Дисфункция микробиоты у пациентов с повреждением головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Буякова Ирина Владимировна

• Буякова Ирина Владимировна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Буякова Ирина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 4 Глава 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ, КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МИКРОБИОТЫ С МЕТАБОЛИТАМИ И БИОМАРКЕРОВ У ПАЦИЕНТОВ С ПОВРЕЖДЕНИЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА, НАХОДЯЩИХСЯ В ХРОНИЧЕСКОМ КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ

(Обзор литературы)

1.1.Микробиота с метаболитами, возможности коррекции

1.2. Патогенетически и диагностически значимые биомаркеры 42 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2. Оценка неврологического статуса

2.3. Методы оценки микробиоты с метаболитами

2.4. Методы инструментальных исследований

2.5. Статистический анализ 63 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика, неврологический статус, динамика и исходы лечения пациентов, включенных в исследование

3.2. Дисфункция микробиоты у пациентов, включенных в исследование

3.2.1. Особенности таксономического состава микробиоты

3.2.2. Микробные метаболиты в сыворотке крови

3.2.3. Микробные метаболиты в кишечном содержимом

3.2.4. Связь дисфункции микробиоты с динамикой и исходом хронического критического состояния

3.3. Биомаркеры у пациентов, включенных в группу исследования 89 3.4.Оценка динамики мышечного тонуса с применением цифровой миотонометрии у пациентов, включенных в исследование 92 3.5. Коррекция микробиоты у пациентов с повреждением мозга, находящихся в хроническом критическом состоянии 98 Глава4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Современное развитие науки позволило значительно снизить летальность у пациентов с тяжелым повреждением головного мозга, и, следовательно, произошло увеличение количества пациентов, которым необходима длительная реабилитации, направленная на коррекцию утраченных функций [13].

Особенным состоянием является хроническое критическое состояние (ХКС) - существующая реальность современной интенсивной терапии. Этот термин достаточно широко используется в зарубежной литературе [80; 84], а в последние годы уделяется большое внимание этой проблеме и в нашей стране, ведущей медицинской организацией, оказывающей помощь пациентам, находящимся в ХКС, является Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии (ФНКЦ РР) [13]. Хроническое критическое состояние включает группу пациентов, которые перенесли острое критическое состояние, но остаются длительно зависимыми от методов интенсивной терапии. Среди критериев этого состояния: лечение в отделении реанимации более 21 суток, потребность в искусственной вентиляции легких более 96 часов, длительность иммобилизации не менее 30 суток [21; 22]. Независимо от этиологии возникновения данного состояния такие пациенты имеют одинаковый патогенез и нуждаются в определенных лечебных мероприятиях. Отличительными особенностями этого состояния являются социально-экономическое бремя, ложащееся на государство и родственников пациентов, а также сложные морально-этические вопросы [130].

Метаболические нарушения у пациентов, находящихся в хроническом критическом состоянии с повреждением головного мозга, обусловлены последствиями черепно-мозговой травмы, нарушения мозгового кровообращения, нейроинфекции, нейрохирургического вмешательства [136]. Методики медикаментозного восстановления ясного сознания с доказанной эффективностью, в настоящее время отсутствуют, можно предположить, что

сознание пациентов восстанавливается спонтанно, в условиях адекватного общего симптоматического лечения, что подразумевает своевременное протезирование жизненных функций, лекарственную терапию и раннюю реабилитацию [13].

Эта группа пациентов является сложно курабельной, требует постоянного постороннего ухода, часто респираторной поддержки, их ведение обеспечивается мультидисциплинарной бригадой медицинских специалистов, способных обеспечить квалифицированную помощь, направленную на повышение качества жизни, в том числе возможное отлучение от аппарата искусственной вентиляции легких, внутривенную терапию, парентеральное и энтеральное питания, комплексный общий уход реабилитационные мероприятия, включая физическую, когнитивную и логопедическую терапию, профилактику и лечение возникших осложнений [13; 21].

Одной из самых частых причин возникновения хронических критических состояний являются инсульты. В России ежегодно регистрируется более 450 тысяч случаев инсульта, и 35% из них с летальным исходом. И речь идет о людях всех возрастов, а не только о пожилых, как принято считать. Каждый год нарушения мозгового кровообращения, к которым, по МКБ-10, относят различные нозологические группы, приводят к смерти почти 150 тысяч россиян [23].

Несмотря на постоянное совершенствование реабилитационных мероприятий, у пациентов с повреждением головного мозга, как в острый период заболевания, так и в ХКС, сохраняется высокая смертность по сравнению с другими странами, так по статистическим данным «в группе инфарктов головного мозга различия в уровнях смертности от этой причины между РФ и США достигают 20-кратной величины у мужчин в возрасте 30— 49 лет, составляя в среднем у данной половозрастной группы в России 8,0, в США 0,4 случая смерти на 100 тыс. населения в год. Среди женского населения двух стран среднегодовые различия в показателях смертности от

инфаркта мозга достигают 11-кратной величины в возрастной группе 30—49 лет (3,1 случая в России и 0,3 в США на 100 тыс. населения) и 18-кратной величины в возрастной группе 50 лет и старше (207,0 случая в России и 11,4 в США на 100 тыс. населения) [23].

Большой вклад в долю пациентов, находящихся в ХКС, вносят черепно - мозговые травмы (ЧМТ). Согласно медицинской статистике ЧМТ являются наиболее распространенным видом травм и одной из главных причин инвалидизации в России. Ежегодно во всем в мире 200 человек из 10 000 получают серьезные травмы головного мозга. Основными причинами возникновения травм головного мозга в России являются падения с высоты роста, а также повреждения, полученные в ходе действий криминального характера. В общей сложности на оба этих фактора приходится примерно 65% случаев, около 20% - на дорожно-транспортные происшествия [11].

Большое количество пациентов с повреждением головного мозга, высокая степень инвалидизации диктует необходимость поиска новых возможностей диагностики, лечения, реабилитационных мероприятий с целью улучшения качества жизни пациентов, которые прогностически длительно будут нуждаться в протезировании витальных функций.

В плане научного поиска важными представляются исследования связи «кишечная микробиота - головной мозг», находящиеся в числе наиболее перспективных направлений научного интереса. Известно, что состав кишечного микробиома связан с патогенезом многих патологических состояний, определяется также преморбидным состоянием у каждого пациента, в дальнейшем способствующим декомпенсации механизмов адаптации и активации процесса апоптоза [66].

Нельзя обойти технические достижения последнего десятилетия, когда были получены новые возможности для всесторонней оценки микробиоты, с определением количественной, качественной, метаболической активности, что позволило оценить важность изучения проблемы взаимосвязи «кишечная микробиота - мозг» на новом уровне познания - изучая метаболический

аспект взаиморегуляции у пациентов, как с положительной, так и с отрицательной клинической динамикой [73; 76].

Особое внимание, в последние годы, уделяется микробным метаболитам, биологические свойства которых разнообразны. Большой интерес представляет изучение таких микробных метаболитов как фенилкарбоновые кислоты (ФКК).

В исследованиях выявлено, что фенилкарбоновые кислоты могут вступать во взаимодействие с определенными клетками и структурами больного человека, провоцируя развитие метаболических нарушений и органную дисфункцию. Фенилкарбоновые кислоты могут принимать участие в развитие оксидантного стресса, оказывая влияние на продукцию активных форм кислорода, что приводить к митохондриальной дисфункции [27; 28], а также на фагоцитарную активность нейтрофилов - основные звенья прогрессирования инфекционного процесса, как осложнений у пациентов в хронических критических состояниях, а также в развитии полиорганной дисфункции [43]. Также в научных работах показана роль фенилкарбоновых кислот в синтезе катехоламинов и оксида азота, являющихся универсальными регуляторами различных физиологических и метаболических процессов в организме человека. Интересны данные о гипотензивном эффекте фенилкарбоновых кислот, реализация которого осуществляется путем влияния на активность симпатической и парасимпатической нервной системы, что может оказывать положительный эффект, учитывая высокий риск развития повторных инсультов на фоне гипертонической болезни [58]. Таким образом, данные специальной литературы свидетельствуют о высокой степени влияния микробных метаболитов на течение и исход заболеваний у пациентов с повреждением головного мозга.

Диагностическая ценность мониторинга уровня фенилкарбоновых кислот показана у пациентов перенесших травму головного мозга в зависимости от вариантов течения и исхода заболевания, у пациентов с

нейродегенеративными заболеваниями центральной нервной системы, нарушениями мозгового кровообращения, расстройствами поведения и мнестико-интеллектуальным снижением [62; 64].

Для пациентов, нуждающихся в длительной нейрореабилитации, фактором, оказывающим влияние на характер течения и исход заболевания, следует считать предшествующую антимикробную терапию. Практически все пациенты на предыдущих этапах лечения, находясь в критическом состоянии, получали несколько курсов антимикробных препаратов [1]. Обычно антибактериальная терапия назначается пациентам на первом этапе, в связи с перенесенными операциями, травмами, инфекционными осложнениями, а также при необходимости - в процессе интенсивной терапии и на этапах реабилитации. Антибактериальная терапия всегда оказывает влияние на состав микробиоты, вызывая дисбаланс профиля микробных метаболитов, что влияет на течение ХКС [10].

Молекулярные механизмы взаимодействия таких систем, как нервная-иммунная - микробиота изучены недостаточно, особенно с точки зрения дисфункции микробиоты на фоне течения заболевания у пациентов с повреждением головного мозга, находящихся в ХКС [6].

Несмотря на имеющиеся данные, остаются не ясными возможности прогнозирования исхода заболеваний у пациентов с повреждением головного мозга, находящихся в ХКС, на основании мониторинга уровня микробных метаболитов, диагностическая значимость динамического наблюдения их уровня в ОАР не изучена.

Цель работы: установить причинно-следственную связь динамики хронического критического состояния с дисфункцией микробиоты для обоснования микробиота-ориентированной тактики ведения пациентов с повреждением головного мозга, направленной на улучшение результатов лечения и исхода.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-неврологические варианты течения хронического критического состояния при повреждении головного мозга с применением шкал NIHSS, Ривермид, Рэнкина; выделить группы пациентов для поиска связи исхода заболевания с особенностями нарушений микробиоты.

2. Изучить профиль метаболитов кишечной микробиоты в группах пациентов с разными вариантами течения и исхода повреждения головного мозга; сравнить с уровнем циркулирующих микробных метаболитов в крови, выявить диагностически-значимые особенности, оценить потенциальные механизмы вклада дисфункции микробиоты в патогенез и тяжесть течения заболевания.

