Динамика субпопуляций интратуморальных лимфоцитов при иммунокорригирующей терапии рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Шамилов, Фархад Азерович

• Шамилов, Фархад Азерович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шамилов, Фархад Азерович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений:

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Пациенты и характеристика клинического, биопсийного материала

2.2 Реактивы и методы исследования

2.3 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Характеристика субпопуляций интратуморальных лимфоцитов у больных раком молочной железы методом проточной цитометрии

3.1.1 Исследования на материале хирургически удаленной опухоли

3.1.2 Возможности изучения субпопуляций интратуморальных лимфоцитов методом проточной цитометрии на материале кор-биопсии опухоли у больных раком молочной железы

3.1.3 Сопоставление субпопуляционного состава лимфоцитов в материале кор-биопсии и материале удаленной опухоли

3.2 Сопоставление состава интратуморальных лимфоцитов с клиническими характеристиками и морфологическими признаками у больных раком молочной железы

3.3 ВЛИЯНИЕ ПОЛИОКСИДОНИЯ НА СУБПОПУЛЯЦИИ ИНТРАТУМОРАЛЬНЫХ ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений:

АГ - антиген; АТ - антитело;

АПК - антиген-презентирующие клетки;

МКА - моноклональные антитела;

РМЖ - рак молочной железы;

Трег — Т-регуляторные клетки;

№С — естественные киллеры;

ТПЛ — тумор-пенетрирующие лимфоциты;

ТИЛ — тумор-инфильтрирующие лимфоциты;

ПО - полиоксидоний.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика субпопуляций интратуморальных лимфоцитов при иммунокорригирующей терапии рака молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В структуре онкологических заболеваний женского населения в России, как и в большинстве развитых стран мира, рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место и имеет тенденцию к неуклонному росту, причем болеют женщины в наиболее работоспособном возрасте. В России в 2007 году его доля составила 20%. 1 млн. новых случаев рака молочной железы регистрируется в мире по данным всемирной организации здравоохранения. Нельзя не отметить и рост смертности от рака молочной железы. В Москве и Санкт-Петербурге 5-летняя выживаемость составляет 59,6-59,3%. По данным различных учреждений, у вновь выявленных больных около 35% имеют Ш-1У стадии. Отдаленные метастазы возникают у 50% больных раком молочной железы, медиана выживаемости больных с метастатическим раком молочной железы составляет 24-36 месяцев и только 15% живут более 5 лет [12].

Исследования последних лет показали, что рост большинства злокачественных опухолей сопровождается значительными нарушениями различных звеньев иммунного ответа организма. Проведенные исследования у онкологических больных указывают на снижение количества естественных киллеров, Т-хелперов, функциональной активности Т-лимфоцитов, увеличение Т-супрессоров и их функциональной активности.

Установлено, что снижение уровня Т-клеточной инфильтрации опухоли имеет определенную связь с регионарным метастазированием или наличием микрометастазов [16]. Размер опухоли не взаимосвязан с уровнями лимфоцитарной инфильтрации опухоли. Было доказано, что увеличение количества интратуморальных Т-киллеров является фактором благоприятного прогноза у больных раком молочной железы, преимущественно без регионарного метастазирования [4].

Более того, наибольшее значение имеет инфильтрация опухоли СИ8+ лимфоцитами. Установлена связь степени распространенности опухолевого

процесса от уровня СБ8+ лимфоцитов. Повышение уровня инфильтрации С08+ клетками наблюдается чаще у пациентов, не имеющих метастазов в регионарные лимфатические узлы, а снижение их количества более характерно для поздних стадий рака молочной железы.

При использовании неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы уровни инфильтрации опухоли Т-клетками изменяются разнонаправленно. Повышение их уровня в сравнении с исходными значениями отмечено чаще, чем снижение. Это говорит нам о действенности химиотерапевтического лечения, но косвенно опровергает, что химиотерапия первоначально воздействует на лимфоидную систему, включая интратуморальную. Динамика субпопуляций интратуморальных лимфоцитов имеет определенное прогностическое значение [27].

Наибольший интерес в субпопуляциях интратуморальных лимфоцитов представляют С025-позитивные клетки. Они являются одним из показателей противоопухолевого эффекта. Так при наличии в опухоли СЭ25+ клеток, при использовании химиотерапевтического лечения противоопухолевый эффект значительно повышается, а при отсутствии эффективность проводимого лечения была ниже в 5 раз. Динамика С025+ клеток зависит от схемы лечения: при использовании одной схемы лечения уровень эффекторных клеток СБ8+ и СБ25+ в ряде случаев повышается или остается на прежнем уровне. При использовании иной схемы мы можем наблюдать обратный эффект. Что же касается В-клеточной инфильтрации, здесь не было выявлено взаимосвязей [27].

Работами Университета Калифорнии (США) доказано, что инфильтрация опухолевой ткани рака молочной железы цитотоксическими лимфоцитами (СБ8+) является фактором благоприятного прогноза, а выраженная инфильтрация СБ4+ лимфоцитами и макрофагами, напротив, ухудшает прогноз [74, 161].

Прогностическая роль субпопуляционного состава интратуморальных лимфоцитов при раке молочной железы также достаточно хорошо известна.

При однофакторном анализе главенствующая прогностическая роль принадлежит СБ8+ лимфоцитам [1]. В отсутствии выраженной инфильтрации рака молочной железы СЭ8+ клетками С04+ лимфоциты способствуют опухолевой инвазии и развитию отдаленных метастазов рака молочной железы путем влияния на протуморальную активность опухолеассоциированных макрофагов [73]. Совокупность этих данных позволила предположить, что три клеточных типа - СБ4+ и СБ8+ лимфоциты, а также СБ68+ макрофаги - могут играть главную роль в прогнозе рака молочной железы. На основании этих данных предложена трехмаркерная иммунная сигнатура для более точной оценки прогноза у больных раком молочной железы [74]. Иммунный профиль СВ8Н1&Ь характерен для первичного рака молочной железы, который даже в случаях только хирургического лечения, характеризуется высокими показателями общей и безрецидивной выживаемости. Напротив, иммунные ответы

соответствуют группе больных с риском развития отдаленных метастазов и сниженной выживаемостью.

Таким образом, на сегодняшний день понятны прогностически благоприятные иммунологические параметры состава интратуморальных лимфоцитов при раке молочной железы. Актуальной является задача по поиску путей иммунотерапевтического воздействия на субпопуляционный состав интратуморальных лимфоцитов с целью его коррекции и улучшения прогноза у больных. Решению данной актуальной задачи и посвящена наша работа.

ЦЕЛЬЮ работы является изучение количественного состава интратуморальных лимфоцитов, динамики их субпопуляций при проведении иммунокорригирующей терапии рака молочной железы.

ЗАДАЧИ

1. Изучить количественно методом многопараметровой проточной цитометрии субпопуляционный состав интратуморальных лимфоцитов у больных раком молочной железы (на материале хирургически удаленной опухоли).

2. На материале опухолевой ткани, полученном при кор-биопсии, определить уровень субпопуляций интратуморальных лимфоцитов по следующим показателям: Общий уровень лимфоидной инфильтрации - количество С045+ лимфоцитов по отношению к общему числу событий, набранных при проточной цитометрии.

• Процент зрелых Т-лимфоцитов (СБЗ+) среди лимфоцитов (СБ45+).

• Процент зрелых С04+С03+ Т-лимфоцитов.

• Процент зрелых Т-цитотоксических лимфоцитов СОЗ+СЭ8+

• Соотношение СВ8/СБ4

• Процент активированных (регуляторных) СБ4+С025+ клеток

• Процент ЫК-клеток - СОЗ-СЭ56+

• Процент Ж клеток - СБЗ+С056+

3. Провести лечение препаратом полиоксидоний 20 больных раком молочной железы с оценкой клинических показателей и морфологических признаков эффективности (индукция патоморфоза).

4. Изучить динамику показателей интратуморальных лимфоцитов в процессе иммунотерапии полиоксидонием.

5. Сопоставить иммунологические изменения в ходе иммунотерапии с клиническими характеристиками, морфологическими признаками и рецепторным статусом опухоли.

6. Определить показания для проведения иммунокорригирующей терапии у больных операбельным раком молочной железы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на достаточно большом клиническом материале проведен анализ субпопуляционного состава интратуморальных лимфоцитов больных раком молочной железы. Методом многоцветной проточной цитометрии установлено, что доминирующей субпопуляцией среди интратуморальных лимфоцитов (СБ45++) являются зрелые Т-клетки (СБЗ+), которые составляют в среднем 90% лимфоцитов будет установлена роль субпопуляций интратуморальных лимфоцитов при раке молочной железы. Субпопуляции CD4+ и СЭ8+ среди зрелых Т-клеток находятся примерно в равных пропорциях, соотношение СБ8Л1Х)4 ~ 1. Субпопуляция интратуморальных естественных киллерных клеток (СЭЗ-С056+) не превышает 5,3%. Пропорции Т-регуляторных клеток СБ4+С025+ и 1ЧКТ-клеток являются минорными. Уровень общей лимфоидной инфильтрации рака молочной железы определяется, в первую очередь, Т-цитотоксическими клетками (СБ8+) клетками. В материале опухолей больных раком молочной железы преобладали зрелые Т-клетки (СОЗ+), количество которых достигало 95,2% от числа лимфоцитов, в среднем 86,5±1,2%. Количество СБ4-лимфоцитов незначительно преобладало над количеством цитотоксических лимфоцитов (С08+) - в среднем 45,7% и 43,7% соответственно. Соотношение С08:СБ4 в целом по группе составило 1,09. Уровень клеток естественных киллеров (СВ45+СОЗ-СБ56+) был, как правило, незначительным и не превышал 5,29%. Т-регуляторные клетки находились в диапазоне от 0,58 до 9,13%, в среднем - 4,2±0,5%. В процессе иммунотерапии полиоксидонием большинство субпопуляций интратуморальных лимфоцитов не изменяются, вместе с тем, достоверно снижается количество интратуморальных естественных киллеров. Выраженность эффекта полиоксидония (индукция патоморфоза) определяется, в первую очередь, нарастанием пропорции интратуморальных СБ4+ лимфоцитов.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Практическое значение проведенной работы определяется двумя основными аспектами — диагностическим и лечебным.

