Доставка рекомбинантного гена лактоферрина для патогенетической коррекции острого гнойно-воспалительного процесса в поднижнечелюстной области крысы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Агатиева Элима Арбиевна

• Агатиева Элима Арбиевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Агатиева Элима Арбиевна

Введение

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Цель и задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Степень достоверности и апробация работы

Положения, выносимые на защиту:

Личный вклад автора

Публикации

Структура и объём диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Распространенность и характеристика острых гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области

1.2. Этиология и патогенез

1.3. Патогенетические принципы лечения острых гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области

1.3.1. Антибиотикотерапия

1.3.2. Фаготерапия

1.3.3. Рекомбинантные биопрепараты

1.3.4. Генная терапия

1.3.5. Клеточная терапия

1.4. Моделирование острых гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области в эксперименте

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Моделирование флегмоны челюстно-лицевой локализации

2.2. Получение препаратов, содержащих рекомбинантный генетический материал

2.3. Получение генетически модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека

2.3.1. Выделение мононуклеарных клеток из крови пуповины человека

2.3.2. Трансдукция мононуклеарных клеток крови пуповины человека аденовирусными векторами

2.3.3. Оценка эффективности трансдукции мононуклеарных клеток крови пуповины человека аденовирусными векторами

2.4. Экспериментальные группы животных

2.4.1. Антибактериальная терапия флегмоны

2.4.2. Прямая генная терапия флегмоны с помощью аденовирусного вектора, содержащего кДНК гена лактоферрина

2.4.3. Клеточно-опосредованная генная терапия флегмоны с помощью генетически модифицированных МККП, несущих кДНК гена лактоферрина

2.5. Объективное обследование экспериментальных животных

2.6. Лабораторные исследования

2.6.1. Общий анализ крови экспериментальных животных

2.6.2. Микробиологический анализ перитонеального экссудата

2.7. Гистологическое исследование шейных лимфатических узлов экспериментальных животных

2.7.1. Морфометрический анализ

2.7.2. Иммунофлуоресцентный анализ

2.8. Статистический анализ

Глава 3. Результаты исследования

48

3.1. Микробиологический анализ перитонеального гнойного экссудата

3.2. Молекулярный анализ эффективности трансдукции МККП in vitro

3.3. Эффективность генного и генно-клеточного препаратов при лечении

флегмоны у крысы

3.3.1. Объективное обследование

3.3.2. Оценка общего анализа крови

3.3.3. Морфологическая характеристика состояния шейных лимфатических узлов

3.4. Исследование генетически модифицированных МККП in vivo

3.5. Анализ экспрессии репортерного гена gfp в клетках шейного лимфатического узла

Глава 4. Обсуждение результатов

Перспективы дальнейшей разработки темы

Заключение

Выводы

Список сокращений

Список литературы

Список иллюстративного материала

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Доставка рекомбинантного гена лактоферрина для патогенетической коррекции острого гнойно-воспалительного процесса в поднижнечелюстной области крысы»

Введение

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Острые гнойно-воспалительные заболевания (ОГВЗ) челюстно-лицевой области (ЧЛО) до настоящего времени остаются основной причиной обращения пациентов в профильные медицинские учреждения и относятся к актуальным проблемам челюстно-лицевой хирургии (ЧЛХ), как в теоретическом, так и практическом аспектах. Количество пациентов с ОГВЗ ЧЛО доходит до 60-70% общего числа лиц, нуждающихся в госпитализации в отделения ЧЛХ [26]. Причем причиной ОГВЗ у таких пациентов в 60-80% случаев является одонтогенная инфекция [38], распространяющаяся на окружающие ткани с развитием флегмон и абсцессов ЧЛО [51].

Несмотря на постоянно совершенствующуюся систему оказания хирургической помощи пациентам с ОГВЗ ЧЛО, отмечается лишь незначительное снижение таких пациентов. Флегмоны с атипичным течением, например, вялотекущие или молниеносно развивающиеся, в результате неэффективной терапии часто осложняются генерализацией инфекции, приводя к развитию медиастинитов, менингоэнцефалитов, угрожающих жизни пациентов [143]. Снижение чувствительности патогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам, ослабление иммунной системы и «фармакологическая перенасыщенность» организма пациента являются основными патогенетическими факторами увеличения тяжести течения ОГВЗ и серьезными их осложнениями [33]. Вышесказанное дает основание полагать, что в сложившихся условиях для лечения ОГВЗ ЧЛО необходимы поиск, разработка и внедрение в практику ЧЛХ новых эффективных терапевтических способов, учитывающих новые патогенетические аспекты развития ОГВЗ ЧЛО.

В настоящее время одним из перспективных направлений лечения инфекционных заболеваний является генная терапия - область биотехнологических разработок, направленных на использование рекомбинантных терапевтических генов человека, кодирующих природные противомикробные белковые молекулы [165]. Генная терапия инфекционных заболеваний занимает

7% всех клинических испытаний генной терапии, где основной мишенью является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) [189]. Аденовирусные векторы, несущие гены, кодирующие фактор некроза опухоли (TNFa), Р-дефензин-3 и кателидин LL-37, были испытаны на мышах с экспериментальным латентным туберкулезом [190]. Другой целью генной терапии инфекционных заболеваний является временное изменение функции эпителиальных клеток для увеличения выработки встречающихся в природе антимикробных молекул. В основном такая генная терапия была исследована как способ лечения ожоговых ран [234] и диабетических раневых инфекций [202]. При этом возможность применения генной терапии для лечения ОГВЗ все еще остается мало изученной.

Лактоферрин (ЛФ) относится к белкам первой линии защиты и обладает иммуностимулирующей, противовоспалительной, противогрибковой,

антибактериальной, противовирусной, антипаразитарной и антиканцерогенной активностью [209, 210, 216]. Эффективность применения рекомбинантного лактоферрина для снижения риска развития сепсиса доказана у новорожденных [211, 220]. Очевидно, что разработка генной терапии ОГВЗ ЧЛО с использованием гена, кодирующего ЛФ, и установление механизмов коррекции гнойно-воспалительного процесса с помощью ЛФ представляет особый интерес.

В отличие от прямой (in vivo) генной терапии, основанной на доставке комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислоты (кДНК) терапевтического гена с помощью генетической конструкции (плазмидного или вирусного вектора) непосредственно в организм реципиента, при клеточно-опосредованной (ex vivo) генной терапии рекомбинантные гены доставляют с помощью аутологичных или аллогенных клеток, генетически модифицированных до введения реципиенту [201]. Такой способ исключает прямое токсическое и иммунногенное действие вирусных частиц на организм. Особый интерес при доставке терапевтических генов вызывают мононуклеарные клетки крови пуповины (МККП) человека [226]. Простота получения и доступность клеточного материала, а также способность МККП продуцировать различные биологически активные молекулы с иммуностимулирующими, противовоспалительными, антиоксидантными и

ангиогенными свойствами указывают на целесообразность применения МККП для клеточно-опосредованной генной терапии инфекционных заболеваний [164]. При этом терапевтическая эффективность МККП может быть значительно увеличена путем их генетической модификации, направленной на временную продукцию рекомбинантных терапевтических молекул с антимикробными свойствами. Таким образом, генетически модифицированные МККП могут быть использованы для доставки терапевтических генов в ткани-мишени и обеспечить локальную секрецию рекомбинантных молекул. Эффективность генетически модифицированных МККП была изучена в моделях различных патологических процессов [177, 184], но отсутствуют исследования с использованием генетически модифицированных МККП для лечения ОГВЗ ЧЛО. Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является установление эффективности и механизмов коррекции острого гнойного воспалительного процесса в поднижнечелюстной области крысы посредством введения рекомбинантного репликативно-дефектного аденовируса человека 5-го серотипа, содержащего кДНК гена лактоферрина (Ad5-LTF) или генетически модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека, несущих кДНК гена лактоферрина (МККП+Ad5-LTF).

В соответствии с целью были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Разработать способ моделирования острого гнойного воспалительного процесса в поднижнечелюстной области крысы с учетом патогенетических принципов развития флегмоны в челюстно-лицевой области человека.

2. Изучить механизмы развития острого гнойного воспалительного процесса в поднижнечелюстной области крысы после введения гнойного перитонеального экссудата под надкостницу нижней челюсти с вестибулярной поверхности ротовой полости.

3. Получить генный и генно-клеточный препараты на основе рекомбинантного репликативно-дефектного аденовируса человека 5-го серотипа, несущего кДНК гена лактоферрина человека, и МККП человека для коррекции острого гнойного воспалительного процесса в поднижнечелюстной области крысы.

4. Оценить экспрессию рекомбинантного гена лактоферрина в MKKn+Ad5-LTF in vitro и миграцию генетически модифицированных МККП после инъекции в здоровые ткани вокруг флегмоны.

5. Оценить эффективность и изучить механизм действия генного (Ad5-LTF) и генно-клеточного (MKKn+Ad5-LTF) препаратов при их использовании для коррекции развития острого гнойного воспалительного процесса в поднижнечелюстной области крысы.

Научная новизна

Разработан оригинальный способ моделирования флегмоны поднижнечелюстной области у крысы, включающий в себя введение перитонеального гнойного экссудата, полученного от другой крысы, под надкостницу нижней челюсти с вестибулярной поверхности полости рта (патент РФ на изобретение № 2694488). Получены новые сведения о патогенезе острого гнойного воспалительного процесса в этих условиях.

Для терапии флегмоны получен генно-клеточный препарат на основе репликативно-дефектного аденовируса человека 5-го серотипа, содержащего кДНК гена лактоферрина (LTF) человека (Ad5-LTF), и мононуклеарных клеток крови пуповины человека (MKKП+Ad5-LTF) с подтвержденной эффективностью экспрессии трансгена in vitro. Выявлено, что после инъекции в здоровые ткани вокруг флегмоны препаратов, содержащих ген LTF (Ad5-LTF и MKKП+Ad5-LTF), они с током тканевой жидкости попадают в регионарные шейные лимфатические узлы, где обеспечивают локальную продукцию рекомбинантных молекул, что свидетельствует о возможном паракринном иммуномодулирующем механизме действия лактоферрина на сохранность и активирование лимфоидной ткани в

шейных лимфатических узлах, что в свою очередь оказывает положительное влияние на регрессию флегмоны поднижнечелюстной области у крысы (патент РФ на изобретение № 2746031). Доказано более быстрое заживление раны и лучшие результаты ремоделирования шейных лимфатических узлов у животных на фоне введения генно-клеточного препарата (МККП+Ad5-LTF), что свидетельствует о большей эффективности использования генно-клеточного препарата для коррекции острого гнойного воспалительного процесса в поднижнечелюстной области крысы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Известно, что короткий период полураспада рекомбинантного ЛФ ограничивает его терапевтический потенциал. В этой связи научная значимость проведенного исследования заключается в получении генно-клеточной конструкции, эффективно экспрессирующей рекомбинантный ген ЬТГ, что позволяет обеспечить постоянную продукцию рекомбинантного белка лактоферрина в очаге острого гнойного воспалительного процесса в течение функциональной активности аденовирусного вектора, т.е. продолжительностью до 3-х недель. Теоретическая значимость также обусловлена раскрытием одного из механизмов действия рекомбинантного лактоферрина, который заключается в положительном влиянии на регионарные лимфатические узлы.