3. В группах с разным течением и исходом ХКС выявить связь микробных метаболитов c рядом биомаркеров (белком S-100, нейронспецифической енолазой, антителами к основному белку миелина, прокальцитонином, С-реактивным белком), оценить взаимозависимость и патогенетическую значимость.

4. Сопоставить результаты цифровой миотонометрии мышечного тонуса с динамикой микробных метаболитов и биомаркеров, и оценить перспективность применения цифровой миотонометрии для объективной оценки динамики мышечного тонуса у пациентов в хроническом критическом состоянии.

5. Разработать лечебно-диагностический алгоритм, на основе клинико-лабораторного мониторинга, с учетом уровня микробных метаболитов и теста на прокальцитонин, как первый способ реализации микробиота-ориентированной терапии для пациентов, находящихся в хроническом критическом состоянии.

Научная новизна. Обоснована патогенетическая значимость микробных

метаболитов у пациентов с повреждением головного мозга, находящихся в

хроническом критическом состоянии. Установлено, что профиль и уровень

циркулирующих микробных метаболитов объективно отражает выраженность дисфункции кишечной микробиоты, связан с клинико-неврологической динамикой, отражает течение и исход заболевания. Выявленные закономерности положены в основу алгоритма оптимизации лечебно-диагностического процесса для реализации микробиота-ориентированного подхода. Практическая значимость:

1. Разработанные лабораторные критерии оценки и прогнозирования у пациентов с повреждением головного мозга, находящихся в ХКС, являются дополнительным способом оценки тяжести состояния.

2. Интегральная оценка пациентов с использованием диагностических шкал, определением уровня циркулирующих микробных метаболитов, биомаркеров, позволяет эффективно прогнозировать исход ХКС.

3. Объективность использования цифровой миотонометрии для оценки динамики мышечного тонуса на фоне проводимой терапии у пациентов с повреждением головного мозга, находящихся в ХКС заслуживает внедрения в клиническую практику.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Уровни микробных метаболитов, циркулирующих в крови, отражают степень метаболической дисфункции микробиоты кишечника.

2. У пациентов с повреждением головного мозга уровни циркулирующих микробных метаболитов и ряда биомаркеров могут быть использованы в комплексной оценке прогноза течения и исхода заболевания наряду со шкалами МИББ, Ривермид, Рэнкина.

3. У пациентов, находящихся в хроническом критическом состоянии, динамику микробных метаболитов в крови и кишечном содержимом можно использовать, как значимых показателей в комплексной объективной оценке эффективности проводимой терапии с микробиота-ориентированной направленностью.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дисфункция микробиоты у пациентов с повреждением головного мозга»

Апробация работы

Работа выполнена в ФГБНУ «Федеральном научно-клинический центре реаниматологии и реабилитологии» (ФНКЦ РР).

Исследование одобрено Этическим комитетом НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского ФНКЦ РР, протокол №2/20 от 10.06.2020.

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ (5 статей в журналах, рекомендуемых ВАК, 4 статьи в изданиях, индексируемых Scopus, в зарубежных журналах: Metabolites, Shock, Critical Care, Intensive Care Medicine Experimental, Infection. Результаты доложены на 7 конференциях (в том числе на 3 международных). Список статей по теме диссертации:

1. Host-Microbiome Interactions Mediated by Phenolic Metabolites in Chronically Critically Ill Patients/ E.Chernevskaya , N.Klimenko, A.Pautova ,

1.Buyakova , A.Tyakht, N.Beloborodova // Metabolites. - 2021. - Том 11, №

2. - P. 1-16.

2. Связь ароматических микробных метаболитов, воспалительных и аутоиммунных биомаркеров с клинической динамикой при тяжелых заболеваниях центральной нервной системы / Е.А.Черневская, С.А.Зозуля, Н.В.Белобородова, Т.П.Клюшник, И.В.Буякова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2020. - № 7. - C. 7885.

3. Таксономический дисбиоз микробиоты и сывороточные биомаркеры как отражение тяжести поражения центральной нервной системы / Е.А.Черневская, А.Ю.Меглей, И.В.Буякова, Н.Ю.Ковалева, К.М.Горшков, В.Е.Захарченко, Н.В. Белобородова // Вестник РГМУ. -2020. - № 5. С. 15-22.

4. Оценка мышечного тонуса при тяжелом течении заболеваний центральной нервной системы на основе цифровой миотонометрии / Н.В.Белобородова, И.В.Буякова. // Лечение и профилактика. - 2020. -№ 10. - С. 55-63.

5. Дисфункция микробиоты у пациентов с повреждением головного мозга, находящихся в хроническом критическом состоянии / Гречко А.В., Буякова И.В., Белобородова Н.В. // Российский неврологический журнал. - 2022. - № 27(1). С. 94-104. Доклады по теме диссертации:

1. Буякова И.В. XX Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Жизнеобеспечение при критических состояниях". Тема: "Инфекционные осложнения. Антибактериальная терапия и биомаркеры в нейрореабилитации". Москва. 17.10.2018.

2. Буякова И.В. Поиск связи профиля микробных метаболитов с динамикой неврологического статуса у пациентов с заболеваниями центральной нервной системы. II научно - практическая конференция (с международным участием) аспирантов, ординаторов и молодых ученых «Актуальные вопросы анестезиологии - реаниматологии и реабилитологии». Россия, Москва. 17 апреля 2019.

3. N. Beloborodova, I. Buyakova, E. Chernevskaya. Is antibiotic treatment always necessary for chronic critical ill patients? International Sepsis Forum "Sepsis 2019". Рио-де-Жанейро, Бразилия. 9-10 мая 2019.

4. Chernevskaya E, Zozulya S, Beloborodova N, Klyushnik T, Zakharchenko V, Buyakova I. The role of aromatic microbial metabolites, inflammatory and autoimmune biomarkers in the development of neurological disorders in chronic critical ill patients. 9th International Congress ''Sepsis and Multiorgan Dysfunction''. Weimar Sepsis Update 2019 -Tribute to Translation. Веймар, Германия. 11-13 сентября 2019.

5. Зозуля С.А., Черневская Е.А., Клюшник Т.П., Белобородова Н.В., Буякова И.В. Взаимосвязь маркеров воспаления и уровня ароматических микробных метаболитов у пациентов неврологического профиля в отделении реанимации и интенсивной терапии. V Российский конгресс лабораторной медицины, Россия, Москва. 11 -13 сентября 2019.

6. Beloborodova N., Petrova M., Buyakova I., Chernevskaya E. Feasibility of quantitative assessment of mechanical properties of muscles in chronic critical

ill patients (Стендовый доклад) e-ISICEM, онлайн, Бельгия, 15-18 сентября 2020.

7. Меглей А.Ю., Буякова И.В., Черневская Е.А. Связь нейроспецифических биомаркеров и изменений микробиоты кишечника при критических состояниях (доклад стендовый). VI Российский конгресс лабораторной медицины, Москва, Россия, 23 сентября 2020. Внедрение результатов исследования в практику:

1. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр анестезиологии-реаниматологии и общей патологии ФНКЦ РР.

2. Проведено обучение специалистов на рабочем месте ФНКЦ РР.

3. Определение уровня циркулирующих микробных метаболитов внедрено в отделениях реанимации ФНКЦ РР.

4. Определение уровня циркулирующих микобных метаболитов внедрено в неврологическом отделении ФГБУ «Клиническая больница №1» УД Пр РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, представляющей материалы и методы исследования, главы с изложением и обсуждением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 5 рисунками. Список литературы включает 168 источников.

Глава 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ, КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МИКРОБИОТЫ С МЕТАБОЛИТАМИ И БИОМАРКЕРОВ

У ПАЦИЕНТОВ С ПОВРЕЖДЕНИЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА, НАХОДЯЩИХСЯ В ХРОНИЧЕСКОМ КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ

(Обзор литературы)

1.1. Микробиота с метаболитами, возможности коррекции

Постоянно идет поиск новых методов диагностики для улучшения прогнозирования исхода заболеваний с повреждением головного мозга. ХКС часто сопровождаются хроническим нарушением сознания (ХНС). До сих пор отсутствуют крупные эпидемиологические исследования ХНС, кроме того даже имеющиеся данные разрознены и невозможна экстраполяция сведений об исходах ХНС [21]. Развитие критических состояний наряду с хорошо известными нарушениями в организме человека сопровождается ухудшением среды обитания для микробиоты, что приводит к изменению метаболических процессов, происходящих с ее участием [9]. Микробиота -это общий термин для всех микроорганизмов в популяции, состоящей из бактерий, архей и эукариот. Большинство выполненных исследований посвящено изучению бактериальной микробиоты из-за ее высокой численности и разнообразия [19]. В частности, кишечная микробиота играет важную роль в формировании иммунной системы хозяина, развитии кишечника и функционировании кишечника, в том числе усвоении питательных веществ, обменных и иммунологических процессах, обеспечении барьерной функции слизистой оболочки и моторики кишечника [25; 33]. Как многочисленные гены-хозяева, по-видимому, специфически изменяются в ответ на различные изменения состава микробиоты, так и микробиота изменяется на фоне изменений макрорганизма [45; 69].

В 1 г содержимого толстой кишки можно обнаружить до 10 11 бактериальных клеток. Эта целая экосистема включает в себя не только

бактерии, которые часто некультивируемы, но также вирусы, простейшие, археи и грибы [108].

Хотя нет четкого определения нормального «здорового» кишечного микробиома у людей, на 4 основных представителя рода Firmicutes , Bacteroides , Actinobacteria и Proteobacteria приходится более 98% всей кишечной микробиоты человека. Общее количество бактерий в кишечнике человека составляет более ста триллионов [24; 41].

Микробиота кишечника может модулировать работу кишечника, например, Bifidobacterium bifidum и Lactobacillus acidophilus усиливают моторику кишечника, тогда как виды Escherichia оказывают противоположный эффект [54]. Дисбиоз кишечника, который определяется как серьезное изменение микробного состава и функции, может вызвать диарею или запор, болевой синдром, иммунные нарушения и витаминную недостаточность, кроме того даже небольшие изменения в микробиоте кишечника могут спровоцировать усугубление клинических симптомов, особенно это актуально для пациентов, находящихся в критических состояниях [61]. В целом, состав микробиоты является высоко персонифицированным и быстро изменяющимся под воздействием внешних и внутренних факторов [79].

