes liver fibrosis through disordering systemic and hepatic iron homeostasis / C. Li, Y. Liu, Z. Dong [et al.] // J. Hazard Mater. - 2020.

- Vol. 395. - Art. 122588.

191. Li, Y. Cell-cell contact with proinflammatory macrophages enhances the immunotherapeutic effect of mesenchymal stem cells in two abortion models / Y. Li, D. Zhang, L. Xu [et al.] // Cell. Mol. Immunol. - 2019. - Vol. 16. - P. 908-920.

192. Li, Y.-H. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantationin hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure treated with plasma exchange and entecavir: A 24-month prospective study / Y.-H. Li, Y. Xu, H.-M. Wu [et al.] // Stem Cell Rev. Rep. - 2016. - Vol. 12. - P. 645-653.

193. Lin, B.-L. Allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial / B.-L. Lin, J.-F. Chen, W.-H. Qiu [et al.] // Hepatology. - 2017. - Vol. 66. - P. 209-219.

194. Liu, X. Protective Effect of bicyclol on anti-tuberculosis drug induced liver injury in rats / X. Liu, M. Zhao, J. Mi [et al.] // Molecules. - 2017. - Vol. 22(4).

- Art. 524.

195. Liu, Y.H. Therapeutic efficacy of polyene phosphatidylcholine in patients with anti-tuberculosis agents-induced liver injury / Y.H. Liu, R.F. Da, H.B. Xu [et al.] // J. Prac. Hepatol. - 2021. - Vol. 24(2). - P. 222-231.

196. LiveTox. URL: http://livertox.nlm.nih.gov (дата обращения - 13.12.2019).

197. Loforese, G. Impaired liver regeneration in aged mice can be rescued by silencing Hippo core kinases MST1 and MST2 / G. Loforese, T. Malinka, A. Keogh [et al.] // EMBO Mol. Med. -2017. - Vol. 9(1). - P. 46-60.

198. Longo, D.M. Refining liver safety risk assessment: application of mechanistic modeling and serum biomarkers to cimaglermin alfa (GGF2) clinical trials / D.M. Longo, G.T. Generaux, B.A. Howell [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2017.

- Vol. 102(6). - P. 961-969.

199. Lou, G. MiR-122 modification enhances the therapeutic efficacy of adiposetissue-derived mesenchymal stem cells against liver fibrosis / G. Lou, Y. Yang, F. Liu [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2017. - Vol. 21. - P. 2963-2973.

200. Lu, Z. Activation and promotion of adipose stem cells by tumour necrosis factor-alpha preconditioning for bone regeneration / Z. Lu, G. Wang, C.R. Dunstan [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2013. - Vol. 228. - P. 1737-1744.

201. Luo, L. Evaluation of serum bile acid profiles as biomarkers of liver injury in rodents / L. Luo, S. Schomaker, C. Houle [et al.] // Toxicol. Sci. Off. J. Soc. Toxicol.

- 2014. - Vol. 137(1). - P. 12-25.

202. Madrigal, M.A. review of therapeutic effects of mesenchymal stem cell secretions and induction of secretory modification by different culture methods / M Madrigal, K.S. Rao, N.H. Riordan //J. Transl. Med. - 2014. - Vol. 12. - Art. 260.

203. Maffioli, E. Proteomic analysis of the secretome of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells primed by pro-inflammatory cytokines / E. Maffioli; S. Nonnis, R. Angioni [et al.] // J. Proteom. - 2017. - Vol. 166. - P. 115-126.

204. Mao, Y.M. Magnesium isoglycyrrhizinate in the treatment of chronic liver diseases: a randomized, double-blind, multi-doses, active drug controlled, multi-center study / Y.M. Mao, M.D. Zeng, Y. Chen [et al.] // Randomized Controlled Trial. - 2009.

- Vol. 17(11). - P. 847-851.

205. Marjani, M. Evaluation of silymarin for management of anti-tuberculosis drug induced liver injury: a randomized clinical trial / M. Marjani, F. Fahim, M. Sadr [et al.] // Hepatol. Bed Bench. - 2019. - Vol. 12 (2). - P. 138-142.

