Дисперсно-упрочненные материалы на основе гидроксиапатита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.11, кандидат технических наук Егоров, Алексей Александрович

• Егоров, Алексей Александрович
• кандидат технических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат технических наук Егоров, Алексей Александрович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биоматериалы для имплантации в костной хирургии

1,2Структура и свойства биологической костной ткани

1.3 Свойства гидроксиапатита и его замещённых форм

1.4 Способы синтеза гидроксиапатита и фторгидроксиапатита

1.5 Разработки в области дисперсно-армированных композиционных материалов

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Исходные материалы

2.2 Методы исследования

2.2.1 Определение удельной поверхности порошка

2.2.2 Определение механических характеристик

2.2.3 Рентгенографические исследования

2.2.4 Сканирующая электронная микроскопия

2.2.5 Инфракрасная (ИК) спектроскопия образцов

2.2.6 Метод дифференциального термического анализа

2.2.7 Определение размера частиц

3. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ ГИД-РОКСИАПАТИТОМ, ФТОРГИДРОКСИАПАТИТОМ С УПРОЧНЯЮЩИ-

МИ ДОБАВКАМИ ПРИ ВЫСОКИХ ТЕМПЕРАТУРАХ

3.1 Системы на основе гидроксиапатита

3.2 Система фторгидроксиапатит - титан

4. МИКРОСТРУКТУРА И СВОЙСТВА КОМПОЗИЦИОННЫХ КЕРАМИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ НА ОСНОВЕ ГИДРОКСИАПАТИТ

4.1 Керамические композиционные материалы в системе ГА-

4.2 Керамические композиционные материалы ГА-титан

5. МИКРОСТРУКТУРА И СВОЙСТВА КОМПОЗИЦИОННЫХ ФОСФАТ-НОВЯЖУЩИХ МАТЕРИАЛОВ

5.1 Композиционные цементные материалы Га-Га

5.2 Композиционные цементные материалы Га-Т1

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дисперсно-упрочненные материалы на основе гидроксиапатита»

ВВЕДЕНИЕ

Значительная часть населения подвержена заболеваниям костных тканей, связанных с воспалительными процессами, онкологией и травмами [1]. Лечение заболеваний костных тканей, особенно злокачественных опухолей, часто требует хирургических вмешательств, приводящих к обширным послеоперационным дефектам [2]. Проблемой является восстановление нарушенных функций органов для обеспечения комфортности жизни пациента.

Для заполнения костных дефектов и восстановления костной ткани применяют материалы на основе гидроксиапатита (ГА), которые являются аналогом минеральной составляющей костной ткани [3-6]. Однако серьезным препятствием для их применения является низкий уровень механических свойств. Одним из способов решения проблемы является создание композиционных материалов [7-13].

Известно, что прочность и трещиностойкость ГА может быть повышена посредством его армирования дисперсными частицами неорганических соединений [14-15]. Наиболее эффективным может быть армирование диоксидом циркония тетрагональной модификации, а также пластичными металлическими частицами, особенно биологически совместимым титаном [16-22].

Обычно дисперсно-упрочнененные материалы изготавливают по керамической технологии, включающей операцию высокотемпературной

термической обработки для спекания порошков. Температура спекания ГА составляет 1150-1250°С. При этих температурах происходят процессы взаимодействия между матрицей (ГА) и армирующей фазой, с возможным изменением фазового состава компонентов. В системах ГА-Т1 и ГА-^гСЪ такие превращения не изучены. Альтернативой может являться цементная технология, в которой формирование ГА происходит при комнатной температуре в результате химического взаимодействия в вяжущих системах, а армирующая фаза (заполнитель) вводится в качестве компонента твердой фазы системы. Такие "бетоны" на основе ГА и Т1 ранее изучены не были.

Разработка новых композиционных материалов на основе ГА, сочетающих биосовместимость и высокие механические характеристики, является актуальной, пока еще не решенной задачей. Для их создания необходимо провести исследования физико-химических процессов, происходящих в соответствующих системах, влияния вида и количества армирующего компонента на микроструктуру, фазовый состав и механические характеристики материалов.

Цель работы: разработка основ технологии высокопрочных дисперсно-упрочненных композиционных керамических и цементных материалов на основе гидроксиапатита.

Для достижения указанной цели в работе решались следующие основные задачи:

• исследование взаимодействия между гидроксиапатитом,

фторгидроксиапатитом (ФГА) и титаном в широком интервале температур;

• выявление закономерностей формирования микроструктуры и исследование механических свойств керамических материалов на основе гидроксиапатита, дисперсно-упрочненных титаном и диоксидом циркония;

• установление влияния состава и микроструктуры на механические свойства керамических материалов;

• развитие технологии цементных материалов на основе гидроксиапатита, дисперсно-упрочненных титаном и керамическими частицами гидроксиапатита;

• выявление влияния состава и микроструктуры цементных материалов на их механические свойства.

Научная новизна полученных результатов заключается в следующем:

1) Выявлены фазовые превращения, происходящие при термической обработке в интервале 700-1200°С в системе ГА- Тл. Установлено, что при температурах 800°С и выше титан полностью окисляется, продуктами взаимодействия является ТЮ2 и СаТЮ3. Создание восстановительной атмосферы за счет использования углеродной засыпки не предотвращает окисление, но ингибирует термическое разложение ГА.