Слизистая оболочка кишечника, которая представляет собой барьер между внутренней и внешней средой, постоянно подвергается стрессу. Эта барьерная функция поддерживается различными бактериями, образующими комменсальную микрофлору [57]. Слизистая оболочка кишечника отвечает за поглощение воды, питательных веществ и газов, удалению продуктов распада, токсических веществ, поддержание иммунитета и выполняет много других функций [83]. Слизистая оболочка кишечника, микробиота кишечника, иммунные клетки и различные продукты эпителиального происхождения являются компонентами так называемого «кишечного барьера». Если целостность последнего нарушается, возникает повреждение, приводящее к системному и нейровоспалению с развитием дисфункции в

мозжечке и гиппокампе [75]. Важно отметить, что у пациентов с повреждением головного мозга отмечена повышенная проницаемость кишечника, и при неоптимальном метаболизме микробиоты происходит усугубление декомпенсации функционирования ЦНС [81]. Из-за поврежденного кишечного барьера липополисахариды, которые представляют собой крупные молекулы, находящиеся во внешней мембране грамотрицательных бактерий, могут попадать в кровоток, вызывая эндотоксемию и активируя иммунную систему [82].

Постепенно накапливаются данные, которые подчеркивают потенциальную важность микробиома для пациентов, находящихся в ОАР. Дисбаланс в составе микробиоты в возникновении которого большая роль принадлежит антибактериальной терапии, получаемой пациентами в хроническом критическом состоянии, что значительно изменяет профиль метаболитов и разнообразия микробиоты человека, принципиально изменяя метаболизм, не может не отразиться на процессе течения хронического критического состояния [29]. Постоянно появляются новые данные, свидетельствующие о том, что оптимизация состава микробиоты может предотвратить развитие серьезных осложнений не только у взрослых пациентов, но и у детей. Так рандомизированное плацебо-контролируемое исследование среди 4556 здоровых детей в Индии показало, что пероральное введение Lactobacillus plantarum в сочетании с олигосахаридами у грудных детей дает возможность уменьшить частоту развития сепсиса в первые 2 месяца жизни [41].

Большинство исследований в этой области, акцентированных на кишечной микробиоте либо на микробиоте легких для пациентов в ОАР, показали свою значимость в течении заболевания, что диктует необходимость проведения дальнейшего научного поиска, в целях получения информации о совокупном влиянии микробиоты человека на течение хронических критических состояний.

Известно, что микробиота кишечника имеет огромное значение в нормальном функционировании головного мозга. Миллионы нервных клеток располагаются между пищеводом и кишечником. Действие кишечника человека на головной мозг происходит с участием нервных, эндокринных, иммунных и гуморальных механизмов [87]. Взаимное влияние кишечника и головного мозга показано в научных работах, проведенных на мышах: так при острой травме головного мозга происходит развитие дисбиоза, нарушение функции кишечного барьера, а также снижение моторики желудочно-кишечного тракта [44]. Микробиота кишечника является центральным регулятором иммунного гомеостаза, оказывая влияние на процесс нейровоспаления и отражая наличие остаточного неврологического дефицита после травмы головного мозга и нарушения мозгового кровообращения [98; 109].

Осложнения в ОАР являются одной из распространенных причин неблагоприятного исхода хронических критических состояний. Так в экспериментальных исследованиях выявлены изменения состава микробиоты, которые были вызваны применением антибиотиков, что приводило к изменению ишемического очага повреждения головного мозга. Также дисбиоз с нарушением иммунного гомеостаза в тонком кишечнике, приводил к увеличению регуляторных Т-клеток и снижению уровня интерлейкина (ГЬ-17), что усугубляло степень выраженности неврологического дефицита [38; 53].

Во многих научных работах выявлено, способность кишечной микробиоты к модуляции функционирования и развития клеток микроглии, астроцитов, передачу нервных импульсов, поддержании защитной функции гематоэнцефалического барьера [89; 90]. Показано, что при повреждении структуры головного мозга микробиота способна активировать периферические иммунные клетки, что запускает компенсаторные механизмы, направленные на сохранение гомеостаза [86].

Мозг в свою очередь оказывает действие на микробиоту: биохимические процессы, происходящие в центральной нервной системе, приводят к изменению состава кишечной микрофлоры, что в свою очередь влияет на работу мозга и поведенческие реакции человека [96; 107].

Хроническая эндотоксинемия вследствие изменения состава микробиоты приводит к воспалению в околожелудочковых зонах мозга с последующей дестабилизацией гематоэнцефалического барьера и распространением воспалительного процесса на другие зоны мозга, проявляющегося развитием нейродегенеративных процессов [113; 131].

Усовершенствование методов диагностики, внедрение в практику таких методов исследование, как 16S рРНК и метагеномное секвенирование, открыли новую область исследований, позволяющую проводить детальные исследования сложных популяций бактерий и их влияния на течение критических состояний [17; 137]. Микробиота стала рассматриваться как отдельный орган, учитывая ее многочисленные роли в обмене веществ, развитии иммунной системы, поддержании гомеостаза и защите хозяина от патогенных микроорганизмов [19].

У пациентов в критическом состоянии фоновое состояние микробиты может играть ключевую роль в течении заболевания. На фоне декомпенсации функционирования всех систем, истощения компенсаторных механизмов, массивной антибактериальной терапии, патогенные микроорганизмы способны вытеснять других представителей кишечной микробиоты, что значительно изменяет метаболизм [116]. Эти патогенные микроорганизмы, обладающие способностью искажать метаболические процессы, оказывая дестабилизирующее действие на метаболизм человека, снижая его адапционные возможности и способности к восстановлению утраченной функции [120]. Большинство этих условно-патогенных микроорганизмов, за исключением инфекций Clostridium difficile , являются грамотрицательными аэробными видами, относящимися к протеобактериям, которые активно колонизируются у пациентов в критических состояниях. Чрезмерное,

длительное, не всегда рациональное использование антибиотиков, вероятно, является основной причиной тяжелого бактериального дисбиоза, наблюдаемого у пациентов, в хронических критических состояниях [124] . Кроме того, из-за отсутствия или ограниченного энтерального потребления пищи пациентами в отделении интенсивной терапии, энергетическое обеспечение самой микробиоты становится неоптимальным, что усугубляет нарушение метаболизма [122].

У пациентов в критическом состоянии состав микробиоты. проанализирован во многих исследованиях. В целом можно констатировать, что у пациентов в критическом состоянии, поступивших в ОАР, наблюдается дисбиоз. Микробиота характеризуется меньшим разнообразием, более низким содержанием основных родов микробиоты (таких как Faecalibacterium, Blautia, Ruminococcus ), а в некоторых случаях чрезмерным ростом (более 50% относительного содержания) таких родов как Escherichia/Shigella, Salmonella, Enterococcus, C.

difficile или Staphylococcus [128; 133].

Микробиота у здорового человека представляет собой разнообразную экосистему с полезными и комменсальными бактериями и низким содержанием условно-патогенных микроорганизмов, которые в определенном количестве и условиях компенсации макроорганизма не представляют опасности для человека [135]. На фоне декомпенсации функционирования макроорганизма, агрессивных видов терапии композиция изменяется с возникновение неоптимального профиля метаболитов и изменением метаболизма. Кишечная микробиота у пациентов в критических состояниях менее разнообразна и содержит больше патогенных микроорганизмов и меньше полезных и комменсальных бактерий, вплоть до полного их исчезновения [146].

Здоровая кишечная микробиота защищает человека от заселения такими патогенными агентами, как Enterococcus faecium, Escherichia coli и C. difficile . Неудивительно, что тяжелые инфекции, вызываемые этими

патогенами, часто возникают у пациентов в критических состояниях, получивших массивную лекарственную терапию. Следовательно, можно предположить, что у данных пациентов имеется выраженные нарушения гомеостаза, что приводит к чрезмерному росту устойчивых к антибиотикам патогенных и условно-патогенных бактерий, которые часто встречаются в условиях стационара [148] . У всех пациентов в ХКС были выявлены существенные дисбиотические нарушения, которые более значимо выражены у пациентов, получавших антибактериальную терапию [72].

В ОАР часто возникают различные осложнения основного заболевания, которые могут оказаться фатальными для пациентов в ХКС. Одним из самых грозных осложнений является сепсис, при котором часто делается акцент на выявлении только одного возбудителя, хотя растет понимание того, что большинство микроорганизмов не действуют изолированно и что инфекции имеют «полимикробные» фенотипы и, таким образом, связаны с состоянием микробиоты у пациента [1; 7]. Изначальное состояние микробиоты может влиять на восприимчивость к инфекции и тяжесть проявлений осложнений. Например, вызванный применением антибиотиков дисбиоз приводит к усилению воспаления и бактериальной диссеминации на мышиной модели как грамположительного, так и грамотрицательного пневмосепсиса [59; 78].

Данные пациентов ОАР позволяют предположить, что потеря разнообразия микробиома может прогнозировать продолжительное пребывания пациентов в отделении, что еще больше подчеркивает потенциальную клиническую значимость кишечного микробиома [18; 127].

В здоровом легком профиль микробиоты сбалансирован скоростью размножения существующих бактерий и скоростью иммиграции и уничтожения бактерий. В нормальных условиях скорость размножения бактерий остается низкой, а иммиграция и элиминация - высокими. Тем не менее, при критических состояниях, когда применяются седативные препараты и эндотрахеальная интубация снижается клиренс слизистой

оболочки и кашлевой рефлекс, что приводит к снижению элиминации микроорганизмов [39]. Кроме того, механическая вентиляция может вызвать увеличение альвеолярного отека, что приводит к увеличению доступных питательных веществ в те области легких, где уровень кислорода ниже, что позволяет активно колонизироваться микроорганизмам [84; 102] .

Кроме того, Dickson и соавторы предложили теорию относительно существования петли положительной обратной связи между ростом определенных видов бактерий в легких и местным воспалительным ответом. По мере увеличения количества микроорганизмов включается механизм по регуляции роста популяции в целях предупреждения дефицита питательных веществ, что провоцирует усиление воспалительной реакции. Этот воспалительный ответ может привести к повреждению эндотелия и эпителия, с образованием экссудата богатого белками и питательными веществами, которые вновь активизируют рост бактерий. Дальнейший рост бактерий усиливает местное воспаление, замыкая тем самым петлю обратной связи [84].

Микробиота кишечника стала рассматриваться в качестве ключевого компонента как местного, так и системного иммунитета. Эпителиальные и иммунные клетки получают информацию непосредственно от бактерий, и местных цитокинов, что оказывает влияние на общую воспалительную реакцию [93; 95; 100].

В исследованиях показаны изменения микробиоты при ЧМТ. На животных моделях травм головного и спинного мозга показано, что повреждение ЦНС нарушает подвижность и проницаемость кишечной стенки и нарушает состав кишечного микробиома, что приводит к развитию дисбиоза кишечника [115]. Так и дисбиоз кишечника влияет на патофизиологию травматического повреждения головного мозга [121; 125].