В диагностическом плане нами убедительно доказана возможность проведения полноценного изучения субпопуляций интратуморальных лимфоцитов по материалу кор-биопсии методом многоцветной проточной цитометрии. Это дает основание для формирования групп больных, которым показана иммунотерапия в неоадъювантном режиме на этапе обследования, до проведения хирургического лечения.

Применение полиоксидония у больных раком молочной железы вело к развитию иммуно-опосредованного патоморфоза. Данный феномен наблюдался у 30% больных. Поэтому, практическим аспектом данной работы является рекомендация по целесообразности включения полиоксидония в арсенал препаратов, применяемых в неоадъювантном режиме у больных операбельным раком молочной железы.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Иммунология рака - это одна из наиболее интригующих проблем онкологии.

С одной стороны (теоретически) — здесь всё просто: антигенность опухолей доказана давно, и это положение является незыблемым и не подлежащим пересмотру [94, 42, 87, 147, 55, 90, 102]. С другой стороны (на практике) всё обстоит прямо противоположным образом: иммунокомпетентный организм человека или животного-носителя опухоли практически никогда не способен отторгать антигенные опухоли [144, 80, 156, 196]

Парадокс состоит в том, что организм не способен отторгать антигенные опухоли, а существование антиген-специфических противоопухолевых иммунных ответов является убедительно доказанным и неоспоримым [54, 157].

За долгую, более чем 50-летнюю историю развития и становления иммунологии рака открыты многие фундаментальные иммунологические феномены, расшифрованы механизмы цитотоксического действия лимфоцитов и антител, но практический вклад иммунологии в лечение рака и, в частности рака молочной железы, всё ещё остается незначительным.

В последние два года наметился явный прорыв в данной области. Авторитетнейшие фундаментальные американские журналы PNAS (Proceedings of National Academy of Sciences of the USA) и Cancer Discovery опубликовали статьи, доказывающие главенствующую роль иммунной системы человека в прогнозе рака молочной железы [74, 161]. Открытия эти сделаны при изучении тонких взаимодействий между Т-хелперными (CD4), Т-цитотоксическими (CD8) лимфоцитами и макрофагами, присутствующими в ткани опухоли, то есть интратуморальными клетками иммунной системы. К аналогичным результатам пришли и отечественные, российские ученые, убедительно доказавшие важную прогностическую роль количества и качественного состава интратуморальных лимфоцитов, в особенности CD8+

Т-цитотоксических клеток в прогнозе рака молочной железы [4, 1]. Результаты этих работ проливают свет на то, какие клетки иммунной системы являются наиболее важными с точки зрения противоопухолевого иммунитета, и открывают перспективы поиска иммунологических путей воздействия для активации данных клеточных типов.

Для лучшего понимания этого вопроса остановимся на описании клеток-эффекторов противоопухолевого иммунитета и на том, как данные клеточные типы представлены в составе интратуморальных лимфоцитов.

Цитотоксические реакции клеток иммунной системы в отношении раковых клеток реализуются непосредственно в опухоли. Именно по этой причине изучение уровней инфильтрации опухоли лимфоцитами, макрофагами, плазмоцитами привлекало внимание исследователей в течение длительного времени [14]. Вначале эти исследования велись на морфологическом уровне, затем методами иммуногистохимии и сравнительно недавно в арсенале подходов к количественному изучению субпопуляционного состава лимфоцитов появилась многоцветная проточная цитометрия.

Большинство авторов расценивали выраженную лимфоидную инфильтрацию опухоли, отмечаемую на морфологическом уровне, как проявление защитных функций организма и более благоприятного прогноза. Однако безоговорочно такую точку зрения принимать, по-видимому, нельзя: необходимо учитывать возраст больных, стадию заболевания, тип лечения и, конечно же, субпопуляционный состав и функциональную активность тумор-инфильтрирующих лимфоцитов [14], а также иммунофенотипические особенности опухолевых клеток [9]. Хотя лимфоциты и инфильтрируют многие мышинные и человеческие опухоли, но спонтанная регрессия опухолей наблюдается редко. Даже относительно значения воспалительных клеток в опухоли или окружающих ее тканях нет единства мнений [67, 68, 71, 202]. Вместе с тем, многие работы продемонстрировали связь

повышенных уровней тумор-инфильтрнрующих лимфоцитов с более хорошим прогнозом [67, 68, 202].

Однако простое допущение, что накопление лимфоцитов в опухоли является непременно благоприятным для больного может быть не соответствующим действительности. По данным отечественных и зарубежных авторов, выраженная лимфоидная инфильтрация встречается у 45-70% больных РМЖ [3, 51]. Большинство исследователей трактуют высокую степень интенсивности лимфоплазмоцитарной инфильтрации опухоли как признак благоприятного прогноза [17, 139, 30]. Другие исследователи отрицают или ставят под сомнение концепцию защитной роли лимфоидной инфильтрации опухоли [35, 38, 10]. Они считают, что наличие выраженной инфильтрации в большом проценте случаев должно теоретически приводить к регрессии или стабилизации опухолевого процесса, однако этого, как правило, в клинике не наблюдается. Так, Володько H.A. (1988) [10] считает, что мононуклеарная инфильтрация при РМЖ не может являться показателем благоприятного прогноза, поскольку она встречается с одинаковой частотой и в группе с благоприятным прогнозом, и при агрессивном течении заболевания. Ею установлено, что лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, могут проявлять как неспецифическую супрессорную, так и хелперную активность.

Высокие уровни лимфоцитарной инфильтрации ассоциированы с увеличением выживаемости у больных моложе 40 лет [130] и с благоприятным прогнозом у части больных, опухоли которых сильно инфильтрированы макрофагами [150]. По данным Чобанян Н.С. [38] лимфоплазмоцитарная инфильтрация опухоли не оказывает существенного влияния на выживаемость больных, а пациентки молодого возраста при отсутствии инфильтрации вообще имеют более высокие показатели выживаемости.

Федин Ю.В., Ермилова В.Д. [35], провели сопоставительный анализ степени лимфоидной инфильтрации с клиническими и иммунологическими

данными. Они считают, что лимфоидная инфильтрация сама по себе не является фактором, сдерживающим или способствующим регионарному метастазированию.

При лечении местнораспространенного РМЖ применяется комплексный подход, включающий различные виды предоперационного лечения. Поэтому изучение и трактовка характера лимфоидной инфильтрации опухоли у этой категории больных представляет клинический интерес. Так, Билынский Б.Т. [8] показали корреляцию между степенью лимфоплазмоцитарной инфильтрации и благоприятным прогнозом при предоперационной лучевой терапии: чем более выражена инфильтрация, тем выше выживаемость. Федин Ю.В. и Ермилова В.Д. [35] при анализе неоадъювантной химиотерапии установили связь между степенью лимфоидной инфильтрации и клиническим эффектом. Выраженная лимфоидная инфильтрация у больных РМЖ, леченных с эффектом, была отмечена в 43,8% случаев, у больных, леченных без эффекта - в 6,3% случаев. Работами А.А.Субботиной [25, 26, 28] также показано, что выраженная инфильтрация опухоли Т-лимфоцитами (СБ7+) ассоциируется с большим эффектом неоадъвантной полихимиотерапии - своего рода потенцирование.

Последние исследования свидетельствуют, что тип, а не количество тумор-инфильтрирующих клеток может быть более важной определяющей для прогноза [72]. Например, инфильтрирующие регуляторные СБ4+ клетки могут быть скорее вредными, чем полезными [72]. Эта субпопуляция ТИЛ может нарушать способность хозяина защищаться против опухолевых клеток [202, 189, 183, 182, 177, 167, 143, 117, 100, 92, 64, 124].

Большинство исследователей сходятся в том, что инфильтрация рака молочной железы Т-лимфоцитами положительно влияет на прогноз. Вместе с тем, уровни Т-клеточной (СБ7+) и макрофагальной инфильтрации (СБ 163+) не были связаны с метастазированием рака молочной железы в регионарные лимфатические узлы [22]. Более того, даже при достоверной взаимосвязи с

регионарным метастазированием (отрицательная корреляция с индексом N) уровни Т-клеточной инфильтрации рака молочной железы не оказывали влияния на прогноз [121]. Это объясняется тем, что Т-лимфоциты представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу клеток, различающихся по своей функциональной противоопухолевой активности.

Противоопухолевые функции Т-лимфоцитов.

Зрелые Т-лимфоциты включают TCRa|3 Т-клетки, экспрессирующие CD4 или CD8, и CD4-/CD8- TCRyS Т-клетки. Функция Т-клеток определяется экспрессией на их мембране корецепторов CD4 или CD8. Лигандом CD4+ лимфоцитов является р2-домен молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) II класса. Лигандом для CD8+ Т-лимфоцитов является аЗ-домен молекул МНС I класса. TCRaP CD8+ Т-клеток ограничен распознаванием антигенов, представляемых молекулами МНС I, а TCRap CD4+ Т-клеток - антигенов, презентируемых молекулами МНС II класса.

