Динамика образования антител к структурным белкам ВИЧ-1 и ДНК у больных ВИЧ-инфекцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Рязанова, Галина Анатольевна

• Рязанова, Галина Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Рязанова, Галина Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВИЧ-1 С

РАЗЛИЧНЫМИ ЗВЕНЬЯМИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ.

1.1. Характеристика возбудителя ВИЧ-инфекции.

1.1.1. Выявление ретровируса в качестве этиологического агента.

1.1.2. Морфология ВИЧ-1.

1.1.3. Механизм взаимодействия ВИЧ-1 с клеткой.

1.2. Особенности патогенеза и клиническое течение

ВИЧ-инфекции.

1.3. Клеточный и гуморальный иммунные ответы, индуцированные репликацией ВИЧ-1.

1.4. Циркулирующие иммунные комплексы у больных ВИЧ-инфекцией.

1.5. Современные методы лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции.

1.6. Аутоиммунные процессы на фоне ВИЧ-инфекции.

1.6.1. Характеристика антител к ДНК.

1.6.2. Спектр природных антител у больных ВИЧ-инфекцией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика образования антител к структурным белкам ВИЧ-1 и ДНК у больных ВИЧ-инфекцией»

Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека, в финале которой развивается смертельный синдром приобретённого иммунного дефицита, является одним из опаснейших заболеваний. Ведущий фактор, обеспечивающий биологическое «процветание» ВИЧ-инфекции — многолетнее малосимптомное вирусоносительство с недоказанной и, безусловно, крайне редкой возможностью спонтанной санации биологического хозяина [Покровский В.В., Ермак Т.Н. и др., 2000].

В последнее время был достигнут значительный прогресс в области фундаментальных и клинических исследований ВИЧ-инфекции, что в огромной степени изменило перспективы для больных, клиницистов и учёных. Между тем, если клинико-иммунологические особенности протекания заболевания достаточно хорошо изучены, то вопросы, связанные с формированием гуморального иммунного ответа к индивидуальным белкам ВИЧ-1 на ранних этапах вирусоносительства, ещё далеки от окончательного решения. Как известно, в составе циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), выделенных из сыворотки крови больных ВИЧ-инфекцией, обнаруживаются «скрытые» противовирусные антитела, которые могут играть важную роль как в контролировании инфекционного процесса, так и в ранней диагностике заболевания [Абэлян А.В., 1997; Subbramanian R.A. et al., 2002; Ройт А., 2000], в связи с этим становится очевидной необходимость исследования иммунных комплексов на наличие антител к структурным белкам вируса, кодируемым генами env, gag и pol, в период формирования гуморального иммунного ответа и на стадии бессимптомного вирусоносительства.

Установлено, что у больных ВИЧ-инфекцией кроме вирусоспецифических антител присутствуют антитела к нДНК, кардиолипину, эритропоэтину, миозину и тд. [Zandman-Goddard G. and Shoenfeld Y., 2002]. Одной из причин образования широкого спектра природных антител является стимуляция аутореактивных клонов В-лимфоцитов ВИЧ-1 и, как результат, поликлональная активация этих клеток. Следовательно, существует тесная патогенетическая связь между формированием аутоиммунного компонента у больных ВИЧ-инфекцией и активной репликацией вируса иммунодефицита человека первого типа [Muller S., Richalet P. et al., 1993]. Однако сведения, имеющиеся на сегодняшний день в литературе, касаются в основном только изучения уровня содержания аутоантител у больных на поздних стадиях заболевания [Zandman-Goddard G. and Shoenfeld Y., 2002; Savige J.A. et al., 1994; Gentric A. et al., 1991], тогда как в период раннего вирусоносительства этот вопрос остаётся до сих пор открытым и требует дальнейших исследований, поскольку этот этап является критически важным для последующей динамики ВИЧ-инфекции.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы являлось исследование динамики образования «свободных» и «связанных» в иммунные комплексы антител к структурным белкам вируса и изучение уровня содержания антител к нДНК в сыворотке крови больных ВИЧ-инфекцией. Были поставлены следующие задачи:

• оптимизировать метод выделения циркулирующих иммунных комплексов из сыворотки крови больных ВИЧ-инфекцией.