Например, после ЧМТ наблюдались значительные изменения в составе микробиоты кишечника, а именно: уменьшение Bacteroidetes и увеличение Firmicutes, причем посттравматические изменения в микробиоме кишечника

сохранялись до 1 месяца и отражали степень двигательного нарушения [120; 138].

Аналогичная взаимосвязь наблюдалась на модели умеренной ЧМТ, при этом изменения в составе микробиоты происходили уже через 2 ч после травмы, сохранялись до 7 дней и коррелировали со степенью тяжести.

Кроме того, недавнее исследование Treangen [152] сообщали о дисбиозе кишечника со значительным снижением Lactobacillus gasseri, Ruminococcus flavefaciens и Eubacterium ventriosum и значительным повышением Eubacterium sulci и Marvinbryantia formatexigens через 24 ч после травмы у мышей. Исследования на дисбиоз кишечника, вызванный ЧМТ у людей, ограничены, хотя у пациентов с тяжелой политравмой сообщалось о снижении количества Bacteroidaes, Fusobacteriales и Verrucomicrobiales, а также об увеличении Clostridiales и Enterococcus в течение 72 часов после травмы [114].

Дисбиоз кишечника также влияет на целостность и проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При ЧМТ происходит нарушение проницаемости ГЭБ [60], изменение состава микробиоты кишечника, что активирует провоспалительный иммунный ответ [158], приводя к повышению активности микроглии, нейровоспалению и усугублению неврологической симптоматики [139; 144].

Дисфункция кишечника после ЧМТ характеризуется также нарушением энергетического обеспечения макроорганизма (синтеза АТФ), учитывая выявленную связь между метаболизмом кишечных бактерий и функцией митохондрий [89; 99].

Истощение кишечной микробиоты антибиотиками широкого спектра действия на мышиной модели привело к снижению показателей выживаемости и развитию тяжелого острого колита при ЧМТ [105; 110]. Подтверждено предположение, что сложные взаимоотношения внутри оси микробиота - кишечник, исходный состав микробиоты во время травмы, влияют на течение и исход ЧМТ [101].

Основные изменения в составе микробиоты появляются через 24-72 часа после травмы - период времени, соответствующий патофизиологии вторичного повреждения головного мозга, это время представляющее идеальное терапевтическое окно. Следовательно, в данный период эубиотическая терапия может существенно оптимизировать кишечный микробиом, что может оказать терапевтический эффект на головной мозг [111].

Также интересным направлением поиска, в настоящее время, является микробиота с позиции профилактики прогрессирования атеросклероза, как фактора риска развития повреждения головного мозга, учитывая участие микробиоты в иммунных реакциях слизистой оболочки кишечника [119].

Детальный механизм того, как комменсальные бактерии могут способствовать метаболизму липидов и холестерина в организме, потенциально может быть объяснен микробной регуляцией синтеза и метаболизма желчных кислот, но исследования еще не закончены. Сравнение кишечного микробиома пациентов, у которых имелись стенозирующий атеросклероз в сонной артерии с группой контроля показало, что микробиом был более воспалительным у людей с атеросклеротическими бляшками [129]. В этом же исследовании секвенирование метагенома кишечника продемонстрировало, что род CoШnsella был увеличен у пациентов с атеросклерозом, тогда как Roseburia и ЕыЬаМегшш были обогащены у здоровой группы [153].

В следующем исследовании, проведенном в отделении

неврологической интенсивной терапии больницы университетской академической больницы в Гуанчжоу, в Китае, которое продолжалось более 1 года, в группу исследования включены взрослые пациенты, поступившие в стационар с баллами по шкале комы Глазго <11 и ожидаемой продолжительностью пребывания в отделении интенсивной терапии > 48 ч.

При исследовании между группами получены различия в относительной распространенности филобактерий ,

Deferribacteres и Verrucomicrobia, представительство которых было выше в группе пациентов в нейрокритическом состоянии.

Семьи Enterobacteriaceae , Porphyromonadaceae , Enterococcaceae , Verrucomi crobiaceae , Rikenellaceaeae и LacWbacШaceae были в изобилии представлены в группе нейрокритических пациентов. Анализ бактериального состава выявил в стационаре, что у части пациентов Энтерококковые составляли более 70% микробиоты. Композиция бактериальных сообществ у всех пациентов демонстрировала существенную профильную дивергенцию при выписке по сравнению с таковой при поступлении. Образцы, собранные при поступлении, показали значительно более высокое разнообразие состава сообщества, чем образцы, собранные при выписке. Микробиота радикально изменилась после поступления в неврологическое отделение, а ее биоразнообразие было обратно пропорционально связано с количеством дней, проведенных в ОАР. В течение периода наблюдения 25 (25,5%) пациентов умерли в течение 180 дней после поступления. Результаты одномерной модели показали, что Christensenellaceae и Erysipelotrichaceae были связаны с показателями 180-дневной смертности и не зависили от поправки на возраст, также как и изменения численности Fusobacteriales, Enterobacteriales, VeШoneUaceae. Также было показано, что только увеличение энтеробактерий, именно в течение первой недели заболевания, у пациентов в критическом состоянии было связано с увеличением на 92% риска смертности в течение 180 дней [126].

В другом исследовании показано, что микробиота с высоким риском развития инсульта характеризовалась обогащением условно-патогенными микроорганизмами, низким содержанием бактерий-продуцентов и снижением концентрации фекального бутирата [92]. В целом, эти исследования могут способствовать повышению осведомленности клиницистов о том, что нарушения в микробиоте кишечника могут быть связаны с плохим прогнозом [125]. Можно предположить, что дисбиоз увеличивает риск развития побочных эффектов, включая инфекцию,

развитие других осложнений. Поскольку предполагается, что кишечник играет ключевую роль в развитии критических заболеваний и полиорганной недостаточности, восстановление комменсальных «здоровых микробов» или уничтожение патогенов может оказать благотворное влияние на критически больных пациентов. Интервенционная терапия для коррекции микробиоты включает лечение антибиотиками, введение пробиотиков и трансплантацию микробиоты фекалий [63]. В нескольких исследованиях сообщалось о случаях успешного применение трансплантации фекальной микробиоты у пациентов с диареей и устойчивым к терапии сепсисом [8; 71]. Тем не менее, эти стратегии должны быть реализованы с персонализированным знанием паттернов бактериальной колонизации у пациентов, а также с отбором пациентов с высоким риском до осуществления какого-либо вмешательства [141]. Предыдущие исследования микробиома в ОАР, как правило, были ограничены возможностями выявления только определенных видов бактерий, поэтому не дали полную картину. Метод последовательности генов 16S рРНК позволил клиницистам проводить основанные на последовательностях исследования состава микробиоты, ранее считавшихся недоступными. Это достижение может вдохновить на разработку эффективных методов лечения, направленных на коррекцию микробиоты [52].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Буякова Ирина Владимировна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Белобородова, Н.В. Сепсис метаболомный подход /Н.В. Белобородова// Москва. ООО «Издательство «Медицинское информационное агенство». - 2018. - 272 стр.

2. Белобородова, Н.В. Оценка мышечного тонуса при тяжелом течении заболеваний центральной нервной системы на основе цифровой миотонометрии /Н.В. Белобородова, И.В. Буякова// Лечение и профилактика, -2020. -Т. 10. - С. 55-63.

3. Белобородова, Н. В. Микробный путь образования фенилкарбоновых кислот в организме человека. /Н.В. Белобородова, А.С. Ходакова, И.Т. Байрамов, А.Ю. Оленин// Биохимия. -2009. -Т. 74, №12. - С. 1657—1663.

4. Белобородова, Н.В. Происхождение и клиническое значение низкомолекулярных фенольных метаболитов в сыворотке крови человека. / Н.В. Белобородова, А.Ю. Оленин, А.С. Ходакова, Е.А. Черневская, О.Н. Хабиб// Анестезиология и реаниматология. -2012. -Т. 5. - С. 65-72.

5. Белобородова, Н.В. Экзометаболиты некоторых анаэробных микроорганизмов микрофлоры человека / Н.В. Белобородова, И.Т. Байрамов,

A.Ю. Оленин, Н.И. Федотчева// Биомедицинская химия. - 2011. - Т. 57, № 1.

- С. 95—105.

6. Белобородова, Н.В. О роли ароматических микробных метаболитов. / Н.В. Белобородова, В.В. Мороз, А.Ю. Бедова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2018. - Т. 62, №1. - С. 97-108.

7. Белобородова, Н.В. Участие ароматических микробных метаболитов в развитии тяжелой инфекции и сепсиса./ Н.В. Белобородова,

B.В. Мороз, А.Ю. Бедова, А.А. Осипов, Ю.Н. Саршор, Е.А. Черневская // Анестезиология и реаниматология. -2016. -Т. 61, № 3. - С. 202-208.

8. Белобородова, Н.В. Нормальный уровень сепсис -ассоциированных фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови человека. /Н.В. Белобородова, В.В. Мороз, А.А. Осипов, А.Ю. Бедова, А.Ю. Оленин, М.Л. Гецина, О.В. Карпова, Е.Г. Оленина // Биохимия. -2015, - Т. 80, № 3, - С. 449 -455.

9. Белобородова, Н.В. Сепсис-ассоциированная энцефалопатия (обзор) / Н.В. Белобородова, И.В. Острова // Общая реаниматология. - 2017.

- Т. 13, № 5. - С. 121-139.

10. Белобородова,Н.В. Метаболизм микробиоты при критических состояниях (обзор и постулаты) / Н.В. Белобородова // Общая реаниматология. - 2019. - Т15, №6. - С. 62-79.

11. Бывальцев, В.А. Черепно-мозговая травма: учебное пособие / В. А. Бывальцев //ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, кафедра нейрохирургии и инновационной медицины. - Иркутск: ИГМУ. -2018.

12. Голубев, А.М. Молекулярные маркеры геморрагического инсульта. /А.М. Голубев, А.В. Гречко, М.А. Говорухина, В.Е. Захарченко, А.Н.

Кузовлев, М.В. Петрова// Общая реаниматология. -2020. - Т. 16, № 3. -С. 3445.

13. Гречко, А.В. Реабилитация пациентов в ХКС вследствие повреждения головного мозга в условиях отделений реанимаций и интенсивной терапии: опыт федерального научно-клинического центра. /

A.В.Гречко, И.В.Молчанов, М.В.Петрова, И.В. Пряников// Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - 2018. - Т. 21, №1-2. - С.22-29.

14. Зозуля, С.А. Мониторинг течения эндогенных психозов по иммунологическим показателям./ С.А. Зозуля, И.В. Олейчик, Л.В. Андросова, И.Н. Отман, З.В. Сарманова, С.А. Столяров, А.С. Бизяева, О.А. Юнилайнен, Т.П. Клюшник// Психическое здоровье. - 2017. Т. 6. С 12-17.