206. Maronpot, R.R. Hepatic enzyme induction: histopathology / R.R. Maronpot, K.A. Yoshizawa // Toxicol. Pathol. - 2010. - Vol. 38. - P. 776-795.

207. Masoumeh, A. Comparison between ursodeoxycholic acid and Silymarin in anticonvulsive drugs induced hypertransaminasemia / A. Masoumeh, S. Mamak, M. Sabereh // Inflamm. Cel Signal. - 2015. - Vol. 10(2). - P. 234-267.

208. Mederacke, I. Fate tracing reveals hepatic stellate cells as dominant contributors to liver fibrosis independent of its aetiology / I. Mederacke, C.C. Hsu, J.S. Troeger [et al.] // Nat. Commun. - 2019. - Vol. 4. - Art. 2823.

209. Mehendale, H.M. Tissue repair: An important determinant of final outcome of toxicant-induced injury / H.M. Mehendale // Toxicol Pathol. - 2005. - Vol. 33(1).

- P. 41-51.

210. Meinertz, T. Interruption of the enterohepatic circulation of phenprocoumon by cholestyramine / T. Meinertz, H.J. Gilfrich, U. Groth [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther.

- 1977. - Vol. 21(6). - P. 731-735.

211. Melgar-Lesmes, P. Monocyte-endothelial cell interactions in the regulation of vascular sprouting and liver regeneration in mouse / P. Melgar-Lesmes, E.R. Edelman // J. Hepatol. - 2015. - Vol. 63(4). - P. 917-925.

212. Mendez-Ferrer, S. Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche / S. Mendez-Ferrer, T.V. Michurina, F. Ferraro [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 466(7308). - P. 829-834.

213. Meng, X. Amoxicillin and Clavulanate Form Chemically and Immunologically Distinct Multiple Haptenic Structures in Patients / X. Meng, C.J. Earnshaw, A. Tailor [et al.] // Chem. Res. Toxicol. - 2016. - Vol. 29. - P. 17621772.

214. Meunier, L. Drug-induced liver injury: biomarkers, requirements, candidates, and validation / L. Meunier, D. Larrey // Front. Pharmacol. - 2019.

- Vol. 10. - Art. 1482.

215. Michalopoulos, G.K. Liver stem cells: experimental findings and implications for human liver disease / G.K. Michalopoulos, Z. Khan // Gastroenterology.

- 2015. - Vol. 149. - P. 876-882.

216. Michalopoulos, G.K. Principles of liver regeneration and growth homeostasis / G.K. Michalopoulos // Comprehensive Physiology. - 2013. - Vol. 3 (1).

- P. 485-513.

217. Miryounesi, M. Repeated versus single transplantation of mesenchymalstem cells in carbon tetrachloride-induced liver injury in mice / M. Miryounesi, A. Piryaei, B. Pourna [et al.] // Cell Biol. Int. - 2013. - Vol. 37.

- P. 340-347.

218. Mohamadnejad, M. Randomized placebo-controlled trial of mesenchymal stem cell transplantation in decompensated cirrhosis / M. Mohamadnejad, K. Alimoghaddam, M. Bagheri [et al.] // Liver Int. - 2013. - Vol. 33. - P. 1490-1496.

219. Mohammed, M. Rotational thromboelastometry and standard coagulation tests for live liver donors / M. Mohammed, N. Fayed, A. Hassanen [et al.] // Clinical Trial Clin. Transplant. - 2013. - Vol. 27(2). - P. 101-108.

220. Momen-Heravi, F. Exosome-mediated delivery of functionally active miRNA-155 inhibitor to macrophages / F. Momen-Heravi, S. Bala, T. Bukong [et al.] // Nanomedicine. - 2014. - Vol. 10(7). - P. 1517-1527.

221. Moon, S.H. Effects of hepatocyte growth factor gene-transfected mesenchymal stem cells ondimethylnitrosamine-induced liver fibrosis in rats / S.H. Moon, C.M. Lee, S.-H. Park [et al.] // Growth Factors. - 2019. - Vol. 37. - P. 105119.