Практическая значимость исследования состоит в том, что разработаны способы доставки гена лактоферрина путем однократного обкалывания гнойного очага по периметру в 5 точках генным препаратом (Ad5-LTF), содержащим 1*108 вирусных частиц в 0,5 мл физиологического раствора, или генно-клеточным препаратом, содержащим 1*106 генетически модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека (МККП+Ad5-LTF) в 0,5 мл физиологического раствора. Кроме того, сформулировано и обосновано новое направление лечения ОГВЗ ЧЛО, основанное на использовании рекомбинантного гена ЬТР для прямой генной терапии с помощью аденовирусного вектора или клеточно-опосредованной генной терапии с помощью МККП человека. Данные, полученные в проведенном

исследовании, открывают обнадеживающие перспективы по разработке методов генной терапии острых ОГВЗ ЧЛО человека и могут явиться основой для начала доклинических испытаний.

Степень достоверности и апробация работы

В проведенном исследовании согласно поставленной цели и задачам был разработан детальный план эксперимента, для выполнения которого были использованы современные молекулярные, иммунофлуоресцентные, микробиологические и гистологические методы исследования. Для подтверждения достоверности полученные результаты подвергали адекватным методам статистической обработки. Результаты и выводы научно-квалификационной работы были доложены на конференциях, проводимых ^БСЯ ББТСО (Лозанна, 2018 г.) и ЛБСБ ЕМВО (Сан Диего, 2018 г.), на IV Национальном конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 2019 г.), на Всероссийских научно-практических конференциях «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2019-2022 гг.).

Основные положения диссертационной работы были обсуждены и одобрены на научно-проблемной комиссии «Фундаментальные медицинские и биологические науки» ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России (Казань, 6 октября 2023 г.).

Положения, выносимые на защиту:

1. Доставка кДНК гена лактоферрина с помощью аденовирусного вектора или генетически модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека является эффективным средством для коррекции острого гнойного воспалительного процесса в поднижнечелюстной области крысы.

2. Механизм положительного действия рекомбинантного лактоферрина при флегмонах поднижнечелюстной локализации основан на стимулировании иммунной системы, а именно, на предотвращении развития гнойного лимфаденита и активировании лимфоидной ткани в регионарных лимфатических узлах.

Личный вклад автора

Диссертант активно участвовал во всех этапах научного исследования, включая планирование, постановку цели и задач, поиск и анализ литературных данных, проведение экспериментальной части работы, разработку методов моделирования и способов лечения флегмоны, забор биоматериала, а также использование микробиологических, гистологических и инструментальных методов исследования. Кроме того, диссертантом самостоятельно проведена статистическая обработка и интерпретация полученных результатов. Положения и выводы, представленные в диссертации, основаны на собственных научных результатах исследования автора. Диссертант лично подготовил к печати тезисы и статьи по теме диссертации, текст работы написан диссертантом самостоятельно.

Работа выполнена при финансовой поддержке Фонда содействия инновациям совместно с Инвестиционно-венчурным фондом Республики Татарстан в рамках программы «50 лучших инновационных идей для Республики Татарстан».

Публикации

По результатам проведённого исследования опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 публикации - в рецензируемых журналах ВАК, 3 публикации - в журналах, индексируемых в международных базах Web of science и Scopus, и два патента РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертация написана в традиционном стиле, включает разделы: «Введение», «Глава 1. Обзор литературы», «Глава 2. Материалы и методы исследования», «Глава 3. Результаты исследований», «Глава 4. Обсуждение результатов», «Перспективы дальнейшей разработки темы», «Заключение», «Выводы», «Список сокращений», «Список литературы» и «Список иллюстративного материала». Диссертация изложена на 108 страницах

машинописного текста, включает в себя 6 таблиц и 11 рисунков. Список литературы содержит 238 источников, в том числе 162 отечественных и 76 -зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Распространенность и характеристика острых гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области

ОГВЗ ЧЛО представляют собой значительный процент патологий, с которыми сталкиваются пациенты, обращающиеся в хирургические отделения поликлиники и стационара [5]. Флегмоны ЧЛО являются наиболее актуальным вызовом для современной медицины и составляют до 35% всех случаев хирургических болезней ЧЛО [3,16,52]. До 60-70% пациентов, нуждающихся в госпитализации в отделения ЧЛХ, страдают гнойно-воспалительными заболеваниями ЧЛО, причем 60-80% из них - это пациенты с инфекцией, вызванной заболеваниями зубов [23,82].

ОГВЗ обычно начинается с локализованного воспаления, и в случае недостаточного лечения одонтогенные источники инфекции могут распространиться на окружающие ткани, что впоследствии может привести к образованию абсцессов и флегмон ЧЛО [4]. Значительным фактором, влияющим на высокую распространенность одонтогенных инфекционных заболеваний, является позднее обращение пациентов за специализированной помощью [25].

Несмотря на постоянное развитие системы оказания медицинской помощи пациентам с ОГВЗ ЧЛО, отмечается лишь незначительное снижение заболеваемости, которое продолжает оставаться одной из наиболее сложных и актуальных проблем хирургической стоматологии и ЧЛХ. Ежегодная смертность от ОГВЗ ЧЛО составляет 0,1-0,3% от числа пациентов всех стационаров РФ [98]. С возрастанием устойчивости микроорганизмов к антибиотикам, сенсибилизации организма инфекционными и химическими факторами, а также в связи со снижением иммунного ответа вследствие недостаточного и неполноценного питания, уменьшением физической активности и ухудшением экологии, наблюдается тенденция к усугублению клинического течения ОГВЗ ЧЛО. Согласно отчетам нескольких исследователей, в последние десятилетия

происходит увеличение количества случаев с необычными клиническими проявлениями ОГВЗ ЧЛО [7, 8,16, 20, 25, 61].

Часто наблюдается длительное прогрессирование ОГВЗ ЧЛО с негативными последствиями, возникающими в костной ткани [30, 152]. Это объясняется недостаточно эффективным и качественным лечением зубного кариеса и его осложнений, а также снижением социального уровня населения [154]. В результате увеличивается количество пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями головы и шеи [142].

Зачастую течение гнойно-воспалительных заболеваний головы и шеи осложняется ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, хронической алкогольной или наркотической зависимостью, врожденными и приобретенными иммунодефицитами, хронической почечной недостаточностью, хронической печеночной недостаточностью, бронхиальной астмой [149, 150].

В последнее время наблюдается учащение случаев абсцессов и флегмон, которые проявляются атипичными течением, включая как медленное прогрессирование, так и быстрое развитие, с вероятностью тяжелых осложнений и угрозой для жизни пациентов [28, 36,124,126,156]. Особенно обращает на себя внимание факт увеличения числа пациентов с осложнениями, проявляющимися выраженной интоксикацией с быстрым распространением воспалительного процесса на смежные анатомические структуры. В таких случаях количество летальных исходов достигает 8% [51].

1.2. Этиология и патогенез

Одонтогенная инфекция является основной причиной развития ОГВЗ ЧЛО [1, 8, 25, 93, 99]. В последние годы наблюдается изменение в микрофлоре, причем представители анаэробной инфекции заменяют стрептококки и стафилококки [18, 25, 32, 66]. На данный момент основными возбудителями гнойных инфекций ЧЛО являются ассоциации облигатных анаэробов с аэробами [66]. Среди наиболее частых возбудителей гнойной инфекции отмечается Staphylococcus aureus, который является компонентом аэробно-анаэробных ассоциаций. При

одонтогенных абсцессах и флегмонах ассоциации микроорганизмов выявляются в 33,3% случаев. Монокультура представлена в 66,7% случаев, где золотистый стафилококк встречается в 26,7%, эпидермальный стафилококк - в 17,8%, стрептококк - в 11,1%, а кишечная палочка и протей - в 11,1% случаев. Кроме того, у пациентов в 60,6% случаев выявляются анаэробы, которые составляют 54,1% всех культур [18, 67]. Количество микробных видов в очаге воспаления варьирует от 2 до 7, среди них выделяются как облигатные, так и факультативные виды анаэробов. Участие факультативных анаэробов в сочетании с облигатными аэробами приводят к утяжелению воспалительного процесса и развитию осложнений [80]. Из анаэробных микроорганизмов большую клиническую значимость имеют облигатные неспорообразующие микроорганизмы, включая Bacteroides melanogenicus, ß-лактамаз положительные Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella, Peptococcus, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Eikenella corrodens, Neisseria spp. [18, 66, 139]. В полости рта обнаружено более 2500 видов микроорганизмов, заселяющих различные экологические ниши, такие как губы, слюна, десны, язык, нёбо, защечные мешки и т.д. [33,66]. Соотношение анаэробных и аэробных бактерий в разных экологических нишах варьирует от 10:1 до 1000:1. Кроме того, полость рта содержит возбудителей таких заболеваний, как гепатит B, ВИЧ-инфекция, туберкулез, дифтерия, грипп, герпес, микозы и другие [66, 102]. Грибковая флора также играет важную роль в развитии абсцессов и флегмон ЧЛО [76, 79]. Например, при остром гнойном периостите часто наблюдается симбиоз стрептококков и грибов рода Candida, при абсцессах - стрептококков и грибов Penicillium, а при флегмонах - стрептококков, стафилококков, актиномицет, грибов Candida, Penicillium, Phodotorula [139,141].

Гнойно-воспалительные заболевания ЧЛО имеют свои особенности и отличия от ОГВЗ других анатомических областей [21,62,103,127,136]. Согласно литературным данным, в 80-95% случаев ОГВЗ ЧЛО имеют одонтогенную этиологию [8,41,45,74,77,81,98,113,134,160]. Инфекция может распространяться при обострении хронического периодонтита, перикоронита, альвеолита, а также нагноившихся радикулярных и ретенционных кист [8,41,45,81]. Кроме

вышеперечисленных источников, причинами воспаления могут быть заболевания слизистой оболочки полости рта, носа, верхнечелюстных пазух, а также инфекционные воспаления на коже лица, шеи и в редких случаях - на конъюнктиве глаза [155,156]. Следует отметить, что ЧЛО и шея являются сложными зонами с близостью важных органов и систем, таких как головной мозг, трахея и сосудисто-нервные пучки. Следует учитывать особенности лимфатической системы в этой зоне, такие как разветвленность лимфатических сосудов и наличие множества лимфатических узлов [81]. Возникновение и распространение микроорганизмов в случае воспалительного очага в области лица и шеи также обусловлено и анатомическими особенностями кровеносных сосудов [81].

Вены в этих областях лишены клапанов и существуют многочисленные анастомозы с внутричерепными сосудами. В результате, при нарушении нормального кровотока из очага воспаления вследствие сдавления отводящих сосудов, бактериальные токсины попадают через анастомозы непосредственно в головной мозг, обойдя печеночный барьер и вызывая внутричерепные осложнения (тромбоз пещеристого синуса, менингоэнцефалит) [81]. Данные осложнения, а также такие как сепсис, медиастенинит, обычно включают в себя синдром эндогенной интоксикации организма, которому в последние годы отводят важную роль в патогенезе осложнений в области лица и шеи[9,159,160].

Синдром эндогенной интоксикации представляет собой процесс, характеризующийся токсическим воздействием на организм конечных и промежуточных продуктов метаболизма. Он связан с нарушением метаболических процессов и накоплением продуктов обмена выше физиологических норм [159,160]. Бактериальные токсины являются сигналом для развития этого синдрома при гнойно-воспалительных заболеваниях.

Синдром характеризуется стадийностью и интенсивным аккумулированием токсических веществ из воспалительного очага в интерстициальную жидкость, а затем в лимфатическую и кровеносную системы организма[159].

Воздействие токсинов на клеточном, тканевом и органном уровнях приводит к нарушению метаболических процессов, смещению равновесия в системе

различных видов гомеостаза в организме, а также ослаблению иммунитета. Это может привести к развитию полиорганной недостаточности [160].

