Дипреноидные спирты, альдегиды и имины в реакциях фосфорилирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.08, кандидат химических наук Большакова, Ольга Владимировна

• Большакова, Ольга Владимировна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Большакова, Ольга Владимировна

Введение.

Глава I. Синтетические фосфорилированные изопреноиды литературный обзор).

1.1. Фосфорилирование непредельных изопреноидов.

1.2. Галоидизопреноиды в реакциях фосфорилирования.

1.3. Фосфорилирование изопреноидных спиртов, тиолов и аминоспиртов.

1.4. Фосфорилирование изопреноидных кетонов, дикетонов и эпоксидов.

1.5. Фосфорилирование изопреноидных иминов, оксимов и нитрилов и родственные реакции.

1.6. Тиофосфорилирование изопреноидов.

1.7. Применение хиральных фосфорсодержащих изопреноидов в асимметрическом синтезе.

1.7.1. Алкилирование.

1.7.2. Этерификация.

1.8. Фосфорилирование тетрапреноидов.

1.9. Синтетические аналоги полипреноидов.

Глава II. Дипреноидные спирты, альдегиды и имины в реакциях фосфорилирования (обсуждение результатов).

11.1. Реакции дипреноидных диенильных спиртов с хлорфосфитами, хлорфосфинами и амидофосфитами.

11.2. Фосфорилирование цитраля фосфитами.

11.3. Фосфорилирование дипреноидных альдегидов в условиях реакции Кабачника-Филдса.

П.4. Имины на основе дипреноидных альдегидов.

11.5. Реакции иминов дипреноидных альдегидов с диалкилфосфитами

11.6. Реакции иминов Е,2-цитраля с диалкилсилилфосфитами.

11.7. Бактериостатическая и фунгистатическая активность иминов цитраля и дипреноидных а-аминофосфонатов.

Глава III. Экспериментальная часть.

III. 1. Спектроскопические исследования.

111.2. Синтез и очистка исходных соединений.

111.3. Описание опытов

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дипреноидные спирты, альдегиды и имины в реакциях фосфорилирования»

Актуальность работы. Одной из фундаментальных проблем химии природных соединений является создание новых типов фосформодифици-рованных производных изопреноидов. Эти соединения являются перспективными биорегуляторами, играющими важную роль в продуцировании живыми организмами углеводсодержащих биополимеров ряда (липо)поли-сахаридов, гликопротеинов и пептидогликанов. Между тем в настоящее время ветеринария и медицина испытывают потребность в новых лекарственных средствах биорегуляторного типа. Среди природных преноидов найдены вещества, проявляющие противоязвенную, ранозаживляющую, гипотензивную, антитромбозную, противоопухолевую, антигипертензивную, андренергическую, антиульцерогенную, гиперпротекторную и антигипер-холестеринемическую активность, а также участвующие в нормализации иммунной функции, в восстановлении функций печени, являющиеся растворителями желчных камней. В то же время недостаточное внимание уделено синтетическим фосфорилированным преноидам. Между тем введение фосфорсодержащих фрагментов в молекулу преноидов может привести к созданию биологически активных веществ различного действия, являющихся базой для получения лекарственных средств нового поколения, что составляет актуальную задачу.

Целью работы является синтез новых фосфорилированных производных дипреноидов путем введения фосфорсодержащих фрагментов в молекулы дипреноидных диенильных спиртов, альдегидов и иминов и выявление среди полученных продуктов соединений с биологической активностью.

Научная новизна работы. Синтезированы ранее неизвестные непредельные дипреноидные фосфиты, имеющие структурный фрагмент О-РО2, с различной геометрической конфигурацией диенильных фрагментов на основе нерола и гераниола {Е- и Z-изoмepoв 3,7-диметил-2,6-октадиен-1-ола) и линалоола. В отличие от известных ранее р,у-ненасыщенных фосфитов полученные в работе непредельные фосфиты и фосфиниты вторичных скелетных перегруппировок не претерпевают.

Впервые установлено хемоспецифическое образование продуктов а-амиинофосфонатного строения в реакции диалкилфосфитов с £^-цитралем, (7?,5)-цитронеллалем и (17?)-(-)-миртеналем в присутствии первичного алифатического амина с участием карбонильной группы непредельного дипреноидного альдегида по схеме реакции Кабачника-Филдса. При этом реакция Пудовика с присоединением фосфорсодержащих фрагментов по двойным связям непредельного дипреноидного альдегида в выбранных мягких условиях не реализуется.

Впервые получены непредельные дипреноидные имины с использованием Е,2-цитраля и (7?,<5)-цитронеллаля и первичных аминов, в том числе оптически активных, в качестве промежуточных продуктов получения конечных а-аминофосфонатов в реакции Кабачника-Филдса. Найдено, что при образовании иминов из первичных аминов и £^-цитраля соотношение Z- и Е-изомеров меняется от 1:1 в исходном цитрале до 1:2 для соответствующих иминов. При иминировании {Я, 5)-цитр о н ел л ал я алкиламинами образуется рацемическая смесь изомеров.

