Динамика структурной самоорганизации модельных биополимеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Федик, Игорь Викторович

• Федик, Игорь Викторович
• кандидат физико-математических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Федик, Игорь Викторович

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Методы численного молекулярного моделирования.

1.2. Два взгляда на проблему структурной самоорганизации биополимеров.

Различные модели.

1.3. Моделирование фолдинга и энергетические ландшафты полиаланина

1.4. Упрощенные модели фолдинга биополимеров.

1.5. Связь первичной последовательности и трехмерной структуры биополимеров.

1.6. Конформационно-зависимый синтез белковоподобных сополимеров

1.7. Белки de-novo.

1.8. Методы исследования упругих свойств а-спиралей.

1.9. Механическое разворачивание белков.

2. Структурная самоорганизация простых модельных полимеров.

2.1. Постановка задачи и начальные условия.

2.2. Влияние параметров системы на тип конечной структуры.

2.3. Инициирование структурообразования.

2.4. Взаимодействие двух полимерных цепей.

2.5. Рефолдинг полимера при взаимодействии с модельной нанотрубкой.

2.6. Структурная самоорганизация полимера без стохастического воздействия среды.

2.7. Принципы структурной самоорганизации полимерных цепей.

2.8. Анализ параметрической устойчивости структурной самоорганизации модельных полимерных цепей.

2.9. Структурная самоорганизация полимеров с боковыми заместителями.

3. Молекулярная динамика полноатомных моделей белков и пептидов. 108 3.1 .Структурная устойчивость и структурная самоогранизация коротких пептидов.

3.2. Управляемая молекулярная динамика белков и пептидов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика структурной самоорганизации модельных биополимеров»

Биологические полимеры участвуют во всех процессах в живом организме. Белки и нуклеиновые кислоты работают как молекулярные машины, каждая из которых выполняет свою функцию, и в их сложнейшем взаимодействии зарождается физико-химическая основа жизни. При всем разнообразии, работа биомакромолекул базируется на высоко специфическом взаимодействии — как у ключа с замком. Для этого необходима достаточно жесткая пространственная структура. В связи с этим, правильное функционирование белков, ДНК и РНК тесно связано с определенностью их трехмерных структур. Даже небольшие изменения этих структур порой ведут к утере или резкому изменению активности.

В современном представлении о процессе специфического сворачивания (фолдинга) биологических полимеров до сих пор много белых пятен. Каждая полимерная цепь может сформировать в бесчисленное множество различных трехмерных конфигураций, хотя функциональной активностью могут обладать лишь единицы из них. Эта проблема известна как парадокс Левинталя, который заключается в том, что если белок при сворачивании станет случайным образом перебирать все возможные близкие по энергии состояния, то для получения функционально активной конформации может не хватить времени жизни Вселенной. Предполагается, что разрешение этого парадокса, кроется в изучении закономерного характера движения точки, изображающей состояние системы, по многомерной гиперповерхности потенциальной энергии. Очевидно, строение самой энергетической поверхности должно способствовать пространственной самоорганизации полимерной цепи: к областям достаточно глубоких локальных минимумов, которые соответствуют устойчивым состояниям, должны вести многомерные «ущелья».

Компьютерное моделирование сворачивания детализированных моделей биополимеров - очень ресурсоемкая задача. Поэтому остается не до конца 4 ясным сам механизм процессов фолдинга. Также не известно, является ли структурная самоорганизация характерной чертой только биологических полимеров. Между тем, накоплено множество экспериментальных и теоретических данных, проливающих свет на природу движущей силы специфического сворачивания. Например, известно, что информация о пространственной структуре биомакромолекулы хранится в самом полимере и определяется последовательностью мономеров и не берется извне.

В данной работе методом молекулярной динамики исследуется структурная самоорганизация относительно простых модельных полимеров. Демонстрируется, что специфическое сворачивание характерно даже для обычной свободно-сочлененной цепи с включенным леннард-джонсовым взаимодействием между звеньями. При этом конечные пространственные укладки и основные динамические свойства таких полимеров очень схожи со структурами и свойствами биологических макромолекул. Кроме того, в исследованной модели удается обобщить как белково-подобные полимеры и полимеры, по типу конечных структур более схожие с РНК и ДНК. Приводится пример сворачивания полимера при помощи специально сконструированной вспомогательной структуры, которая позволяет полимерной цепи сворачиваться в специфическую структуру, независимо от начальной конфигурации. Делается шаг к пониманию принципов, лежащих в основе структурной самоорганизации биополимерных цепей путем сравнения механизмов структурной самоорганизации простейших модельных полимерных цепей и полноатомных моделей олигопептидов.

Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Федик, Игорь Викторович

Выводы

1) Структурная самоорганизация рассмотренных модельных биополимерных цепей является последовательным процессом, в результате которого реализуется пространственная структура, состоящая из конечного числа типов элементарных структурных блоков. Время, необходимое для формирования зародыша регулярной пространственной структуры в условиях численного эксперимента лежит в диапазоне 20—100 пс.