2) В системе ФГА-Тл, в которой ФГА более термодинамически устойчив по сравнению с ГА, также не удается предотвратить полного окисления титана в интервале 700-1000°С. Однако апатитовая фаза сохраняется при температурах на 200°С выше чем в системе ГА-Ть

3) Методом горячего прессования при использовании нанодисперсного

порошка ГА совместно со спекающими легкоплавкими добавками на основе

карбонатов щелочных и щелочноземельных металлов удалось получить

плотные прочные композиты ГА-П при температуре 600°С с сохранением

металлического титана. Данные материалы характеризуются прочностью при

1/2

изгибе до 140 МПа и трещиностойкостью 3,5 МПам , что выше

1/2

соответствующих значений (55 МПа и 1,3 МПа-м ) для неармированных керамических материалов.

4) Введение тонкодисперсных частиц частично стабилизированного

диоксида циркония тетрогональной модификации в количестве до 10 масс.%,

1/2

а ГА матрицу позволило повысить трещиностойкость до 5,5-6,0 МПа-м .

5) Введение до 20 масс.% частиц порошка ГА в цемент на основе ГА приводит к увеличению прочности цемента при сжатии в 1,5 раза (до 90 МПа). При использовании в качестве упрочняющей добавки частиц титана прочность при сжатии цементов на основе ГА повышена в 2 раза (до 120 МПа), при этом трещиностойкость возросла в 1,2 раза до 0,67 МПа м,/2. Зависимость прочности цементных композиционных материалов от содержания упрочняющей дисперсной фазы немонотонна; положение максимума зависит от вида и дисперсности армирующей фазы: для цементов с частицами ГА более эффективным является армирование тонкими частицами, а для материалов, армированных титаном - крупными частицами, различие обусловлено химического взаимодействия компонентов

соответствующих систем.

Практическая значимость работы состоит в следующем:

Разработаны составы и основы технологии новых биосовместимых композиционных материалов, имеющих в 2-3 более высокий уровень прочности и трещиностойкости по сравнению с таковыми неармированных матричных материалов. Испытаниями in vitro доказана стабильность их структуры и свойств в течение длительных периодов времени. Материалы состоят из биологически совместимых компонентов, возможность применения которых для замещения костных тканей была ранее доказана доклиническими испытаниями.

На защиту выносится.

1) Результаты физико-химического исследования взаимодействия между ГА или ФГА с титаном при высоких температурах.

2) Результаты исследований по технологии керамических композиционных материалов, упрочненных частицами титана и Zr02, и результаты исследования их микроструктуры, фазового состава и механических свойств.

3) Результаты разработок технологии цементных композиционных материалов, армированных частицами ГА, титана, и результаты исследования их микроструктуры и механических свойств.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертационной работы доложены на конференциях: «Биокерамика в медицине» Москва, ИПК РАН,

2006 г., «Биоматериалы в медицине» Москва, ИМЕТ РАН, 2009 г., «Нанотехнологии в онкологии» Москва, МНИОИ, 2009, 2010 гг.; «Всероссийские конференции аспирантов и молодых научных сотрудников» Москва, ИМЕТ РАН, 2008, 2009,2010 г.; 1-й Международной конференции «Функциональные наноматериалы и высокочистые вещества» Суздаль, 2010 г.; конференции «Деформация и разрушение порошковых материалов» Словакия, Стара Лесна, 2008г.; конференции «Керамика, клетки и ткани» Италия, Фаэнца, 2009 г.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Учреждения Российской Академии наук Институт металлургии и материаловедения им. A.A. Байкова РАН; поддержана проектами программы Президиума РАН П7, Отделения химии и наук о материалах 20Х; проектом программы Президиума РАН Фундаментальные науки - медицине; грантами РФФИ № 06-03-08028офи, № 08-08-00224-а.

Основное содержание работы изложено в 12 научных работах (1 патент), 7 из которых - в списке отечественных журналов, рекомендованных ВАК.

Автор диссертации выражает глубокую благодарность за руководство работой чл.-корр., проф., заслуженному деятелю науки РФ Баринову Сергею Мироновичу, всем сотрудникам лаборатории №20 ИМЕТ РАН и отдельно, за проведение рентгенофазового анализа к.т.н. Шворневой Людмиле Ивановне, за проведение ДТА и ТГ анализов, ИК-спектроскопии Куцеву С. В.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биоматериалы для имплантации в костной хирургии

Материалы для имплантации можно подразделить на биоинертные, то есть не образующие непосредственной связи с тканями, и биоактивные, такую связь образующие. По своей природе для имплантации могут быть использованы полимеры, металлы, керамика, стёкла и стеклокристаллические материалы (ситаллы) [18].

Полимеры как материалы для имплантатов, обладают следующими преимуществами: невысокий удельный вес, технологичность, гибкость и упругость. Для замены живых тканей используют полиэтилен, полипропилен, силикон, тефлон, дакрон (ткань), полиметилметакрилат, полиуретан и т.д. Главный недостаток этой группы материалов - деградация полимерных молекул. Она неизбежно начинается со временем даже в самых благоприятных условиях, в результате воздействия ферментов и свободных радикалов. В результате постепенно снижается механическая прочность, и имплантат требует замены. Более того, в процессе деградации от длинной цепи постоянно отщепляются ее составные части - мономеры и растворяются в крови, лимфе и других жидкостях человеческого организма, что может приводить к интоксикации.