В настоящее время все больше научных исследований направлено на изучение роли иммунной системы в развитии патологических процессов в ЧЛО. Зачастую у пациентов, поступающих в отделения ЧЛХ, выявляется выраженная иммунная недостаточность [27,28,34,50]. Этот фактор является одной из ведущих причин прогрессирования воспалительного заболевания, нарастания общей интоксикации организма и возникновения разного рода осложнений [28, 50, 101]. Нарушению функционального состояния иммунной системы способствуют такие факторы, как применение иммуносупрессоров, заболевания кроветворной и эндокринной систем [9, 53].

При взаимодействии организма человека с инфекционным агентом происходит мощная активация иммунной системы антигенами микроорганизмов, в том числе его токсинами, ферментами, продуктами метаболизма. Взаимодействие иммунной системы с патогенами может привести к образованию абзимов - антител (АТ), обладающих ферментативной активностью. Именно эти абзимы могут играть важную роль в развитии гнойно-воспалительных заболеваний [95]. Кроме того, вялотекущие инфекционные заболевания периодонта (тканей, окружающих зубы) и хронический кариес могут вызывать сенсибилизацию организма [95].

Также стоит отметить, что при гнойно-воспалительных заболеваниях механизмы специфической и неспецифической резистентности организма часто оказываются неэффективными. Это связано с наличием окислительного стресса, который характеризуется нарушением антиоксидантной системы защиты организма, накоплением продуктов перекисного окисления липидов и интенсивным свободно-радикальным окислением. Всё это ведет к нарушению метаболических процессов и гомеостаза [34]. Таким образом, интенсификация свободно-радикального окисления является важным фактором, способствующим усилению патогенетического воздействия как инфекционных, так и неинфекционных факторов [34].

Данные цитокинового профиля у пациентов с флегмоной челюстно-лицевой области свидетельствуют, что независимо от степени распространённости процесса в крови происходит увеличение содержания большинства провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, TNF а, ИЛ-6, ИЛ-8). Распространение гнойно-некротического процесса из челюстно-лицевой области в средостение приводит к снижению иммунной реакции организма, сопровождающейся выраженным снижением в крови уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 [28].

Таким образом, патогенез ОГВЗ ЧЛО имеет общие аспекты, характерные при ОГВЗ других тканей организма, но при этом характризуется своими особенности, связанными с топографией, наличием регионарных органов иммунной системы, инфекционными заболеваниями периодонта, специфичностью микроорганизмов, одонтогенной сенсибилизацией организма [8,41,45,81,134,160].

1.3. Патогенетические принципы лечения острых гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области

В современной челюстно-лицевой хирургии разработка патогенетических принципов комплексного лечения ОГВЗ ЧЛО является одной из наиболее значимых проблем. Пациенты, страдающие от такого заболевания, требуют интегрированного подхода к их лечению [1,4,8,51].

В течение трёх последних десятилетий ХХ века основополагающие принципы и традиционные методы лечения гнойных ран подверглись существенному пересмотру [22,42,59,78,96,128,146,147]. Необходимость этого шага была обусловлена ростом числа гнойно-воспалительных заболеваний и послеоперационных гнойных осложнений, а также ухудшением общих результатов лечения при гнойной хирургической инфекции [4,22,44].

Как известно, все лечебные мероприятия при ОГВЗ условно подразделяют на воздействия общего и местного характера [153]. Необходимо отметить, что приоритетным и особенно важным методом остается хирургический, т.е. местное воздействие. Поэтому современные стандарты лечения пациентов с ОГВЗ ЧЛО

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агатиева Элима Арбиевна, 2024 год

Список литературы

1. Абдуллаев Ш.Ю. К вопросу терапии заболеваний челюстно-лицевой области / Ш.Ю. Абдуллаев, М.М. Мадаминов // Современные научные исследования и разработки. - 2018. - Т. 1, № 11. - С. 39-41.

2. Активизация неспецифических факторов иммунитета у больных с разлитыми флегмонами челюстно-лицевой области с помощью бактериофага / З.К. Рахимов, Ш.К. Пулатова, Ш.А. Камбарова, Ф.А. Хамитова // Современные аспекты комплексной стоматологической реабилитации пациентов с дефектами челюстно-лицевой области. Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции. - 2019. - С. 71-76.

3. Актуальность проведения амбулаторного обследования больных гнойно -воспалительными заболеваниями ЧЛО и хронической соматической патологией на догоспитальном этапе / В.Н. Хрипков, В.А. Зеленский, А.А. Теунаева, В.А. Королькова // Улучшение качества первичной медицинской помощи через призму подготовки высокопрофессиональных врачебных кадров: акценты на профилактику, раннюю диагностику и рациональную лекарственную терапию: сборник статей V Конгресса врачей первичного звена здравоохранения Юга России, XI конференции врачей общей практики (семейных врачей) Юга России. -2016. - С. 276-282.

4. Бабаева Н.И. Лечение больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / Н.И. Бабаева // Аспирантские чтения 2016. Материалы научно-практической конференции с международным участием «Молодые учёные

- от технологий XXI века к практическому здравоохранению». - Самара, 2016. - С. 238-239.

5. Безруков С.Г Эффективность метода лечения больных с острыми гнойно-воспалительными заболеваниями в челюстно-лицевой области с применением препаратов Гентаксан и Траумель-с / Безруков С.Г., Салиева З.С., Балабанцева А.Н. // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины.- 2015. -Т. 5.

- № 3 (19). - С. 10-12.

6. Богатов В.В. Оптимизация антибактериальной терапии при лечении гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области / В.В. Богатов, А.Г. Денис, Н.Ф. Колядов // Стоматология. - 2015. - Т. 94, № 1. - С. 37-39.

7. Буданов Е.Г. Метод регионарной лимфотропной антибактериальной терапии болезни оперированного уха с применением низкочастотного ультразвука: специальность 14.00.04 Отоларингология: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Буданов Евгений Геннадьевич - Омск, 2005. -С. 227

8. Ву В.К. Современный взгляд на этиологию и патогенез одонтогенных абцессов и флегмон челюстно-лицевой области / В.К. Ву, Д.С. Аветиков, С.Б. Кравченко // Вестник проблем биологии и медицины. - 2014. - Т. 1, № 2. - С. 79-84.

9. Выраженность эндогенной интоксикации у пациентов с флегмоной лица и коморбидной патологией / И.А. Боев, А.П. Годовалов, Г.И. Штраубе, Г.И. Антаков // Проблемы стоматологии. - 2018. - Т. 14, № 1. - С. 71-75.

10. Генная терапия при флегмонах челюстно-лицевой области / Э.А. Агатиева, И.М. Газизов, Д.Э. Цыплаков [и др.] // Здоровье человека в XXI веке : сборник научных статей. - Казань, 2018. - С. 22-25.

11. Генно-клеточная терапия флегмон челюстно-лицевой области / Э.А. Агатиева, С.С. Ксембаев, И.М. Газизов [и др.] // Актуальные вопросы челюстно-лицевой хирургии и стоматологии: Всероссийская юбилейная научно-практическая конференция. - Санкт-Петербург,2019. - С. 93.

12. Гильц И.Р. Современные аспекты условно-патогенных микроорганизмов в одонтогенной инфекции / И.Р. Гильц // Архивариус. - 2016. - № 11. - С. 20-22.

13. Гильц И.Р. Современные особенности атипичных форм одонтогенной инфекции / И.Р. Гильц // Наука вчера, сегодня, завтра. - 2016. - № 12-1. - С. 75-79.

14. Головушкина Г.В. Перспективы использования сорбционных средств для лечения и профилактики гнойных ран / Г.В. Головушкина, О.В. Филиппова, Л.Н. Сернов // Евразийское Научное Объединение. - 2017. - Т. 1, № 7. - С. 67-69.

15. Гончарова А.И. Бапна-амидазная активность ротовой жидкости у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / А.И.

Гончарова, В.К. Окулич, М.А. Савкина // Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации: материалы 69-ой научной сессии сотрудников университета. - Витебск: Витебский государственный медицинский университет, 2014. - С. 4-5.

16. Гукасян М.А. Распространенность гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области среди населения города Ставрополя / М.А. Гукасян, Е.В. Горпинченко // Неделя науки - 2017 : материалы Всероссийского молодёжного форума с международным участием. - Ставрополь: Ставропольский государственный медицинский университет, 2017. - С. 307-309.

17. Доржиев Т.Э. Диагностика и лечение флегмон челюстно-лицевой области, пути ее оптимизации / Т.Э. Доржиев, В.Е. Хитрихеев, В.П. Саганов [и др.] // Вестник Бурятского Государственного Университета. - 2015. - № 12. - С. 174-178.

18. Дрегалкина А.А. Современные аспекты антибактериальной терапии в практике врачей - стоматологов-хирургов и челюстно-лицевых хирургов / А.А. Дрегалкина, И.Н. Костина // Проблемы Стоматологии. - 2017. - Т. 13, № 2. - С. 3944.

19. Дубов В.С. Продукция матриксных металлопротеиназ при гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области / В.С. Дубов, А.О. Кульжинская, М.Д. Бурлакова // Научный альманах. - 2019. - № 1-3. - С. 73-79.

20. Елисеева Е.В. Выбор антибактериальных препаратов для лечения воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области / Е.В. Елисеева, К.С. Гандылян, Д.Р. Калашникова // Вестник молодого ученого. - 2019. - Т. 8, № 2. - С. 54-56.

21. Ешиев А.М. Изучение причин возникновения острой одонтогенной инфекции / А.М. Ешиев, С.А. Абдуллаева, Д.А. Ешиев // Вестник КГМА им. И.К. Ахунбаева. - 2014. - № 1. - С. 59-61.

22. Ешиев А.М. Комплексное лечение флегмоны дна полости рта и шеи с применением внутриполостного фотодренажного устройства / А.М. Ешиев, С.А. Абдуллаева // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 6. - С. 153.

23. Ешиев А.М. Необходимый объем и инновационные методы хирургической помощи оказываемой больным с заболеваниями челюстно-лицевой области / А.М. Ешиев // Медицина Кыргызстана. - 2014. - № 4. - С. 17-20.

24. Жильцов И.В. Уровень бета-лактамазной активности ротовой жидкости -новый прогностический показатель эффективности антибактериальной терапии у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / И.В. Жильцов, В.М. Семёнов, Т.А. Торосян // Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации : материалы 71-ой научной сессии сотрудников университета. - Витебск: Витебский государственный медицинский университет, 2016. - С. 44-45.

25. Зеленский В.А. Распространенность и нозологическая структура ОГВЗ ЧЛО и соматической патологии в амбулаторной стоматологии / В.А. Зеленский, В.Н. Хрипков, Н.В. Агранович [и др.] // Современные проблемы науки и образования. -2016. - № 4. - С. 53.

26. Зобенко А.В. Комплексная характеристика госпитализированной заболеваемости воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области среди взрослого населения Краснодарского края / А.В. Зобенко, А.Н. Редько // Актуальные вопросы современной медицины: материалы Международной конференции Прикаспийских государств, 2016. - С. 98-100.

27. Зуева Н.О. Влияние иммуномодулирующей терапии на клиническое течение и состояние местного иммунитета полости рта у больных пожилого возраста с одонтогенной флегмоной челюстно-лицевой области / Н.О. Зуева // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 73-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов ВолгГМУ с международным участием. - 2015. - С. 193-194.

28. Изменение иммунного статуса при флегмонах челюстно-лицевой области в зависимости от распространённости гнойного процесса / Н.Г. Баранник, С.Д. Варжапетян, А.В. Сидоряко. Ю.С. Карабинова // Запорожский медицинский журнал. - 2016. - № 1. - С. 44-49.