222. Moosa, M.S. A randomized controlled trial of intravenous n-acetylcysteine in the management of anti-tuberculosis drug-induced liver injury/ M.S. Moosa,

G. Maartens, H. Gunter [et al.] // Randomized Controlled Trial. - 2021. - Vol. 73(9).

- P. 3377-3383.

223. Naderi-Meshkin, H. Strategies to improve homing of mesenchymal stem cells for greater efficacy in stem cell therapy / H. Naderi-Meshkin, A. R. Bahrami,

H. R. Bidkhori [et al.] // Cell Biol. Int. - 2015. - Vol. 39(1). - P. 23-34.

224. Naiqiong, W. A multicenter and randomized controlled trial of bicyclol in the treatment of statin-induced liver injury / W. Naiqiong, W. Liansheng, H. Zhanying [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2017. - Vol. 23. - P. 5760-5766.

225. Nejak-Bowen, K.N. Gliotoxin-induced changes in rat liver regeneration after partial hepatectomy / K.N. Nejak-Bowen, A.V. Orr, W.C. Porter [et al.] // Liver Int.

- 2013. - Vol. 33(7). - P. 1044-1055.

226. Nemeth, K. Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E (2)-dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production / K. Nemeth, A Leelahavanichkul, P.S.T. Yuen [et al.] // Nat. Med. - 2009.

- Vol. 15(1). - P. 42-49.

227. Nicoletti, P. Association of liver injury from specific drugs, or groups of drugs, with polymorphisms in HLA and other genes in a genome-wide association study / P. Nicoletti, G.P. Aithal, E.S. Bjornsson [et al.] // Gastroenterology. - 2017.

- Vol. 152(5). - P. 1078-1089.

228. Nukaya, D. Preferential gene expression and epigenetic memory of induced pluripotent stem cells derived from mouse pancreas / D. Nukaya, K. Minami, R. Hoshikawa [et al.] // Genes Cells. - 2015. - Vol. 20. - P. 367-381.

229. O'Donoghue, K. Fetal stem cells / K. O'Donoghue, N.M. Fisk // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. - 2004. - Vol. 18(6). - P. 853875.

230. Oses, C. Preconditioning of adipose tissue-derivedmesenchymal stem cells with deferoxamine increases the production of pro-angiogenic, neuroprotective and anti-inflammatoryfactors: Potential application in the treatment of diabetic neuropathy / C. Oses, B. Olivares, M. Ezquer [et al.] // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12.

- Art. 0178011.

231. Pacary, E. Synergistic effects of CoCl2 and ROCK inhibition on mesenchymal stem cell differentiation into neuron-like cells / E. Pacary // Journal of Cell Science. - 2006. - Vol. 119(13). - Vol. 2667-2678.

232. Pacienza, N. In vitro macrophage assay predicts the in vivoanti-inflammatory potential of exosomes from human mesenchymal stromal cells / N. Pacienza, R.H. Lee; E.H. Bae [et al.] // Mol. Ther. Methods Clin. Dev. - 2019.

- Vol. 13. - P. 67-76.

233. Perugorria, M.J. Cholangiocyte-to-hepatocyte differentiation: a context -dependent process and an opportunity for regenerative medicine / M.J. Perugorria, P. Olaizola, J.M. Banales // Hepatology. - 2019. - Vol. 69. - P. 480-483.

234. Petrenko, Y. The therapeutic potential of three-dimensional multipotent mesenchymal stromal cellspheroids / Y. Petrenko, E. Sykova; S. Kubinova // Stem Cell Res. Ther. - 2017. - Vol. 8. - Art. 94.

235. Popp, F.C. Mesenchymal stem cells as immunomodulators after liver transplantation. Liver transplantation: official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society.

- 2009. - Vol. 15. - P. 1192-1198.

236. Pugliese, A. Reye's and Reye's-like syndromes / A. Pugliese, T. Beltramo, D. Torre // Cell Biochem Funct. - 2008. - Vol. 26(7). - P. 741-746.

237. Purnak, T. Liver disease and malnutrition / T. Purnak, Y. Yilmaz // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2013. - Vol. 27(4). - P. 619-629.