Достоинствами имплантатов из металла являются следующие: относительная дешевизна, технологичность изготовления, высокие прочностные характеристики и химическая инертность. В качестве металлических мате-

риалов для имилантатов используют нержавеющую сталь, сплавы типа Со-Сг-, Со-Сг-, стали марок 302 и 304, сплавы титана, например, Т1-А1-У. К недостаткам металлов относится то, что даже будучи химически инертными, со временем они корродируют под действием окружающей среды организма, из-за чего снижается механическая прочность имплантата, и организм отравляют перешедшие в раствор ионы металлов [19]. Кроме того, все металлы -хорошие проводники электричества, поэтому контакт двух разных имплантированных металлов может образовать внутри тела человека гальваническую пару. Даже слабый электрический ток будет раздражать нервные окончания, и вызывать сильную боль. Нельзя забывать о том, что металлы плотнее кости человека, а значит и тяжелее, что также вызывает неудобства у пациентов.

Работы над созданием неметаллических неорганических имплантатов начали развиваться с 1960-х годов, после того как выяснилось, что металлы и полимеры имеют в этой области существенные недостатки [2(1]. В соответствии с реакцией организма все такие материалы можно подразделить на четыре основные группы.

1. Инертная биокерамика. Не вступает в химическое взаимодействие даже спустя несколько тысяч часов, проведённых в экстремальных условиях (кислые или щелочные среды, присутствие неорганических, органических и биологических молекул). Примерами такой керамики служат А1203, ЪгОг, к этой же группе материалов относят и углерод. Эти материалы не образуют

каких-либо связей с тканями живого организма.

2. Материалы с малой реакционной способностью. Представителями материалов этой группы являются различные сложнокомпонентные стёкла, например Ыа20-СаГ2-Р205-8Ю2. Такой состав позволяет образовывать стеклу связи с белками, то есть способствовать хемосорбции.

3. Материалы со средней реакционной способностью, например, стёкла в системе На20-Са0-Р205-8Ю2. В отличие от предыдущего, стекло на основе оксида кальция не только образует связи с белками, но и является источником ионов кальция (происходит выщелачивание этого элемента из стекла), что стимулирует образование новой костной ткани.

4. Биокерамика с возможностью полного усвоения живым организмом. Характерными представителями этой группы являются различные фосфаты кальция, такие как трёхкальциевый фосфат - Са3(Р04)2 (ТКФ) и ГА с его различными замещёнными формами, в том числе при замене групп ОН на Б -ФГА. Такая биокерамика показывает превосходную биосовместимость с тканями [16]. Кроме того, ГА может образовывать непосредственную связь с костью. Неудачным является использование ГА керамики для тяжёлых нагрузок, подобно искусственным зубам или костям, из-за её низкой прочности, особенно во влажных окружающих средах [16].

К сожалению, ни один из рассмотренных выше материалов не обладает в полной мере всеми свойствами костной ткани, поэтому всё большее внимание привлекают к себе композиционные материалы. Сочетая в себе положи-

тельные качества составляющих их компонентов, такие имплантаты в наибольшей степени соответствуют по механическим свойствам костной ткани. Примерами подобных композитов могут служить полимер-керамические имплантаты, где неорганическая фаза (стекло, фосфаты кальция), отвечающая за повышенную биосовместимость, равномерно распределена в матрице органического вещества, способствующего прочности и упругости имплантата. Другой тип композиционных материалов - это титановый сплав, обеспечивающий высокие прочностные характеристики, покрытый слоем ГА, способствующего биоинтеграции имплантата.

1.2 Структура и свойства биологической костной ткани

Знание физических, химических, и механических свойств твёрдых тканей весьма важно, так как это определяет необходимые количественные параметры для изготовления имплантатов из искусственной кости. Биологические твёрдые ткани (кость и зубы) являются керамико-органическими композитами со сложной микроструктурой ¡23).

Кость как ткань, имеет многоуровневую композиционную структуру. Главными составляющими кости являются коллаген 20 масс. %), фосфат кальция 69 масс. %) и вода 9 масс. %). Коллаген, который может рассматриваться как матрица, существует в виде микроволокон. Фосфат кальция находится в костной ткани в виде кристаллического ГА либо аморфного фосфата кальция (АФК), обеспечивая жесткость кости. Соотношение между аморфной и кристаллической структурой в костной ткани - величина пере-

менная и определяется местом положения, степенью нагруженности кости, возрастными факторами. Процесс формирования кристаллических структур из аморфных происходит постепенно. Образованные кристаллы имеют вид пластин длиной приблизительно 40-60 нм, шириной около 20 нм и толщиной около 3 нм, что соответствует максимальному расстоянию межфибриллярного промежутка. Переход из аморфной фазы в кристаллическую требует времени, и одновременно с этим изменяется соотношение химических элементов, входящих в состав минерала, в том числе кальция и фосфора [23].

...... I £ I!