29. Изучение содержания дефензинов у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / Т.П. Иванюшко, Л.В. Ганковская, С.В. Шаманаев, [и др.] // Стоматология. - 2014. - Т. 93, № 2. - С. 23-26.

30. Илюнина О.О. Острый гнойный одонтогенный периостит: клинические и лечебные аспекты / О.О. Илюнина, И.С. Емелин, Г.Г. Кавтаева // Новая наука: Проблемы и перспективы. - 2016. - № 2-3. - С. 60-65.

31. Интерфероны лямбда - возможности терапевтического применения / Н. А Кихтенко, Л.А Олейник, В.К Макаров[и др.] // Сибирский научный журнал. -2020.Т. 40(2).- С. 15-23.

32. Исследование условно-патогенных микроорганизмов у больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей / Т.П. Иванюшко, К.А. Поляков, Ю.А. Медведев [и др.] // Стоматология. - 2016. - Т. 95, № 1. - С. 44-48.

33. К вопросу антибиотикорезистентности этиологических агентов ОГВЗ у пациентов отделения челюстно-лицевой хирургии многопрофильного стационара / Н.Н. Митрофанова, М.В. Лебедев, В.Л. Мельников, А.С. Купрюшин // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2017. -№ 3. - С. 49-56.

34. Кабанова А.А. Клеточный иммунитет у пациентов с одонтогенными гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / А.А. Кабанова // Стоматолог. Минск. - 2015. - № 2. - С. 21-25.

35. Кабанова А.А. Концентрация цефотаксима в мягких тканях инфекционно-воспалительного очага челюстно-лицевой области / А.А. Кабанова, Д.В. Моисеев, Ф.В. Плотников // Современная стоматология. - 2016. - № 2. - С. 64-66.

36. Клиника, диагностика, хирургическая тактика, результаты лечения при острых одонтогенных гнойных медиастинитах / С.И. Столяров, А.В. Добров, В.Л. Григорьев [и др.] // Здравоохранение Чувашии. - 2015. - № 3. - С. 54-60.

37. Клинико-иммунологический статус больных с острым одонтогенным периоститом и высоким уровнем психоэмоционального напряжения / Т.В. Гербова, В.Н. Ловлин, А.Г. Уварова, С.К. Шафранова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - № 3-4. - С. 555-559.

38. Клинико-статистический анализ септических осложнений воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области / А.В. Лепилин, Н.Л. Ерокина, Г.Р. Бахтеева, Д.К. Макарова // Dental Forum. - 2017. - № 4. - С. 46.

39. Клинико-функциональная характеристика пациентов с острыми одонтогенными воспалительными заболеваниями / И.С. Романенко, С.С. Конев, К.С. Гандылян [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - С. 347.

40. Клиническая классификация флегмон шеи и медиастинита как основа лечебно-диагностической программы при гнойном поражении глубоких клетчаточных пространств шеи и средостения / А.В. Воробей, Е.И. Вижинис, Ю.Н. Орловский, В.В. Ильюшонок // Хирургия. Восточная Европа. - 2014. - № 2. - С. 923.

41. Клиническая характеристика различных вариантов течения острых одонтогенных воспалительных заболеваний / И.С. Романенко, С.С. Конев, К.С. Гандылян [и др.] // Российский стоматологический журнал. - 2015. - Т. 19, №2 6. - С. 30-33.

42. Клиническая эффективность использования новой мазевой основы в комплексном лечении ОГВЗ челюстно-лицевой области у детей / Т.А. Хасанов, С.В. Чуйкин С.В. Викторов [и др.] // Стоматология и челюстно-лицевая хирургия. Новые технологии в стоматологии: материалы двенадцатого Сибирского Конгресса с международным участием. - Новосибирск, 2017. - С. 254-257.

43. Клиническая эффективность низкочастотной ультразвуковой обработки ран в комплексном лечении ОГВЗ челюстно-лицевой области / А.Ю. Романова, А.В. Копчак, В.А. Рыбак [и др.] // Стоматология. Эстетика. Инновации. - 2017. - Т. 1, № 1. - С. 137-149.

44. Клинические аспекты диагностики и лечения больных с флегмонами челюстно-лицевой области / М.Н. Колин, О.О. Илюнина, Н.А. Бахтурин, Н.К. Кузнецова // Современные тенденции развития науки и технологий. - 2016. - № 43. - С. 16-19.

45. Клинические варианты формирования одонтогенных флегмон / С.С. Конев, К.С. Гандылян, Е.В. Елисеева [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. - С. 166.

46. Клинический опыт применения иммуномодуляторов в качестве средств профилактики хронического одонтогенного остеомиелита / Д.А. Плиско, А.И. Пылков, Н.Б. Юрмазов, О.С. Бурметьева // Медицина и образование в Сибири. -

2015. - № 5. - С. 23.

47. Клиническое течение одонтогенных флегмон с учетом количества пространств, вовлеченных в воспалительный процесс / С.С. Конев, К.С. Гандылян, Е.В. Елисеева, В.Н. Ивенский // Клиническая неврология. - 2016. - № 4. - С. 15-18.

48. Клиническое течение раннего послеоперационного периода у больных гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области на фоне хронической соматической патологии / В.Н. Хрипков, В.А. Зеленский, Н.В. Агранович [и др.] // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. -

2016. - Т. 18, № 5. - С. 52-56.

49. Конев С.С. Использование иммунокоррегирующей терапии у пациентов с одонтогенной флегмоной челюстно-лицевой области / С.С. Конев, Е.В. Елисеева, И.Б. Оганесова // Актуальные аспекты современной стоматологии и имплантологии. Материалы научно-практической конференции. - 2017. - С. 134137.

50. Конев С.С., Клинические варианты формирования одонтогенных флегмон / Конев С.С., Гандылян К.С., Елисеева Е.В., [и др.] // Современные проблемы науки и образования. -2015. - № 6.- С. 166.

51. Конев С.С. Одонтогенные флегмоны, современный взгляд на их формирование (обзор литературы) / С.С. Конев, К.С. Гандылян / Научный Альманах. - 2016. - № 7-1. - С. 496-500.

52. Концепция этиологии и патогенеза одонтогенных гнойно - воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области / М.Н. Морозова, С.А. Демьяненко, Е.Н. Казинина, А.Л. Морозов // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2015. - Т. 5, № 2. -С. 42-47.

53. Коррекция общего иммунитета у больных пожилого возраста с одонтогенной флегмоной челюстно-лицевой области / А.С. Сербин, Е.В. Фомичев, Б.Ю. Гумилевский [и др.] // Медицинский алфавит. - 2014.- Т. 2, № 7. - С. 38-41.

54. Ксембаев С.С. Сравнительная оценка эффективности методов дренирования при острых одонтогенных гнойно-воспалительных заболеваниях / С.С. Ксембаев, Э.А. Агатиева, О.А. Иванов // Российская стоматология. - 2021. - Т. 14, № 4. - С. 5859.

55. Кучмина М.В Возможности фаготерапии в стоматологии / М.В Кучмина, А.Ю Туркина, О.Ю Парамонов // Российский стоматологический журнал.- 2018.-Т.22.- С. 107-110.

56. Лепский В.В. Ошибки в диагностике и лечении хронического остеомиелита альвеолярного отростка / В.В. Лепский // Свет медицины и биологии. - 2015. - Т. 11, № 4-2. - С. 37-39.

57. Лечение абсцессов и флегмон разной локализации с учётом оценки стадии развития острого тканевого гипертензионного синдрома / В.К. Татьянченко, В.Л. Богданов, Ю.В. Красенков [и др.] // Современные проблемы гуманитарных и естественных наук: материалы XXVII международной научно-практической конференции. - 2016. - С. 180-186.

58. Лечение экспериментальных гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области с использованием препарата "Мексибел" / А.А. Кабанова, И.О. Походенько-Чудакова, В.В. Голубцов, И.В. Самсонова // Вестник Ивановской Медицинской Академии. - 2015. - Т. 20, № 2. - С. 29-33.

59. Ликопид в комплексном лечении флегмон челюстно-лицевой области / А.Н. Чудинов, И.М. Расулов, С.Г. Гусенов, К.А. Азизов // Вестник медицинского института «РЕАВИЗ» : реабилитация, врач и здоровье. - 2018. - № 5. - С. 57-61.

60. Манойло М.Н. Клиническая оценка эффективности применения липидо-коллоидных повязок с ионами серебра в сочетании с аутолитической тромбоцитарной плазмой в лечении ОГВЗ челюстно-лицевой области / М.Н. Манойло, В.В. Дарвин // Стоматология для всех. - 2019. - № 1. - С. 60-63.

61. Манойло М.Н. Структурные особенности ОГВЗ челюстно-лицевой области у жителей Ханты-Мансийского автономного округа / М.Н. Манойло, В.В. Дарвин // Практическая медицина. - 2018. - № 8. - С. 111-114.

62. Матчин А.А. Одонтогенная инфекция: существующие проблемы / А.А. Матчин // Оренбургский Медицинский Вестник. - 2015. - Т. 12, № 3. - С. 44-48.

63. Местное лечение гнойных ран при гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области у детей / С.В. Чуйкин, Т.А. Хасанов, Ю.В. Шикова [и др.] // Проблемы стоматологии. - 2019. -Т. 15, № 1. - С. 99-103.

64. Местное медикаментозное лечение гнойных ран у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области и шеи / Д.А. Именов, Б.А. Бакиев, Н.С. Касенова, У.К. Курамаева // Вестник КГМА им. И.К. Ахунбаева. - 2015. - № 4. - С. 88-95.

65. Мещерякова Н.Г. Цитокины: интерлейкины и интерфероны. URL:https://oncology.ru/specialist/treatment/symptomatic/imшunotherapy/cytokines/ (дата обращения 23.03.2023).

66. Микробиологическая характеристика микрофлоры у пациентов с флегмонами челюстно-лицевой области / И.С. Гуменюк, О.А. Качанова, Т.В. Гайворонская [и др.] // Кубанский Научный Медицинский Вестник. - 2016. - № 6. -С. 35-38.

67. Микробиологическое исследование и его роль в оптимизации схем антибактериальной терапии при гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области / А.М. Ешиев, Н.М. Мырзашева, Н.М. Азимбаев, Н.О. Курманбеков // Наука, образование и культура. - 2019. - № 5. - С. 63-67.

68. Мирошниченко Ю.Д. Одонтогенный сепсис / Ю.Д. Мирошниченко, А.О. Павлова // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2017. - Т. 7, № 11. - С. 1574.

69. Молдалиев Э.К. Комплексное лечение больных с воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области, включая препараты Сиспресс, Мексим, Анзибел фармкомпании «Нобель» / Э.К. Молдалиев, А.Б. Мамытова // Вестник

Кыргызско-Российского Славянского Университета. - 2016. - Т. 16, № 3. - С. 185187.

70. Молдалиев Э.К. Сравнительная оценка эффективности действия противовоспалительных препаратов разных фармкомпаний в лечении ОГВЗ челюстно-лицевой области / Э.К. Молдалиев, А.Б. Мамытова // Наука, новые технологии и инновации Кыргызстана. - 2016. - № 10. - С. 101-103.

71. Монаков В.А. Гидродинамическое обоснование аспирационно-промывного дренирования гнойных ран / В.А. Монаков // Южно-Уральский Медицинский Журнал. - 2015. - № 2. - С. 16-21.

72. Монаков В.А. Клинико-экспериментальное обоснование использования дренажного устройства из нетканого титанового материала / В.А. Монаков // Институт Стоматологии. - 2014. - № 4. - С. 98-99.