• исследовать частоту встречаемости «свободных» и «связанных» в иммунные комплексы антител к вирусным белкам генов env, gag, pol в сыворотке крови больных ВИЧ-инфекцией в ранний период заболевания и на стадии бессимптомного вирусоносительства.

• провести сравнительный анализ показателей содержания антител к нДНК в сыворотке крови доноров и ВИЧ-инфицированных в ранний период заболевания и на стадиях ПБ, IIB.

Научная новизна

Показано, что при развитии гуморального иммунного ответа наблюдается определённая последовательность выработки антител к структурным белкам вируса иммунодефицита человека первого типа, кодируемым генами env, gagnpol.

Впервые установлено, что на стадии бессимптомного вирусоносительства (ПБ) в сыворотке крови больных ВИЧ-инфекцией с высокой степенью частоты встречаемости регистрируется весь спектр антител к белкам генов env, gag и pol, в то время как частота обнаружения противовирусных антител, находящихся в «связанном» состоянии в циркулирующих иммунных комплексах, существенно отличается. Выявлена определённая зависимость между более высоким уровнем присутствия антител к структурным белкам вируса в составе ЦИК и продолжительностью бессимптомного вирусоносительства у больных ВИЧ-инфекцией при дальнейшем диспансерном наблюдении.

Впервые проведено сравнительное исследование показателей содержания антител к нДНК в сыворотке крови больных ВИЧ-инфекцией в ранний период заболевания и на стадиях ПБ, IIB (по классификации Покровского В.И., 1989). Установлено, что достоверно высокое содержание антител к нДНК в период раннего вирусоносительства не сопровождается клиническими проявлениями аутоиммунной патологии у ВИЧ-инфицированных, а является следствием иммунопатогенетического воздействия вируса иммунодефицита человека первого типа.

Практическая значимость

Оптимизирован метод выделения циркулирующих иммунных комплексов из сыворотки крови больных ВИЧ-инфекцией. Этот метод позволяет получить две фракции: «быстро» (18ч)- и «медленно» (72ч)преципитирующих ЦИК (ЦИК1 и ЦИК2), которые были представлены на электрофореграммах иммуноглобулиновой зоной и не содержали примесей белков сыворотки крови и «свободных» иммуноглобулинов. Антитела к структурным белкам ВИЧ-1, полученные путём диссоциации ЦИК1 и ЦИК2, отличаются по своему составу в иммунном блоттинге и суммарной серологической активности в ИФА. Результаты исследований могут быть использованы как при ранней диагностике заболевания, так и при мониторинге инфекционного процесса, в качестве маркёров прогрессирования заболевания, наряду с клинической симптоматикой и определением количества Т-лимфоцитов, экспрессирующих на поверхности рецепторы CD4+, CD8+.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались на: III съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, 2000); VI Международной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2000); III съезде биохимического общества (Санкт-Петербург, 2002); VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); 11-ой Международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы» (Санкт-Петербург, 2003); IX Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2004); VIII Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004).

По материалам диссертации опубликовано 10 работ.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Рязанова, Галина Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод выделения двух фракций циркулирующих иммунных комплексов из сыворотки крови больных ВИЧ-инфекцией: «быстро» (18ч)- и «медленно» (72ч)- преципитирующих ЦИК (ЦИК1 и ЦИК2).

2. Показано, что в начале «сероконверсии» в сыворотке крови и ЦИК1 обнаруживаются антитела к gpl20 (10%) при полном их отсутствии в спектре «свободных» антител. В ЦИК2 доминируют антитела к р 17/18 (40%), в то время как частота встречаемости этих антител в сыворотке крови составляет 25%. Полученные результаты позволяют ускорить постановку диагноза «ВИЧ-инфекция».

3. Показано, что концу формирования гуморального иммунного ответа в сыворотке крови и ЦИК1 регистрируются антитела к белкам вируса, кодируемым генами env, gag и pol, а в ЦИК2 к gpl60, р55, рЗ 1/34, р24/25 и р 17/18.

4. На стадии бессимптомного вирусоносительства обнаружение противовирусных антител в составе циркулирующих иммунных комплексов может иметь прогностическое значение, поскольку высокая степень частоты встречаемости антител «связанных» в ЦИК сопровождается в дальнейшем более благоприятным протеканием ВИЧ-инфекции.