'■П'лть

! < . Л' • > 4" < ,4

? 5 иЛ ^чЗ > - ' <

Гуо-^-ат-з® еецество

1 ШИР®

Ч

' • " к <"-> •

МШВт

г

¿Л ■:._/

- , 1 (--а*. *

'Ж : \ | НЧ »^ЛУР^^Рда

>-< ) \

ги ¿„____■ —

Рис. 1. Строение костной ткани

В костях различают плотное (кортикальная кость) и губчатое (трабеку-лярная кость) костное вещество (рис.1). Первое отличается однородностью, твёрдостью и составляет наружный слой кости; оно особенно развито в средней части трубчатых костей и утончается к концам; в широких костях составляет 2 пластинки, разделённые слоем губчатого вещества; в коротких в виде тонкой плёнки одевает кость снаружи. Губчатое вещество состоит из пластинок, пересекающихся в различных направлениях, образуя систему полостей и отверстий, которые в середине длинных костей сливаются в большую полость.

Наружная поверхность кости покрыта так называемой надкостницей (Periosteum) - оболочкой из соединительной ткани, содержащей кровеносные сосуды и особые клеточные элементы, и служащей для питания, роста и восстановления кости. Внутренние полости кости наполнены особой мягкой тканью, называемой костным мозгом [24],

В костной ткани в течение всей жизни человека происходят взаимосвязанные процессы разрушения и созидания, объединяемые термином ремоде-лирование костной ткани. Цикл ремоделирования кости начинается с активации, опосредованной клетками остеобластного происхождения. Активация может включать остеоциты, "обкладочные клетки" (отдыхающие остеобласты на поверхности кости), и преостеобласты в костном мозге. Точно ответственные клетки остеобластного происхождения не были полностью определены. Эти клетки подвергаются изменениям формы и секретируют коллаге-

назу и другие ферменты, которые лизируют белки на поверхности кости; они также выделяют фактор, который назван остеокласт дифференцирующим фактором (ОДФ). Последующий цикл ремоделирования состоит из трех фаз: резорбции, реверсии и формирования (рис. 2).

Цикл ремоделирования кости

С*.».

Заключение диссертации по теме «Технология силикатных и тугоплавких неметаллических материалов», Егоров, Алексей Александрович

выводы

Выполнены исследования по технологии и измерении свойств композиционных материалов, предназначенных для применения в качестве им-плантатов, несущих высокие механические нагрузки. На основании полученных данных сделаны следующие выводы:

1. Исследование взаимодействия между порошками титана и гидроксиапа-тита при температурах 700-1200°С показало, что при термической обработке до 800°С на воздухе титан окисляется с образованием субоксидов и высшего оксида титана - ТЮ2. При более высоких температурах в смеси исчезает фаза ГА и присутствуют лишь две кристаллические фазы: ТЮ2 и СаТЮ3. Использование углеродной засыпки при обжиге приводит к ингибированию разложения ГА, который частично сохраняется при температурах до 1200°С, и уменьшению количества ТЮ2 в результате его частичного восстановления до низших оксидов. Сохранить металлический титан в системе не удается даже при 800°С.

2. Исследование взаимодействия между ФГА и титаном показало, что ФГА является более термически устойчивым соединением в отношении взаимодействия с титаном вплоть до температуры 1000°С. Это на 200°С выше по сравнению с системой ГА-Тл. Полное окисление в этой системе происходит при 800°С и выше.

3. Методом горячего прессования в защитной атмосфере при использовании нанодисперсного порошка ГА совместно со спекающими легкоплавкими добавками получены плотные прочные композиты ГА-П при температуре 600°С с сохранением металлического титана. Данные материалы характеризуются прочностью при изгибе до 140 МПа и трещиностойкостью 3,5 МПа-м1/2, что выше соответствующих значений (55 МПа и 1,3 МПа-м1/2) для неармированных керамических материалов.

4. Введение тонкнодисперсных частиц частично стабилизированного диоксида циркония в количестве 10 масс.% позволило повысить трещиностой-кость спеченного керамического композита ГА-2Ю2 до 5,5-6,0 МПа м1/2 за счет реализации эффекта трансформационного упрочнения.

5. Введение 20 масс.% частиц порошка ГА в цемент на основе ГА приводит к увеличению прочности цемента при сжатии в 1,5 раза (до 90 МПа). При использовании в качестве упрочняющей добавки частиц титана прочность при сжатии цементов на основе ГА повышена в 2 раза (до 120 МПа), при этом трещиностойкость возросла в 1,2 раза до 0,67 МПа-м1/2.

6. Зависимость прочности цементных композиционных материалов от содержания упрочняющей дисперсной фазы немонотонно; положение максимума зависит от вида и дисперсности армирующей фазы: для цементов с частицами ГА более эффективным является армирование тонкими частицами, а для материалов армированных титаном- крупными частицами, что связано с различными механизмами упрочнения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Егоров, Алексей Александрович, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Bazin G. The loom of Art // Thamis and Hudson. -N Y. -1962. -P. 61.

2. Albee F., Morrison H. Studies in bone growth // Annal. Of Surg. -1920. -N 10. -V 71. -P. 32-38.

3. Aoki H., Kato K., Tabata T. Osteocompatibility of apatite ceramics in mandibles // Rept. Just. Med. Dental Eng. -1977. -V. 11. -P.33-35.

4. Aoki H. Science and medical applications of hydroxyapatite. Tokyo: JAAS. -1991.-P.245.

5. Jarcho M., Bolen C.H., Thomas M.B., Bobick J., Kay J.F., Doremus R.H. Hydroxyapatite synthesis and characterization in dense polycrystalline form // J. Mater. Sci. -1979. -Nil. -P. 2027-2035.

6. Hench L., Splinter R., Greenlee Т., Allen W. Bonding mechanisms at the interface of ceramic prosthetic materials // J. Biomed. Eng. -1971. -V.2. -P. 117141.