73. Монаков В.А. Принципиальная схема использования дренажно-вакуумной системы в лечении больных с флегмонами челюстно-лицевой области / В.А. Монаков, А.Л. Савельев, Ю.В. Зубарова // Международный Студенческий Научный Вестник. - 2015. - № 2-2. - С. 191.

74. Морозова М.Н. Современная концепция лечения больных одонтогенными флегмонами / М.Н. Морозова // Таврический Медико-Биологический Вестник. -2014. - Т. 17, № 3. - С. 61-66.

75. Морозова М.Н. Шкалы оценки тяжести состояния пациентов с одонтогенными флегмонами / М.Н. Морозова // Вестник проблем биологии и медицины. - 2014. - Т. 4, № 4. - С. 341-346.

76. Мохначева С.Б. Опыт применения ступенчатой антибактериальной терапии в комплексном лечении одонтогенных остеомиелитов с применением "Цефтриаксона" и "Ципрофлокацина" / С.Б. Мохначева // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. - С. 316.

77. Мубаракова Л.Н. Оценка состояния патологического очага при острых одонтогенных воспалительных заболеваниях в динамике лечения иммуностимулирующими препаратами / Л.Н. Мубаракова // Биосовместимые

материалы и новые технологии в стоматологии: сборник статей международной конференции. - 2014. - С. 152-155.

78. Мусин Б.Т. Эффективность наноконструированного сорбента "Целоформ-н" при лечении больных гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой локализации / Б.Т. Мусин // Неделя науки - 2017. Материалы Всероссийского молодёжного форума с международным участием. - 2017. - С. 328-330.

79. Назаралиев Д.М. Анализ противобактериальной терапии в условиях отделения челюстно-лицевой хирургии / Д.М. Назаралиев, Я.Д. Стешина // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2017. - Т. 7, № 6. - С. 1282.

80. Настуева А.М. Цитокиновый профиль крови больных с одонтогенными гнойно-воспалительными заболеваниями различной степени тяжести / А.М. Настуева, З.Ф. Хараева, М.Ш. Мустафаев // Фундаментальные исследования. -2015. - № 1-7. - С. 1388-1391.

81. Недосейкина Т.В. Современные направления комплексного лечения больных с флегмонами челюстно-лицевой области и шеи / Т.В. Недосейкина, А.А. Глухов, Н.Г. Коротких // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 4-3. - С. 641-646.

82. Нестеров А.В. Частота и структура ОГВЗ челюстно-лицевой области (по материалам отделения челюстно-лицевой хирургии пензенской областной клинической больницы им. Н. Н. Бурденко) / А.В. Нестеров, М.В. Лебедев, И.Ю. Захарова // Вестник Пензенского государственного университета. - 2017. - № 1. - С. 65-72.

83. Нестеров О.В. Ангиотензометрическая оценка эффективности сорбционно-аппликационной терапии в комплексном лечении больных одонтогенными флегмонами / О.В. Нестеров, С.С. Ксембаев, Е.Е. Нестерова // Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - Т. 18, № 2. - С. 262-269.

84. Нестеров О.В. Возможности сорбционно-аппликационной терапии в клинике хирургической стоматологии / О.В. Нестеров, С.С. Ксембаев, Е.Е. Нестерова // Практическая Медицина. - 2017. - № 8. - С. 105-108.

85. Нестеров О.В. Значение сорбционно-аппликационной терапии в патогенетическом лечении хирургических стоматологических заболеваний / О.В.

Нестеров, С.С. Ксембаев // Качество оказания медицинской стоматологической помощи: способы достижения, критерии и методы оценки. Сборник статей международной научно-практической конференции. - 2016. - С. 128-135.

86. Нестеров О.В. Использование сорбента "целоформ" для ранней профилактики возникновения патологических рубцов у пациентов с одонтогенными флегмонами / О.В. Нестеров, Е.Е. Нестерова // Практическая Медицина. - 2018. - № 5. - С. 101-103.

87. Нестеров О.В. Механизм противомикробного действия растительного сорбента "целоформ" / О.В. Нестеров, С.С. Ксембаев, Е.Е. Нестерова // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. - С. 97.

88. Нестеров О.В. Сорбционно-аппликационная терапия ОГВЗ челюстно-лицевой области / О.В. Нестеров, С.С. Ксембаев, Р.А. Галимов // Вестник Чувашского Университета. - 2014. - № 2. - С. 306-310.

89. Нестеров О.В. Эффективность сорбционно-аппликационной терапии в комплексном лечении больных острыми одонтогенными гнойно-воспалительными заболеваниями / О.В. Нестеров, С.С. Ксембаев, Е.Е. Нестерова // Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - Т. 18, № 2. - С. 71-74.

90. Обзор современных способов получения рекомбинантного лактоферрина человека с использованием эукариотических и бактериальных клеточных систем / М.В Новоселова, А.И Линник, Л.С Дышлюк, Л.В Мацкова // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - С.196-206.

91. Обоснование выбора методов лечения гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области / А.А. Лукьяненко, Ю.А. Дроботова, Д.А. Красникова [и др.] // Стоматология - наука и практика, перспективы развития. Материалы юбилейной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 40-летию кафедры стоматологии детского возраста ВолгГМУ. - 2018. - С. 181-182.

92. ОГВЗ челюстно-лицевой области и болевые феномены / И.П. Романенко, С.С. Конев. К.С. Гандылян [и др.] // Современные проблемы науки и образования. -2017. - № 2. - С. 42.

93. Одонтогенные ОГВЗ челюстно-лицевой области: современный взгляд на лечение и реабилитацию / А.М. Сипкин, И.А. Давыдов, Д.В. Ахтямов, О.Е. Благих // Клиническая стоматология. - 2018. - № 2. - С. 66-69.

94. Одонтогенные флегмоны. Стратегия комплексного лечения / А.А. Матчин, А.Б. Ферхов, А.Д. Габидуллин [и др.] // Европа-Азия. Сотрудничество без границ: Материалы научно-практической конференции, посвященной 120-летию со дня рождения профессора Н. В. Фетисова. - 2016. - С. 124-131.

95. Окулич В.К. Абзимная активность иммуноглобулинов при хирургической инфекции / В.К. Окулич // Новости хирургии. - 2016. - Т. 24, № 6. - С. 568-578.

96. Олейник Н.А. Применение бактериофагов в комплексном лечении ОГВЗ челюстно-лицевой области / Н.А. Олейник // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 75-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов ВолгГМУ с международным участием. - 2017. - С. 246-247.

97. Оптимизация местного лечения больных флегмонами лица и шеи с использованием современных антисептических средств / Ю.П. Савченко, О.А. Парамонова, В.В. Малышко [и др.] // Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. - 2018. - Т. 2, № 2-2. - С. 47-51.

98. Оразвалиев А.И Статистические данные по частоте и структуре гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области по материалам отделения гнойной челюстно-лицевой хирургии ГБУЗ «ГКБ им.Ф.И Иноземцева ДЗМ» / А.И., Оразвалиев, Д.В.Дубов, О.Н. Вагнер // Российская стоматология.- 2020.- № 2. -С.12-15.

99. Организация медицинской помощи пациентам с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области в Подмосковье / А.М. Сипкин, И.А. Давыдов, Д.В. Ахтямов, О.Е. Благих // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2018. - № 1. - С. 48-51.

100. Особенности гнойно-септической инфекции у пациентов с патологиями челюстно-лицевой области / Е.А. Степанов, Н.Н. Митрофанова, Д.А. Степанов,

B.В. Мельникова // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2019. - № 2. - С. 50-61.

101. Особенности иммунного статуса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / Г.А. Файзуллина, Ф.З. Мирсаева, А.Р. Мавзютов [и др.] // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2016. - № 6. - С. 107-108.

102. Особенности клинического течения и хирургической тактики при бактериоидных инфекциях челюстно-лицевой области / М.Н. Мирзоев, М.Ш. Шакиров, Х.О. Гафаров, Д.И. Хушвахтов // Научно-практический журнал ТИППМК. - 2014. - № 3. - С. 19-23.

103. Особенности клинического течения флегмоны околоушно-жевательной области в возрастном аспекте / С.Ю. Серпионов, В.К. Татьянченко, В.Л. Богданов, Б.В. Ковалёв // Теоретические и прикладные аспекты современной науки. - 2015. - № 8-1. - С. 137-140.

104. Особенности микрофлоры больных гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / Г.А. Файзуллина, Ф.З. Мирсаева, А.Р. Мавзютов [и др.] // Российская стоматология. - 2016. - Т. 9, № 4. - С. 36-39.

105. Особенности микрофлоры в этиологии ОГВЗ челюстно-лицевой области / Г.А. Файзуллина, Ф.З. Мирсаева, А.Р. Мавзютов [и др.] // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2016. - № 6. - С. 109-110.

106. Особенности структуры и антибиотикорезистентности этиологических агентов ОГВЗ у пациентов отделения челюстно-лицевой хирургии многопрофильного стационара / Н.Н. Митрофанова, В.Л, Мельников, М.В. Баев, М.В. Перекусихин // Инфекция и иммунитет. - 2017. - № 7. - С. 798.

107. Особенности этиопатогенеза и лечения вялотекущих ОГВЗ челюстно-лицевой области у иммунокомпрометированных больных / Е.В. Фомичев, М.В. Кирпичников, Е.Н. Ярыгина [и др.] // Лекарственный вестник. - 2019. Т. 13, № 3. -

C. 9-13.

108. Патент № 2442224 Способ моделирования околочелюстной флегмоны заявл. 2010.06.17: опубл. 2012.02.10 / Маликова Светлана Геннадьевна, Путалова Ирина Николаевна; патентообладатель и заявитель ГОУ ВПО ОГМА.

109. .Патент №2581255 Способ получения лабораторной модели артифициального флегмонозного воспаления мягких тканей у крыс на фоне искусственной иммуносупрессии: 2014153187/14:заявл.2014.12.25: опубл. 2016.04.20/ А.Н. Коваль, Г.Г. Мелконян, Н.В. Ташкинов, Н.В. Стрельникова; заявитель и патентообладатель ГБОУ ВПО ДВГМУ.

110. Оценка эффективности прямой генной и клеточно-опосредованной терапии лактоферрином гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у крыс / Э.А. Агатиева, Р.И. Хисмиев, Р.Р. Исламов [и др.] // Здоровье человека в XXI веке. Качество жизни: сборник научных статей. - Казань, 2022. - С. 8-11.

111. Патент №2 2746031 C1. Способ лечения флегмоны челюстно-лицевой области : № 2020117724 : заявл. 19.05.2020 : опубл. 06.04.2021 / Исламов Р.Р., Агатиева Э.А., Ксембаев С.С., Маркосян В.А., Баширов Ф.В., Цыплаков Д.Э., Газизов И.М., Андреева Т.М., Шмаров М.М., Логунов Д.Ю., Тутыхина И.Л., Народицкий Б.С.; заявитель и патентообладатель: Казанский государственный медицинский университет.

112. Патент № 2694488 C1. Способ моделирования флегмоны околочелюстной области: № 2018135344 : заявл. 05.10.2018 : опубл. 15.07.2019 / Исламов Р.Р., Агатиева Э.А., Ксембаев С.С., Поздеев О.К., Морозова Л.Г., Соколов М.Е., Маркосян В.А., Фадеев Ф.О., Баширов Ф.В., Фаизов Т.Т., Цыплаков Д.Э.; заявитель и патентообладатель: Казанский государственный медицинский университет.

113. Першин А.В. Комплексное лечение больных с одонтогенными флегмонами челюстно-лицевой области с использованием озоно-ультразвуковых технологий: специальность Стоматология:. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук/ Першин Андрей Васильевич . - Омск, 2000. С. 178179.