Реакция Пудовика иминов Z^Z-цитраля с диалкилфосфитами протекает по схеме 1,2-присоединения с образованием а-аминофосфонатов. В этих реакциях в мягких условиях образования продуктов 1,4- и 3,4-присоединения по схеме реакции Пудовика не происходит.

В отличие от известных реакций а,Р-ненасыщенных иминов с диалкил-триметилсилилфосфитами, приводящих после обработки водой к 1,3-дифос-фонатам через тандемное двухкратное 1,4- и 1,2-присоединение, впервые установлено, что реакции иминов £^-цитраля с диалкилтриметилсилилфос-фитами в присутствии воды или диэтиламина протекают хемоспецифически с участием связи C=N и образованием а-аминофосфонатов.

Практическая значимость работы. Ряд новых фосфорилированных непредельных дипреноидов с фрагментом C-O-P(III) получен на основе реакций дипреноидных диенильных спиртов с хлорфосфитами, хлорфосфи-нами и циклическими амидофосфитами, содержащими лабильные связи Р-С1 и P-N. Модифицирован способ получения непредельных дипреноидных а-гидроксифосфонатов с использованием реакции диалкилфосфитов с E,Z-\xm-ралем в присутствии триэтиламина при большом разбавлении в соответствующих спиртах, что позволило повысить выходы и чистоту целевых продуктов. Неизвестные ранее непредельные дипреноидные а-аминофосфонаты синтезированы при введении £^-цитраля, (^?,5)-цитронеллаля и )-миртеналя) во взаимодействие с диалкилфосфитами в присутствии первичных алифатических аминов в мягких условиях.

Среди дипреноидных иминов и а-алкиламинофосфонатов с дипреноид-ными заместителями найдены вещества, обладающие бактериостатической активностью. Наиболее эффективно подавляют рост бактерий Staphylococcus aureus и Bacillus cereus оптически активные левовращающие непредельные дипреноидные имины, содержащие хиральные центры в алкиларильном фрагменте у атома азота. а-Аминофосфонаты оказались наиболее активными по отношению к Staphylococcus aureus и Bacillus cereus.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, списка литературы и приложения; включает 2 таблицы, 26 рисунков и библиографию из 125 литературных ссылок. В первой главе приведен литературный обзор, посвященный синтетическим фосформодифици-рованным изопреноидам. Во второй главе обсуждаются результаты исследования автора. В третьей главе приводится описание экспериментов. В приложении содержатся рисунки спектров полученных продуктов.

Заключение диссертации по теме «Химия элементоорганических соединений», Большакова, Ольга Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Впервые установлено, что в отличие от (3,у-ненасыщенных фосфитов новые непредельные фосфиты и фосфиниты с различной геометрической конфигурацией диенильных фрагментов, полученные на основе реакций Е- и Z-изoмepoв 3,7-диметил-2,6-октадиен-1-ола и (Дб)-линалоола с хлорфосфитами, хлорфосфинами и циклическими амидофос-фитами, вторичных скелетных перегруппировок не претерпевают.

2. Модифицированный способ получения непредельных дипре-ноидных а-гидроксифосфонатов на основе реакции диалкилфосфитов с ¿^-цитралем в присутствии триэтиламина при большом разбавлении в соответствующих спиртах повышает чистоту целевых продуктов.

3. Реакции /^-цитраля, (Я, 5)-цитронеллаля и (1/?)-(—)-миртеналя) с диалкилфосфитами в присутствии алкиламинов протекают хемоспецифи-чески с участием карбонильной группы по схеме реакции Кабачника-Филдса с образованием непредельных дипреноидных а-аминофосфона-тов. Продуктов реакции Пудовика с участием двойных связей непредельных дипреноидных альдегидов не образуется.

4. В процессе образовании иминов из алкиламинов и /^-цитраля соотношение Х- и /¿-изомеров меняется от 1:1 в исходном цитрале до 1:2 для соответствующих иминов. При иминировании (7?,5)-цитронеллаля алкиламинами образуется смесь 1:1 (Д5),£^-изомеров.

5. Реакция Пудовика иминов £^-цитраля с диалкилфосфитами протекают с участием связи С=Ы и образованием а-аминофосфонатов, при этом образования продуктов с участием двойных связей С=С не происходит.

6. Впервые установлено, что в отличие от а,Р-ненасьпценных иминов реакции иминов Д£-цитраля с диалкилтриметилсилилфосфитами в присутствии воды или диэтиламина протекают с участием связи С=Ы и образованием а-алкиламинофосфонатов.

7. Синтезированные дипреноидные имины и а-аминофосфонаты с непредельными дипреноидными заместителями обладают бактерио-статической активностью.