5. Впервые установлено, что в период формирования гуморального иммунного ответа уровень содержания антител к нДНК в сыворотке крови больных ВИЧ-инфекцией достоверно превышает аналогичный показатель на стадиях НБ, IIB и в группе доноров, полученные данные могут быть использованы в диагностике и прогнозировании динамики заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Рязанова, Галина Анатольевна, 2005 год

1. Абэлян, А.В. Иммунологическая нейтрализация вируса иммунодефицита человека первого типа / А.В. Абэлян // Успехи современной биологии.-1997.- Т.117.-№5.-С.549-567.

2. Вершигора, А.Е. Общая иммунология: Учебное пособие / А.Е. Вершигора. Киев: Высшая школа, 1990. - 735 с.

3. Герасимов, И.Г. Оптимизация метода определения концентрации циркулирующих иммунных комплексов различной величины / И.Г. Герасимов, Е.В. Зоркова // Клиническая лабораторная диагностика.-2001.-№7.-С. 48-49.

4. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / Г.Н. Дранник. Одесса: АстроГринт, 1999.- 603 с.

5. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003. - 432 с.

6. Ильинских, Н.Н. Нестабильность генома и иммунитет / Н.Н. Ильинских // Успехи современной биологии.-1986.-Т.102.-№4.-С.25-38.

7. Иммунологические методы / под ред. Г.Фримеля, пер. с нем. А.П. Тарасова. -М.: Медицина, 1987.-472 с.

8. Коэн, П.Т. Клиническая картина заболевания, вызываемого ВИЧ-инфекцией: обзор 2001: электронный ресурс. Режим доступа: http: // www.mif-ua.com., свободный.

9. Коротяев, А.И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология / А.И. Коротяев, С.А. Бабичева. СПб.: «Специальная литература», 1998.-592 с.

10. Кульберг, А.Я. Регуляция иммунного ответа / А. Я. Кульберг. М.: Медицина, 1986.-223с.

11. Киселева, В.И. Скрытые натуральные аутоантитела, реагирующие с ДНК и кардиолипином, перекрестно взаимодействуют с антигенами

12. ВИЧ / В.И. Киселева, И.В. Леках, Г.П. Безяева // Иммунология.-2001.-№ 2.-С.12-14.

13. Леках, И.В. Гетерогенность и авидность аутоантител, реагирующих с ДНК / И.В. Леках, Г.М. Ротт, A.M. Поверенный // Молекулярная биология.-1991.- Т.25. №5. - С.1391-1399.

14. Лакин, Г.Ф. Биометрия: Учеб. пособие для биол. спец. вузов 4-е изд.; перераб. и доп. / Г.Ф. Лакин. - М.: Высшая школа, 1990.- 352 с.

15. Ладная, Н.Н. Распространение субтипов ВИЧ-1 в России / Н.Н. Ладная, В.В. Покровский, А.Ф. Бобков // Эпидемиол. и инфекц. бол.-1998.-№5 .-С. 19-23.

16. Медицинская микробиология / гл. ред. В.И. Покровский, O.K. Поздеев. М.: ГЕОТАР МЕДИЦИНА, 1998. - 1200 с.

17. Молекулярная биология клетки / под ред. Б. Альберте, Д. Брей, Дж. Лыоис и др.- М.: Мир, 1986.-310 с.

18. Митин, 10.А. Иммунологические аспекты патогенеза и диагностики ВИЧ-инфекции: Автореф. дис. доктора мед. наук / Ю. А. Митин; С. Петербургская военная академия. СПб., 1997.- 40 с.

19. Покровский, В.В. ВИЧ-инфекция клиника, диагностика и лечение / В.В. Покровский, Т.Н. Ермак, В.В. Беляева, О.Г. Юрин М.: ГЕОТАР МЕДИЦИНА, 2000.-496 с.

20. Покровский, В.В. СПИД и генерализованная лимфаденопатия у лиц, серопозитивных к вирусу HTLV-III/LAV / В.В. Покровский, З.К. Янкина, В.И. Покровский и др. // Тер. Архив. 1987. - №7. - С.35-39.

21. Покровский, В.И. ВИЧ-инфекция или СПИД ? / В. И. Покровский. //

22. Тер. Архив 1987. -№11.- С.3-6.