114. Перспективы фаготерапии заболеваний, вызванных полирезистентными штаммами S. Aureus / Д.А Герасименко, Т.П Сатаева, О.Н Мясникова [и др.] // Таврический медико-биологический вестник.- 2022.-Т. 25, № 2.- С. 170-173.

115. Применение лактоферрина в комплексном лечении стоматологических заболеваний / Макеева И.М., Смирнова Т.Н., Черноусов А.Д., [и др] // Стоматология. - 2012. - Т. 91(4).- С.66-71.

116. Применение сорбционных технологий в комплексном лечении ОГВЗ челюстно-лицевой области / Д.И. Тазин, М.Н. Шакиров, И.Д. Тазин, Р.И. Плешко // Вестник Авиценны. - 2018. - Т. 20, № 1. - С. 77-83.

117. Пулатова Ш.К. Эффективность наложения вторичных швов на обширные послеоперационные раны, возникшие при лечении распространенных ОГВЗ челюстно-лицевой области / Ш.К. Пулатова, З.К. Рахимов // Молодежный инновационный вестник. - 2015. - Т. 4, № 1. - С. 124-125.

118. Разработка способов молекулярной характеристики микрофлоры для диагностики ОГВЗ челюстно-лицевой области / Г.А. Файзуллина, Ф.З. Мирсаева, А.Р. Мавзютов [и др.] // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2016. - № 6.- С. 104-106.

119. Рахимов А.Ш Эффективность наложения вторичных швов на обширные послеорперационные раны, возникшие при лечении распространненых ОГВЗ челюстно-лицевой области / А.Ш Рахимов, М.А Саидова // Вестник совета молодых ученыз и специалистов Челябинской области.- 2016.- Т.3. № 4. С. 79-81.

120. Рахимов З.К Эффективность комплексного лечения острых одогнтогенных воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области / З.К. Рахимов, Ж.К.У. Махмудов, Ш.К. Пулатова // Биология и интегративная медицина.- 2019.- № 3.- с. 101-111.

121. Роль иммунопатологических механизмов в патогенезе ОГВЗ челюстно-лицевой области. Часть 2 / Н.А. Дидковский, И.К. Малашенкова, С.А. Крынский, Ф.Р. Батырбекова // Успехи современной биологии. - 2016. - Т. 136, № 2. - С. 173180.

122. Рузин Г.П. Результаты комплексного лечения больных хроническим токсическим остеомиелитом челюстей / Г.П. Рузин, О.В. Ткаченко // Вестник проблем биологии и медицины. - 2015. - Т. 1, № 2. - С. 354-359.

123. Салиева З.С. Применение препарата "Traumeel-s" в комплексном лечении больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / З.С. Салиева // Качество оказания медицинской стоматологической помощи: способы достижения, критерии и методы оценки: сборник статей международной научно-практической конференции. - 2016. - С. 165-170.

124. Серпионов С. Ю. Оценка тяжести состояния больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / С.Ю. Серпионов,

B.К. Татьянченко, В.Л. Богданов // Инфекции в хирургии. - 2014. - Т. 12, № 3. - С. 36-37.

125. Слетов А.А. Современные подходы к оценке тяжести клинического течения гнойно-воспалительных процессов дна полости рта / А.А. Слетов // International scientific research 2017. Сборник материалов XXVI Международной научно-практической конференции. - Москва, 2017. - С. 474-477.

126. Современная концепция лечения вялотекущих ОГВЗ челюстно-лицевой области / Е.В. Фомичев, М.В. Кирпичников, Е.Н. Ярыгина, Е.В. Ефимова // Актуальные вопросы челюстно-лицевой хирургии и стоматологии: материалы Всероссийской юбилейной научно-практической конференции. - Санкт-Петербург, 2014. - С. 223-224.

127. Современные взгляды на проблему хирургического лечения флегмон околоушно-жевательной области / С. Ю. Серпионов, С.Ю. Максюков, В.К. Татьянченко [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. -

C. 319.

128. Современные принципы и методы местного лечения при острых гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области / Э.А. Агатиева, С.С. Ксембаев, Р.Р. Исламов, Р.А. Галимов // Уральский медицинский журнал. - 2020. - № 9. - С. 9-20.

129. Спевак Е.М. Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей: современное состояние проблемы / Е.М. Спевак, А.Н. Цымбал // Казанский медицинский журнал. - 2017. - Т. 98, № 1. - С. 91-95.

130. Способ лечения флегмон челюстно-лицевой области с помощью мононуклеарных клеток крови пуповины / Э.А. Агатиева, С.С. Ксембаев, И.М. Газизов [и др.] // Здоровье человека в XXI веке. Сборник научных статей. - Казань, 2019. - С. 22-26.

131. Способ моделирования флегмоны околочелюстной области у крысы / Р.Р. Исламов, Э.А. Агатиева, И.М. Газизов [и др.] // Гены и Клетки. - 2019. - Т. 14, № Б. - С. 102.

132. Сравнительная эффективность «Полиоксидония» и транскраниальной электростимуляции в комплексной терапии вялотекущих флегмон челюстно-лицевой области / Е.В. Фомичев, А.Т. Яковлев, М.В. Кирпичников [и др.] // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2015. - № 4. - С. 44-49.

133. Степанов Д.А. Новые технологии хирургического лечения флегмон подподнижнечелюстной и подподбородочной областей с учетом оценки стадии развития острого тканевого гипертензионного синдрома (компартмент-синдрома) / Д.А. Степанов, С.Ю. Максюков // Здоровье и образование в XXI веке. - 2018. - Т. 20, № 11. - С. 53-57.

134. Структура и характер воспалительных процессов челюстно-лицевой области у детей / П.А. Железный, М.В. Колыбелкин, А.О. Изюмов [и др.] // Медицинская наука и образование Урала. - 2017. - Т. 18, № 2. - С. 91-94.

135. Тактика лечения больных с флегмонами мягких тканей разной локализации с учетом оценки стадии развития внутритканевого гипертензионного синдрома / В.К. Татьянченко, А.В. Давыденко, В.Л. Богданов [и др.] // Журнал МедиАль. -2017. - № 2. - С. 21-24.

136. Течение различных клинических форм острых одонтогенных воспалительных заболеваний / К.С. Гандылян, С.М. Карпов, И.С. Романенко [и др.] // Клиническая неврология. - 2015. - № 3. - С. 13-17.

137. Тобоев Г.В. Применение «Мелаксена» в комплексной терапии острого одонтогенного остеомиелита нижней челюсти / Г.В. Тобоев, К.И. Алиев // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 5. - С. 13.

138. Токбергенова А.Т. Особенности развития гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области / А.Т. Токбергенова // Медицина и экология. - 2018. - № 1. - С. 36-46.

139. Торосян Т.А. Бактериологическое исследование ротовой жидкости пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / Т.А. Торосян, А.Р. Прудников, И.В. Жильцов // Актуальные вопросы современной медицины. Материалы научно-практических конференций Форума, посвященного 50-летию дополнительного профессионального медицинского образования на Северном Кавказе. - 2015. - С. 108-112.

140. Тутыхина И.Л Разработка системы продукции лактоферрина человека in ovo и in vivo с использованием рекомбинантных аденовирусов: специальность 03.00.07 Микробиология: диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук / Тутыхина Ирина Леонидовна; ГУ НИИ ЭМ им.Н.Ф Гамалеи РАМН.-Москва,2008.- С.15-43.

141. Усман Н.Ю рекомбинантные аденоассоциированные вирусы как средство доставки генов для использования в молекулярной медицине/ Н.Ю Усман, Д.В Ребриков // Медицинская генетика. - 2021.- № 5.- С. 5-12.

142. Факторы, влияющие на степень тяжести протекания гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области / С.С. Конев, Е.М. Шарипов, Т.В. Шарипова, И.Б. Оганесова // Актуальные вопросы клинической стоматологии: материалы конференции. - Ставрополь: Ставропольский государственный медицинский университет, 2017. - С. 185-187.

143. Флейшер Г.М. Лечение одонтогенных флегмон челюстно-лицевой области / Г.М Флейшер // Academy. - 2017.-№ 5. - С. 105-108.

144. Фурман И.В Экспериментально-клиническое обоснование применения перфторана в комплексном лечении больных с одонтогенными флегмонами челюстнолицевой области: специальность 14.00.21 Стоматология: автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Фурман Ирина Владимировна;ГОУ ВПО НижГМА.- Москва,2004.- С.7-9.

145. Харитонов Ю.М. Проблема повторных операций у больных с осложнениями ОГВЗ челюстно-лицевой области и шеи / Ю.М. Харитонов, М.А. Губин, Р.Н. Киков / Тенденции развития науки и образования. - 2019. - № 46-5. - С. 59-67.

146. Харнас П.С. Применение эластических ретракторов и пенистых повязок при лечении больных с флегмонами челюстно-лицевой области / П.С. Харнас, Ю.А. Медведев, М.Е. Гапонов // Российский стоматологический журнал. - 2014. - Т. 18, № 5. - С. 28-31.

147. Хасанов Т.А. Использование новой мазевой основы фуракаина при лечении ОГВЗ челюстно-лицевой области у детей / Т.А. Хасанов, С.В. Чуйкин // Актуальные вопросы стоматологии. Материалы Республиканской научно-практической конференции стоматологов Башкирского государственного медицинского университета. - Уфа, 2017. - С. 469-473.

148. Холназаров Б.М. Разработка нового иммуномодулирующего препарата «Тимофер» / Б.М. Холназаров, Г.М. Бобиев, Н.Д. Бунятян // Фармация и фармакология. - 2014. - № 2. - С. 88-97.

149. Хрипков В.Н. Особенности течения ОГВЗ челюстно-лицевой области у больных с хронической соматической патологией / В.Н. Хрипков, В.И. Королькова, А.А. Теунаева // Актуальные вопросы современной медицины и гериатрии. Материалы VII Межрегиональной научно-практической конференции. - Симферополь, 2016. - С. 253-257.

150. Хрипков В.Н. Стоматологический статус пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области с сердечнососудистой патологией и сахарным диабетом / В.Н. Хрипков, В.А. Зеленский, Н.В. Агранович // Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - Т. 18, № 5. - С. 47-51.

151. Хурхуров Б.Р. Применение хирургических лазерных технологий при амбулаторном лечении пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / Б.Р. Хурхуров, С.В. Тарасенко, Е.А. Морозова // Лазерная медицина. - 2014. -Т. 18, № 4. - С. 62.

152. Чередников С.М. Частота встречаемости, гендерные различия остеомелита челюсти / С.М. Чередников, И.Н. Костина // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: материалы II Международной (72 Всероссийской) научно-практической конференции молодых ученых и студентов. - 2017. - С. 332-336.

153. Чуйкин С.В. Местное лечение гнойных ран при гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области у детей / С.В. Чуйкин, Т.А. Хасанов, Ю.В. Шикова // Проблемы стоматологии. - 2019. - Т. 15, № 1. - С. 99-103.

154. Шевченко Л.В. ОГВЗ челюстно-лицевой области у пациентов с полиморбидными состояниями - мультидисциплинарная проблема (обзор литературы) / Л.В. Шевченко, С.Г. Пахлеванян, Ю.И. Журавлев // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2018. - Т. 41, № 3. - С. 436-448.

155. Шевченко Л.В. Риногенная стафилококковая флора как фактор воспалительного процесса челюстно-лицевой области / Л.В. Шевченко, А.Ю. Шевченко, С.Г. Пахлеванян // Стоматология Славянских государств : сборник трудов IX Международной научно-практической конференции. - Белгород, 2016. -С. 486-488.