Важная роль Т-клеток как эффекторов противоопухолевого иммунитета была впервые продемонстрирована в многочисленных мышиных моделях. Опухоли, индуцированные ультрафиолетовым облучением, отторгаются у нормальных мышей, но продолжают расти в случаях отсутствия Т-клеток [194, 108, 174]. При меланоме человека активный Т-клеточный ответ также имеет благоприятное прогностическое значение. Убедительно доказано, что Т-клеточный иммунитет необходим для отторжения опухолей, индуцированных вирусами или химическими канцерогенами [56, 103, 111, 184, 66, 161]. У мышей с опухолями, индуцированными метилхолантреном, внутривенное введение иммунных клеток, но не иммунной сыворотки переносит системный опухолеспецифический иммунитет сублетально облученным животным [56]. Эти результаты находятся в соответствии с исследованиями, показавшими, что протективный иммунитет против плазмоклеточных опухолей можно снизить предварительным удалением Т-клеток с помощью анти-Т-клеточных антител и комплемента [161].

Важность Т-клеток в противоопухолевом иммунитете убедительно доказана у человека. Т-лимфоциты, выделенные из крови [135,105] или из опухоли [102] больных раком, реагируют in vitro с аутологичными опухолевыми клетками [89]. Использование адоптивного переноса размноженных in vitro ТИЛ в комбинации с химиотерапией позволяет получить положительные ответы у 50% больных с агрессивными опухолями поздних стадий [158, 159, 160, 80, 79].

Вместе с тем, общий уровень Т-клеточной инфильтрации опухоли, оцениваемый иммуногистохимически, не влиял на прогноз рака молочной железы при длительной прослеженности за больными. Значение имела инфильтрация опухоли субпопуляциями Т-лимфоцитов, в первую очередь, Т-цитотоксическими (CD8+) клетками [3]. Роль различных Т-клеточных субпопуляций в отторжении опухолей уже длительное время является предметом споров [154]. Большинство исследователей отмечают преобладание Т-клеток над В-клетками в мононуклеарных инфильтратах опухолей молочных желез [166, 139, 10], причем относительное содержание Т-лимфоцитов колеблется от 49 до 75% клеточного состава [196]. Shimokawara J et al., [168], показали зависимость Т-клеточной инфильтрации от клинической стадии заболевания. С увеличением распространенности процесса количество Т-клеток уменьшается. Иммунофенотипирование популяций лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, позволило [97], выявить среди них CD5+- клетки. Другим исследователям удалось выделить достаточно большое количество различных субпопуляций лимфоцитов [47].

CD8+ Т клетки в противоопухолевом иммунитете.

Shijubo N. [166], показали преобладание в злокачественных опухолях молочной железы субпопуляции цитотоксических\супрессорных CD8+-клеток над хелперами\индукторами CD4+. В то же время [41], получили противоположные результаты; кроме того, они установили отрицательную корреляционную связь между количеством CD4+- клеток и некоторыми

показателями: размером опухоли, клеточным полиморфизмом и числом пораженных лимфоузлов.

Большинство опухолей позитивны по HLA-I, но негативны по HLA II класса, и CD8 ЦТЛ способны убивать опухолевые клетки путем прямого распознавания пептидных антигенов, презентируемых молекулами HLA-I злокачественных клеток. Поэтому, первоначально внимание в противоопухолевом иммунитете уделяли преимущественно CD8+ Т-клеткам. То, что CD8 Т клетки являются главными эффекторами против опухолевых клеток, было в дальнейшем подтверждено многочисленными исследованиями в мышиных моделях. Например, для отторжения опухолей, индуцированных ультрафиолетовым облучением, необходимы CD8+ Т-клетки [194]. Удаление CD8+ Т-клеток у мышей снижает противоопухолевый иммунный ответ, индуцированный большинством раковых вакцин [85, 93, 78, 118]. Значение CD8+ Т-клеток подтверждено и у больных раком. Исследования по адоптивному переносу стимулированных in vitro CD8+ Т-клеточных линий и CD8+ клонов, специфичных к опухолевым антигенам, показало, что эти клетки, введенные больным, эффективно опосредуют противоопухолевый иммунитет [157, 158, 159]. Иммунизация с использованием либо адъювантов, либо дендритных клеток с чистыми опухолевыми пептидами может приводить к эффективному противоопухолевому иммунитету, который опосредован молекулами МНС I класса [141, 86]. Таким образом, CD8+ Т-клетки, несомненно, являются одним из главных подклассов Т-клеток, эффективно опосредующих противоопухолевый иммунитет.

Хелперная и эффекторная роль CD4+ Т-клеток.

Опухолеспецифичные CD4+ Т-клетки, которые способны распознавать опухолевые антигены, действительно существуют, и данные показывают, что эти Т-клетки мигрируют как в мышиные, так и в человеческие опухоли [145, 134, 46]. Однако возникают сложности в объяснении того, что в ряде случаев накопление CD4+ клеток в опухолевом микроокружении в ходе опухолевой

прогрессии отчетливо мешает эффекторной функции CD8+ клеток [202, 40, 51, 61, 193]. В целом фенотип CD4+ клеток, которые препятствуют противоопухолевым ответам, связан с наличием регуляторной функции [72, 77, 122, 198, 199].

CD4+ Т-клетки достаточны для элиминации опухолевых клеток в отсутствие CD8+ клеток в некоторых опухолевых моделях [134, 45, 90, 94, 138], однако, в большинстве случаев для эффективного отторжения опухоли необходимы как CD4, так и CD8 клетки [45]. Частично, это обусловлено тем, что значительная часть опухолевых клеток экспрессирует только молекулы МНС I класса, но не МНС II класса, что лимитирует прямое распознавание опухоли CD4+ Т-клетками. Более того преобладающим эффекторным механизмом в опухолевом иммунитете является прямой лизис опухолевых клеток CD8+ ЦТЛ, распознающими МНС I класса. Роль CD4+ Т-клеток в противоопухолевых ответах часто заключается в осуществлении помощи в активации CD8 Т-клеток, ведущей к деструкции опухоли CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами. Помощь CD4+ Т-клеток CD8+ цитотоксическим Т-лимфоцитам включает 3 фазы: раннюю, индукцию, поддержание эффекторов.

На этапе индукции, то есть примирования опухолеспецифических CD8 ЦТЛ, необходимость CD4 помощи заключается в активации АПК [152], вследствие которой на АПК усиливается экспрессия костимуляторных молекул ICAM-1 [169], CD80, CD86 [65] или индуцируется секреция цитокинов, включая ИЛ-12 [65]. Эти факторы необходимы для лучшей активации CD8+ Т-клеток. Большая часть Т-клеточной помощи для примирования ЦТЛ зависит от взаимодействий между лигандом CD40 (CD40L), экспрессированным на CD4+ Т-клетках и CD40 на АПК [120, 170, 49, 50]. Доказано, что взаимодействия CD40-CD40L являются важными в генерации защитного Т-клеточного противоопухолевого иммунитета [126, 125], своего рода «лицензирования» CD4+ клетками АПК для примирования ЦТЛ. Эта ситуация отличается от СБ4-независимого ЦТЛ прайминга в

случаях прямой активации ЦТЛ вирусами, при которой обеспечивается оптимальный воспалительный сигнал для активации АПК [178, 123] с точки зрения последующего примирования антиген-специфических ЦТЛ ответов [123].

Необходимость С04-помощи для примирования ЦТЛ при опухолях определяется целым рядом факторов. Например, в случаях наличия дренирующего опухоль лимфатического узла - или при высоких уровнях экспрессии антигенного пептида примирование может происходить без CD4 клеток [203].

Общепринято, что CD4 лимфоциты необходимы для поддержания уровня ЦТЛ как при вирусных инфекциях, так и при опухолеспецифических иммунных ответах [43, 128, 63, 204], что частично обусловлено продукцией ИЛ-2.

После освобождения организма от антигена большинство эффекторных ЦТЛ подвергаются апоптозу, и лишь незначительная их часть превращается в лимфоциты с фенотипом клеток памяти. Существуют доказательства того, что CD4+ клетки необходимы для превращения ЦТЛ памяти в эффекторные ЦТЛ при повторной встрече с антигеном.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шамилов, Фархад Азерович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артамонова, E.B. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы / Е.В. Артамонова // Иммунология гемопоэза. - 2009. - Т. 6, № 1. - С. 8-51.

2. Артамонова, Е.В. Иммунологическая микрогетерогенность рака молочной железы: автореф. дис... канд. мед наук: 14.01.12 / Артамонова Елена Вячеславовна. - М., 1992. - 28с.

3. Артамонова, Е.В. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы: дис... д-ра мед. наук: 14.01.12 / Артамонова Елена Вячеславовна. -М., 2003. - 311 с.

4. Артамонова, Е.В. Рак молочной железы: иммунологические факторы прогноза / Е.В. Артамонова, H.A. Огнерубов, H.H. Тупицын и др. -Воронеж: Воронежский государственный университет, 2005. - 240 с.

5. Артамонова, Е.В. Результаты применения полиоксидония у больных раком молочной железы / Е.В. Артамонова, О.В. Короткова, Т.Н.Заботина и др. // Российский биотерапевтический журнал. -2005. -Т. 4, № 1. - С. 96-97.

6. Барышников, А.Ю. Моноклональные антитела в лаборатории и клинике / А.Ю. Барышников. - М.: ВНТИЦ, 1997. - 212 с.

7. Барышников, А.Ю. Моноклональные антитела серии ИКО к дифференцировочным антигенам человека / А.Ю. Барышников // Гематология и трансфузиология. - 1990. - № 8. - С. 4-7.

8. Билынский, Б.Т. Иммунологические механизмы естественной противоопухолевой резистентности / Б.Т. Билынский, H.A. Володько, Я.В. Шпарик. - Киев: АН УССР. Ин-т пробл. онкологии им. P.E. Кавецкого, 1991.-248 с.

9. Васильев, М.Б. Иммунофенотипическая характеристика рака молочной

железы и ее клиническое значение: дис... канд. мед. наук: 14.01.12 / Васильев Михаил Борисович. - М., 2000. - 103 с.