7. Дорожкин С.В., Агатопоулус С. Биоматериалы: обзор рынка // Химия и жизнь - XXI век. -2002. -№2. -С. 8-9.

8. Саркисов П.Д., Михайленко Н.Ю., Хавала В.М. Биологическая активность материалов на основе стекла и систаллов // Стекло и керамика. -1993. -№9. -С.10-16.

9. Ходаковская Р.Я., Михайленко Н.Ю. Биоситаллы - новые материалы для медицины // Ж. Всесоюзн. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. -1991. -Т.36. -№5. -С.585-593.

Ю.Саркисов П.Д., Михайленко Н.Ю. Биоактивные неорганические материалы для костного эндопротезирования // Техника и технология силикатов. -1994. -Т.1. -№2. -С.5-11.

П.Белецкий Б.И., Гайдак Т.И. Прогнозирование структуры спеченных биоактивных композиционных материалов для стоматологических импланта-тов // Стекло и керамика. -2003. -№11. -С.27-29.

12.Сафина М.Н., Лукин Е.С.. Сафронова Т.В., Гарелик Е.И. и др. Пористая прочная керамика на основе гидроксиапатита и ее применение для пластики кости // Фундаментальные основы инженерных наук.-2006.-Т. 1. -171 с.

13.Kukubo Т. Potential of ceramics as biomaterial // Ceramics and society / Ed. by R.J. Brook. Techna: Faenza. -1995. -P.85.

14.Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Достижения в области каль-цийфосфатных биоматериалов // Росс. хим. ж. -2000. -Т. 44.-№ 6. -С. 3246.

15.Баринов С.М., Комлев B.C. Биокерамика на основе фосфатов кальция. М: Наука. -2005.-205 с.

16.Ning C.Q., Zhou Y. On the microstructure of biocomposites sintered from Ti, HA and bioactive glass // Biomaterials. -2004. -V. 25. -P. 3379-3387.

17. Chu C., Lin P., Dong Y. et al. Fabrication and characterization of hydroxy apatite reinforced with 20 vol % Ti particles for use as hard tissue replacement // J. of Mater. Sci.: Mater, in Med. -2002. -V. 13. -N 10. -P. 985-992.

18.Takahashi K., Fujishiro Y., Yin S., and Sato T. Preparation and compressive strength of a-tricalcium phosphate based cement dispersed with ceramic particles // Ceramics Int. -2004. -V. 30. -P. 199-203.

19.Gautier S., Champion E., Bernache-Assollant D. Processing, microstructure and toughness of A1203 platelet-reinforced hydroxyapatite // J. Eur. Ceram. Soc. -1997.-V 17. -P. 1361-1369.

20.Li J., Fartash B., Hermansson L. Hydroxyapatite-alumina composites and bone-bonding//Biomaterials. -1995. -V. 16. -P. 417-422.

21.Rao R.R., Kannan T.S. Synthesis and sintering of hydroxyapatite-zirconia composites //Mat. Sci. Eng. -2002. -V. 20. -P. 187.

22.Silva V.V, Lameiras F.S., Domínguez R.Z. Microstructural and mechanical study of zirconia-hydroxyapatite (ZH) composite ceramics for biomedical applications//Comp. Sci. Tech. -2001. -V. 61. -P. 301-310.

23.Sieradzki K., Green D., Gibson L. Mechanical Properties of Porous and Cellular Materials. // Mat. Res. Soc. Symp. Proc. -1991. -V. 6. -P.207.

24.LeGeros R.Z. Calcium phosphates in oral biology and medicine // Karger: Basel. Switzerland. -1991. -P. 201.

25.Martin R.B. Bone as ceramic composite materials // Mater. Sci. Forum -1999. -V. 7.-Nl.-P. 136-162.

26.Agarwall B.D., Broutmal L.J. Analysis and performance of fiber composites, John Wiley & Sons. New York. -1980. -355 P.

27.LeGeros R. Z., Guy Dacilsi Musculoskeletal Tissue Regeneration // Orthopedic

Biology and Medicine. -2008. -№2. -P. 153-181.

28.Cantelar E., Lifante G., Calderôn T et al. Optical characterisation of rare earths in natural fluorapatite. // J. Alloys Compd. -2001. -V.323. -P.851-854.

29.Dorozhkin S.V. Calcium orthophosphates // J. Mater. Sci. -2007. -V. 42. -P.1061-105.

3 O.Elliot J.C. Structure and Chemistry of the Apatites and Other Calcium Orthophosphates // Studies in Inorganic Chemistry 18. Amsterdam: Elsever. -1994. -P.389.

31.Schiller C., Siedler M., Peters F., Epple M. Functionally graded materials of biodegradable polyesters and bone-like calcium phosphates for bone replacement. // Ceram. Transact. -2001. -V. 114. -P.97-108.

32.Honghui Z., Hui L., Linghong G. Molecular and crystal structure characterization of calciumdeficient apatite. // Key Eng. Mater. -2007. -P. 330-332.

33.Suchanek W., Yoshimura M. Processing and properties of hydroxyapatite-based biomaterialsfor use as hard tissue replacement implants. // J. Mater. Res. -1998. -V. 13. -P.94-117.

