Динамика клинических, инструментальных и лабораторных показателей у больных рассеянным склерозом в ранние сроки после высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых к тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Карташов, Андрей Владиславович

• Карташов, Андрей Владиславович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Карташов, Андрей Владиславович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Историческая справка

1.2. Клинические, лабораторные и инструментальные особенности диагностики РС

1.3. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных РС

1.4. Основные принципы терапии больных РС

1.5. Патогенетические механизмы и особенности применения ВДИТ+ТСКК у больных РС

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Характеристика клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования больных РС

2.3. Характеристика метода высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией стволовых кроветворных клеток

2.4. Методы статистической обработки полученных результатов

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика неврологического статуса обследуемых больных до и в ранние сроки после ВДИТ+ТСКК

3.2. Оценка результатов данных МРТ в ранние сроки после проведения ВДИТ+ТСКК

3.3. Особенности динамики иммунологических показателей в ранние сроки после ВДИТ+ТСКК

3.4. Описание клинических наблюдений

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение №1

Приложение №2

Приложение №3

Приложение №4

Приложение №5

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИЗ - аутоиммунные заболевания АКТГ - адренокортикотропный гормон

ВДИТ+ТСКК - высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией стволовых кроветворных клеток ВП - вызванные потенциалы

ВП РС - вторично-прогрессирующая форма рассеянного склероза

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГКГ - главный комплекс гистосовместимости

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ИЛ - интерлейкины

ИФН - интерферон

КУ - контрастное усиление

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОБМ - основной белок миелина

ПИТРС - препараты, изменяющие течение рассеянного склероза ПП РС - первично-прогрессирующая форма рассеянного склероза ПСО - прогрессирующая форма рассеянного склероза с обострениями ПФ РС — прогрессирующие формы течения рассеянного склероза РА - ревматоидный артрит РС - рассеянный склероз

РФ РС - ремиттирующая форма течения рассеянного склероза

СКВ - системная красная волчанка

СКК - стволовые кроветворные клетки

СС - системная склеродермия

ТКМ - трансплантация костного мозга

ТСКК - трансплантация стволовых кроветворных клеток

ФИО - фактор некроза опухолей

ЦНС - центральная нервная система

EDSS - шкала инвалидизации (Expanded Disability Status Scale)

Ig G - иммуноглобулин класса G

SCRIPPS - шкала оценки неврологического статуса (The Scripps Neurological Rating Scale (NRS)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика клинических, инструментальных и лабораторных показателей у больных рассеянным склерозом в ранние сроки после высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых к»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Рассеянный склероз (PC) является одной из наиболее социально значимых проблем современной неврологии. Повышенное внимание к проблемам рассеянного склероза связано с тем, что это заболевание поражает, в основном, лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводит к инвалидизации [Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А., 2004].

По данным исследований PC занимает третье место по заболеваемости среди болезней центральной нервной системы (ЦНС). В мире PC страдает более 3 млн человек, в России 35 - 50 больных на 100 000 населения [Яхно H.H., Шмидт Т.Е., 2003].

Около 15% больных с самого начала имеют неуклонно прогрессирующий тип течения рассеянного склероза с быстрым нарастанием инвалидности [Thompson A.J, Miller D.H., 1997].

Причины возникновения PC в настоящее время остаются неизвестными. Ведущую роль в развитии патогенеза данного заболевания играют аутоиммунные процессы, направленные против миелиновой оболочки собственных клеток ЦНС, что и приводит к клиническим проявлениям [Zajicek J., Freeman J., Porter В., 2007].

По данным ряда исследований показано, что регулярное использование препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) безопасно и позволяет достоверно уменьшить частоту и тяжесть обострений за счет снижения активности аутоиммунного процесса, а также в некоторой степени замедлить темпы прогрессирования инвалидизации [Trapp B.D., Peterson J., 1998].

Однако, существующие в настоящее время методы лечения PC обладают рядом побочных эффектов и при длительном применении не позволяют достичь устойчивых терапевтических результатов.

Выключение в связи с инвалидизацией большого числа трудоспособных людей из активной жизни, высокая стоимость диагностики, лечения, реабилитации и социальной помощи делают проблему рассеянного склероза социально и экономически значимой и определяют необходимость поиска новых методов лечения заболевания [Яхно H.H., Шмидт Т.Е., 2003].

Важным достижением в лечении PC явилось внедрение в практику высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток (ВДИТ + ТСКК) - одной из многообещающих стратегий лечения данного заболевания, отражающей современные тенденции подхода к решению данной проблемы в области неврологии и гематологии.