Ю.Володько, H.A. Местные клеточные иммунные реакции при раке молочной железы (клинико-иммуноморфологическое исследование):

автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.14 / Володько Наталья Александровна. - Киев, 1988. -18 с.

П.Гордина, Г.А. Иммуномодулятор полиоксидоний в комплексном лечении детей с гистиоцитозом из клеток Лангерганса и лимфомой Ходжкина / Г.А. Гордина, О.В. Короткова, A.B. Киселев // Иммунология. - 2005. - № 4. - С. 228-230.

12.Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в 2009 / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. - М., 2010.-281 с.

13.Дьяконова, В.А. Изучение механизма действия иммуномодулятора Полиоксидония на клеточном и молекулярном уровнях на клетках периферической крови человека в условиях in vitro / В.А. Дьяконова, C.B. Дамбаева и др. // Физиология и патология иммунной системы. -2004.-Т 8, №2.-С. 32-36.

14.Кампова-Полевая Е.Б. Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы / Е.Б. Кампова-Полевая, H.A. Огнерубов. - Воронеж: Воронежский государственный университет, 1994. - 175 с.

15.Комарова, Л.Е. Влияние иммуномодулятора «Полиоксидоний» на качество жизни больных раком молочной железы, получающих адъювантную химиотерапию / Л.Е. Комарова, Л.В. Манзюк, Е.В. Артамонова и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. -Т. 3, № 3. - С.72-77.

16.Крохина, О.В. Микрометастазы рака молочной железы в костный мозг. Иммуноморфологическая диагностика: дис...канд. мед. наук: 14.00.14 / Крохина Ольга Владимировна. М., 2003. - 170 с.

17.Лавникова, Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование / Г.А. Лавникова // Вестн. АМН СССР. -1976. - № 6. - С.13-19.

18.Манзюк, Л.В. Результаты применения Полиоксидония у больных раком молочной железы / Л.В. Манзюк, Е.В. Артамонова, З.Г. Кадагидзе и др. // Лекарственные препараты и оборудование. - 2005. -№11.- 43 с.

19.Монахов, A.C. Определение клинической и цитогенетической эффективности иммунотерапии полиоксидонием у больных с

меланомой кожи (предварительные результаты) / A.C. Монахов, В.В. Анисимов, A.C. Барчук // Иммунология. - 2005. - № 4. - С. 231-235. 20.Монахов, A.C. Определение эффективности иммунотерапии Полиоксидонием у больных меланомой кожи / A.C. Монахов, В.В. Анисимов, A.C. Барчук // Мир фармации и медицины. - 2005. - № 5. — С. 6-9.

21.Окулов, В.Б. Про- и противоопухолевые реакции макрофагов, активированных модификаторами биологического ответа / В.Б. Окулов, С.А. Громов, Б.О. Войтенко // I Всесоюзный иммунологический съезд, г. Сочи, 15-17 ноября 1989: тез. секц. и стенд, сообщ. - М.,1989. - Т.1. - С. 213-345.

22.Паниченко, A.B. Взаимосвязь иммунофенотипа рака молочной железы

с распространенностью процесса по регионарным лимфоузлам: дис... канд. мед. наук: 14.00.14 / Паниченко Анна Владимировна. - М., 2002. - 142 с.

23.Пинегин, Б.В. Иммуномодулятор полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения / Б.В. Пинегин, A.B. Некрасов, P.M. Хаитов // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 3. - С.41-47.

24.Семиглазов, В.Ф. Неоадъювантная системная терапия рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, А.Г. Манихас, Т.Ю. Семиглазова и др. -СПб.: Аграф, 2012. - 110 с.

25.Субботина, A.A. Анализ результатов неоадъювантного лечения больных с учетом иммунофенотипических особенностей рака молочной железы / A.A. Субботина, В.П. Летягин, H.H. Тупицын и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2008. - № 4. - С.31-34.

26.Субботина, A.A. Исследование опухолевого фенотипа в процессе индукционной химиотерапии первичного рака молочной железы / A.A. Субботина, В.П. Летягин, H.H. Тупицын и др. // Маммология. - 2006. -№ 1. — С.77-79.

27.Субботина, A.A. Роль иммунофенотипирования рака молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии / A.A. Субботина, В.П.

Летягин, H.H. Тупицын и др. // Иммунология гемопоэза. - 2009. — Т. 6, № 1. — С. 52-78.

28.Субботина, A.A. Взаимосвязь между уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли и эффективностью неоадъювантной химиотерапии / A.A. Субботина, H.H. Тупицын, В.П. Летягин и др. // Маммология. - 2006. - № 4. - С.30-33.

29. Субботина, A.A. Взаимосвязь эффективности неоадъювантной химитерапии при раке молочной железы с уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли / A.A. Субботина, H.H. Тупицын, В.П. Летягин и др. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях». - Барнаул, 2007. - 130 с.

30.Теплоухова, И.М. Возможные подходы к прогнозированию при раке молочной железы / И.М. Теплоухова, В.Д. Ермилова // Вестн. ВОНЦ АМН СССР. - 1991. -№ 1. - С. 53-57.

31.Тупицын, H.H. Иммунофенотип рака молочной железы. / H.H. Тупицын; под ред. Н.Е. Кушлинского, С.М. Портного, К.П. Лактионова // Рак молочной железы. - М.: Изд-во РАМН, 2005. - С. 174-197.

32.Тупицын, H.H. Субпопуляции иммуноцитов в гистологических срезах рака молочной железы / H.H. Тупицын, Е.В. Артамонова, З.Г. Кадагидзе и др. // Вопросы онкологии. - 1994. - Т. 40, № 7-12. -С. 314-318.

33.Тупицын, H.H. Уровень специфических антител к углеводному антигену Le понижен у больных раком молочной железы / H.H. Тупицын, O.E. Галанина, Н.В. Бовин и др. // Иммунология. - 2008. -№ 2. - С.31-33.

34.Феденко, A.A. Влияние некоторых иммуномодуляторов на иммунную систему и переносимость адъювантной химио- или химиолучевой терапии у больных раком молочной железы: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.14 / Феденко Александр Александрович. - М., 2007. - 25 с.

35.Федин, Ю.В. Клеточные реакции стромы опухоли и реактивные изменения регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы / Ю.В. Федин, В.Д. Ермилова // Вопросы онкологии. - 1984. -№ 11.-С. 38-44.

36.Хаитов, P.M. Современные представления о механизме действия полиоксидония / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2005. -Т. 26, №4.-С. 197.

37.Цывкина, Г.И. Применение полиоксидония в комплексной терапии онкологических заболеваний / Г.И. Цывкина и др. // Саратовский медико-фармацевтический вестник. - 2005. — № 25. - С. 22-23.

38.Чобанян, Н.С. Рак молочной железы у женщин молодого возраста: автореф. дис... д-ра мед. наук: 14.00.14 / Чобонян Наира Симоновна. -М., 1992.- 41 с.

39.Aruga, А. Туре 1 vs type 2 cytokine release by Vbeta T cell subpopulations determines in vivo antitumor reactivity: IL-10 mediates a suppressive role / A. Aruga, E. Aruga, K. Tanigawa et al. // J. Immunol. - 1997. - Vol. 159. -P. 664-673.

40.Awwad, M. Immunologically mediated regression of a murine lymphoma after treatment with anti-L3T4 antibody. A consequence of removing L3T4 suppressor T cells from a host generating predominantly Lyt-2+ T cell mediated immunity / M. Awwad, R.J. North // J. Exp. Med. - 1988. - Vol. 168.-P. 2193-2206.

41.Balch, C. Patterns of human tumor infiltrating lymphocytes in 120 human cancers / C. Balch, L. Riley, T. Bae et al. // Arch. Surg. - 1990. Vol. 125, N2.-P. 200-205.

42.Baldwin, R.W. Immunity to methylcholantrene-induced tumours in inbred rats following atrophy and regression of implanted tumours / R.W. Baldwin // Br. J. Cancer. - 1955. - Vol. 9. - P. 652-657.

43.Battegay, M. Enchanced establishment of a virus carrier state in adult CD4+ T-cell-deficient mice / M. Battegay, D. Moskophidis, A. Rahemtulla et al. // J. Virol. - 1994. - Vol. 68. - P. 8056-8063.

44.Beatty, G. IFN-gamma-dependent inhibition of angiogenesis by tumor-infiltrating CD4+ T cells requires tumor responsiveness to IFN-gamma / G. Beatty, Y. Patterson // J. Immunol. - 2001. - Vol. 166. - P. 2276-2282.

45.Beatty, G.L. IFN-gamma can promote tumor evasion of the immune system in vivo by down-regulating cellular levels of an endogenous tumor antigen / G.L. Beatty, Y. Paterson // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165. - P. 5502-5508.

46.Beck-Engeser, G.B. Point mutations in essential genes with loss or mutation of the second allele: relevance to the retention of tumor-specific antiges / G.B. Beck-Engeser, P.A. Monach, D. Mumberg et al. // J. Exp. Med. - 2001. -Vol.194.-P. 285-300.

47.Belldegrun, A. Human tumor infiltrating lymphocytes. Analysis of lymphokine mRNA expression and relevance to cancer immunotherapy / A. Belldegrun, A. Kasid, M. Uppencamp et al. // J. Immunol. - 1989. - Vol. 142, N 12.-P. 4520-4526.

48.Ben-Eliyahu, S. Evidence that stress and surgical interventions promote

tumor development by suppressing natural killer cell activity / S. Ben-Eliyahu, G.G. Page, R. Yirmiya et al II Int. J. Cancer. - 1999. - Vol. 80. -P. 880-888.

49.Bennett, S.R. Help for cytotoxic-T-cell responses is mediated by CD40 signaling / S.R. Bennett, F.R. Carbone, F. Caramalis et al. // Nature. - 1998. -Vol. 393.-P. 478-480.