238. Quartuccio, L. Acetaminophen-induced liver injury in a woman with febrile flare of systemic lupus erythematosus / L. Quartuccio, M. Maset, G. Soardo [et al.] // J. Clin. Rheumatol. - 2014. - Vol. 20(6). - P. 349-351.

239. Rao, R. Interleukin 17-producing y5T cells promote hepatic regeneration in mice / R. Rao, C.S. Graffeo, R. Gulati [et al.] // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 147(2).

- P. 473-484.

240. Raven, A. Cholangiocytes act as facultative liver stem cells during impaired hepatocyte regeneration / A. Raven, W.-Y. Lu, T.Y. Man [et al.] // Nature.

- 2017. - Vol. 547(7663). - P. 350-354.

241. Reau, N.S. Vanishing bile duct syndrome / N.S. Reau, D.M. Jensen // Review Clin. Liver Dis. - 2008. - Vol. 12(1). - P. 203-217.

242. Rehab, A.M. Combined effect of hydrogen sulfide and mesenchymal stem cells on mitigating liver fibrosis induced by bile duct ligation: Role of anti-inflammatory, anti-oxidant, anti-apoptotic, and anti-fibrotic biomarkers / A.M. Rehab, M. S. Heba, A.R. Laila [et al.] // J. Basic Med. Sci. - 2021. - Vol. 24(12). - P. 1753-1762.

243. Reyhani, S. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in neurodegenerative disorders: from literature to clinical practice / S. Reyhani,

B. Abbaspanah, S.H. Mousavi // Regen. Med. - 2020. -Vol. 4. - P. 1561-1578.

244. Rivera, F.J. Aging restricts the ability of mesenchymal stem cells to promote the generation of oligodendrocytes during remyelination / F.J. Rivera, A.G. Fuente,

C. Zhao [et al.] // Glia. - 2019. - Vol. 67. - P. 1510-1525.

245. Robertson, H. Biliary epithelial mesenchymal transition in posttransplantation recurrence of primary biliary cirrhosis / H. Robertson, J.A. Kirby, W.W. Yip [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - P. 977-981.

246. Rusyn, I. Key characteristics of human hepatotoxicants as a basis for identification and characterization of the causes of liver toxicity / I. Rusyn, X. Arzuaga, R.C. Cattley [et al.] // Hepatology. - 2021. - Vol. 74(6). - P. 3486-3496.

247. Sakai, Y. Clinical trial of autologous adipose tissue-derived regenerative (stem) cells therapy for exploration of its safety and efficacy / Y. Sakai, S. Fukunishi, M. Takamura [et al.] // Regen. Ther. - 2021. - Vol. 18. - P. 97-101.

248. Sass, D.A. Fulminant hepatic failure / D.A Sass, A.O. Shakil // Liver Transpl.

- 2005. - Vol. 11. - P.594-605.

249. Satelli, A. Vimentin in cancer and its potential as a molecular target for cancer therapy / A. Satelli, L. Shulin // Cell Mol. Life Sci. - 2011. - Vol. 68(18).

- P. 3033-3046.

250. Schmidt, L.E. Fewer adverse effects associated with a modified two-bag intravenous acetylcysteine protocol compared to traditional three-bag regimen in paracetamol overdose / L.E. Schmidt, D.N. Rasmussen, T.S. Petersen [et al.] // Comparative Study Clin Toxicol (Phila). - 2018. - Vol. 56(11). - P. 1128-1134.

251. Schumacher, J. Mechanistic review of drug-induced steatohepatitis / J. Schumacher, G. Guo // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2015. - Vol. 289(1). - P. 40-47.

252. Schwabe, R.F. Apoptosis and necroptosis in the liver: a matter of life and death / R.F. Schwabe, T. Luedde // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol. 15.

- P. 738-752.

253. Search of: mesenchymal Stem cells - Results on Map - ClinicalTrials. URL: /https://clinicaltrials.gov/ct2/results/map?term=mesenchymal+Stem+cells&map= (дата обращения - 25.05.2022).

254. Seki, E. Toll-like receptor signaling in liver regeneration, fibrosis and carcinogenesis / E. Seki, E. Park, J. Fujimoto // Hepatol. Res. - 2011. - Vol. 41.