23. Попович, A.M. Иммунотерапия при ВИЧ-инфекции рекомбинантным интерлейкином-2 / A.M. Попович. СПб.: Знаменитые универсанты, 2004. - 64с.

24. Роит, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000.-592 с.

25. Сучков, С.В. Аутоантитела различных уровней специфичности и их клиническое значение при системных и локализованных формах аутоиммунной патологии / С.В. Сучков, А.Г. Габибов // Аллергология и иммунология.-2001.- Т.2. № 1 .-С. 137-147.

26. Суворова, З.К. Серологическая диагностика инфекций, вызываемых ВИЧ, иммуноферментными методами / З.К. Суворова, Е.В. Буравцова, М.О. Деулина, В.В. Покровский // Мед. Помощь.-1993.-№5.-С.22-24.

27. Сперанский, А.И. Аутоиммунные болезни (Клинические и теоретические аспекты) / А.И. Сперанский, С.М. Иванова // Аллергология и иммунология.-2002.-ТЗ.-№1.-С.62-83.

28. Скоупс, Р. Методы очистки белков: пер. с англ. / Р. Скоупс. М.: Мир, 1985.-358 с.

29. Хаитов, P.M. СПИД / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева. М.: Нар. акад. культуры и общечел. ценностей, 1992. - 420 с.

30. Хаитов, P.M. Обнаружение последовательностей генома ВИЧ субтипа А у пациента с неопределёнными результатами иммуноблотинга к ВИЧ-1 / P.M. Хаитов, Л.П. Трубченинова, Н.И. Ильина, Н.Ф. Трефильева и др. // Иммунология.-1999.-№3 С.9-12.

31. Хаитов, P.M. Соотношение уровня антител к прогностическим белкам ВИЧ-1 при титровании в иммуноблоте сывороток ВИЧ-инфицированных лиц / P.M. Хаитов, Л.Г. Трубченникова, Е.В. Ефремова// Иммунология-1992. №5 - С. 11-14.

32. Хаитов, P.M. К серодиагностике ВИЧ-инфекции / P.M. Хаитов, М.В. Глущенко // Иммунология. 1992. - №5 - С. 12-17.

33. Харитонова, М.Л. ДНК-гидролизующая и протеолитическая активность абзимов в динамике ВИЧ-инфекции / М.Л. Харитонова, Л.П. Сизякина, Г.А. Невинский // Иммунология. 2003.- №2 - С.68-69.

34. Шипулин, А.Г. Место полимеразной цепной реакции в диагностике ВИЧ-инфекции / А.Г. Шипулин, К.А. Саркисян, Е.В. Богословская и др. // Эпидемиол. и инф. бол.-1998.-№5.-С.59-63.

35. Эткин, А.Ф. Анализ специфичности серодиагностики СПИДа / А.Ф. Эткин, В.В. Покровский, З.К. Янкина // Журн. Микробиол.-1986.-№9.-С.73-76.

36. Юрин, Т.И. Клинические проявления и вопросы классификации ВИЧ-инфекции / Т.И. Юрин, Д.И. Ирова, Д.И. Габрилович и др. // Вестн. РАМН.-1992.-№ 9 (10).- С. 16-19.

37. Ashorn, P. An inhibitor of the protease blocks maturation of human immunodeficiency viruses and spread of infection / P. Ashorn, T.J. McQuade, S. Thaisrivongs et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1990.-V.87.- P.7472-7476.

38. Bach, J.F. Are there unique autoantigens triggering autoimmune diseases? J.F. Bach, S. Koutouzov, P.M. van Endert // Immunol. Rev.-1998 -V.139 P. 139-155.

39. Berden, J.H. Immunology in medical practice. Ill Disseminated lupus erythematosus: disturbed apoptosis? / J.H. Berden // Ned. Tijdschr. Geneeskd.-1997.-V. 141 .-№39.- P. 1848-1854.

40. Bruns, A. Nucleosomes are major T and В cell autoantigens in systemic lupus erythematosus / A. Bruns, S. Blass, G. Hausdorf, G.R. Burmester, F. Hicpe // Arthritis Rheum.-2000.- V.43.-№10.-P.2307-2315.

41. Bain, B.J. Lymphomas and reactive lymphoid lesions in HIV-infections / B.J. Bain//Blood. Rev.-1998.-V.12.-№3.-P.154-162.