34.Hugs J.M. and Rakovan J. The Crystal Structure of Apatite, In Kohn M.J., Ra-kovan J., Hughes J.M. Phosphates: geochemical, geobiological and materials importance. Series: Reviews in mineralogy and geochemistry, volume 48, Mi-neralogical Society of America, Washington DC. -2002. -P. 1-12.

35.Ito A., Ojima K., Naito H., Ichinose N., Tateishi T. Stimulatory effect of zinc-releasing calcium phosphate implant on bone formation in rabbit femora // J. Biomed. Mater. Res. -2000. -V. 50. -P. 178-183.

36.LeGeros R. Z. Variations in the crystalline components of human dental calculus: 1. Crystallographic and spectroscopic methods of analysis//J. Dent. Res. -1974. -V. 53. -P.45-50.

37. White T.J., Li Z.D. Structural derivation and crystal chemistry of apatites // Acta Cryst. B. -2003. -V. 59. -P. 1-16.

38.Naray-Szabo S. The structure of apatite (CaF)Ca4(P04)3 // Kristallogr. -1990. -V. 75. -P. 387-398.

39.Driessen F.C.M. Relation between apatite solubility and anti-cariogenic effect of fluoride // Nature. -1973. -V. 243 -P.420-421.

40.Mellberg J.R., Ripa, L.W. Fluoride in preventive dentistry: Theory and clinical applications. Quintessence Publishing Co. Inc. Chicago. -1983. - 228 p.

41 .Sundfeld M., Widmark M., Wennerberg A., et al. Does sodium fluoride in bone cement affect implant fixation? Part I: Bone tissue response, implant fixation and histology in nine rabbits // J. Mater. Sci. Mater. Med. -2002. -V. 13. -№11. -P. 1037-1043.

42.Sundfeld M, Persson J., Swanpalmer J., et al. Does sodium fluoride in bone cement affect implant fixation Part II: Evaluation of the effect of sodium fluoride additions to acrylic bone cement and the fixation of titanium implants in

ovariectomized rabbits // J. Mater. Sci. Mater. Med. -2002. -V. 13. -№11. -P.1045-1050.

43.Hughes J.M., Cameron M., Crowley K.D. Structural variations in natural F, OH and CI apatites // Amer.Mineral. -1989. -№74. -P.870-876.

44.Леонтьев В.К., Боровский Е.В. Биология полости рта. М.: Медицина. 1991.

45.Каназава Т. Неорганические фосфатные материалы: пер. с японского.Киев, Наукова думка. -1998. -109с.

46.Monma H.J. Processing of synthetic hydroxyapatite // J. Ceram. Soc. Jap. -1980. -V. 28. -№10. -P. 97-102.

47.Орловский В.П., Суханова Г.Е., Ежова Ж.А., Родичева Г.В. Гидроксиапа-титовая керамика // Журн. Всесоюзн. Хим. о-ва им. Д.И.Менделеева. -1991.-Т. 36.-№ 6.-С. 683-688.

48.Suchanek W., Yoshimura М. Processing and properties of hydroxyapatite -based biomaterials for use as hard tissue replacement implants // J. Mater. Res. -1998.-V. 13. -№1. -P.94-117.

49.Monma H.J. Processing of synthetic hydroxyapatite // J. Ceram. Soc. Jap. -1980. -V. 28. -№10. -P. 97-102.

50.Rodriguez-Lorenzo L.M., Vallet-Regi M. Controlled crystallization of calcium phosphate apatites.// Chem. Mater. -2000. -V. 12. -P.2460-2465.

51.Ключников Н.Г. Руководство по неорганическому синтезу М.: Химия. -1965.- 375 с.

52.Чумаевский Н.А., Орловский В.П., Родичева Г.В., Ежова Ж.А., Минаева Н.А., Коваль Е.М., Суханова Г.Е., Стебельский А.В. Синтез и колебательные спектры гидроксилапатита кальция // Ж. неорг. химии. -1992. -Т.37. -№7.- С.1455-1457.

53.Орловский В.П., Родичева Г.В., Ежова Ж.А., Коваль Е.М., Суханова Г.Е. Изучение условий образования гидроксилапатита в системе СаС12 -(NH4)2HP04 - NH4OH - Н20 (25 °С) // Ж. неорг. химии. -1992. -Т.37. -№4. -С.881-883.

54.Padilla S., Roman J., Valet-Regi M. Synthesis of porous hydroxyapatites by combination of gelcasting and foams burn out methods // J. Mater. Med. -2002. -V.13. -№12. -P.l 193-1197.

55.Rajabi A.H., Bechnamghader, Kazemzadeh A. Synthesis and characterization of nanocrystalline hydroxyapatite powder via zol-gel method // IFMBE Procrrfmg -V.15. -P. 149-151.

56.Sanosh K.P., Chu Min-Cheol, Kim Y.N. et al. Preparation and characterization of nano-hydroxyapatite powder using sol-gel technique // Bull. Mater. Sci. -2009 -V 32. -№5. -P. 465-470.

57.Вересов А.Г., Коленько Ю.В., Синицына O.B., Путляев В.И. Гидролиз СаНР04-2Н20 при гидротермальном и ультразвуковом воздействии // Вестник ВГТУ. Сер. Материаловедение. -2002. -№1.11. -С. 14-17.

58.Martin R.I., Brown P.W. Aqueous formation of hydroxy apatite // J. Biomed. Mater. Res. -1997. -V.35. -P.299-308.