156. Шевчук И.М. Причины и пути распространения флегмон шеи, осложненных нисходящим гнойным медиастинитом / И.М. Шевчук, С.С. Снижко // Хирургия. Восточная Европа. - 2014. - № 4. - С. 9-15.

157. Шикова Ю.В. Оценка эффективности разработанной мази при лечении ОГВЗ челюстно-лицевой области у детей / Ю.В. Шикова, Т.А. Хасанов, А.А. Изосимов // Материалы тринадцатого Сибирского конгресса: «Стоматология и челюстно-лицевая хирургия» с международным участием; Всероссийского симпозиума: «Новые технологии в стоматологии». - 2018. - С. 254-259.

158. Эластазная активность ротовой жидкости пациентов с гнойно-воспалительными процессами челюстно-лицевой области / А.А. Кабанова, В.К. Окулич, А.И. Гончарова [и др.] // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2014. - № 2. - С. 68-75.

159. Эндогенная интоксикация при различных способах лечения распространенных флегмон (доклиническое исследование) / В.Н. Балин, Х.К. Каршиев, М.И. Музыкин, А.К. Иорданишвили // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2017. - № 1. - С. 77-80.

160. Эндогенная интоксикация у пациентов с флегмонами лица / И.А Боев, Г.И Штраубе, Г.И. Антаков, А.П. Годовалов // Клиническая стоматология. - 2018. - №2 1.

- С. 54-57.

161. Этиопатогенетические аспекты острой одонтогенной инфекции / С.С. Ксембаев, Е.Е. Нестерова, О.Е. Торгашова [и др.] // Проблемы стоматологии. - 2021.

- № 2. - С. 19-26.

162. Эффективность комплексного применения мазей и антисептических препаратов в лечении гнойных ран мягких тканей в эксперименте / Б.С. Ниязов, О.Р. Динлосан, Ю.К. Уметалиев [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2018. - № 9. - С. 64-68.

163. Adenoviral-mediated lactoferrin gene therapy for abscesses of the maxillofacial area in rat model / E. Agatieva, I. Gazizov, S. Ksembaev [et al] // Changing the Face of Modern Medicine: Stem Cell and Gene Therapy. Abstracts European Society of Gene & Cell Therapy, International Society for Stem Cell Research, French Society of Gene and Cell Therapy. - Mary Ann Liebert Inc., 2018. - Р. 157.

164. Allan, D.S. Using umbilical cord blood for regenerative therapy: proof or promise? / D.S Allan // Stem Cells.- 2020. № 38. Р. 590-595.

165. A model for antimicrobial gene therapy: Demonstration of human p-defensin 2 antimicrobial activities in vivo / G.T.J Huang, H.B Zhang, D. Kim, L. Liu, T. Ganz // Hum. Gene Ther. - 2002.- № 13.- Р. 2017-2025.

166. A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy / A. Wright, C H. Hawkins, E E Anggаrd, D. R Harper // Clinical otalaryngology.- 2009.

- № 34(4). - Р. 349-357.

167. Analysis of mineral apposition rates during alveolar bone regeneration over three weeks following transfer of BMP-2/7 gene via in vivo electroporation / M. Kawai, Y. Kataoka, J. Sonobe [et al] // Eur J Histochem. - 2018. - № 62(3). - P. 2947.

168. BMP-2 Gene Delivery-Based Bone Regeneration in Dentistry / S.Y. Park, K.H. Kim, S. Kim [et al] // Pharmaceutics. - 2019. - № 11(8). - P. 393.

169. Bonner JC. Regulation of platelet-derived growth factor (PDGF) and alveolar macrophage-derived PDGF by alpha 2-macroglobulin / Bonner J.C // Ann N Y Acad Sci.-1994.- №737.- P. 324-338.

170. Boyne P.J. Application of bone morphogenetic proteins in the treatment of clinical oral and maxillofacial osseous defects / P.J. Boyne // J Bone Joint Surg Am. - 2001. - № 83-A(1), Pt 2. - P. S146-150.

171. Boyce B.F. Biology of RANK, RANKL, and osteoprotegerin / Boyce B.F. Xing L Arthritis Res Ther. - 2007.- № 9.P. 1186.

172. BRED: a simple and powerful tool for constructing mutant and recombinant bacteriophage genomes / J. Marinelli, M. Piuri, Z. Swigonova H. [et al] // PloS One.- 2008. - № 3. - P. 205-215.

173. Callus formation enhanced by BMP-7 ex vivo gene therapy during distraction osteogenesis in rats / J. Hu, M.C. Qi, S.J. Zou [et al] // J Orthop Res. - 2007. - № 25(5). -P. 241-251.

174. Celec P. Gene therapy using bacterial vectors / P. Celec, R. Gardlik // Front Biosci.

- 2017. - № 22. - P. 81-95.

175. Collins M. Gene therapy: progress and predictions / M. Collins, A. Thrasher // ProcBiol Sci. - 2015. - № 282(1821). - P. 20143003.

176. Combination of bone tissue engineering and BMP-2 gene transfection promotes bone healing in osteoporotic rats / Y. Tang, W. Tang, Y. Lin [et al] // Cell Biol Int. - 2008.

- № 32(9). - P. 1150-1157.

177. Combined cord blood stem cells and gene therapy enhances angiogenesis and improves cardiac performance in mouse after acute myocardial infarction / H. K. Chen, H.F. Hung, K.G. Shyu, B.W. Wang, J.R. [et al] // Clin. Investig. - 2005. -№ 35.- P. 677686.

178. Cotrim A.P. Gene therapy: some history, applications, problems, and prospects / A.P. Cotrim, B.J. Baum // Toxicologic pathology. - 2008. - № 36(1). - P. 97-103. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18337227/ (дата обращения: 15.09.2022).

179. CRISPR/Cas9 in Stem Cell Research: Current Application and Future Perspective / S.N. Patmanathan, N. Gnanasegaran, M.N. Lim [et al] // Curr Stem Cell Res Ther. -2018. - № 13(8). - Р. 632-644.

180. CRISPR/Cas9 technology as a potent molecular tool for gene therapy / A. Karimian, K. Azizian, H. Parsian [et al] // J Cell Physiol. - 2019. - №№ 234(8). - Р. 1226712277.

181. Crystal R.G. Adenovirus: The first effective in vivo gene delivery vector / R.G. Crystal // Hum Gene Ther. - 2014. -№ 25(1). - P. 3-11.

182. Current trends in stem cell therapy for improvement of bone quality / Y. Yamada, S. Nakamura, O.D. Klein, K. Ito // Histol Histopathol. - 2014. - № 29(6). - Р. 691-697.

183. David S.A Using umbilical cord blood for regenerative therapy: Proof or promise? / S.A David // Stem Cells.- 2020.- № 38(5).- Р.590-595.

184. Development of angiogenic cell and gene therapy by transplantation of umbilical cord blood with vascular endothelial growth factor gene / Y. Ikeda, N. Fukuda, M. Wada,T. Matsumoto, A. Satomi // Hypertens. Res.- 2004.- # 27, 119-128.)

185. Evaluation of direct and cell-mediated lactoferrin gene therapy for the maxillofacial area abscesses in rats / E. Agatieva, S. Ksembav, M. Sokolov [et al] // Pharmaceutics. - 2021. - № 1. - P. 1-15.

186. Ex vivo gene therapy in autologous bone marrow stromal stem cells for tissue-engineered maxillofacial bone regeneration / S.C. Chang, H.L. Chuang, Y.R. Chen [et al] // Gene Ther. - 2003 - № 10(24). - Р. 2013-2019.

187. Expression of cytokine receptors by human cord blood lymphocytes: comparison with adult blood lymphocytes / H. Zola, M. Fusco, P. J. Macardle [et al.] // Pediatric research. - 1995. - № 38(3). - P. 397-403. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7494666/ (дата обращения: 21.09.2022).

188. Fliefel R. Induced pluripotent stem cells (iPSCs) as a new source of bone in reconstructive surgery: A systematic review and meta-analysis of preclinical studies / R.

Fliefel, M. Ehrenfeld, S. Otto // J Tissue Eng Regen Med. - 2018. - № 12(7). - Р. 17801797.

189. Gene therapy clinical trials worldwide to 2017: An update / S.L.Ginn, A.K Amaya, I.E Alexander, M. Edelstein, M.R Abedi // Gene Med.- 2018.- 20. - Р. 3015.

190. Gene therapy based in antimicrobial peptides and proinflammatory cytokine prevents reactivation of experimental latent tuberculosis / O. Ramos-Espinosa, S. Hernández-Bazán, A. Francisco-Cruz, D. Mata-Espinosa, J. Barrios-Payán, B. Marquina-Castillo, F. López-Casillas, M. Carretero, M. Del Río, R. Hernández-Pando // Pathog Dis. - 2016. -№ 74(7).- Р.075.

191. Gene therapy clinical trials worldwide to 2017: An update / S.L. Ginn,A.K Amaya, I.E Alexander, M. Edelstein, M.R. Abedi // Gene Med. - 2018.- № 20.- Р. e3015.

192. Gene therapy improves dental manifestations in hypophosphatasia model mice / R. Okawa, O. Iijima, M. Kishino [et al] // J Periodontal Res. -2017. - № 52(3). - Р. 471-478.

193. Gene Therapy for bone defects in oral and maxillofacial surgery: a systematic review and meta-analysis of animal studies / R. Fliefel, J. Kühnisch, M. Ehrenfeld, S. Otto // Stem Cells Dev. - 2017. - № 26(4). - Р. 215-230.

194. Gene Therapy: A Paradigm Shift in Dentistry / N. Siddique, H. Raza, S. Ahmed [et al.] // Genes (Basel). - 2016. - № 7(11). - Р. 98.

195. Gene therapy using lactoferrin-modified nanoparticles in a rotenone-induced chronic Parkinson model / Huang, R.; Ke, W.; Liu, Y.; Wu, D.; Feng, L.; Jiang, C.; Pei, Y // J. Neurol. Sci.- 2010.- № 290. Р. 123-130.

196. Gluckman E. History of the clinical use of umbilical cord blood hematopoietic cells / E. Gluckman, V. Rocha // Cytotherapy. - 2005. - № 7(3). - P. 219-227. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16081348/ (дата обращения: 21.08.2022).

197. Gupta K. Gene therapy in dentistry: tool of genetic engineering. Revisited / K. Gupta, S. Singh, K.N. Garg //Arch Oral Biol. - 2015. - № 60(3). - Р. 439-446.

198. Harris D.T. Umbilical cord blood: a unique source of pluripotent stem cells for regenerative medicine / D.T. Harris, I. Rogers // Current stem cell research & therapy. -2007. - № 2(4). - P. 301-309. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18220914 (дата обращения: 25.11.2022).

199. Hawkins L.A. Current understanding of the mechanisms for clearance of apoptotic cells-a fine balance / L.A. Hawkins, A. Devitt // Journal of cell death. - 2013. - № 6. - P. 57-68. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25278779 (дата обращения: 21.09.2021).

200. Hematologic and immunophenotypic characterization of human umbilical cord blood / P. Pranke, R.R. Failace, W.F. Allebrandt [et al.] // Acta haematologica. - 2001. -№ 105(2). - P. 71-76. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11408707/ (дата обращения: 11.10.2022).

201. High, K.A. Gene Therapy / К. А High, M.G Roncarolo // N. Engl. J. Med.- 2019.-№ 381.- Р.455-464.

202. Human beta-defensin-3 promotes wound healing in infected diabetic wounds / T. Hirsch, M. Spielmann, B. Zuhaili, M. Fossum, M. Metzig, [et al.] // J. Gene Med. - 2009. № 11. Р. 220-228.