42. Barre-Sinoussi, F. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS) / F. Barre-Sinoussi, J.C. Chermann, F. Rey et al. // Science.- 1983.-V.220.-P.868-871.

43. Biti, R. HIV-1 infection in an individual homozygous for the CCR5 deletion allele / R. Biti, R. French, J. Young et al. // Nature Medicine.1997.-V3.-№3.-P.252-253.

44. Blaak, H. In vitro replication kinetics of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) variants in relation to virus load in long-term survivors of HIV-1 infection / H. Blaak, M. Brouwer, L.J. Ran et al. // J.Infect. Dis.1998.-V. 177.-№3 .-P.600-610.

45. Binley, J.M. Differential regulation of the antibody responses to gag and env proteins of human immunodeficiency virus type 1 / J.M. Binley, P.J. Klasse, Y. Cao et al. // Journal of virology.-1997.-V.71.-№4.-P.2799-2809.

46. Bushman, F.D. Retroviral DNA integration directed by HIV integration protein in vitro / F.D. Bushman, T. Fujiwara, R. Craigie // Science.-1990.-V.249.-P. 1555-1558.

47. Cabral, A.R. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus / A.R. Cabral, D. Alarcyn Segovia// Curr. Opin. Rheumatol.- 1997.-V.9.-№5.-P.387-392.

48. Calabrese, L.H. Autoimmune manifestation of human immunodeficiency virus (HIV) infection / L.H. Calabrese // Clin. lab. med.-1988.-V.8.-№2.-P.269-279.

49. Csillag, C. HIV-1 subtype С in Brazil / C. Csillag // Lancet.-1994. V.344.-P.1354-1359.

50. Capon, D. The CD4 gpl20 interaction in AIDS pathogenesis D. Capon, R. Ward //Annu. Rev. Immunol.-1991.-V.9.-P.649-678.

51. Carr, A. Primary HIV-infection / A. Carr, D. Cooper // The Clinical Management of AIDS / Eds. M.A. Sandre, A. Volberding.-Philadelphia: Sanders company, 1997.-515 p.

52. Cao, J. Effect of amino acid changes in the extracellular domain of the human immunodeficiency virus type 1 gp41 envelope glycoprotein / J. Cao, L. Bergeson, E. Helseth, M. Thali, H. Repke, J. Sodroski // J. Virol.-1993.-V.67.-№5.-P.2747-2755.

53. Cheng-Mayer, C. Identification of human immunodeficiency virus subtype with distinct patterns of sensitivity to serum neutralization / C. Cheng-Mayer, J. Homsy, L.A. Evans, J.A. Levy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1988.-V.85.-№8.- P. 2815-2819.

54. Carini, C. Characterization of specific immune complexes in HIV-related disorders / C. Carini, I. Mezzaroma, C. Scano, R. D'Amelio, P. Matricardi, F. Aiuti // Scand. J. Immunol.-1987.-V.26.-№1.-P.21-28.

55. Camerini, D. Л CD4 domain important for HIV-mediated syncytium formation lies outside the virus binding site / D. Camerini, B. Seed // Cell.-1990.-V.60.-P.747-754.

56. Dietzschold, B. New development in the pre- and post- exposure treatment rabies / B. Dietzschold, H.C. Ertl // Immunology.-1991.-V.10.-№5.-P.427-439.

57. Dean, M. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene / M. Dean, M. Carrington, C. Winkler et al. // Science.-1996.-V.273.- P.1856-1862.

58. Deacon, N.J. Genomic structure of an attenuated quasi species of HIV-1 from a blood transfusion donor and recipients / N.J. Deacon, A. Tsykin, A. Solomon et al. // Science.-1995.-V.270.- P.988-991.

59. Deng, H Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1 / H. Deng, R. Liu, W. Ellmeier et al. //Nature.-1996.-V.381.-P.661-666.

60. Emini, E.A. Prevention of HIV-infection in chimpanzees by gpl20 V3 domain-specific monoclonal antibody / E.A. Emini, W.A. Scheif, J.H. Nunberg, A.J. Conley, Y. Eda, S. Tokiyoshi et. al. // Nature.-1992.-V.355.-P.728-730.