50.Bennett, S.R. Induction of a CD8+ T lymphocyte response by cross-priming requires cognate CD4+ T cell help / S.R. Bennett, F.R. Carbone, F. Karamalis et al. // J. Exp. Med. - 1997. - Vol. 186. - P. 65-70.

51.Berendt, M.J. T-cell-mediated suppression of anti-tumor immunity. An explanation for progressive growth of an immunogenic tumor / M.J. Berendt, R.J. North // J. Exp. Med. - 1980. - Vol. 151. - P. 69-80.

52.Bilik, R. Characterization of T-lymphocyte subpopulations infiltrating primary breast cancer / R. Bilik, C. Mor, B. Hazaz et al. // Cancer Immunol Immunother. -1989. - Vol. 28, N 2. - P. 143-147.

53.Bingle, L. The role of tumor-associated macrophages in tumor progression: implications for new anti-cancer therapies / L. Bingle, N.J. Brown, S.E. Lewis // J. Pathol. - 2002. - Vol. 196. - P. 254-265.

54.Bolat, F. Microvessel density, VEGF expression, and tumor-associated macrophages in breast tumors : correlations with prognostic parameters / F. Bolat et al. // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 25. - P. 365-372.

55.Boon, T. Human tumor antigens recognized by T lymphocytes / T. Boon, P. van der Bruggen // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 183. - P. 725-729.

56.Boyse, E.A. Some futher data on cytotoxic isoantibodies in the mouse / E.A. Boyse, LJ. Old, E. Stokert // Ann. N.-Y. Acad. Sci. - 1962. - Vol. 99. -P. 574-587.

57.Brandlein, S. Natural IgM antibodies and immunosurveillance mechanisms against epithelial cancer cells in humans / S. Brandlein, T. Pohle, N. Ruoff et al. // Cane. Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 7995-8005.

58.Braun, S. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer / S. Braun, D.F. Vogl, B. Naume et al. // N. Engl. J.Med. - 2005. -Vol. 353,N8.-P. 793-802.

59.Brooks, D.G. et al. Interleukin-10 determines viral clearance or persistence in vivo / D.G. Brooks et al. // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12. - P. 1301-1309.

60.Bugelski, P. Macrophage content of spontaneous metastases at different stages of growth / P. Bugelski, S. Corwin, S. North et al. // Cancer Res. -1987. - Vol.47, N 15. - P. 4141-4145.

61.Bursuker, I. Generation and decay of the immune response to a progressive fibrosarcoma. II. Failure to demonstrate postexcision immunity after the onset of T cell-mediated suppression of immunity / I. Bursuker, R.J. North //J.Exp. Med. - 1984.-Vol. 159.-P. 1312-1321.

62.Campbell, R.J. Proliferating macrophages associated with high grade, hormone receptor negative breast cancer and poor clinical outcome / RJ. Campbell et al. // Breast cancer Res. Treat. - 2010. - Vol. 128. - P. 703-711.

63.Cardin, R.D. Progressive loss of CD8+ T-cell mediated control of a gamma herpervirus in the absence of CD4+ T cells / R.D. Cardin, J.W. Brooks, S.R. Sarawar et al. // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 184. - P. 863-871.

64.Casares, N. CD4+/CD25+ regulatory T cells inhibit activation of tumor-primed CD4+ T cells with IFN-gamma-dependent antiangiogenic activity, as well as long-lasting tumor immunity elicited by peptide vaccination / N. Casares, L. Arribillaga, P. Sarobe et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171. -P. 5931-5939.

65.Cella, M. Ligation of CD40 on dendritic cells triggers production of high levels of interleukin-12 and enchances T cell stimulatory capacity: T-T help via APC activation / M. Cella, D. Scheidegger, K. Palmer-Lehmann et al. // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 184. - P. 747-752.

66.Cheever, M.A. Antigen-driven long term-cultured T cells proliferate in vivo, distribute widely, mediate specific tumor therapy, and persis long term as functionally memory T cells / M.A. Cheever, D.B. Thompson, J.P. Klarnet et al. // J. Exp. Med. - 1986. - Vol. 163. - P. 1100-1112.

67.Chen, J.J. Tumor-associated macrophages: the double-edged sword in cancer progression / J.J. Chen et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. -P. 953-964.

68.Clark, Jr W.H. Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression / Jr W.H. Clark, D.E. Elder, D.T. Guerry et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1989. - Vol. 81. - P. 1893-1904.

69.Clemente, C.G. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in the vertical growth ohase of primary cutaneous melanoma / C.G. Clemente, Jr R.C. Mihm, R. Bufalino et al. // Cancer. - 1996. - Vol. 77. - P. 1303-1310.

70.Conha, A. Different patterns of HLA-DR antigen expression in normal epithelium, hyperplastic and neoplastic malignant lesions of the breast / A. Conha, F. Ruiz-Cabello, T. Cabrera et al. // Eur. J. Immunogenet. - 1995. -Vol. 22, N4.-P. 299-310.

71.Coronella, J.A. Antigen-driven oligoclonal expansion of tumor-infiltrating B-cells in infiltrating ductal carcinoma of the breast / JA. Coronella, C. Spier, M. Welch et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169. - P. 1829-1836.

72.Curiel, T.J. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts immune survival / T.J. Curiel, G. Coucos, L. Zou et al. // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 942-949.

73.Daniel, D. Immune enchancement of skin carcinogenesis by CD4+ T cells / D. Daniel, N. Meyer-Morse, E.K. Bergsland et al. // J. Exp. Med. - 2003. -Vol. 197.-P. 1017-1028.

74.DeNardo, D.G. CD4+ T cells regulate pulmonary metastasis of mammary carcinomas by enchancing protumor properties of macrophages / D.G. DeNardo et al. // Cancer Cell. - 2009. - Vol. 16. - P. 817-819.

75.DeNardo, D.G. Leucocyte complexity in breast cancer predicts overall survival and functionally regulates response to chemotherapy / D.G. DeNardo et al. // Cancer discovery. - 2011. - Vol. 1, N 1. - P. 54-67.

76.DeNardo, D.G. CD4(+) T cells regulate pulmonary metastasis of mammary carcinomas by enchancing protumor properties of macrophages / D.G. DeNardo, J.B. Barret, P. Andreu et al. // Cancer Cell. - 2009. - Vol. 16. - P. 91-102.

77.Dieckmann, D. Ex vivo isolation and characterization of CD4(+)CD25(+) T cells with regulatory properties from human blood / D. Dieckmann, H. Plottner, S. Berchtold et al. // J. Exp. Med. - 2001. - Vol. 193. - P. 13031310.

78.Dranoff, G. Vaccination with irradiated tumor cells engeneered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific and long-lasting anti-tumor immunity / G. Dranoff, E. Jaffee, A. Lasenby et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1993. - Vol. 90. - P. 35393543.

79.Dudley, M.E. Adoptive-cell-transfer therapy for the treatment of patients with cancer / M.E. Dudley, S.A. Rosenberg // Nat. Rev. Cancer. - 2003. -Vol. 3.-P. 666-675.

80.Dudley, M.E. Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation wuth anti-tumr lymphocytes / M.E. Dudley, J.R. Wunderlich, P.F. Robbins et al. // Science. - 2002. - Vol. 298. - P. 850-854.

81.Dunn, G.P. The three Es of cancer immunoediting / G.P. Dunn, L.J. Old, R.D. Schreiber //Ann. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 22. - P. 329-360.

82.Esserman, L.J. Magnetic resonance imaging captures the biology of ductal carcinoma in situ / L.J. Esserman et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. -P. 4603-4610.

83.Fallarino, F. Cutting edge: differentiation of antitumor CTL in vivo requires host expression of Statl / F. Fallarino, T.F. Gajewski // J. Immunol. - 1999. -Vol. 163.-P. 4109-4113.

84.Fallarino, F. Thl and Th2 cell clones to a poorly immunogenic tumor antigen initiate CD8+ T cell dependent tumor eradication in vivo / F. Fallarino, U. Grohmann, R. Bianchi et al. // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165. -P. 5495-5501.

85.Fearon, E.R. Interleukin-2 production by tumor cells bypasses T-helper function in the generation of an anti-tumor response / E.R. Fearon, D.M. Pardoll, T. Itaya et al. // Cell. - 1990. - Vol. 60. - P. 397-403.

86.Feltcamp, M.C. Vaccination with T-lymphocyte epitope-containing peptide protects against a tumor induced by human papillomavirus type 16-transformed cells / M.C. Feltcamp, H.L. Smits, M.P. Vierboom et al. // Eur. J. Immunol. - 1993. - Vol. 23. - P. 2242-2249.

87.Fidler, T. Macrophages in host defance against cancer metastasis / T. Fidler // Cancer Bull. - 1984. - Vol. 36, N 5. - P. 226-230.

88.Foley, E.J. Antigenic properties of methylcholantrene-induced tumors in

mice of the strain of origin / E.J. Foley // Cancer Res. - 1953. - Vol. 13. - P. 835-837.

89.Fossati, G. Melanoma cell lysis by human CTL clones: differential involvement of T3, T8 and HLA antigens / G. Fossati, A. Anichini, G. Parmiani // Int. J. Cancer. - 1987. - Vol. 39. - P. 689-694.

90.Fujiwara, H. The role of tumor-specific Lyt-1+2- T cells in eradicating tumor cells in vivo. 1. Lyt-1+2- T cells do not necessarily require recruitment of host's cytotoxic T cell precursors for implementation of in vivo immunity / H. Fujiwara, M. Fukuzawa, T. Yoshioka et al. // J. Immunol.-1984.-Vol. 133.-P. 1671-1676.