59.Turova, N.Ya., Yanovskaya M.I., Oxide Materials. Based on Metal Alkoxides // Izv. Akad. Nauk SSSR, Neorg. Mater. -1983. -V 19. -№5. -P.693-699.

60.TenHuisen K.S., Brown P.W. Formation of calcium-deficient hydroxyapatite from a-tricalcium phosphate // Biomaterials. -1998. -V. 19. -P. 2209-2217.

61.TenHuisen K.S., Brown P.W. Phase evolution during the formation of a-tricalcium phosphate // J. Am. Ceram. Soc. -1999. -V. 82. -№ 10. -P. 28132818.

62.Путляев В.И. Современные керамические материалы // Соровский образ-авательный журнал -2004. -Т.7. -№1. -С. 44-50.

63.Kim W., Zhang Q., Saito F. Mechanochemical synthesis of hydroxy apatite from Ca(0H)2-P205 and Ca0-Ca(0H)2-P205 mixtures // J. Mater. Sci. -2000. -V.35. -P.5401-5405.

64.Yoshimura M., Suda H. Hydrothermal processing of hydroxyapatite: past, present and future // in: Hydroxyapatite and related materials, P.W. Brown, B. Constantz editors. -1994. CRC Press Inc. -P. 45-72.

65.Hattori T. The characterization of HA precipitation // Amer. Ceram. Soc. -1990. -V. 73. -P.180-185.

66.Zhu S.H., Huang B.Y., Zhou K.C. et al. Hydroxyapatite nanoparticles as novel gene carrier// J. ofNanoparticle Reasearch. -2004. -V.6. -P. 307-311.

67.Feng Z., Liao Y., Ye M. Synthesis and structure of cerium-substituted hydroxyapatite//J. of Mater. Sci.: Mat. Med. -2005. -V.16. -P.417-421.

68.Theiszova M., Jantova S., Letasiova S. et al. Comparative study of a new composite biomaterial fluor-hydroxyapatite on fibroblast cell line NIH-3T3 by direct test//Biologia. -2008. -V.63. -№2. -P.273-281.

69. Penel G., Leroy G., Rey C. et al. Infrared and Raman microspectrometry study of fluor-fluor-hydroxy and hydroxy-apatite powders // J. of mater. Sci.: material in medicine, -1997. -V.8. -P. 271-276.

70. Cavally M., Gnappi G., Montenero A. et al. Hydroxy- and fluorapatite films on Ti alloy substrates: Sol-gel preparation and characterization // J. of Mater.Sci. -2001. -V.36. -P.3253-3260.

71. Ben Ayeda F., Bouaziz J., Bouzouitab K. Calcination and sintering of fluorapatite under argon atmosphere // Journal of Alloys and Compounds. -2001. -V. 322,-1.1-2.-P. 238-245.

72. Fathi M.H., Mohammadi Zahrania E.Mechanical alloying synthesis and bioac-tivity evaluation of nanocrystalline fluoridated hydroxyapatite // Journal of Crystal Growth. -2009. -V. 311. -I. 5. -P. 1392-1403.

73.Орловский В.П., Комлев B.C., Баринов C.M. Гидроксиапатит и керамика на его основе. // Неорганические материалы. -2002. -Т. 38. -№ 10. -С. 1159-1172.

74.Zimelh R., Hanning М., Frahm Н. et al. Nano-sized particles by controlled precipitation from heterogeneous system // Progr Colloid Polm Sci. -2004. -V.129. -P. 110-118.

75,Orlovskii V.P., Barinov S.M. Hydroxyapatite and hydroxyapatite-matrix materials: A survey //Russian J. Inorg. Chem. -2001. -V. 46. -P. 129-149.

76.Kim H., Noh Y., Koh Y. et al. Enhanced performance of fluorine substituted hydroxyapatite composite for hard tissue engineering // J/ of Mater. Sci.: Mat.Med. -2003. -V.16. -P.899-904.

77.Freund F., Knobel R.M. Distribution of Fluorine in Hydroxyapatite studied by Infrared Spectroscopy. // J.C.S. Dalton. -1977. -Nil. -P. 1136-1140.

78.Park, J. Bioceramics: Properties, Characterizations, and Applications; Springer: Berlin, Germany. -2008.-364 P.

79.Park J., Lakes R. Biomaterials; Springer: Berlin, Germany. -2007.-560 P.

80.Carter B. Ceramic Materials: Science and Engineering; Springer: Berlin, Germany.-2007.-712 P.

81 .Красулин ЮЛ, Баринов СМ., Иванов B.C. Структура и разрушение материалов из порошков тугоплавких соединений. М.: Наука. -1985. -135 с.

82.De With G., Corbijn A.T. Metal fiber reinforced hydroxyapatite ceramics // J. Mater. Sci. -1989. -V. 24. -P. 3411-3415.

83.Tamari N., Kondo I., Mouri M., Kinshita M. Effect of calcium fluoride addition on densification and mechanical properties of hydroxyapatite-zirconia composite ceramics // J. Ceram. Soc. Jap. -1988. -V. 96. -P. 1200-1202.

84.Kong Y.M., Sona Kim S., Lee S. Reinforcement of hydroxy apatite bioceramic by addition of Zr02 coated with A1203 // J. Amer. Ceramic Soc. 1-999. -N11.-P. 2963.