61. Forrester, J.V. Autoimmunity and autoimmune disease of the eye / J.V. Forrester // Developments in Ophthalmology.-1999.-V.30.-P. 167-186.

62. Fournier, A.M. Dynamics of spontaneous HIV-1 specific and non-specific B-cell responses in patients receiving antiretroviral therapy / A.M.

63. Fournier, V. Baillat, С. Alix-Panabieres, J.M. Fondere, C. Merle, M. Segondy, M.F. Huguet, J. Reynes, J.P. Vendrell // AIDS.-2002.-V.16.-№13.- P.1755-1760.

64. Franke, E.K. Inhibition of HIV-1 replication by cyclosporine A or related compounds correlated with the ability to disrupt the garg-cyclophilin A interaction / E.K. Franke, J. Luban // J. Virology.-1996.-V.222.-P.279-282.

65. Feng, Y. HIV-1 entry cofactor: Functional cDNA cloning of a seven-transmembrane, G protein-coupled receptor / Y. Feng, C.C. Broder, P.E. Kennedy et al. // Science.-1996.-V.272.- P.872-877.

66. Franke, E.R. Specific incorporation of cyclophilin A into HIV-1 virions / E.R. Franke, H.E. Yuan, J. Luban // Nature.-1994.-V.372.-P.359-362.

67. Gololobov, G.V. DNA-protein complexes. Natural targets for DNA-hydrolysing antibodies / G.V. Gololobov, S.V. Mikhalap, A.V. Starov, A.F. Kolesnicov, A.G. Gabibov // Appl. Biochem. Biotechnol.-1994.-V.47.-№ 2 (3).-P.305-314.

68. Gorny, M.K. Repertoire of neutralizing human monoclonal antibodies specific for the V3 domain of HIV-1 gpl20 / M.K. Gorny, J.Y. Xu, S. Karvvowska, A. Buchbinder, S. Zolla-Pozner // J.Immunol.-1993.-V. 150,-P.635-643.

69. Girard, M.B. Immunization of chimpanzees confers protection against challenge with human immunodeficiency virus / M.B. Girard, M.P. Kieny,

70. Л. Pinter, F. Barre-Sinoussi, P.L. Nara, H. Kolbe, K. Kuzumi et. al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1991.-V.88.-№2.-P.542-546.

71. Gains, H. Antibody response to primary HIV-infection / H. Gains, M.A. Sedow, A. Sannetburg et.al. //Lancet.-1987.-V.l.-P. 1249-1253.

72. Gallo, R.C. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patient with AIDS and at risk for AIDS / R.C. Gallo, S.Z. Salahuddin, M. Popovic et.al. // Science.-1984.-V.224.-P.500-503.

73. Gallay, P. HIV nuclear import is governed by the phosphotyrosinemediated binding of matrix to the core domain of integrase / P. Gallay, S. Swingler, J. Song et al. //Cell.- 1995.-V.83.-P.569-576.

74. Garcia, J.A. Human immunodeficiency virus type 1 LTR TATA and TAR region sequences for transcriptional regulation / J.A. Garcia, D. Harrich, E. Soultanakis et al. //J. EMBO.-1989.-V.8.-P.765-778.

75. Hu, DJ. The emerging genetic diversity of HIV / D.J. Hu, T.J. Dondero, M.A. Rayfild et al. //JAMA.-1996.-V.275.-№3.-P.210-216.

76. Huang, Y. The role of a mutant CCR5 allele in HIV-1 transmission and disease progression / Y. Huang, W.A. Paxton, S.M. Wolinsky et al. // Nature Medicine.-1996.-V.2.-№ 11.-P. 1240-1243.

77. Jacks, T. Characterization of ribosomal frameshifting in HIV-1 gag-pol expression / T. Jacks, M.D. Power, F.R. Masiarz et al. // Nature.-1988.-V.331.-P.280-283.

78. Kubota, T. Advances in systemic lupus erythematosus / T. Kubota // Nippon Rinsho.-1999.- V.57.-№2.-P.329-332.

79. Kirchoff, F. Brief report: absence of intact nef sequences in a long-term survivor with nonprogressive HIV-1 infection / F. Kirchoff, T.C. Greenough, D.B. Brettler et al. // N. Engl. J. Med.-1995.-V.332.-№4.-P.228-232.