15. Зозуля, С.А. Особенности динамики маркеров воспаления и апоптоза у пациентов с различным течением острого постинсультного периода./ С.А. Зозуля, , И.Н. Отман, А.С. Чуканова, Т.П. Клюшник // Медицинский академический журнал. Спецвыпуск 2019 VII Международного симпозиума «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии», -2019. -с. 126-129.

16. Мороз, В.В., Разработка и адаптация к условиям клинической лаборатории методик газохроматографического определения фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови. / В.В. Мороз, Н.В. Белобородова, А.Ю. Бедова, А.И. Ревельский, М.Л. Гецина, А.А. Осипов// Журнал аналитической химии. -2015. -Т. 70, № 4. - С. 418-425.

17. Мороз, В.В. Количественное определение ароматических микробных метаболитов в сыворотке крови в анестезиологии-реаниматологии методами газовой хроматографии и масс-спектрометрии. /

B.В. Мороз, Н.В. Белобородова, А.Ю. Оленин, Е.А. Черневская, А.Ю. Бедова, А.К. Паутова, Ю.Н. Саршор //Методич. рекомендации НИИОР им. В.А. Неговского от 25.10.2016. Москва. -2017. ISBN 978-5-9906781-3-2.

18. Мороз, В.В. Фенилкарбоновые кислоты в оценке тяжести состояния и эффективности интенсивного лечения больных в реаниматологии / В.В. Мороз, Н.В. Белобородова, А.А. Осипов, А.В. Власенко, А.Ю. Бедова, А.К. Паутова // Общая реаниматология. - 2016. - Т. 12, № 4. - С. 37-48.

19. Олескин, А. В. Межмикробные химические взаимодействия и диалог микробиота-хозяин: роль нейромедиаторов. / А. В. Олескин, Г. И. Эль-Регистан, Б. А. Шендеров.//Микробиология. -2016. - Т.. 85, № 1. - С. 1-24.

20. Осипов, А. А. Участие метаболитов микробиоты в развитии критического состояния у пострадавших с черепно-мозговой травмой./ А. А. Осипов, А. В. Власенко, Е. А. Черневская // Медицинский алфавит. Неотложная медицина. - 2013. -Т. 4, № 26. - С. 12-15.

21. Пирадов, М.А. Российская рабочая группа по проблемам хронических нарушений сознания. Хронические нарушения сознания: терминология и диагностические критерии. Результаты первого заседания Российской рабочей группы по проблемам хронических нарушений сознания. / М.А Пирадов, Н.А. Супонева, И.А. Вознюк, А.Н. Кондратьев, А.В. Щёголев,

A.А. Белкин, О.С. Зайцев, И.В. Пряников, М.В. Петрова, Н.Е. Иванова, Е.В. Гнедовская, Ю.В. Рябинкина, Д.В. Сергеев, Е.Г. Язева, Л.А. Легостаева, Е.В. Фуфаева //Анналы клинической и экспериментальной неврологии - 2020. - Т. 14 №1. - С. 5-16.

22. Петрова, М.В. Метаболические нарушения у пациентов , находящихся в ХКС, обусловленных последствиями черепно-мозговой травмы / М.В. Петрова, И.В. Сергеев, А.Е.Шестопалов, О.Б.Лукьянец // Физиология и биохимия питания. -2021.- Т. 90 №4.

23. Самородская, И. В. Динамика показателей смертности населения от острого нарушения мозгового кровообращения в России и США за 15-летний период. / И. В. Самородская, О. В. Зайратьянц, В. И. Перхов, Е. М. Андреев, Д. Ш. Вайсман //Архив патологии. -2018. - Т. 80, №2. - С. 30-37.

24. Ситкин, С.И. Микробиом, дисбиоз толстой кишки и воспалительные заболевания кишечника: когда функция важнее таксономии / С.И. Ситкин, Т.Я. Вахитов, Е.В. Демьянова // Альманах клинической медицины -2018. - Т.46, №5. - С. 396-425.

25. Ситкин, С.И. Микробиота кишечника при язвенном колите и целиакии / С.И. Ситкин, Т.Я. Вахитов, Е.И. Ткаченко, Л.С. Орешко, Т.Н. Жигалова, В.Г. Радченко, П.В. Селиверстов, Е.Б. Авалуева , М.А. Суворова, Э.В. Комличенко //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология -2017. Т.4 - С. 8-30.

26. Ситкин, С.И. Метаболический дисбиоз кишечника и его биомаркеры / С.И.Ситкин, Е.И. Ткаченко, Т.Я. Вахитов. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2015. - Т 12. - С. 6-29.

27. Федотчева, Н. И. Участие фенольных кислот микробного происхождения в дисфункции митохондрий при сепсисе. / Н. И. Федотчева,

B. В. Теплова, Н. В. Белобородова // Биологические мембраны. -2010. -Т. 27, № 1. - С. 60-66.

28. Федотчева, Н.И. Влияние микробных метаболитов фенольной природы на активность митохондриальных ферментов./ Н.И. Федотчева, Е.Г. Литвинова, А. А Осипов. // Биофизика. - 2015. -Т. 60, № 6. - С. 1118-1124.

29. Черневская, Е.А. Микробиота кишечника при критических состояниях (обзор)/ Е.А. Черневская, Н.В. Белобородова // Общая реаниматология. - 2018. - Т. 14, № 5. - С 96-119.

30. Черневская, Е.А. Связь ароматических микробных метаболитов, воспалительных и аутоиммунных биомаркеров с клинической динамикой при тяжелых заболеваниях центральной нервной системы./ Е.А. Черневская, С.А. Зозуля, Н.В. Белобородова, Т.П. Клюшник, И.В. Буякова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2020. - Т. 120,№ 7. - С. 78-85.

31. Черневская, Е.А. Таксономический дисбиоз микробиоты и сывороточные биомаркеры как отражение тяжести поражения центральной нервной системы. / Е.А.Черневская , А.Ю. Меглей , И.В. Буякова , Н.Ю. Ковалева , К.М.Горшков , В.Е.Захарченко , Н.В.Белобородова // Вестник Российского государственного медицинского университета, издательство РНИМУ им. Н. И. Пирогова (Москва). - 2020. - Т. 5. - С. 58-65.

32. Шендеров, Б. А. Метабиотики — новая технология профилактики и лечения заболеваний, связанных с микроэкологическими нарушениями в организме человека / Б. А. Шендеров, Е. И. Ткаченко, Л. Б. Лазебник, М. Д. Ардатская, А. В. Синица, М. М. Захарченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология -2018. - Т. 151 № 3. - С.83-92.

33. Шендеров, Б.А. Кишечная микробиота человека и нейродегенеративные заболевания./ Б.А. Шендеров, В.Л. Голубев, А.Б. Данилов, А.В. Прищепа.// Поликлиника. - 2016. - Т 16, №1. - С.1-7.

34. Ait-Belgnaoui, A. Probiotic gut effect prevents the chronic psychological stress-induced brain activity abnormality in mice. / A. Ait-Belgnaoui //Neurogastroenterol Motility. - 2014. - Vol. 26. - P. 510-520.

35. Alam, R, Abdolmaleky HM, Zhou JR. Microbiome, inflammation, epigenetic alterations, and mental diseases. / R Alam, HM Abdolmaleky, JR Zhou. //Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2017. - Vol. 174. - P. 651660.

36. Alkasir, R. Human gut microbiota: the links with dementia development . / R Alkasir, J Li, X Li, M Jin, B Zhu.// Protein Cell. -2017. - Vol. 8. -P. 90-102.

37. Aquilani, R. Nutrition for Brain Recovery After Ischemic Stroke: An Added Value to Rehabilitation / R. Aquilani, P. Sessarego, P. Iadarola, A. Barbieri, F. Boschi // Nutr. Clin. Pract. - 2011. - Vol. 26, № 3. - Р. 339-345.

38. Arpaia, N. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. / N. Arpaia //Nature. - 2013. - Vol. 504. - P. 451-455.

39. Bacci, MR. IL-6 and TNF-a serum levels are associated with early death in community-acquired pneumonia patients. / MR Bacci, J Braz, RC Leme, NP Zing. // Med Biol Res. - 2015. - Vol. 48. - P. 427-432.

40. Bachurin, SO. Mild cognitive impairment due to Alzheimer disease: contemporary approaches to diagnostics and pharmacological intervention. / SO Bachurin, SI Gavrilova, A Samsonova, GE Barreto, G. Aliev. // Pharmacol Res. -2018. - Vol. 129. - P.216-226.

41. Backhed, F. Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life. / F. Backhed.//Cell Host Microbe. - 2015. - Vol. 17. -P. 852-859.

42. Bailey, L. Symmetry and Within-Session Reliability Using the Myotonpro. / L Bailey, D Samuel, M Warner, M Stokes // J Neurol Disord. - 2013. - Vol. 1, № 116. - P.26-33.

43. Bajpai, P. Microbe-mitochondrion crosstalk and health: an emerging paradigm . / P Bajpai, A Darra, A Agrawal. // Mitochondrion. - 2017. - Vol. 39. - P. 20-25.

44. Bansal, V. Traumatic brain injury and intestinal dysfunction: uncovering the neuro-enteric axis . / V Bansal, T Costantini, L Kroll, C Peterson, W Loomis, B. Eliceiri //J Neurotrauma. -2009. - Vol. 26. - P. 1353-1359.

45. Bashiardes, S. The microbiome in anti-cancer therapy. / S Bashiardes, T Tuganbaev, S Federici, E Elinav. //Semin Immunol. - 2017. - Vol. 32. - P. 74-81.

46. Bauer, PV. Regulation of energy balance by a gut-brain axis and involvement of the gut microbiota . / PV Bauer, SC Hamr, FA Duca. //Cell Mol Life Sci. - 2016. - Vol. 73. - P. 737-755.

47. Beloborodova N V, Moroz V V, Osipov A A, Vlasenko A V, Fateev K M, Sarshor Yu N, Pautova A K, Bedova A Yu. Out-3: prognostic value of phenyl carboxylic acids level in patient serum with acute abdomen. /Beloborodova N V, Moroz V V, Osipov A A, Vlasenko A V, Fateev K M, Sarshor Yu N, Pautova A K, Bedova A Yu.// Shock (Augusta, Ga). 2018. - Vol. 44. - P. 2-13.