ВДИТ+ТСКК патогенетический метод лечения PC, при котором пациенту после индукции глубокой депрессии иммунной системы вводят предварительно заготовленные аутологичные стволовые кроветворные клетки (СКК) периферической крови [Новик A.A., 2004].

Положительные изменения неврологического статуса, картины МРТ головного мозга и показателей иммунологического статуса могут свидетельствовать об эффективности данного метода лечения и открывают большие перспективы в лечении различных форм и стадий PC.

В связи с этим, существует необходимость в проведении оценки клинических, лабораторных и инструментальных показателей для уточнения степени восстановления больных PC после проведения ВДИТ + ТСКК.

2. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить динамику клинических, инструментальных и лабораторных показателей у больных рассеянным склерозом до и в ранние сроки после высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток для оптимизации алгоритмов лечения.

3. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить неврологический статус пациентов до и в ранние сроки после ВДИТ+ТСКК при различных формах РС и видах проведенной трансплантации СКК.

2. Оценить динамику результатов МРТ у больных РС в ранние сроки после ВДИТ+ТСКК при различных формах РС и видах проведенной трансплантации СКК.

3. Изучить показатели клеточного и гуморального иммунитета пациентов в ранние сроки после проведения ВДИТ+ТСКК при различных формах РС.

4. Оптимизировать алгоритм лечения пациентов РС с использованием ВДИТ+ТСКК.

4. НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в данной работе представлена возможность комплексного подхода к диагностике РС у больных в ранние сроки после высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток с использованием клинических, инструментальных и лабораторных методов.

Показана значимость применения методов лабораторной диагностики, характеризующей количественное и функциональное состояние гуморального и клеточного звеньев иммунитета.

Изучена динамика показателей иммунного ответа, а также данных клинических и инструментальных методов обследования у больных РС в ранние сроки после высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток.

Оптимизирован алгоритм лечения пациентов с различными формами РС при использовании высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток.

Показана эффективность ранней трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток при высокодозной иммуносупрессивной терапии.

5. НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные результаты позволяют точнее прогнозировать течение и дальнейшее развитие заболевания, способствуют применению метода высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток как одного из современных методов лечения РС.

Изученные в динамике показатели иммунного ответа, а также данные клинической картины, инструментальных методов обследования у больных РС в ранние сроки после высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток свидетельствуют о положительном влиянии данного вида лечения на течение заболевания.

Проведение ранней трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток после высокодозной иммуносупрессивной терапии у больных РС оказывает стабилизирующее влияние на клиническое течение, лабораторные параметры и показатели картины МРТ. Полученные данные имеют существенное значение в комплексной оценке эффективности и выборе тактики лечения больных рассеянным склерозом и могут быть использованы в практической деятельности врача.

6. АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные положения диссертации обсуждены на межкафедральном совещании кафедры внутренних болезней, кафедры гематологии и клеточной терапии, и кафедры неврологии с курсом нейрохирургии Института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова».

По теме диссертации опубликовано 14 работ. Материалы диссертации доложены на российских конференциях: «Актуальные проблемы клинической неврологии» (г. Санкт-Петербург, 2009г.), X всероссийском съезде неврологов (г. Нижний Новгород, 2012г.), международных конференциях: «Актуальные проблемы неврологии, настоящее и будущее» (Украина, г. Судак, 2009г.), ENS (Италия, г. Милан, 2009г.), COSTEM (Германия, г. Берлин, 2011г.), EFNS (Швейцария, г. Женева, 2010г.; Венгрия, г. Будапешт, 2011г.; Швеция, г. Стокгольм, 2012г.).

Результаты научной работы применяются в практике отделений терапии, неврологии и гематологии Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова, используются в преподавании на кафедре неврологии с курсом нейрохирургии и на курсах профессиональной переподготовки врачей Института усовершенствования врачей Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова.

7. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Оценка неврологического статуса после ВДИТ+ТСКК является необходимым и обязательным методом обследования пациентов PC для определения прогноза заболевания и динамики неврологических изменений на фоне данного вида лечения.

2. Динамика количества, размера и активности очагов демиелинизации в веществе головного мозга по данным МРТ головного мозга у больных PC после ВДИТ+ТСКК позволяет оценить полноту ответа от проводимого лечения.

3. У больных PC вне зависимости от формы течения заболевания в ранние сроки после ВДИТ+ТСКК иммунологические показатели имеют незначительные кратковременные отклонения, что характеризует безопасность данного метода.

8. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 137 страницах, состоит из оглавления, введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 141 источник, из них - 32 на русском и 109 на иностранных языках. Работа содержит 34 рисунка и 40 таблиц.

Глава 1 . ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Историческая справка.

Одно из первых упоминаний об изучении данного заболевания принадлежит ученым Р. Карсуэллу (1793-1857), британскому профессору патологии, и Ж. Крювелье (1791-1873), французскому профессору патологической анатомии, которые описали и проиллюстрировали многие клинические подробности данной болезни, но не идентифицировали PC как отдельное заболевание. Ими были описаны патологоанатомические изменения в виде островков серой дегенерации, разбросанные по спинному мозгу, стволу мозга, мозжечке и иногда по большим полушариям [29].

Однако, более подробное описание морфологических изменений, клинических симптомов, а также способов лечения PC принадлежит Жану Мартену Шарко (1856 г). В работе «Sclerose en plaques» представлено детальное описание изменений в структурах головного и спинного мозга, в котором автор указывает на структуру ткани бляшек, изменяющуюся от периферии к центру, что позволило «признать существование нескольких концентрических слоев, соответствующих периодам изменения» [29].

Основываясь на данных патологической гистологии, Ж.М. Шарко проводит разделение PC на три формы: спинно-мозговая, цефалическая и цереброспинальная, описывает наиболее характерные для данного заболевания симптомы: нистагм, интенционное дрожание и скандированная речь, в настоящее время известные как триада Шарко. В то же время Ж.М. Шарко указывает на устойчивость данного заболевания к различным методам лечения того времени: стрихнину, инъекциям из золота и серебра [33].

В последующем, Юджин Девик (1858-1930), Йозеф Бало (1895-1979), Поль Фердинанд Шильдер (1886-1940) и Отто Марбург (1874-1948) описали особые варианты PC. [33].

Как самостоятельное заболевание PC был выделен в последние десятилетия XIX века Д. Моксоном (1873г) и Э. Сегуином (1878г).

Детальное микроскопическое описание поражений мозга при PC составил Д. Доусон (1916г), описывая морфологические изменения как специфический воспалительный процесс вокруг кровеносных сосудов головного мозга, сопровождающийся разрушением миелиновых волокон (демиелинизацией).

Т. Риверс (1935г) впервые экспериментально воспроизвел демиелинизирующее заболевание на животных (экспериментальный аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ)), и высказал предположение об аутоиммунном характере патогенеза PC, что впоследствии стало важной моделью для изучения иммунологии и лечения данного заболевания [33].

Д. Куртцке (1955г) ввел классификацию данного заболевания, основанную на выраженности неврологического дефицита, степени инвалидизации пациента (EDSS) [86, 141].

Новым этапом изучения патогенеза и диагностики PC явилось развитие изучения генетики и иммунологических аспектов болезни, а также внедрение метода МРТ [141].

В лечении PC в настоящее время выделено направление, состоящее, в основном, в назначении иммуносупрессантов и ПИТРС.

Однако, существующие методы лечения PC не позволяют достичь длительного и устойчивого терапевтического эффекта.

Начиная с 1995 г проведен ряд исследований по изучению нового метода лечения PC - ВДИТ+ТСКК [45, 62, 83, 98].

В России данный метод лечения PC применяют с 1999г. (первая ВДИТ+ТСКК при PC в России проведена в Военно-медицинской Академии, г. Санкт-Петербург под руководством Новик A.A., Одинак М.М.). Метод основан на применении интенсивной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных аутологичных стволовых клеток, позволяющих ремоделировать иммунную систему.

ВДИТ+ТСКК в клинике гематологии и клеточной терапии им. A.A. Максимова проводится в соответствии с протоколами Европейской ассоциации трансплантации костного мозга (ЕВМТ) и стандартами Международного общества клеточной терапии (ISCT).

В следующих разделах представлены данные о подходах к диагностике и лечению PC, используемые в настоящее время, а также описание состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета при данном заболевании.

1.2. Клинические, лабораторные и инструментальные особенности диагностики PC.

Диагностика PC основывается на клинических и дополнительных (лабораторно-инструментальных) данных при исключении других причин подобного многоочагового поражения мозга (сосудистые, инфекционные, неопластические и другие заболевания центральной нервной системы).

При наличии одного эпизода с многоочаговым поражением головного мозга и с последующей ремиссией, наиболее предпочтителен диагноз острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ), который во многих случаях клинически не отличим от первой атаки PC. Клиническая диагностика.

Для постановки клинического диагноза используются диагностические критерии Мак Дональда, определяющие порядок обследования и ведения пациентов в зависимости от наличия неврологического дефицита и изменений картины МРТ [92].