80. Koup, R.A., Shutting down HIV / R.A. Koup, D.D. Ho // Nature. 1994. -V.370.-№ 6489.- P.416-428.

81. Kostrikis, L.G. A chemokine receptor CCR2 allele delays HIV-1 disease progression and is associated with a CCR5 promoter mutation / L.G. Kostrikis, Y.Huang, J.P. Moore et al. // Nature Medicine.-1998.-V.4.-№3.-P.350-355.

82. Kim, S.Y. Temporal aspects of DNA and RNA synthesis during human immunodeficiency virus infection: Evidence for differential gene expression / S.Y. Kim, R. Byrn, J. Groopman et al. // J. Virol.-1989.-V.63.-P.3708-3713.

83. Kao, S.Y. Anti-termination of transcription within the long terminal repeat of HIV-1 by tat gene product / S.Y. Kao, A.F. Caiman, P.A. Lucivv et al. //Nature.-1987.-V.330.-P.489-493.

84. Kobayashi, N. Effect of interleukin-1 on the augmentation of human immunodeficiency vims gene expression / N. Kobayashi, Y. Hamamoto, Y. Koyanagi et al. // Bioch. Biophys. Res. Commun.-1989.-V.165.-P.715-721.

85. Liversidge, J. Uveitogenic epitopes of retinal S-antigen are generated in vivo via an alternative antigen-presentation pathway / J. Liversidge, R. Dawson, A.D. Dick, J.V. Forrester // Immunology.-1998.-V.94.-№2.-P.271-278.

86. Levy, J.A. HIV: detection and pathogenesis / J.A. Levy // AIDS Pathogenesis and treatment.-N.Y.- 1989.-V.17.-P. 159-230.

87. Levy, J.A. Isolation of lymphocytopathic retroviruses from San Francisco patients with AIDS / J.A. Levy, A.D. Hoffman, S.M. Kramer et al. // Science.-1984.-V.225.-P.840-842.

88. Liu, R. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistence of some multyply-exposed individuals to HIV-1 infection / W.A. Paxton, S. Choe et al. // Cell.-1996.- V.86.-№3.-P.367-377.

89. Levvis, P. Human immunodeficiency virus infection of cells arrested in the cell cycle / P. Lewis, M. Hensel, M. Emerman // J. EMBO.-1992.-V.il.-P.3053-3058.

90. Landau, N.R. The envelope glycoprotein of the human immunodeficiency virus binds to the immunoglobulin-like domain of CD4 / N.R. Landau, M. Warton, D.R. Littman //Nature.-1988.-V.334.-P. 159-162.

91. Montagnier, L. The virus of human immunodeficiency / L. Montagnier // Rev.Prat.-1987.-V.37.-№42.-P.2553-2558.

92. Moore, J.P. HIV-1 neutralizing antibodies: how full is the bottle? / J.P. Moore, D. R. Burton // Nat. Med.- 1999.- V.5.- P. 142-144.

93. Mason, L.J. Immunopathogenesis of SLE / L.J. Mason, D.A. Isenberg // Bailliers Clin. Rhumatol.-1998.-V.12.-№3.-P.385-403.

94. Morris, B.L. HIV-1 antigen-specific and -nonspecific В cell responses are sensitive to combination antiretroviral therapy / B.L. Morris, J.M. Binley, B.A. Clas et al. //J. Exp. Med.-1998.-V.188.-№2.-P.233-245.

95. Miller, M. Crystal structure of a retroviral protease proves relationship to protease family / M. Miller, M. Jaskolski, J.K. Rao et al. // Nature.-1989.-V.337.-P.576-579.

96. Nevinsky, G.A. Natural catalytic antibodies (abzymes) in normalcy and pathology / Bioprot Network, 2000 / G.A. Nevinsky, T.G. Kanyshkova, V.N.Buneva: электронный ресурс.- Режим доступа: http:// www.protein.bio.msu.su., свободный.

97. Perniok, A. High levels of circulating early apoptotic peripheral blood mononuclear cells in systemic lupus erythematosus / A. Perniok, F. Wedekind, M. Herrmann, C. Specker, M. Schneider // Lupus.-1998.-V.7.-№2.- P.l 13-118.