48. Beloborodova, N. High levels of phenylcarboxylic acids reflect the severity in ICU patients and affect phagocytic activity of neutrophils. / N Beloborodova., V. Moroz, A.Bedova, Y. Sarshor, A. Osipov, K. Chernevskaya // Critical Care. - 2016. Vol. 20, № 1. - P. 3.

49. Beloborodova, N.V. Effect of phenolic acids originating from microbes on mitochondria and neutrophils. / N.V. Beloborodova, A.Y. Olenin, N.I. Fedotcheva.// Critical Care. - 2012. - Vol. 16, № 3. - P. 26.

50. Beloborodova, N.V. The origin and clinical value of low molecular weight phenolic metabolites in human serum / N.V. Beloborodova, A.Yu. Olenin., S.S. Khodakova, E.A. Chernevskaya, O.N. Khabib // Anesteziologiya i Reanimatologiya. - 2012. - Vol. 5. - P. 37—41.

51. Beloborodova, N. Effect of phenolic acids of microbial origin on production of reactive oxygen species in mitochondria and neutrophils. / N. Beloborodova, I. Bairamov, A. Olenin, V. Shubina, V. Teplova, N. Fedotcheva.// Journal of Biomedical Science. - 2012. - Vol. 19. P. 89-96.

52. Beloborodova, N.V. Metabolomic Discovery of Microbiota Dysfunction as the Cause of Pathology. / N.V. Beloborodova, A.V. Grechko, A.Yu. Olenin // In: Metabolomics — New Insights into Biology and Medicine. London, United Kingdom: IntechOpen. - 2019. - Vol. 21.

53. Benakis, C. Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal y5 T cells / C. Benakis, D. Brea, S. Caballero, G. Faraco, J. Moore, M. Murphy, G. Sita, G. Racchumi, L. Ling, E.G. Pamer, C. Iadecola, J Anrather.// Nat. Med. - 2016. - Vol. 22,№ 5. - P. 516-523.

54. Benton D. Impact of consuming a milk drink containing a probiotic on mood and cognition . /D Benton, C Williams, A Brown. // Nutr. - 2007. - Vol. 61. P. 355-361.

55. Berthoud, HR. Functional and chemical anatomy of the afferent vagal system . / HR Berthoud, WL Neuhuber.// Auton Neurosci. -2000. - Vol. 85. - P. 117.

56. Bonaz, B. The vagus nerve at the interface of the microbiota-gut-brain axis. / B Bonaz, T Bazin, S Pellissier. // Front Neurosci. - 2018. - Vol. 12. - P. 4955.

57. Bongaerts, GP. A reassessment of the study and its implications for probiotic therapy. / GP Bongaerts, RS Severijnen. //Nat Biotechnol. - 2016. - Vol. 34. - P.55-63.

58. Boonen, E. Reduced Cortisol Metabolism during Critical Illness. / E Boonen, H Vervenne, P. Meersseman. //The New England journal of medicine. -2013. - Vol. 368, №16. - P. 1477-1488.

59. Bourassa MW, Alim I, Bultman SJ, Ratan RR. Butyrate, neuroepigenetics and the gut microbiome: can a high fiber diet improve brain health? /Bourassa MW, Alim I, Bultman SJ, Ratan RR.Neurosci Lett.// - 2016. -Vol. 625. - P. 56-63.

60. Braniste, V. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice / V. Braniste, M. Al-Asmakh, C. Kowal, F. Anuar, A. Abbaspour, M. Toth, A. Korecka, N. Bakocevic, L.G. Ng, P. Kundu, B. Gulyas, C. Halldin, K. Hultenby, H. Nilsson, H. Hebert, B.T. Volpe, B. Diamond, S. Pettersson // Sci. Transl. Med. — 2014. — Vol. 6, № 263. — P. 263-268.

61. Bravo, J.A. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve / J.A.Bravo, P. Forsythe, M.V. Chew, E. Escaravage, H.M. Savignac, T.G. Dinan, J. Bienenstock, J.F. Cryan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011. - Vol. 108, № 38. -P. 160- 169.

62. Brenner, LA. Growing literature but limited evidence: a systematic review regarding prebiotic and probiotic interventions for those with traumatic brain injury and/or posttraumatic stress disorder . / LA Brenner, KA Stearns-Yoder, AS Hoffberg, ME Penzenik, AJ Starosta, TD Hernandez //Brain Behav Immun. - 2017. - Vol. 65. P. 57-67.

63. Brown, WR. Fecal microbiota transplantation in treating Clostridium difficile infection . / WR Brown // J Dig Dis. - 2014. -Vol. 15.

64. Cai, Z. Microglia, neuroinflammation, and beta-amyloid protein in Alzheimer's disease. / Z Cai, MD Hussain, LJ Yan //Int J Neurosci. - 2014. -Vol. 124. P.307-321.

65. Caputi, V. Microbiome-gut-brain axis and toll-like receptors in Parkinson's disease. / V Caputi,. MC Giron// Int J Molecular Sci. -2018. - Vol. 19. - P. 19-28.

66. Carabotti,M. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems /M. Carabotti, A Scirocco., M.A. Maselli, C. Severi // Ann. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 28, № 2. - P. 203-209.

67. Carney, N. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury, fourth edition. / N Carney, AM Totten, C O'reilly, JS Ullman, GWJ Hawryluk, MJ Bell,//Neurosurgery. - 2017. - Vol. 80. P. 6-15.

68. Casano, AM. Microglia: multitasking specialists of the brain. / AM Casano, F. Peri // Dev Cell. - 2015. Vol. 32. P. 469-477.

69. Cavaleri, F. Potential synergies of beta-hydroxybutyrate and butyrate on the modulation of metabolism, inflammation, cognition, and general health . / F Cavaleri, E Bashar.// J Nutr Metab. - 2018. Vol. 7. P. 24-31.

70. Cenit, MC. Influence of gut microbiota on neuropsychiatry disorders . / MC Cenit, Y Sanz, P. Codoner-Franch // World J Gastroenterol. -2017. - Vol. 23. - P486-98.

71. Chernevskaya, E.A.. (September 23rd 2019). Microbiota-Oriented Diagnostics and Therapy in Sepsis: Utopia or Necessity? / E.A. Chernevskaya, N.V. Beloborodova // Online First, IntechOpen. - 2019. intechopen.89187.

72. Chernevskaya, K. Host-Microbiome Interactions Mediated by Phenolic Metabolites in Chronically Critically Ill Patients. / K. Chernevskaya , N Klimenko , A. Pautova , I. Buyakova , A. Tyakht , N. Beloborodova // J. Metabolites. -2021. - Vol. 11, № 2. - P. 1-16.

73. Collins, SM. The interplay between the intestinal microbiota and the brain . /SM Collins, M Surette, P Bercik// Nat Rev Microbiol. - 2012. Vol. 10. P. 735-42.

74. Croxford, AL. Mouse models for multiple sclerosis: historical facts and future implications. / AL Croxford, FC Kurschus, A Waisman // Biochim Biophys Acta. - 2011. P. 177-83.

75. Cryan, JF. Gut microbiota: microbiota and neuroimmune signalling-Metchnikoff to microglia. / JF Cryan, TG Dinan. // Nat Rev Gastroenterol Hepatol.// - 2015. -Vol. 12. - P. 494-496.

76. Cussotto, S. The neuroendocrinology of the microbiota-gut-brain axis: a behavioural perspective. / S. Cussotto, KV Sandhu, TG Dinan, JF Cryan. // Frontiers Neuroendocrinol. - 2018. - Vol. 7. P. 27-35.

77. Dash, S. The gut microbiome and diet in psychiatry: focus on depression . / S Dash, G Clarke, M Berk, FN Jacka.// Curr Opin Psychiatry. -2015. - Vol. 28. - P.1-6.

78. DaSilva, N.A. Pomegranate ellagitannin-gut microbial-derived metabolites, urolithins, inhibit neuroinflammation in vitro / N.A. DaSilva, P.P. Nahar, H. Ma, A. Eid, Z. Wei, S. Meschwitz, N.H. Zawia, A.L. Slitt, N.P. Seeram. //Nutr. Neurosci. - 2017. - Vol. 7. - P. 1-11.

79. Davari, S. Probiotics treatment improves diabetes-induced impairment of synaptic activity and cognitive function: behavioral and electrophysiological proofs for microbiome-gut-brain axis . / S Davari, SA Talaei, H Alaei, M Salami.// Neuroscience. - 2013. - Vol. 24. - P. 287-96.

80. Davison J.M. Probiotic and symbiotic therapy in the critically ill: / J.M. Davison, P.E.Wischmeyer //State of the art. Nutrition. - 2019. - Vol.59. P. 2936.

81. DeLegge, M.H. Neurodegeneration and inflammation. / M.H. DeLegge, A. Smoke// Nutr. Clin. Pract. - 2008. - Vol. 23. - № 1. - P. 35-41.

82. Derwa, Y. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of probiotics in inflammatory bowel disease . / Y Derwa, DJ Gracie, PJ Hamlin, AC Ford. // Aliment Pharmacol Ther. - 2017. - Vol. 46. - P. 389-400.

83. Diaz Heijtz, R. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. / R Diaz Heijtz // Proc Natl Acad Sci US A. - 2011. - Vol. 108. P. 3047-3052.

84. Dickson, R.P. The microbiome and critical illness. / R.P Dickson // Lancet Respir. Med. - 2016. - Vol. 4, №1. - P. 59-72.

85. Dinan, TG. Gut instincts: microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration. / TG Dinan, JF Cryan.//J Physiol. -2017. - Vol. 595. - P. 489-503.

86. D'mello, C. . Probiotics Improve inflammation-associated sickness behavior by altering communication between the peripheral immune system and the brain . / C D'mello, N Ronaghan, R Zaheer, M Dicay, T Le, WK Macnaughton.// J Neurosci. - 2015. - Vol. 35. - P. 21-30.

87. Dovrolis, N. Computational profiling of the gut-brain axis: microflora dysbiosis insights to neurological disorders. / N Dovrolis., G.Kolios, G.M.Spyrou, I. Maroulakou // Brief. Bioinform. - 2017. - Vol. 7. - P. 23-32.

88. Dutton, R. P. Trauma mortality in mature trauma systems: are we doing better? An analysis of trauma mortality patterns, 1997-2008 / R. P. Dutton, L. G. Stansbury, S. Leone // J. Trauma. — 2010. — Vol. 69, № 3. — P. 620-626.

89. Erny D, Hrabe De Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E. . Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS . / D Erny, Hrabe De Angelis AL, D Jaitin, P Wieghofer, O Staszewski, E David.// Nat Neurosci. - 2015. - Vol. 18. - P. 965-77.