91.Globerson, A. Antigenic specificity of benzo(a)pyrene-induced sarcomas / A. Globerson, M. Feldman // J. Natl. Cancer Inst. - 1964. - Vol. 32. - P. 1229-1243.

92.Golgher, D. Depletion of CD25+ regulatory cells uncovers immune responses to shared murine tumor rejection antigens / D. Golgher, E. Jones, F. Porwie et al. // Eur. J. Immunol. - 2002. - Vol. 32. - P. 3267-3275.

93.Golumbeck, P.T. Treatment of established renal cancer by tumor cell engeneering to secrete interleukin-4 / P.T. Golumbeck, A.J. Lasenby, H.I. Levitski et al. // Science. - 1991. - Vol. 254. - P. 713-716.

94.Greenberg, P.D. Eradication of disseminated murine leukemia by chemoimmunotherapy with cyclophosphamide and adoptively transferred immune syngeneic Lyt-1+2- lymphocytes / P.D. Greenberg, M.A. Cheever, A. Fefer et al. // J. Exp. Med. - 1981. - Vol. 154. - P. 952-963.

95.Gross, L. Intradermal immunization of C3H mice against a sarcoma that originated in an animal of the same line / L. Gross // Cancer Res. - 1943. -Vol. 3.-P. 326-333.

96.Hacene, K. Competitive prognostic value of clinicopathologic and bioimmunologic factors in primary breast cancer / K. Hacene, A. Desplaces, M. Brunet et al. // Cancer. - 1986. - Vol. 57. - P. 245-250.

97.Halpern, J. Tumor-infiltraring lymphocytes: in vitro characterization of morphological and phenotypical changes / J. Halpern, A. Islam, J. Simich et al. // Cancer Detect. Prev. - 1988. - Vol. 13, N 1. - P. 1-7.

98.Hamilton, G. Natural killer cell activities of patients with breast cancer against different target cells / G. Hamilton, A. Reiner, B. Teleky et al. // J. Cancer Res. Clinical. Oncol. - 1988. - Vol. 114. - P. 191-196.

99.Hansen, H.M. The tumor-infiltrating B-cell response in medullary breast cancer is oligoclonal and directed against the autoantigen actin exposed on the surface of apoptotic cancer cells / H.M. Hansen, H. Nielsen, H.J. Ditzel // PNAS. - 2001. - Vol. 98, N 22. - P. 12659-12664.

100. Jones, E. Depletion of CD25+ regulatory cells results in suppression of melanoma growth and induction of autoreactivity in mice / E. Jones, M. Dahm-Vicker, A.K. Simon et al. // Cancer Immun. - 2002. - Vol. 2. - 1 p.

101. Kacha, A.K. Cutting edge: spontaneous regression of poorly immunogenic Pl.HTR tumors by Stat6-deficient mice / A.K. Kacha, F. Fallarino, M.A. Markiewicz et al. // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165. - P. 6024-6028.

102. Klein, E. Separation and characteristicsof tumor-infiltrating lymphocytes in man / E. Klein, F. Vanky, U. Galili et al. // Contemp. Top. Immunobiol. - 1980. - Vol. 10. - P. 79-107.

103. Klein, G. Demonstration of resistance against methylcholantrene-induced sarcomas in the primary autochtonous host / G. Klein, H.O. Sjogren, E. Klein et al. // Cancer Res. - 1960. - Vol. 20. - P. 1561-1572.

104. Klugewitz, K. Transfer of IFNgamma-depleted CD4(+) T cells together with CD8(+) T cells leads to rejection of murine kidney sarcoma in mice / K. Klugewitz, A. Scheffold, A. Radbruch et al. // Int. J. Cancer. — 2000. - Vol. 87. - P. 673-679.

105. Knuth, A. T-cell-mediated cytotoxicity against autologous malignant melanoma: analysis with interleukin 2-dependent T-cell cultures / A. Knuth, B. Danowski, H.F. Oettgen et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1984. -Vol. 81.-P. 3511-3515.

106. Kobayashi, M. A pathogenic role of Th2 cells and their cytokine products on the pulmonary metastasis of murine B16 melanoma / M.

Kobayashi, H. Kobayashi, R.B. Pollard et al. // J. Immunol. - 1998. - Vol. 160.-P. 5869-5873.

107. Koretz, K. Correlation of HLA-d/Ii antigen expression in breast carcinoma with local lymphohistiocytic infiltration reveals considerable dysregulation in a subset of tumors / K. Koretz, G. Moldenhauer, O. Majdic et al. // Int. J. Cancer. - 1989. - Vol. 44, N 5. - P. 816-822.

108. Kripke M.L. Antigenicity of murine skin tumors induced by ultraviolet light // J. Natl. Cancer Inst. - 1974. - Vol. 53. - P.1333-1336.

109. Kunningham-Rundles, S. Natural cytotoxicity of peripheral blood lymphocytes and regional lymph node cellsin breast cancer in women / S. Kunningham-Rundles, D.A. Filippa, D.W. Braun et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1981. - Vol. 67. - P. 585-590.

110. Lang, P.A. Natural killer cell activation enhances immune pathology and promotes chronic infection by limiting CD8+ T-cell immunity / P.A. Lang, K.S. Lang, H.C. Xu et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2012. -Vol.109, N4.-P.1210-1215.

111. Leclerc, J.C. Cell-mediated reaction against tumors induced by oncorna viruses . I. Kinetics and specificity of the immune response in murine sarcoma virus (MSV)-induced tumors and transplanted lymphomas / J.C. Leclerc, E. Gomard, J.P. Levy // Int. J. Cancer. - 1972. - Vol. 10. - P. 589-601.

112. Lee, A.H. Angiogenesis and inflammation in invasive carcinoma of the breast / A.H. Lee, L.C. Happerfield, L.J. Bobrow et al. // J. Clin. Pathol. - 1997. - Vol. 50. - P. 669-673.

113. Lee, Q.H. Inflammatory infiltrate in invasive lobular and ductal carcinoma of the breast / Q.H. Lee, L.C. Happerfield, R.R. Millis et al. // Br. J. Cancer. - 1996. - Vol. 74, N 5. - P. 796-801.

114. Lee, S.H. Activating receptors promote Nk cell expansion for maintenance, IL-10 production, and CD8 T cell regulation during viral

infection / S.H. Lee, K.S. Kim, N. Fodil-Kornu et al. // J. Exp. Med. - 2009. -Vol. 206.-P. 2235-2251.

115. Leek, R.D. Association of macrophage infiltrationwith angiogenesis andprognosis in invasive breast carcinoma / R.D. Leek et al. // Cancer Res. — 1996. - Vol. 56. - P. 4625-4629.

116. Levy, S. Correlation of stress-factors with sustained depression of natural killer cell activity and predicted prognosis in patients with breast cancer / S. Levy, R. Herberman, M. Lippman et al. // J. Clin. Oncol. - 1987. -Vol. 5.-P. 348-353.

117. Li, J. Complete regression of experimental solid tumors by combination LEC/chTNT-3 immunotherapy and CD25(+) T cell depletion / J. Li, P. Hu, L.A. Khawli et al. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 83848392.

118. Lin, K.Y. Treatment of established tumors with a novel vaccine that enchances major histocompatibility class II presentation of tumor antigen / K.Y. Lin, F.G. Guarnieri, K.F. Staveley-O'Carrol et al. // Cancer Res. -1996.-Vol. 56.-P. 21-26.

119. Lowes, M.A. T helper 1 cytokine mRNA is increased in spontaneously regressing primary melanomas / M.A. Lowes, J.A. Bishop, K. Grotty et al. // J. Invest. Dermatol. - 1997. - Vol. 108. - P. 914-919.

120. Lu, Z. CD40-independent pathways of T cell help for priming of CD8(+) cytotoxic T lymphocytes / Z. Lu, L. Yuan, X. Zhou et al. // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 191.-P. 541-550.

121. Lucin, K. Prognostic significance of T-cell infiltrates, expression of beta 2-microglobulin and HLA-DR antigens in breast carcinoma / K. Lucin, Z. Iternicka, N. Jonjic // Pathol. Res. Pract. - 1994. - Vol. 190, N 12. - P. 1134-1140.

122. Lyianage, U.K. Prevalence of regulatoiy T cells s increased in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with pancreas or

breast adenocarcinoma / U.K. Lyianage, T.T. Moore, H.G. Joo et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169. - P. 2756-2761.

123. MacDonald, G.D. Role of dendritic cell targeting in Venezuelan equine encephalitis virus pathogenesis / G.D. MacDonald, R.E. Johnston // J. Virol. - 2000. - Vol. 74. - P. 914-922.

124. Machiels, J.P. Cyclophosphamide, doxorubicin and paclitaxel enchance the antitumor immune response of granulocyte-macrophage-colony stimulating factor-secreting whole cell vaccines in HER2/neu tolerized mice / J.P. Machiels, R.T. Reylly, L.A. Emens et al. // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 3689-3697.

125. Mackey, M.F. Dendritic cells require maturation via CD40 to generate protective anti-tumor immunity / M.F. Mackey, J.R. Gunn, C. Malisczewski et al. // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161. - P. 2094-2098.

126. Mackey, M.F. Protective immunity induced by tumor vaccines requires interaction between CD40 and its ligand CD 154 / M.F. Mackey, J.R. Gunn, P.P. Ting et al. // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57. - P. 2569-2574.

127. Marshall, N.A. Immunosuppressive regulatory T cells are abundant in the reactive lymphocytes of Hodgkin's lymphoma / N.A. Marshall, L.E. Christie, L.R. Munro et al. // Blood. - 2004. - Vol. 103. - P. 1755-1762.

128. Matloubian, M. CD4+ T cells are required to sustain CD8+ cytotoxic T-cell responses during chronic viral infection / M. Matloubian, R.J. Concepción, R. Ahmed // J. Virol. - 1994. - Vol. 68. - P. 8056-8063.