2) Отношение параметров взаимодействия между звеньями цепи определяет набор устойчивых структурных элементов. В зависимости от величины соотношения параметров простая полимерная цепь может формировать структуры, имеющие геометрическое сходство с элементами вторичной структуры белков или нуклеиновых кислот.

3) Начальная конфигурация влияет на путь быстрых стадий структурообразования модельных биополимеров, определяя конечную пространственную структуру в целом.

4) Сходство конечных упорядоченных структур модельной полимерной цепи с основными элементами вторичной структуры белков и нуклеиновых кислот свидетельствуют о том, что основную роль в специфическом сворачивании макромолекул играют общие динамические свойства биополимеров, определяемые грубым рельефом энергетической поверхности.

5) Введение боковых заместителей может приводить к формированию уникальных типов структур, не наблюдаемых у неразветвленных цепей. Однако в большинстве исследованных в работе случаев боковые заместители вносят в процесс структурной самоорганизации менее критичные возмущения в виде изменения диапазона параметров взаимодействия, при которых происходит формирование того или иного типа пространственной структуры.

6) На примере полноатомной модели пептида А1а12, продемонстрировано, что фолдинг биополимеров может происходить по схеме, описанной для модельной структуры.

7) Ступенчатый характер разворачивания белка при растяжении является следствием существенного различия величины сил, ответственных за разворачивание структурных элементов различных уровней.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Федик, Игорь Викторович, 2008 год

1. Metropolis N., Rosenbluth A.W., Rosenbluth M.N., Teller A.H., Teller E. Equation of State Calculations by Fast Computing Machines. 1953. J. Chem. Phys.; 21: 1087-1092.

2. Allen M.P., Tildesley D.J. Computer Simulation of Liquids. 2002. Oxford. Claderon Press.

3. Шайтан К.В., Ермолаева М.Д., Балабаев Н.К., Лемак А.С., Орлов М.В. Молекулярная динамика олигопептидов. 2. Корреляционные функции внутренних степеней свободы модифицированных дипептидов. 1997. Биофизика; 42(3): 558-566.

4. Levitt М., Sharon R. Accurate Simulation of Protein Dynamics in Solution. 1988. PNAS; 85: 7557-7561.

5. Parak F., Hartmann H., Schmidt M., Corongiu G., Clementi E. The hydration shell of myoglobin. 1992. Eur. Biophys. J.; 21: 313.

6. Steinbach P.J., Brooks B.R. Protein Hydration Elucidated by Molecular Dynamics Simulation. 1993. PNAS; 90: 9135.

7. Lemak S., Balabaev N.K. On the Berendsen thermostat. 1994. Molecular Simulation; 13: 177-187.

8. Andersen H. Molecular dynamics simulations at constant pressure and/or temprature. 1980. J. Chem. Phys.; 72: 2384-2402.

9. Голо В.Л., Шайтан К.В. Динамический аттрактор в термостате Берендсена и медленная динамика биомакромолекул. 2002. Биофизика; 47(4): 611-617.

10. Sano M., Sano M., Kamino A., Okamura J. Self-Organization of PEO-graft-Single-Walled Carbon Nanotubes in Solutions and Langmuir-Blodgett Films. 2001. Langmuir; 17: 5125 5128.

11. Fersht A. Enzyme structure and mechanism, 2nd ed. NY: W.H.Freeman & Co. 1985.

12. Murzin M., Finkelstein A.V. General architecture of the alpha-helical globule. 1988. J. Mol. Biol.; 204: 749-769.

13. Ptitsyn O.B., Finkelstein A.V. Theory of protein secondary structure and algorithm of its prediction. 1983. Biopolymers; 22: 15-25.

14. Птицын О.Б., Финкельштейн A.B., Мурзин А.Г. Предсказание пространственной структуры а- и ß-интерферонов. 1986. Молекулярная биология; 20(1): 21-28.

15. Levy Y., Jortner J., Becker O.M. Dynamics of hierarchical folding on energy landscapes of hexapeptides. 2001. Journal of chemical physics; 115(22): 10533-10547.

16. J. Rumbley, L. Hoang, L. Mayne, S. W. Englander. An amino acid code for protein folding. 2001. PNAS; 98(1): 105-112.

17. Levy Y., Jortner J., Becker O.M. Solvent effects on the energy landscapes and folding kinetics of polyalanine. 2001. PNAS; 98(5): 2188-2193.

18. Ferguson N., Johnson C.M., Macias M., Oschkinat H., Fersht A. Ultrafast folding of WW domains without structured aromatic clusters in the denatured state. 2001. PNAS; 98(23): 13002-13007.

19. Sali A., Shakhnovich E.I., Karplus M. How does* a protein fold? 1994. Nature; 369: 248-251.

20. Zhou Y., Karplus M. Interpreting the folding kinetics of helical proteins. 1999. Nature; 401: 400-403.

21. Zhou Y., Karplus M. Folding of a model three-helix bundle protein: a thermodynamic and kinetic analysis. 1999. J. Mol. Biol; 293: 917-951.

22. Шайтан K.B. Энергетическая поверхность и конформационная динамика молекул. 2003. Электрохимия; 39(2): 212-219.24.