85.Li W., Gao L. Fabrication of HAp-Zr02 (3Y) nano-composite by SPS // Biomaterials. -2003. -V. 24. -I. 6. -P. 937-940.

86.Rapacz-Kmita A., Slosarczyk A., Paszkiewicza Z. et al. Phase stability of hydroxy apatite-zirconia (HAp-Zr02) composites for bone replacement // J. of Molecular Structure. -2004. -V. 704. -I. 1-3. -P. 333-340.

87.Silva V.V., Domingues R.Z. Hydroxyapatite-zirconium composites prepared by precipitation method//J. Mater. Sci. Med. -1997. -V. 8. -P. 907-910.

88.Lia J., Liaoa H., Hermansson L. Sintering of partially-stabilized zirconia and partially-stabilized zirconia—hydroxyapatite composites by hot isostatic pressing and pressureless sintering//Biomaterials. -1996. -V. 17. -I. 18. -P. 17871790.

89.Kima Sung-Jin, Banga Hee-Gon et al. Effect of fluoride additive on the mechanical properties of hydroxy apatite/alumina composites // Ceramics International. -2009. -V. 35. -I. 4. -P. 1647-1650.

90. KimHae-Wo, Koh Young-Hag, Seo Seung-Beom et al. Properties of fluoridated hydroxyapatite-alumina biological composites densified with addition of CaF2 // Materials Science and Engineering: C. -2003. -V. 23. -I. 4. -P. 515-521.

91.Viswanatha B., Ravishankar N. Interfacial reactions in hydroxyapatite/alumina nanocomposites // Scripta Materialia. -2006. -V. 55, -I. 10. -P. 863-866.

92.0knar F., Agathopoulos S., Ozyegin L. et al. Mechanical properties of bovine hydroxyapatite composites doped with SiO?, A1203 and Zr02 // J. Mater. Sci.: Mater.Med. -2007. -V. 18. -P. 2137-2143.

93.Chiba Akira, Kimura Shuuichi, Raghukandan K. et al. Effect of alumina addition on hydroxyapatite biocomposites fabricated by underwater-shock compaction // Materials Science and Engineering A. -2003. -V. 350. -I. 1-2. -P. 179183.

94.Will J., Hoppe A., Mtiller F. A. et al. Bioactivation of biomorphous silicon carbide bone implants // Acta Biomaterialia. -2010. -V. 6. -I. 12, -P. 4488-4494.

95.Knepper M., Moricca S., Milthorpe В. K. Stability of hydroxyapatite while processing short-fibre reinforced hydroxyapatite ceramics // Biomaterials. -1997. -V. 18. -I. 23. -P. 1523-1529.

96.Cao W., Hench L. L. Bioactive materials // Ceramics Internationa. -1996. -V. 22. -I. 6. -P. 493-507.

97.Chu C., Xue X., Zhu J. et al. Mechanical and biological properties of hydroxyapatite reinforced with 40 vol. % titanium particles for use as hard tissue replacement // Journal of Materials Science: Mater, in Med. -V. 15. -N. 6. -P 665-670.

98.Власов A.C., Дрогин B.H., Ефимовская T.B. Лабораторный практикум по микроскопическим и рентгеновским исследованиям керамики. -М.: МХТИ.-1980. -64 с.

99.Баринов С.М. Трещиностойкость машиностроительной керамики // Итоги науки и техники. Технология силикатных и тугоплавких неорганических материалов. -М.: ВИНИТИ. -1988. -Т. 1. -С. 72-132.

100. С.М.Баринов, В. Я. Шевченко. Прочность технической керамики. М.: Наука. -1996. -159 с.

101. Сроули Дж.Е. Вязкость разрушения при плоской деформации // Разрушение. - М.: Машиностроение. -1977. -248с.

102. Ye Н., Liu X.Y., Hong Н. Characterization of sintered tita-nium/hydroxyaptite biocomposite using FTIR spectroscopy // J. Mater. Sci. Mater. Med. -2009. -V. 20. -P. 843-850.

103. Лидин P.A., Молочко B.A., Андреева B.A.. Химические свойства неорганических веществ. М: Химия. -1997.-480 с.

104. Rehman I., Bonfield W. Characterisation of hydroxyapatite and carbonated apatite by photo acoustic FTIR spectroscopy // J. Mater. Sci. Mater. Med. -1997.-V. 8.-P. 1-4.

105. Rau J.V., Nunziante Cesaro S., Ferro D., Barinov S.M., Fadeeva I.V. FTIR Study of Carbonate Loss from Carbonated Apatites in the Wide Temperature Range // J Biomed Mater Res. -2004. -V. 71. -P.441-449.

106. Mezahi F.Z., Oudadesse H. Dissolution kinetic and structural behavior of natural hydroxyapatite vs. thermal treatment // J. Thermal Analysis and Calo-rimetry. -2009. -V.95. -N 1. -P. 21-29.

107. K. Takahashi, Y. Fujishiro, S. Yin, T. Sato Preparation and compressive strength of a-tricalcium phosphate based cement dispersed with ceramic particles // Ceramics International. -2004. -V.30. -P. 199-203.

108. Generosi A., Smirnov V.V., Rau J.V., Rossi Albertini V., Ferro D., Barinov S.M. Phase development in the hardening process of two calcium phosphate bone cements: an energy dispersive X-ray diffraction study // Mater. Res. Bull. -2008. -V.43 -P.561-571.