90. Erny, D. Communicating systems in the body: how microbiota and microglia cooperate . / D Erny, AL Hrabe De Angelis, M Prinz.// Immunology. -2017. - Vol. 15. - P. 7-15.

91. Falcao De Arruda, IS. Benefits of early enteral nutrition with glutamine and probiotics in brain injury patients . / IS Falcao De Arruda, JE De Aguilar-Nascimento. // Clin Sci. - 2004. - Vol. 106. - P. 287-92.

92. Flemer, B. Fecal microbiota variation across the lifespan of the healthy laboratory rat . B Flemer, N Gaci, G Borrel, IR Sanderson, PP Chaudhary, W Tottey./Gut Microbes.// - 2017. - Vol. 8. - P. 428-39.

93. Fletcher, JM. T - cells in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis. / JM Fletcher, SJ Lalor, CM Sweeney, N Tubridy, KH Mills. // Clin Exp Immunol. - 2010. - Vol. 162. - P. 1-11.

94. Forsythe, P. Vagal pathways for microbiome-brain-gut axis communication. / P Forsythe, J Bienenstock, WA Kunze. //Adv Exp Med Biol. -2014. - Vol. 817. - P.115-133.

95. Forsythe, P. Microbes taming mast cells: implications for allergic inflammation and beyond. / P. Forsythe // Eur. J. Pharmacol. — 2016. — Vol. 778. — P. 169-175.

96. Foster, J.A. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. / J.A.Foster, K.A McVey Neufeld.// Trends Neurosci - 2013. - Vol. 36, № 5. P. 305-12.

97. Foster, JA. Stress & the gut-brain axis: regulation by the microbiome. / JA Foster, L Rinaman, JF Cryan. // Neurobiology of stress. - 2017. Vol. 7. P. 124-136.

98. Freestone, P. P. Growth stimulation of intestinal commensal Escherichia coli by catecholamines: a possible contributory factor in trauma-induced sepsis. / P. P. Freestone, P. H.Williams, R. D. Haigh, A. F. Maggs, C P. Neal., M. Lyte // Shock. - 2002. - Vol. 18. - P. 465-470.

99. Frye, RE. . Modulation of mitochondrial function by the microbiome metabolite propionic acid in autism and control cell lines . / RE Frye, S Rose, J Chacko, R Wynne, SC Bennuri, JC Slattery. // Transl Psychiatry. - 2016. - Vol. 6.

- P 189-197.

100. Fung, T.C. Interactions between the microbiota, immune and nervous systems in health and disease / T.C Fung., C.A. Olson, E.Y. Hsiao // Nat. Neurosci.

— 2017. — Vol. 20, № 2. — P. 145-155.

101. Galgano, M. Traumatic brain injury: current treatment strategies and future endeavors . / M Galgano, G Toshkezi, X Qiu, T Russell, L Chin, LR Zhao.// Cell Transplant. - 2017. - Vol. 26. P. 1118-30.

102. Gaykema, RP. Brain response to cecal infection with Campylobacter jejuni: analysis with Fos immunohistochemistry. / RP Gaykema, LE Goehler, M. Lyte // Behavior Immunity. - 2004. - Vol. 18. - P. 238-245.

103. Ghaisas, S. Gut microbiome in health and disease: linking the microbiome-gut-brain axis and environmental factors in the pathogenesis of systemic and neurodegenerative diseases. / S Ghaisas, J Maher, A.Kanthasamy // Pharmacol Ther. - 2016. - Vol. 158. - P. 52-62.

104. Goldstein, DS. Sources and significance of plasma levels of catechols and their metabolites in humans. / DS Goldstein , G Eisenhofer, IJ Kopin.// J Pharmacol Exp Ther. - 2003. - Vol. 305, № 3. - P. 800-11.

105. Grandhi, R. A review of chronic pain and cognitive, mood, and motor dysfunction following mild traumatic brain injury: complex, comorbid, and/or overlapping conditions? / R Grandhi, S Tavakoli, C Ortega, MJ Simmonds. // Brain Sci. - 2017. - Vol. 7. - P. 24-31.

106. Gribble, FM. Enteroendocrine cells: chemosensors in the intestinal epithelium. / FM Gribble, F Reimann.// Annu Rev Physiol. - 2016. - Vol. 78. - P. 277-299.

107. Haghikia, A. Dietary fatty acids directly impact central nervous system autoimmunity via the small intestine. / A.Haghikia // Immunity. - 2016. -Vol. 44. - P. 951-953.

108. Hang, CH. Alterations of intestinal mucosa structure and barrier function following traumatic brain injury in rats . /CH Hang, , JX Shi, JS Li, W Wu, HX Yin.// World J Gastroenterol. -2003. - Vol. 9. - P. 76-81.

109. Hedtjarn, M. Inflammatory gene profiling in the developing mouse brain after hypoxia-ischemia. / M Hedtjarn, C Mallard, H J Hagberg / Cereb Blood Flow Metab. - 2004. - Vol. 24, №12. - P. 1333-51.

110. Hong, S. New insights on the role of microglia in synaptic pruning in health and disease. / S Hong, L Dissing-Olesen, B Stevens.// Neurobiol. - 2016. -Vol. 36. - P. 128-134.

111. Houlden, A. Brain injury induces specific changes in the caecal microbiota of mice via altered autonomic activity and mucoprotein production . / A Houlden, M Goldrick, D Brough, ES Vizi, N Lenart, B Martinecz. // Behav Immun. - 2016. - Vol. 57. - P. 10-20.

112. Houser, MC. The gut-brain axis: is intestinal inflammation a silent driver of Parkinson's disease pathogenesis? / MC Houser, MG Tansey.// NPJ Parkinsons Dis. - 2017. - Vol. 3. - P. 3 - 10.

113. Hornung, B. Studying microbial functionality within the gut ecosystem by systems biology. / B.Hornung, V.A.P.M. dos Santos, H. Smidt, P.J. Schaap //Genes and Nutrition. - 2018. - Vol. 13: - P. 5-14.

114. Howard, BM. Characterizing the gut microbiome in trauma: significant changes in microbial diversity occur early after severe injury . /BM Howard, LZ Kornblith, SA Christie, AS Conroy, MF Nelson, EM Campion.// Trauma Surgery andamp; Acute Care Open. - 2017. - Vol. 6. - P. 22-31.

115. Hyder, AA. The impact of traumatic brain injuries: a global perspective . / AA Hyder, CA Wunderlich, P Puvanachandra, G Gururaj, OC Kobusingye.// NeuroRehabilitation. - 2007. - Vol. 22. - P. 341-53.

116. Jang, HM. Evidence for interplay among antibacterial-induced gut microbiota disturbance, neuro-inflammation, and anxiety in mice. /HM Jang, HJ Lee, SE Jang, MJ Han, DH Kim.// Mucosal Immunol. -2018. - Vol. 10. - P. 24-32

117. Schmidt, K. Prebiotic intake reduces the waking cortisol response and alters emotional bias in healthy volunteers. /K Schmidt, Ph. J. Cowen, C. J. Harmer. // Psychopharmacology (Berl).- 2015. - Vol. 232, №10. - P. 1793-1801.

118. Kelly, JR. Cross talk: the microbiota and neurodevelopmental disorders. /JR Kelly, C Minuto, JF Cryan, G Clarke, TG Dinan.// Front Neurosci. -2017. - Vol 11. - P. 49-62.

119. Ketelhuth, DF. Modulation of autoimmunity and atherosclerosis: Common targets and promising translational approaches against disease. /DF Ketelhuth, GK Hansson.// Circ J. - 2015. - Vol. 79. - P. 924-933.

120. Kigerl, KA. Gut dysbiosis impairs recovery after spinal cord injury . /KA Kigerl, JC Hall, L Wang, X Mo, Z Yu, PG J Popovich.// Exp Med. - 2016. -Vol. 16. - P. 23-32.

121. Kline, AE. Combination therapies for neurobehavioral and cognitive recovery after experimental traumatic brain injury: is more better? /AE Kline, JB Leary, HL Radabaugh, JP Cheng, CO Bondi.// Prog Neurobiol. - 2016. - Vol. 142. - P. 45-67.

122. Klingensmith, NJ. The gut as the motor of multiple organ dysfunction in critical illness. / NJ Klingensmith, CM Coopersmith.// Crit Care Clin. - 2016. -Vol. 32. - P. 203-212.

123. Kochanek, PM . Synthesis of findings, current investigations, and future directions: operation brain trauma therapy . / PM Kochanek, HM Bramlett, DA Shear, CE Dixon, S Mondello, WD Dietrich // J Neurotrauma. - 2016. -Vol. 33. - P. 606-14.

124. Leclercq, S . Low-dose penicillin in early life induces long-term changes in murine gut microbiota, brain cytokines and behavior . / S Leclercq, FM Mian, AM Stanisz, LB Bindels, E Cambier, H Ben-Amram // Nat Commun. -2017. - Vol. 8. - P. 33-44.

125. Li, H. Clostridium butyricum exerts a neuroprotective effect in a mouse model of traumatic brain injury via the gut-brain axis . /H Li, J Sun, J Du, F Wang, R Fang, C Yu .// Neurogastroenterol Motil. - 2018. - Vol. 30. - P. 24-33.

126. Ma , Q. Impact of microbiota on central nervous system and neurological diseases: the gut-brain axis. /, Q. Ma, C. Xing , W. Long , H. Wang , Q. Liu , Rong-Fu Wang // J Neuroinflammation. - 2019. - Vol. 16. - P. 24-36.

127. Manna, S.K. UPLC-MS-based urine metabolomics reveals indole-3-lactic acid and phenyllactic acid as conserved biomarkers for alcohol-induced liver disease in the Ppara-null mouse model / S.K. Manna, A.D. Patterson, Q. Yang // J. Proteome Res. - 2011. - Vol 10, №9. - P. 4120-33.

128. Manzanares, W. Probiotic and synbiotic therapy in critical illness: a systematic review and meta-analysis. / W Manzanares, M Lemieux, PL Langlois, PE Wischmeyer.// Crit Care. - 2016. - Vol. 19. - P. 26-39.

129. Masanta, WO,. Modification of intestinal microbiota and its consequences for innate immune response in the pathogenesis of campylobacteriosis. /Masanta WO.// Clinical & Developmental Immunol. - 2013. - Vol. 12. - Vol. 44-57.

130. Morrow, L.E: Dysbiosis and Probiotics in the ICU. / L.E Morrow., P. Wischmeyer// Blurred Chest. - 2017. - Vol 151, № 2. - P. 492-499.

131. Mtaweh, H. Systematic review of factors associated with energy expenditure in the critically ill. / H.Mtaweh, M.J. Soto Aguero, M Campbell //Clin. Nutr. ESPEN. - 2019. - Vol. 33. - P. 111-124.