- P. 597-610.

255. Shao, B. Structural and temporal dynamics of mesenchymal stem cells in liver diseases from 2001 to 2021: A Bibliometric Analysis / B. Shao, Y.-F. Qin, S.-H. Ren [et al.] // Front. Immunol. - 2022. - Vol. 13. - Art. 859972.

256. Sharma, P. Value of liver function tests in cirrhosis / P. Sharma // J Clin Exp Hepatol. - 2022. - Vol. 12(3). - P. 948-964.

257. Shi, M. Human Mesenchymal Stem CellTransfusion Is Safe and Improves Liver Function in Acute-on-Chronic Liver Failure Patients / M. Shi, Z. Zhang, R. Xu [et al.] // Stem Cells Transl. Med. - 2012. - Vol. 1. - P. 725-731.

258. Singh, K. Evaluation and interpretation of biomarkers of liver diseases / K. Singh // Int. J. Res. Health Sci. -2013. - Vol. 1(3). - P. 213-223.

259. Soldatow, V.Y. In vitro models for liver toxicity testing / V.Y. Soldatow, E.L. Lecluyse, L.G. Griffith [et al.] // Toxicol. Res. - 2013. - Vol. 2. - P. 23-39.

260. Song, J.-Y. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cell extracts ameliorate atopic dermatitis in mice by reducing the T cell responses / J.-Y. Song, H.J. Kang, H.M. Ju [et al.] // Scientific Report. - 2019. - Vol. 9(1). - P. 1-9.

261. Sparrelid, E. Systematic review of MARS treatment in posthepatectomy liver failure / E. Sparrelid, S. Gilg, T.M. van Gulik // HPB (Oxford). - 2020. - Vol. 22(7).

- P. 950-960.

262. Stravitz, R.T. Acute liver failure / R.T. Stravitz, W.M. Lee // Lancet. - 2019.

- Vol. 394. - P. 869-881.

263. Stute, N. Autologous serum for isolation and expansion of humanmesenchymal stem cells for clinical use / N. Stute, K. Holtz, M. Bubenheim [et al.] // Exp. Hematol. - 2004. - Vol. 32. - P. 1212-1225.

264. Subhapradha, N. Chitosan nanoparticles from marine squid protect liver cells against N-diethylnitrosoamine-induced hepatocellular carcinoma / N. Subhapradha, V. Shanmugam, A. Shanmugam // Carbohydrate Polymers. - 2017. - Vol. 171. - P. 1826.

265. Suk, K.T. Transplantation with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase 2 trial / K.T. Suk, J-H. Yoon, M.Y. Kim [et al.] // Hepatolog. - 2016. - Vol. 64. - P. 2185-2197.

266. Sullivan, C.B. TNF alpha and IL-1beta influence thedifferentiation and migration of murine MSCs independently of the NF-kappaB pathway / C.B. Sullivan, R.M. Porter, C.H. Evans [et al.] // Stem Cell Res. Ther. - 2014. - Vol. 5. - P. 104-109.

267. Sun, L. Bone mesenchymal stem cell transplantation via four routes for the treatment of acute liver failure in rats / L. Sun, X. Fan, L. Zhang [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2014. - Vol. 34. - P. 987-996

268. Suzuki, A. Unified list of drugs causing hepatotoxicity and the reporting frequency of liver events in the WHO vigibaset: International collaborative work / A. Suzuki, R.J. Andrade, E. Bjornsson [et al.] // Drug Saf. - 2010. - Vol. 33. - P. 503522.

269. Taléns-Visconti, R. Human mesenchymal stem cells from adipose tissue: Differentiation into hepatic lineage / R. Taléns-Visconti, A. Bonora, R. Jover [et al.] // Toxicology in Vitro. - 2007. - Vol. 21(2). - P. 324-329.

270. Tamburro, C.H. Chemical hepatitis: pathogenesis, detection and management / C.H. Tamburro // Med. Clin. North Am. - 1979. - Vol. 63(3). - P. 545566.