203. Hypophosphatasia / J.S Fenn, N. Lorde, J.M Ward, I. Borovickova // Clin Pathol.-2021.- № 74.- Р.635-640. Human beta-defensin-3 promotes wound healing in infected diabetic wounds / T. Hirsch, M. Spielmann, B. Zuhaili, M. Fossum, M. Metzig [et al.] // J. Gene Med. -2009.- № 11. Р. 220-228.

204. Human stem cells for craniomaxillofacial reconstruction / М. Jalali, W.N. Kirkpatrick, M.G. Cameron [et al.] //Stem Cells Dev. - 2014. - № 23(13). - Р. 1437-51.

205. Immune responses to viral gene therapy vectors / J.L. Shirley, Y.P. de Jong, C. Terhorst, R.W. Herzog // Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy. - 2020. - № 28(3). - P. 709-722. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31968213/ (дата обращения: 19.08.2021).

206. Kaigler D. Tissue engineering's impact on dentistry / D. Kaigler, D. Mooney // J Dent Educ. - 2001. - № 65(5). - Р. 456-462.

207. Kawai M. Non-surgical model for alveolar bone regeneration by bone morphogenetic protein-2/7 gene therapy / M. Kawai, Y.H. Kataoka, J. Sonobe [et al] // J Periodontol. - 2018. - № 89(1). - Р. 85-92.

208. Ke J. Orthopaedic gene therapy using recombinant adeno-associated virus vectors / J. Ke, L.W. Zheng, L.K. Cheung // Arch Oral Biol. - 2011. - № 56(7). - Р. 619-628.

209. Kell, D.B. The biology of lactoferrin, an iron-binding protein that can help defend against viruses and bacteria // D.B Kell, E.L Heyden, Е. Pretorius // Front. Immunol.-2020. - № 11.- Р. 1221.

210. Kruzel, M.L. Lactoferrin in a context of inflammation-induced pathology / Kruzel, M.L.; Zimecki, M.; Actor, J.K. // Front. Immunol. - 2017.- № 8.- Р. 1438.

211. Lactoferrin and prevention of late-onset sepsis in the pre-term neonates // Р. Manzoni,L. Decembrino, I. Stolfi, L. Pugni, M. Rinaldi [et al.] // Early Hum. Dev. - 2010. № 86. Р. 59-61.

212. Liu Y. Mesenchymal stem cell-mediated treatment of oral diseases / Y. Liu, J. Hu, S. Wang // Histol Histopathol. - 2014. - № 29(8). - Р. 1007-1015.

213. Logunov D.Y. Data discrepancies and substandard reporting of interim data of Sputnik V phase 3 trial - Authors' reply / D.Y. Logunov, I.V. Dolzhikova, D.V. Shcheblyakov // Lancet (London, England). - 2021. - № 397(10288). - P. 1883-1884. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33991474/ (дата обращения: 19.12.2022).

214. Mali S. Delivery systems for gene therapy / S. Mali // Indian J Hum Genet. - 2013.

- № 19(1). - Р. 3-8.

215. Lu T.K. Engineered bacteriophage targeting gene networks as adjuvants for antibiotic therapy / Lu T.K. Collins JJ. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009.- № 106(12).

- Р.4629-4634.

216. Multifunctional iron bound lactoferrin and nanomedicinal approaches to enhance its bioactive functions // J. Kanwar, K. Roy, Y. Patel, S.-F. Zhou, M. Singh [et al.] // Molecules.- 2015.- № 20.- Р. 9703-9731.

217. Non-surgical model for alveolar bone regeneration by bone morphogenetic protein-2/7 gene therapy / M. Kawai, Y.H. Kataoka, J. Sonobe [et al] // J Periodontol. - 2018. -№ 89(1). - Р. 85-92.

218. Oro-maxillofacial bone tissue engineering combining biomaterials, stem cells, and gene therapy / L. Myon, J. Ferri, F. Chai [et al] // Rev Stomatol Chir Maxillofac. -2011. - № 112(4). - Р. 201-211.

219. Randomized control trial of human recombinant lactoferrin: A substudy reveals effects on the fecal microbiome of very low birth weight infants / Sherman, M.P.; Sherman, J.; Arcinue, R.; Niklas, V. J // Pediatr. -2016.- № 173.- Р. 37-42.

220. Randomized controlled trial of lactoferrin for prevention of sepsis in peruvian neonates less than 2500 g. // T. J. Ochoa, J. Zegarra, L. Cam, R. Llanos, A. Pezo [et al.] // Pediatr. Infect. Dis.- 2015.- № 34.- Р. 571-576.

221. Recombinant human lactoferrin- Fc fusion with an improved plasma half - life / Y. Shiga, Y. Oshima, Y. Kojima [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciencesю.-2014.-№ 67. С. 136-143.

222. Recombinant human lactoferrin-Fc fusion with an improved plasma half-life / Shiga, Y.; Oshima, Y.; Kojima, Y.; Sugimoto, A.; Tamaki, N.; Murata, D.; Takeuchi, T.; Sato, A. Eur. J // Pharm. Sci.- 2015. № 67. Р. 136-143.

223. Regression of prostate tumors after intravenous administration of lactoferrinbearing polypropylenimine dendriplexes encoding TNF-a, TRAIL, and interleukin-12 / Altwaijry, N.; Somani, S.; Parkinson, J.A.; Tate, R.J.; Keating, P.; Warzecha, M.; Mackenzie, G.R.; Leung, H.Y.; Dufes, C // Drug Deliv. - 2018. № 25. Р. 679-689.

224. Regulation of human bone marrow lactoferrin and myeloperoxidase gene expression by tumor necrosis factor-alpha / Srivastava, C.H.; Rado, T.A.; Bauerle, D.; Broxmeyer, H.E // J. Immunol. - 1991. № 146. Р. 1014-1019.

225. Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia / D.Y. Logunov, I.V. Dolzhikova, O.V. Zubkova [et al.] // Lancet (London, England). - 2020. - № 396(10255). - P. 887-897. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32896291/ (дата обращения: 15.09.2022).

226. Safety evaluation of allogeneic umbilical cord blood mononuclear cell therapy for degenerative conditions / W.Z. Yang, Y. Zhang, F.Wu, W.P. Min, B. Minev, [et al.] // J. Transl. Med.- 2010.- № 8. Р. 75.

227. Smith E. Gene therapy - from idea to reality / E Smith, P. Blomberg // Lakartidningen. - 2017. - № 114. - Р. EWYL.

228. Stem Cells and Their Application in Dentistry: A Review / M. Bhat, P. Shetty, S. Shetty [et al] // J Pharm Bioallied Sci. - 2019. - № 11(Suppl. 2). - P. S82-84.

229. Stem cells: An insight into the therapeutic aspects from medical and dental perspectives / M. Sivakumar, J. Dineshshankar, P.M. Sunil [et al] //J Pharm Bioallied Sci. - 2015. - № 7(Suppl. 2). - P. S361-371.

230. Stem cell therapy for reconstruction of alveolar cleft and trauma defects in adults: A randomized controlled, clinical trial / M.N Bajestan, A. Rajan , S.P Edwards, S. Aronovich, L.H.S Cevidanes [et al.] // Clin Implant Dent Relat Res.- 2017.- № 19(5).- P. 793-801.

231. The effect on bone regeneration of a liposomal vector to deliver BMP-2 gene to bone grafts in peri-implant bone defects / J. Park, R. Lutz, E. Felszeghy [et al.] // Biomaterials. - 2007. - № 28(17). - P. 2772-2782.

232. Tissue engineering for bone regeneration and osseointegration in the oral cavity / S.P. Pilipchuk, A.B. Plonka, A. Monje [et al.] // Dent Mater. - 2015. - №2 31(4). - P. 317338.

233. Transfer of the bone morphogenetic protein 4 gene into rat periodontal ligament by in vivo electroporation / S. Tsuchiya, M. Chiba, K.N. Kishimoto [et al.] // Arch Oral Biol. - 2017. - № 74. - P. 123-132.

234. Transient cutaneous adenoviral gene therapy with human host defense peptide hCAP-18/LL-37 is effective for the treatment of burn wound infections / F. Jacobsen, D. Mittler, T. Hirsch, A. Gerhards, M. Lehnhardt, B. Voss, H.U Steinau, L. Steinstraesser // Gene Ther. - 2005. -№ 12. P. 1494-1502.

235. Triple-Gene Therapy for Stroke: A Proof-of-Concept in Vivo Study in Rats / M.E. Sokolov, F.V. Bashirov, V.A. Markosyan, T.V. Povysheva, F.O. Fadeev, A.A. Izmailov, M.S. Kuztetsov, Z.Z. Safiullov, M.M. Shmarov, B.S. Naroditskyi, A. Palotas, R.R. Islamov // Front Pharmacol.-2018.- № 15(9).- P.111.

236. Umbilical cord blood mononuclear cells for treatment of the maxillofacial area abscesses in rat / E. Agatieva, I. Gazizov, S.S. Ksembaev [et al.] // Molecular Biology of the Cell. - 2018. - № 29(26). - P. 1321.

237. Venkatesh, M.P. Human recombinant lactoferrin acts synergistically with antimicrobials commonly used in neonatal practice against coagulase-negative staphylococci and Candida albicans caus in neonatal sepsis / Venkatesh, M.P.; Rong, L // J.Med. Microbiol.-2008.- № 57.- P. 1113-1121.

238. Yla-Herttuala S. The Pharmacology of Gene Therapy / S. Yla-Herttuala // Mol Ther. - 2017. - № 25(8). - P. 1731-1732.

Список иллюстративного материала

Рисунок 1 - Дизайн эксперимента............................................................37

Таблица 1 - Последовательности праймеров, использованных для определения

уровня экспрессии генов........................................................................41

Таблица 2 - Группы экспериментальных животных.....................................42

Рисунок 2 - Микробная флора перитонеального гнойного экссудата.................48

Таблица 3 - Антибиотикочувствительность выделенных штаммов бактерий

in vitro...............................................................................................49

Рисунок 3 - Экспрессия рекомбинантного гена лактоферрина (LTF) и репортерного гена зеленого флуоресцирующего белка (gfp) в МККП через 72 ч после

трансдукции с помощью Ad5-LTF или Ad5-GFP.........................................50

Рисунок 4 - Регрессия флегмоны............................................................52

Таблица 4 - Кумулятивное число событий заживления ран и эвтаназии в

экспериментальных группах..................................................................53

Таблица 5 - Количество форменных элементов в крови экспериментальных

животных..........................................................................................54

Рисунок 5 - Шейный лимфатический узел интактной крысы. Окрашивание

гематоксилином и эозином....................................................................55

Рисунок 6 - Шейные лимфатические узлы подопытных крыс. Окрашивание

гематоксилином и эозином....................................................................56

Таблица 6 - Сводные результаты морфометрических показателей шейных

лимфатических узлов экспериментальных животных....................................58

Рисунок 7 - Результаты морфометрического анализа шейных лимфатических узлов

подопытных крыс................................................................................59

Рисунок 8 - Иммунофлуоресцентное окрашивание лимфатических узлов антителами к ядерному антигену человека (HNA) через 7 суток после инъекции MKKn+Ad5-GFP.................................................................................60

Рисунок 9 - Иммунофлуоресцентное окрашивание лимфатических узлов антителами к ядерному антигену человека (НМЛ) через 7 суток после инъекции

МККП+Ad5-LTF..................................................................................61

Рисунок 10 - Флуоресцентная микроскопия лимфатического узла крысы через 7 суток после инъекции аденовирусного вектора, несущего репортерный ген ^

(Лё5^Р).........................................................................................62

Рисунок 11 - Патогенетическое обоснование эффективности использования рекомбинантного гена лактоферрина для лечения флегмоны в эксперименте.....69