129. Melief, C.J. Lessons from T-cell responses to virus-induced tumours for cancer eradication in general / C.J. Melief, W.M. Kast // Cancer Surv. -1992.-Vol. 13.-P. 81-99.

130. Menard, S. Lymphoid infiltration as a prognostic variable for early-onset breast carcinomas / S. Menard et al. // Clin. Cancer Res. - 1997. - Vol. 3.-P. 817-819.

131. Minorovits, J. Enhanced take of spontaneous murine tumors in mice treated with inhibitors of macrophage and/or NK cell function / J.

Minorovits, E. Kargzag, I. Foldes // Neoplasma. - 1989. - Vol. 36, N 1. - P. 3-9.

132. Mohanty, I. Cell mediated immune status in carcinoma of the breast /

I. Mohanty, M. Nayak, B.K. Nanda // Indian J. Pathol. Microbiol. - 1999. -Vol. 34.-P. 1-6.

133. Molloy, T.J. The prognostic significance of tumour cell detection in the peripheral blood versus bone marrow in 733 early-stage breast cancer patients / T.J. Molloy, A.J. Bosma, L.O. Baumbusch et al. // Breast Cancer Res.-2011.-Vol. 13, N3.-61 p.

134. Monach, P.A. A unique tumor antigen produced by a single amino acid substitution / P.A. Monach, S.C. Meredith, C.T. Siegel et al. // Immunity. - 1995. - Vol. 2. - P. 45-59.

135. Mukherji, B. Clonal analysis of cytotoxic T cell response against human melanoma / B. Mukherji, T.J. MacAlister // J. Exp. Med. - 1983. -Vol. 158.-P. 240-245.

136. Mukhtar, R.A. Tumor-associated macrophages in breast cancer as potential biomarkers for new treatments and diagnostics / R.A. Mukhtar, O. Nseyo, M.J. Campbell et al. // Expert Rev. Mol. Diagn. - 2011. - Vol.

II.-P. 91-100.

137. Muller, H. Correlation between Ki-67+ tumor cell and EBM2+ tumor-associated macrophages in breast cancer / H. Muller, H.J. Stitte // Exp. Cell Biol. - 1989. - Vol. 57, N 2. - P. 110-116.

138. Mumberg, D. CD4(+) T cells eliminate MHC class II-negative cancer cells in vivo by indirect effects if IFN-gamma / D. Mumberg, P.A. Monach, S. Wanderling et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 1999. - Vol. 96. - P. 8633-8638.

139. Naukkarinen, A. Quantitative immunohistochemical analysis of mononuclear infiltrates in breast carcinomas - correlation with tumor differentiation / A. Naukkarinen, K.J. Syrganen // J. Pathol. - 1990. - Vol. 160, N3.-P. 217-222.

140. Nishimura, T. Distinct role of antigen-specific T helper type 1 (Thl) and Th2 cells in tumor eradication in vivo / T. Nishimura, K. Iwakabe, M. Sekimoto et al. // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 190. -P. 617-627.

141. Noguchi, Y. Influence of interleukin-12 on p53 peptide vaccination against established Meth A sarcoma / Y. Noguchi, E.C. Richards, Y.T. Chen et al / Y. Noguchi // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92. - P. 2219-2223.

142. Nzula, S. Antigen-driven clonal proliferation, somatic hypermutation. And selection of B-lymphocytes infiltrating human ductal breast carcinomas / S. Nzula, J.J. Going, J.I. Stott // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 32753280.

143. Onizuka, S. Tumor rejectin by in vivo administration of anti- CD25 (interleukin-2 receptor alpha) monoclonal antibody / S. Onizuka, I. Tawara, J. Shimizu et al. // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 3128-3133.

144. Ostrand-Rosenberg, S. Cutting edge: STAT6-deficient mice have enchanced tumor immunity to primary and metastatic mammary carcinoma / S. Ostrand-Rosenberg, M.J. Grusby, V.K. Klements // J. Immunol. - 2000. -Vol. 165.-P. 6015-6019.

145. Pardoll, D. Does the immune system see tumors as foreign or self? / D. Pardoll // Ann. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 21. - P. 807-839.

146. Pardoll, D.M. The role of CD4+ T cell responses in antitumor immunity / D.M. Pardoll, S.L. Topalian // Curr. Opin. Immunol. - 1998. -Vol. 10.-P. 588-594.

147. Pellegrini, P. Disregulation in TH1 and TH2 subsets of CD4+ T cells in peripheral blood of colorectal cancer patients and involvement in cancer establishment and progression / P. Pellegrini, A.M. Berghella, T. Del Beato et al. // Cancer Immunol. Immunother. — 1996. — Vol. 42. - P. 1-8.

148. Prehn, R.T. Immunity to methylcholantrene-induced sarcomas / R.T. Prehn, J.M. Main // J. Natl. Cancer Inst. - 1957. - Vol. 18. - P. 769-778.

149. Pross, H.F. Natural killer cell activity in woman at "high risk" for breast cancer with and without benign breast syndrome / H.F. Pross, E. Sterns, D.R. MacGillis // Int. J. Cancer. - 1984. - Vol. 34. - P. 303-308.

150. Pupa, S.M. Macrophage infiltrate and prognosis in c-erb-2 overexpressing breast carcinomas / S.M. Pupa et al. // J. Clin. Oncol. - 1996. -Vol. 14.-P. 85-94.

151. Randen, I. The identification of germinal centers and follicular dendritic cell networks in rheumatoid synovial tissue /1. Randen, O.J. Mellbye, O. Forre et al. // Scand. J. Immunol. - 1995. - Vol. 41. - P. 481486.

152. Ridge, J.P. A conditioned dendritic cell can be a temporal bridge between a CD4+ T helper and a T killer cell / J.P. Ridge, F. Di Rosa, P. Matzinger // Nature. - 1998. - Vol. 393. - P. 474-478.

153. Ridolfl, R.L. Medullary carcinoma of the breast: a clinicopathologic study with 10 year follow-up / R.L. Ridolfi, P.P. Rosen, A. Port et al. // Cancer. - 1977. - Vol. 40. - P. 1365-1385.

154. Robins, R.A. T-cell responses at the host: tumour interface / R.A. Robins // Biochim. Biophys. Acta. - 1986. - Vol. 865. - P. 289-305.

155. Robinson, B.D. Tumor microenvironment of metastasis in human breast carcinoma: a potential prognostic marker linked to hematogenous dissemination / B.D. Robinson et al. // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. -P. 2433-2441.

156. Romagnani, S. The Thl/Th2 paradigm / S. Romagnani // Immunol. Today. - 1997. - Vol.18. - P. 263-266.

157. Rosenberg, S.A. A new era for cancer immunotherapy based on the genes that encode cancer antigens / S.A. Rosenberg // Immunity. - 1999. -Vol. 10.-P. 281-287.

158. Rosenberg, S.A. Progress in human tumour immunology and immunotherapy / S.A. Rosenberg // Nature. - 2001. - Vol. 411. - P. 380384.

159. Rosenberg, S.A. Progress in the development of immunotherapy for the treatment of patients with cancer / S.A. Rosenberg // J. Intern. Med. — 2001. - Vol. 250. - P. 462-475.

160. Rosenberg, S.A. Cancer Immunotherapy: moving beyond current vaccines / S.A. Rosenberg, J.C. Yang, N.P. Restifo // Nat. Med. - 2004. -Vol. 10.-P. 909-915.

161. Rouse, B.T. Anti-theta serum-induced suppression of the cellular transfer of tumour-specific immunity to syngeneic plasma cell tumour / B.T. Rouse, M. Rollinghoff, N.L. Warner // Nat. New Biol. - 1972. - Vol. 238. -P. 116-117.

162. Ruffel, B. Leucocyte composition in human breast cancer / B. Ruffel, A. Au, H.S. Rugo et al. // PNAS. - 2012. - Vol. 109, N 8. - P. 2796-2801.

163. Sachs, G. Lyric effector cell activity and major depressive disorder in patients with breast cancer: a prospective study / G. Sachs, S. Rasoul-Rockenschaub, H. Aschauer et al. // J. Neuroimmunol. - 1995. - Vol. 59. -P.83-89.

164. Sasada, T. CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with gastrointestinal malignancies: possible involvement of regulatory T cells in disease progression / T. Sasada, M. Kimura, Y. Yoshida et al. // Cancer. -2003. - Vol. 98. - P. 1089-1099.

165. Shen, Y. A tumor-specific Th2 clone initiating tumor rejection via primed CD8+ cytotoxic T lymphocyte activation in mice / Y. Shen, S. Fujimoto//Cancer Res. - 1996.-Vol. 56.-P. 5005-5011.

166. Shijubo, N. Functional analysis of mononuclear cells infiltrating into tumors: establishment of a new system to obtain functionally active tumor-infiltrating cells / N. Shijubo, T. Uede, N. Nomura et al. // Jap. J. Cancer Res. - 1990. - Vol. 81, N1. - P. 28-34.

167. Shimizu, J. Induction of tumor immunity by removing CD25+CD4+

T cells: a common basis between tumor immunity and autoimmunity / J. Shimizu, S. Yamazaki, S. Sakaguchi // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163. - P. 5211-5218.

168. Shimokawara, J. Identification of lymphocyte subpopulations in human breast cancer tissue and its significance: an immunoperoxidase study with anti-human T- and B-cell sera / J. Shimokawara, M. Imamura, N. Gamanaka et al. // Cancer. - 1982. - Vol. 49, N 7. - P. 1456-1464.

169. Shinde, S. CD40L is important for induction of, but not response to,

costimulatory activity. ICAM-1 as a second costimulatory molecule rapidly up-regulated by CD40L / S. Shinde, Y. Wu, Y. Guo et al. // J. Immunol. -1996. - Vol. 157. - P. 2764-2768.