98. Pisetsky, D.S. Antibody responses to DNA in normal immunity and aberrant immunity / D.S. Pisetsky // Clinical and diagnostic laboratory immunology.-1998.-V.5.-№l.-P.l-6.

99. Paxton, W. Incorporation of Vpr into human immunogeficiency virus type 1 virions: Requirement for the рб region of gag and mutational analysis / W. Paxton, R.I. Connor, N.R. Landau // J. Virol.-1993.-V.67.-P.7229-7237.

100. Parkin, N.T. Human immunodeficiency virus type 1 gag -pol frameshifting is dependent on mRNA secondary structure: Demonstration by expression in vivo / N.T. Parkin, M. Chamorro, H. E. Varmus // J. Virol.-1992.-V.66.-P.5147-5151.

101. Rose, L.M. Apoptosis in peripheral lymphocytes in systemic lupus erythematosus: a review / L.M. Rose, D.S. Latchman, D.A. Isenberg // Br. J. Rheumatol.- 1997.-V.36.-№2.-P. 158-163.

102. Ranki, A. Long latency precedes overt seroconversion in sexually transmitted human-immunodeficiency-virus infection / A. Ranki, S. Valle, M. Krohn et al. // Lancet.-1987.-V.2.-P.589-593.

103. Ruben, S. Structural and functional characterization of human immunodeficiency virus tat protein / S. Ruben, A. Perkins, R. Purcell et al. //J. Virol.-1989.-V.63.-P.l-8.

104. Subbramanian, R.A. Comparison of human immunodeficiency virus (HIV) -specific infection enhancing and inhibiting antibodies in AIDS patients / R.A. Subbramanian, J. Xu, E. Toma, R. Morisset, E.A. Cohen, J. Menezes,

105. A. Ahmad //Journal of clinical microbiology.-2002.-V.40.-P.2141-2146. 128.Smith Franklin, B.A. Follicular dendritic cells and the persistence of HIVinfectivity: the role of antibodies and Fc receptors / B.A. Smith Franklin,

106. B.F. Keele, J.G. Tew, S. Gartner, A.K. Szakal, J.D. Ester, T.C. Thacker, G.F. Burton //The Journal of immunology.-2002.-V.168.-P.2408-2414.

107. Spatz, L Studies on the structure, regulation and pathogenic potential of anti-dsDNA antibodies / L. Spatz, V. Saenko, L. Jones, M. Irigoyen, A.

108. Schwartz, S. Cloning and functional analysis of multiply spliced mRNA species of human immunodeficiency virus type 1 / S. Schwartz, B.K. Felber, D.M. Benko et al. //J. Virol.-1990.-V.4.-P.2519-2529.

109. Sheridan, P.L. Activation of the HIV-1 enhancer by the LEF-1 HMG protein on nucleosome-assembled DNA in vitro / P.L. Sheridan, C.T. Sheline, K. Cannon et al. // Genes Dev.-1995.-V.9.-P.2090-2104.

110. Theodorou, I. HIV-1 infection in individual homozygous for CCR5 delta 32 / I. Theodorou, L. Meyer, M. Magierowska et al. // Lancet.-1997,-V.349.-P. 1219-1220.

111. Whittle, R.M. Human antiretinal antibodies in toxoplasma retinochoroiditis / R.M. Whittle, G.R. Wallace, R.A. Whiston, R.A. Dumonde, M.R. Stanford// Br. J. Ophthalmol.-1998.-V.82.-№9.-P. 1017-1021.

112. Winkler, C. Genetic restriction of AIDS pathogenesis by an SDF-1 chemokine gene variant / C. Winkler, W. Modi, M.W. Smith et al. // Science.-1998.-V.279.-P.389-393.

113. Zinkernagel, R.M. Что недостает иммунологии для понимания иммунитета? / R.M. Zinkernagel // Аллергология и иммунология.-2001.-№1.-С.7-15.

114. Zandman-Goddard, G. HIV and autoimmunity / G. Zandman-Goddard, Y. Shoenfeld // Autoimmun. Rev.-2002.-V.l.-№6.-P.329-337.

115. Zack, J.A. HIV-1 entry quiescent primary lymphocytes: Molecular analysis reveals a labile, latent viral structure / J.A. Zack, S.J. Arrigo, S.R. Weitsman et al. // Cell.-1990.-V.61 .-P.213-222.