271. Tang, L.N. Magnesium isoglycyrrhizinate used in the treatment of chemotherapeutic drugs-induced acute liver dysfunction: A phase clinical trial / L.N. Tang, F. Lin, Z. Shen [et al.] // Tumor. - 2012. - Vol. 32(9). - P. 738-743.

272. Teschke, R. Idiosyncratic DILI: Analysis of 46,266 Cases assessed for causality by RUCAM and published from 2014 to Early 2019 / R. Teschke // Front. Pharmacol. - 2019. - Vol. 10. - Art. 730.

273. Tham, N.T. High-content analysis of in vitro hepatocyte injury induced by various hepatotoxicants / N.T. Tham, S.R. Hwang, J.H. Bang [et al.] // J. Vet. Sci.

- 2019. - Vol. 20(1). - P. 34-42.

274. Thanda Han, M.A. Magnetic resonance imaging and transient elastography in the management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) / M.A. Thanda Han, R. Saouaf, W. Ayoub [et al.] // Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2017. - Vol. 10(4).

- P. 379-390.

275. Thomson, J.A. Risk factors for the development of amoxycillin-clavulanic acid associated jaundice / J.A. Thomson, C.K. Fairley, A.M. Ugoni [et al.] // Med. J. Aust.

- 1995. - Vol. 162(12). - P. 638-640.

276. Thorp, H. Fabrication of hyaline-like cartilage constructs using mesenchymal stem cell sheets / H. Thorp, K. Kim, M. Kondo [et al.] // Sci. Rep. - 2020.

- Vol. 10. - Art. 20869.

277. Tsai, A.-C. Compaction, fusion, and functional activation of three-dimensional human mesenchymal stem cell aggregate / A.-C. Tsai, Y. Liu, X. Yuan // Tissue Eng. Part. - 2015. - Vol. 21. - P. 1705-1719.

278. Uetrecht, J. Mechanistic studies of idiosyncratic DILI: clinical implications / J. Uetrecht // Front. Pharmacol. - 2019. - Vol. 10. - Art. 837.

279. Urban, T.J. Minocycline hepatotoxicity: clinical characterization and identification of HLA-B*35:02 as a risk factor / T.J. Urban, P. Nicoletti, N. Chalasani [et al.] // J. Hepatol. - 2017. - Vol. 67(1). - P. 137-144.

280. Vento, S. Acute liver failure / S. Vento, F. Cainelli // Lancet. - 2020.

- Vol. 395(10240). - Art. 1833.

281. Vernuccio, F. Advances in liver US, CT, and MRI: moving toward the future / F. Vernuccio, R. Cannella, T.V. Bartolotta [et al.] // Eur. Radiol. Exp. - 2021.

- Vol. 5(1). - Art. 52.

282. Villanueva-Paz, M. Oxidative Stress in Drug-Induced Liver Injury (DILI): From mechanisms to biomarkers for use in clinical practice / M. Villanueva-Paz, L. Moran, N. Lopez-Alcantara [et al.] // Antioxidants. - 2021. - Vol. 10(3). - Art. 390.

283. Visentin, M. Drug-induced bile duct injury / M. Visentin, D. Lenggenhager, Z. Gai [et al.] // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis. - 2018. - Vol. 1864. - P. 1498-1506.

284. Wahlang, B. Toxicant-associated steatohepatitis / B. Wahlang, J.I. Beier, H.B. Clair [et al.] // Toxicol. Pathol. - 2013. - Vol. 41 (2). - P. 343-360.

285. Wan, P. Operative outcomes of adult living donor liver transplantation and deceased donor liver transplantation: A systematic review and meta-analysis / P. Wan, X. Yu, Q. Xia // Liver Transplantation. - 2014. - Vol. 20(4). - P. 425-436.

286. Wang, H. Mesenchymal stem cells reverse highfat dietinduced nonalcoholic fatty liver disease through suppression of CD4+ T lymphocytes in mice / H. Wang, H. Zhang, B. Huang [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2018. - Vol. 17. - P. 3769-3774.

287. Wang, J. Mesenchymal stromal cells as a therapeutic treatment for ischemic stroke / J. Wang, H. Wan // Neuroscience bull. - 2014. - Vol. 30. - P. 524-535.