132. McNeilly, AD. Bile acids modulate glucocorticoid metabolism and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in obstructive jaundice. / AD McNeilly, DP Macfarlane, E O'Flaherty.// J Hepatol. - 2010. - Vol. 52. - P.705-11.

133. Noble, EE. Gut to brain dysbiosis: mechanisms linking western diet consumption, the microbiome, and cognitive impairment . / EE Noble, TM Hsu, SE Kanoski.// Front Behav Neurosci. -2017. - Vol. 11. - P. 9-17.

134. Org, E. Sex differences and hormonal effects on gut microbiota composition in mice . / E Org, M Mehrabian, BW Parks, P Shipkova, X Liu, TA Drake.// Gut Microbes. - 2016. - Vol. 7. - P. 313-22.

135. Pavelescu, D. Could selected probiotics have beneficial effects on clinical outcome of severe traumatic brain injury patients? / D Pavelescu, L Mirea, I Grintescu. // Critical Care. - 2014. - Vol. 18. - P. 472 - 478.

136. Porras, D. Modulation in Obesity-Related Non-alcoholic Fatty Liver Disease. / D. Porras, E. Nistal, S. Martínez-Flórez, J. González-Gallego, M.V. GarcíaMediavilla, S Sánchez-Campos. // Intestinal Microbiota Modulation in Obesity-Related Front Physiol. - 2018. - Vol. 9. - P. 35-43.

137. Queralt - Almenar, A. . Pathophysiology associated with traumatic brain injury: current treatments and potential novel therapeutics . / A Queralt-Almenar, SB Shah.//Cell Mol Neurobiol. - 2017. - Vol. 37. - P. 571-85.

138. Qin, J. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing . /J Qin, R Li, J Raes, M Arumugam, KS Burgdorf, C Manichanh.// Nature. - 2010. - 464. - P. 59-65.

139. Ramlackhansingh, AF. Inflammation after trauma: microglial activation and traumatic brain injury . / AF Ramlackhansingh, DJ Brooks, RJ Greenwood, SK Bose, FE Turkheimer, KM Kinnunen.// Ann Neurol - 2011. - Vol. 70. - P. 374-83.

140. Robinson-Agramonte, MLA. Neuroinflammation and Neuromodulation in Neurological Diseases. / MLA Robinson-Agramonte, CA Gongalves, R Farina de Almeida, A González Quevedo, S Chow, L Velázquez, Díaz Pérez, A de la Fé, P Sesterheim. // Behav Sci (Basel). - 2019. - Vol. 12, №9. -P. 41-49.

141. -Ramírez, C. Long-term use of selective digestive decontamination in an ICU highly endemic for bacterial resistance. /C. Ramírez, S. Hípola-Escalada, Cabrera-Santana M., Hernández-Viera M.A., Caipe-Balcázar L., Saavedra P., F. ArtilesCampelo, N. Sangil-Monroy, C.F. Lübbe-Vázquez, S Ruiz-Santana. // Critical Care. - 2018. - Vol. 22. - P. 141.

142. Sandhu, KV. Feeding the microbiota-gut-brain axis: diet, microbiome, and neuropsychiatry . /KV Sandhu, E Sherwin, H Schellekens, C Stanton, TG Dinan, JF Cryan.// Transl Res. -2017. - 179. - P. 223-44.

143. Schneider, SA. Neuropathology of genetic synucleinopathies with parkinsonism: review of the literature. / SA Schneider, RN Alcalay.// Mov Disord.

- 2017. - Vol. 32. - P. 1504-1523.

144. Simon, DW. The far-reaching scope of neuroinflammation after traumatic brain injury . / DW Simon, MJ Mcgeachy, H Bayir, RS Clark, DJ Loane, PM Kochanek. // Nat Rev Neurol. - 2017. - Vol. 13. - P. 171-91.

145. Singh, V. Microbiota dysbiosis controls the neuroinflammatory response after stroke. / V. Singh, S. Roth, G. Llovera, R. Sadler, Garzetti D., Stecher B., Dichgans M., Liesz A // J. Neurosci. -2016. - Vol. 36. - P. 28-39.

146. Sitkin, S.I. Microbiome, gut dysbiosis and inflammatory bowel disease: That moment when the function is more important than taxonomy. / S.I. Sitkin, T.Y. Vakhitov, E.V. Demyanova //Almanac of Clinical Medicine. - 2018. -Vol. 46, №5. Vol. 396-409.

147. Stanley, D. Translocation and dissemination of commensal bacteria in poststroke infection / D.Stanley, L.J.Mason, K.E.Mackin, Y.N.Srikhanta, D. Lyras, M.D.Prakash, K. Nurgali, A.Venegas, M.D.Hill, R.J. Moore, C.H. Wong // Nat. Med. - 2016. - Vol. 22. - P. 1277-1284.

148. Steenbergen, L. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood . / L Steenbergen, R Sellaro, S Van Hemert, JA Bosch, LS Colzato. // Brain Behav Immun. -2015. -Vol. 48. - P. 258-64.

149. Suez, J. . Post-Antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous. / J Suez, N Zmora, G Zilberman-Schapira, U Mor, M Dori-Bachash, S Bashiardes. //FMT . Cell. -2018.

- Vol. 174. - P. 6-23.

150. Summers, CR. Traumatic brain injury in the United States: an epidemiologic overview . / CR Summers, B Ivins, KA Schwab.// Mt Sinai J Med. -2009. - Vol. 76. - P. 105-10.

151. Sundman, MH. The bidirectional gut-brain-microbiota axis as a potential nexus between traumatic brain injury, inflammation, and disease . / MH Sundman, NK Chen, V Subbian, YH Chou. //Brain Behav Immun.- 2017. - Vol. 66. - P. 31-44.

152. Takagi, T. Differences in gut microbiota associated with age, sex, and stool consistency in healthy Japanese subjects ./ T Takagi, Y Naito, R Inoue, S Kashiwagi, K Uchiyama, K Mizushima. // J Gastroenterol . - 2018. - 54. - P. 5363.

153. Treangen, TJ. Traumatic brain injury in mice induces acute bacterial dysbiosis within the fecal microbiome . /TJ Treangen, J Wagner, MP Burns, S Villapol. // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 23-35.

154. Tremlett, H. The gut microbiome in human neurological disease: a review. / H Tremlett, KC Bauer, S Appel-Cresswell, BB Finlay, E Waubant.// Ann Neurol. - 2017. - Vol 81. - P. 369-382.

155. Troncoso-Escudero, P. Outside in: unraveling the role of neuroinflammation in the progression of Parkinson's disease. / P Troncoso-Escudero, A Parra, M Nassif, RL Vidal. // Front Neurol. -2018. -Vol. 9. - P. 44-56.

156. Viana, M.V.. Metabolic and Nutritional Characteristics of Long-Stay Critically Ill Patients. / M.V.Viana, O.Pantet, G.Bagnoud, A. Martinez, E.Favre, M.Charriere, D.Favre, P. Eckert, M.M.Berge// J. Clin. Med. - 2019. - Vol. 8. - P 58-71.

157. Walker, A.W. Studying the human microbiota. / A.W. Walker// Adv Exp Med Biol. - 2016. - Vol 6. - P. 12-24..

158. Wang, L. Abnormal colonic motility in mice overexpressing human wild-type alpha-synuclein. / L Wang, SM Fleming, MF Chesselet, Y. Tache.// Neuroreport. - 2008. - Vol. 19. - P. 873-876.

159. Weiss, G. Lactobacillus acidophilus induces virus immune defence genes in murine dendritic cells by a toll-like receptor-2-dependent mechanism. /G Weiss // Immunology. - 2010. - Vol. 131. - P. 268-281.

160. Winek, K. Gut microbiota impact on stroke outcome: fad or fact? / K Winek, A Meisel, U Dirnag.// J Cereb Blood Flow Metab. - 2016. - Vol. 36. - P. 891-8.

161. Xu, J. Final Data for 2013. / J Xu, SL Murphy, KD Kochanek, BA Bastian // National Vital Statistics Reports. - 2016 - Vol 64, № 2. -P. 1-119.

162. Sarshor, Y. Value of microbial metabolites in blood serum as criteria for bacterial load in the pathogenesis of hemodynamic disorders in critically ill patientsValue of microbial metabolites in blood serum as criteria for bacterial load in the pathogenesis of hemodynamic disorders in critically ill patients. /Y Sarshor, N Beloborodova, V Moroz, A Osipov, A Bedova, E Chernevskaya, M Getsina.// Crit Care. - 2014. - Vol. 18, № 1. - P. 208.

163. Yao, B. Serum S100P is a better biomarker than neuron-specific enolase for sepsis-associated encephalopathy and determining its prognosis: a prospective and observational study. / B.Yao, L.N Zhang, Y.H.Ai, Z.Y. Liu, L Huang. // Neurochem Res. - 2014. - Vol. 39, № 7. - P. 1263- 1269.

164. Yissachar, N. An Intestinal Organ Culture System Uncovers a Role for the Nervous System in Microbe-Immune Crosstalk. / N Yissachar., Y. Zhou, L.Ung, N.Y. Lai, J.F. Mohan, A. Ehrlicher, D.A.Weitz, D.L. Kasper, I.M.Chiu, D. Mathis, C. Benoist // Cell. - 2017. - Vol. 168, № 6. - P. 1135-1148.

165. Zaloshnja, E. Prevalence of long-term disability from traumatic brain injury in the civilian population of the United States. /E Zaloshnja, T Miller, JA Langlois, AW Selassie. // J Head Trauma Rehabil. - 2008. - Vol. 23. - P. 394400.

166. Zhang, J. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide induces cognitive dysfunction, mediated by neuronal inflammation via activation of the TLR4 signaling pathway in C57BL/6 mice. / J. Zhang // J Neuroinflammation. -2018. - Vol. 15. - P. 37-48.

167. Zhao, Z.-X. Gut-brain axis metabolic pathway regulates antidepressant efficacy of albiflorin. / Z.-X. Zhao , J. Fu, S.-R. Ma, R. Peng, J.-B. Yu, L. Cong 1 , L.-B. Pan, Z.-G. Zhang, H. Tian, C.-T. Che , Y. Wang 1, J.-D. Jiang. // J. Theranostics. - 2018. - Vol. 8, № 21. - P. 22-31.

168. Zmora, N. Personalized gut mucosal colonization resistance to empiric robiotics is associated with unique host and microbiome features . / N Zmora, G Zilberman-Schapira, J Suez, U Mor, M Dori-Bachash, S.Bashiardes// Cell. -2018. - Vol. 174. - P. 1388-405.