170. Shoenberger, S.P. T cell help for cytotoxic T lymphocytes is mediated by CD40-CD40L interactions / S.P. Shoenberger, R.E. Toes, E.I. van der Voort et al. // Nature. - 1998. - Vol. 393. - P. 480-483.

171. Siegel, C.T. Enchanced growth of primary tumors in cancer-prone mice after immunization against the mutant region of an inherited oncoprotein / C.T. Siegel, K. Schreiber, S.C. Meredith et al. // J. Exp. Med. -2000.-Vol. 191.-P. 1945-1956.

172. Sims, G.P. Somatic hypermutation and selection of B-cells in thymic germinal centers responding to acetylcholine receptor in myasthenia gravis / G.P. Sims, H. Shiono, N. Willcox et al. // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167. -P. 1935-1944.

173. Soderquest, K. Cutting edge: CD8+ T cell primingin the absence of NK cells leads to enchanced memory responses / K. Soderquest // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186. - P. 3304-3308.

174. Spellman, C.W. Ultraviolet light, tumors and suppressor T cells / C.W. Spellman, R.A. Daynes // Hum. Pathol. -1981. - Vol. 12. - P. 299301.

175. Standish, LJ. Breast cancer and immune system / L.J. Standish, E.S. Sweet, J. Noval et al. // J. Soc. Integr. Oncol. - 2008. - Vol. 6, N 4. - P. 158-168.

176. Stanzl, U. High level interleukin-12 production by murine dendritic cells: upregulation via MHC class II and CD40 molecules and

downregulation by IL-4 and IL-10 / U. Stanzl, P. Jennewein et al. // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 184. - P. 741-746.

177. Steitz, J. Depletion of CD25+ Cd4+ T cells and treatment with tyrosinase-related protein 2-transduced dendritic cells enhance the interferon alpha-induced, CD8+ T-cell-dependent immune defense of B16 melanoma / J. Steitz, J. Bruck, J. Lenz et al. // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 86438646.

178. Stevenson, P.G. Virus-specific CD8(+) T cell numbers are maintained during gamma-herpesvirus reactivation in CD4-deficient mice / P.G. Stevenson, G.T. Beltz, J.D. Altman et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. - Vol. 95. - P. 15565-15570.

179. Stott, D. Antigen-driven clonal proliferation of B-cells within the target tissue of an autoimmune disease. The salivary glands of patients with Sjogren syndrome / D. Stott, F. Hiepe, M. Hummel et al. // J. Clin. Invest. -1998.-Vol. 102.-P. 938-946.

180. Strayer, D.R. Low natural cytotoxicity of peripheral blood mononuclear cells in individuals with high familial incidence of cancer / D.R. Strayer, W.A. Carter, S.D. Mayberry et al. // Cancer Res. - 1984. -Vol. 44.-P. 370-374.

181. Su, H.C. NK cell functions restrain T cell responses during viral infections / H.C. Su et al. // Eur. J. Immunol. - 2001. - Vol. 31. - P. 30483055.

182. Sutmuller, R.P. Synergism of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade and depletion of CD25+ regulatory T cells in antitumor therapy reveals alternative pathways for suppression of autoreactive cytotoxic lymphocyte responses / R.P. Sutmuller, L.M. van Duivenvoorde, A. van Elsas et al. // J. Exp. Med. - 2001. - Vol. 194. - P. 823-832.

183. Tawara, I. Sequential involvement of two distinct CD4+ regulatory T cells during the course of transplantable tumor growth and protection from 3-methylcholantrene-induced tumorigenesis by CD25-depletion / I. Tawara,

Y. Take, A. Uenaka et al. // Jpn. J. Cancer Res. - 2002. - Vol. 93. - P. 911916.

184. Tevethia, S.S. Requirement of thymus-derived theta-positive lymphocytes for rejection of DNA-virus (SV 40) tumors in mice / S.S. Tevethia, J.W. Blasecki, G. Vanek et al. // J. Immunol. - 1974. - Vol. 113.-P. 1417-1423.

185. Tsavaris, N. Immune changes in patients with advanced breast cancer undergoing chemotherapy with taxanes / N. Tsavaris, C. Kosmas, M. Vadiaka et al. // Br. J. Cancer. - 2002. - Vol. 87. - P. 21-27.

186. Tsung, K. IL-12 induces T helper 1-directed antitumor response / K. Tsung, J.B. Meko, G.R. Peplinski et al. // J. Immunol. -1997. - Vol. 158. -P. 3359-3365.

187. Tsutsui, S. Macrophage infiltration and its prognostic implications in breast cancer: the relationship with VEGF expression and microvessel density / S. Tsutsui et al. // Oncol. Rep. - 2005. - Vol. 14. - P. 425-431.

188. Tupitsyn, N.N. Relationships between semiquantitative and quantitative parameters of local immune response in gastric cancer / N.N. Tupitsyn, Z.G. Kadagidze, I.K. Tuichiev et al. // Experimental oncology. -1995.-Vol. 17.-P. 31-36.

189. Turk, M.J. Concomitant tumor immunity to a poorly immunogenic melanoma is prevented by regulatory T-cells / M.J. Turk, J.A. Guevara-Patino, G.A. Rizzuto et al. // J. Exp. Med. - 2004. - Vol. 200. - P. 771-782.

190. Uzzan, B. Microvessel density as a prognostic factor in women with brest cancer: a systematic review of the literature and metaanalysis / B. Uzzan, P. Nicolas, M. Cucherat et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 2941-2955.

191. Volodko, N. Tumour-associated macrophages in breast cancer and their prognostic correlations / N. Volodko, A. Reiner, M. Rudas et al. // Breast. - 1998. - Vol. 7. - P. 99-105.

192. Waggoner, S.N. Absence of mouse 2B4 promotes NK cell mediated killing of activated CD8+ T cells, leading to prolonged viral persistence and altered pathogenesis / S.N. Waggoner, R.T. Taniguchi, P.A. Mathew et al. // J. Clin. Invest.-2010.-Vol. 120.-P. 1925-1938.

193. Wang, H.Y. Tumor-specific human CD4+ regulatory T cells and their ligands: implications for immunotherapy / H.Y. Wang, D.A. Lee, G. Pemg et al. // Immunity. - 2004. - Vol. 20. - P. 107-118.

194. Ward, P.L. Major histocompatibility complex class I and unique antigen expression by murine tumors that escaped from CD 8+ T cell dependent surveillance / P.L. Ward, H.K. Koeppen, T. Hurteau et al. // Cancer Res. - 1990. - Vol. 50. - P. 3851-3858.

195. Whitford, P. Flow cytometric analysis of tumor-infiltrating lymphocyte activation and tumour cell MHC class I and II expression in breast cancer patients / P. Whitford, W.D. George, A.M. Campbell // Cancer Lett. - 1992. - Vol. 61, N 2. - P. 157-164.

196. Whitwell, H.L. Expression of major histocompatibility antigens and leucocyte infiltration in benign and malignant human breast disease / H.L. Whitwell, H.P.A. Hughes, M. Moore et al. // Brit. J. Cancer. - 1984. - Vol. 49, N2.-P. 161-172.

197. Wick, M. Antigenic cancer cells grow progressively in immune hosts without evidence for T cell exhaustion or systemic anergy / M. Wick, P. Dubey, H. Koeppen et al. // J. Exp. Med. - 1997. - Vol. 186. - P. 229-238.

198. Woo, E.Y. Regulatory CD4(+)CD25(+) T cells in tumors from patients with early stage non-small cell lung cancer and late stage ovarian cancer / E.Y. Woo, C.S. Chu, T.J. Goletz et al. // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61.-P. 4766-4772.

199. Woo, E.Y. Cutting edge: regulatory T cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T cell proliferation / E.Y. Woo, H. Yeh, S.C. Chu et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 168. - P. 4272-4276.

/I17

200. Yakirevich, E. Apoptosis, proliferation and FAS (APO-l/CD95)/Fas ligand expression in medullary carcinoma of the breast / E. Yakirevich, L. Maroun, O. Cohen // J. Pathol. - 2002. - Vol.192, N 2. - P. 166-173.

201. York, Y.A. Proteolysis and class I major histocompatibility complex antigen presentation / Y.A. York, A.L. Goldberg, X.Y. Mo et al. // Immunol. Rev. -1999. - Vol. 172. - P. 49-66.

202. Yu, P. Intratumor depletion of CD4+ cells unmasks tumor immunogenicity leading to the rejection of late-stage tumors / P. Yu, Y. Lee, W. Liu et al. // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 201. - P. 779-791.

203. Yu, P. Protective role of CD40 in Leishmania major infection at two distinct phases of cell-mediated immunity / P. Yu, M. Kamanaka, T. Yasui et al. // Immunity. - 1996. - Vol. 4, N 3. - P. 275-281.

204. Zhang, L. Intratumoral T-cells, reccurence and survival in epithelial ovarian cancer / L. Zhang, J.R. Conejo-Garcia, D. Katsaros et al. // N. Engl. J. Med. -2003. - Vol. 348. - P. 203-213.

205. Zitvogel, L. Therapy of murine tumors with tumor peptide-pulsed dendritic cells: dependence on T-cells, B7 costimulation, and T- helper cell 1-associated cytokines / L. Zitvogel, J.I. Mayordomo, T. Tjandrawan et al. // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 183. - P. 87-97.

206. Zuk, J.A. Immunohistochemical analysis of HLA antigens and mononuclear infiltrates in benign and malignant breast / J.A. Zuk, P.A. Walker // J. Pathol. - 1987. - Vol. 152, N 4. - P. 275-285.

207. Zuk, J.A. HLA class II sublocus expression in benign and malignant breast epithelium / J.A. Zuk, R.A. Walker // J. Pathol. - 1988. - Vol. 155, N 4.-P. 301-309.