288. Wang, K. Overexpression of c-Met in bone marrow mesenchymal stem cells improves their effectiveness in homing and repair of acute liver failure / K. Wang, Y. Li, T. Zhu [et al.] // Stem Cell Res. Ther. - 2017. - Vol. 8. - Art. 162.

289. Wang, Q. Chronic Drug-Induced Liver Injury: Updates and Future Challenges / Q. Wang, A. Huang, J.-B. Wang, Z. Zou // Frontiers in Pharmacology. - 2021. - Vol. (12). - P. 1-10.

290. Wang, Y. Efficacy and safety of magnesium isoglycyrrhizinate injection in patients with acute drug-induced liver injury: A phase II Trial / Y. Wang, Z. Wang, M. Gao [et al.] // Liver Int. - 2019. - Vol. 39(11). - P. 2102-2111.

291. Wen, Y. Defective initiation of liver regeneration in osteopontin-deficient mice after partial hepatectomy due to insufficient activation of IL-6/Stat3 pathway / Y. Wen, D. Feng, H. Wu [et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2015. - Vol. 11(10). - P. 12361247.

292. Williams, C.D. Neutrophil activation during acetaminophen hepatotoxicity and repair in mice and humans / C.D. Williams, M.L. Bajt, M.R. Sharpe [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2014. - Vol. 275. - P. 122-133.

293. Williams, J.T. Cartledge Cells isolated from adult human skeletal muscle capable of differentiating into multiple mesodermal phenotypes / J.T. Williams, S.S. Southerland, J. Souza [et al.] // Am Surg. - 1999. - Vol. 65(1). - P. 22-26.

294. Win, S. New insights into the role and mechanism of c-Jun-N-terminal kinase signaling in the pathobiology of liver diseases / S. Win, T.A. Than, J. Zhang [et al.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67. - P. 2013-2024.

295. Woodhead, J.L. The role of quantitative systems pharmacology modeling in the prediction and explanation of idiosyncratic drug-induced liver injury / J.L. Woodhead, P.B. Watkins, B. A. Howell [et al.] // Drug Metab. Pharmacokinet.

- 2017. - Vol. 32(1). - P. 40-45.

296. Wu, M.C. Current understanding of mesenchymal stem cells in liver diseases / M.C. Wu, Q.H. Meng // World J. Stem Cells. - 2021. - Vol. 13(9). - P. 1349-1359.

297. Xu, C. Transcriptional profiles of biliary epithelial cells from rat regenerating liver after partial hepatectomy / C. Xu, X. Chen, C. Chang [et al.] // Genes Genomics. - 2012. - Vol. 34(3). - P. 245-256.

298. Xu, J. Bone marrow-derived fibrocytes contribute to liver fibrosis / J. Xu, T. Kisseleva // Exp. Bio. Med. - 2015. - Vol. 240. - P. 691-700.

299. Xue, R. Clinical performance of stem cell therapy in patients with acute-on-chronic liver failure: A systematic review and meta-analysis / R. Xue, Q. Meng, J. Dong [et al.] // J. Transl. Med. - 2018. - Vol. 16. - Art. 126.

300. Yagi, H. Mesenchymal stem cells: Mechanisms of immunomodulation and homing / H. Yagi, A. Soto-Gutierrez, B. Parekkadan [et al.] // Cell Transplant. - 2010.

- Vol. 19(6). - P. 667-679.

301. Yamashita, Y.I. Idiosyncratic drug-induced liver injury: A short review / Y.I. Yamashita, K. Imai, K. Mima [et. al.] // Hepatol. Commun. - 2017. - Vol. 1(6).

- P. 494-500.

302. Yan, J. Aryl hydrocarbon receptor signaling prevents activation of hepatic stellate cells and liver fibrogenesis in mice / J. Yan, H.C. Tung, S. Li, [et al.] // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 157. - P. 793-806.

303. Yang, R. DAMPs and sterile inflammation in drug hepatotoxicity / R. Yang, T.I. Tonnesseen // Hepatol. Int. - 2019. - Vol. 13. - P. 42-50.