Клинические проявления при PC можно разделить на 7 функциональных блоков, составляющие шкалу FS (Functional Systems Score):

1. Нарушение зрения.

2. Поражение черепно-мозговых нервов.

3. Нарушение активных движений.

4. Нарушение координации.

5. Нарушение чувствительности.

6. Нарушение тазовых функций.

7. Эмоционально-волевые нарушения [29].

Для анализа степени выраженности неврологического дефицита и инвалидизации широко применяют шкалу EDSS. Балл по шкале EDSS определяется исходя из полученных оценок по шкале FS и функции ходьбы.

Инструментальная диагностика.

Магнитно-резонансная томография.

Наиболее важным инструментальным методом диагностики PC является МРТ, позволяющая выявить и верифицировать структурные изменения (очаги демиелинизации) головного и спинного мозга [29].

Вызванные потенциалы.

Вызванные потенциалы (ВП) - один из дополнительных методов диагностики PC, основанный на электрической реакции мозга на внешний раздражитель или на выполнение умственной (когнитивной) задачи [16,28].

Согласно критериям Me'Donald в постановке диагноза PC вызванным потенциалам отводится незначительная роль. Рекомендуется использовать только зрительные ВП у больных при первичном прогрессировании рассеянного склероза (при отсутствии обострений), когда клинически выявляется только один очаг.

Вызванные потенциалы дополняют данные МРТ и клиники, используются для оценки динамики и прогнозирования течения рассеянного склероза, эффективности терапии [7].

Лабораторная диагностика

Олигоклональные антитела.

В иммунной системе больных PC отмечены существенные сдвиги: недостаточность супрессорных систем проявляется в снижении способности Т-клеток больных рассеянным склерозом контролировать продукцию Ig всех классов В-клетками, особенно при активном PC [103,106]. Последствиями такой активации могут быть олигоклональные Ig и свободные легкие цепи Ig в ликворе больных [106]. Повышенное содержание легких цепей Ig каппа-

типа отмечается у 80 - 95% больных PC. Этот тест позволяет подтвердить диагноз рассеянный склероз в 95% случаев, а на стадии ранних клинических проявлений (1-3 месяца) - в 85% случаев [130].

Олигоклональные антитела можно выявить в ЦСЖ в соответствии с нарастающим уровнем продуцируемых IgG. Тем не менее, В-клетки и антитела имеют неопределенную роль в патогенезе PC, и не могут самостоятельно приводить к развитию данного заболевания [137].

Исследование СМЖ дает информацию о воспалительных и иммунологических нарушениях, что важно в тех случаях, когда клиническая картина атипична, а критерии МРТ неполные. Типы течения PC.

Принято выделять четыре типа течения заболевания [29]:

1. Ремиттирующее течение (рецидивирующе-ремиттирующее, relapsing-remitting), включающее в себя две основные стадии: обострение -ухудшение имеющихся неврологических симптомов или появление новых (длительностью более 24 часов) после того, как состояние больного было стабильным не менее месяца, и ремиссия -характеризующаяся полным или неполным восстановлением функций и отсутствием нарастания симптомов.

2. Вторично-прогрессирующее течение (вторично-прогрессирующее, secondary-progressive) - когда первоначально ремиттирующее течение сменяется прогрессированием без ремиссий с кратковременными периодами стабилизации.

3. Первично-прогрессирующее течение (первично-прогрессирующее, primary-progressive4) - характеризуется прогрессированием с временной стабилизацией или временным незначительным улучшением.

4. Прогрессирующее с обострениями течение (прогрессирующе-

рецидивирующее,_progressive-relapsing) - характеризуется

прогрессированием с самого начала болезни, на фоне которого в

дальнейшем возникают обострения (между обострениями продолжается

прогрессирование заболевания).

Принято считать, что РС является аутоиммунным заболеванием, при котором организм вырабатывает антитела против собственного миелина [13]. В связи с этим, актуальным является изучение состояния иммунной системы в развитии данного заболевания.

1.3. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных РС.

Структура и функции иммунной системы.

Иммунная система - сложный комплекс с постоянно следующими сигнальными процессами. Данные сигналы опосредованы как прямым контактом между клетками, так и через молекулы, секретируемые соседними клетками [2].

Основной смысл функции иммунной системы сводится к защите постоянства внутренней среды организма от двух основных групп: микроорганизмов и экзогенных веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации, и соматических мутаций. Явление поддержания генетического постоянства клеток организма получило название «генетический гомеостаз» [21].

Согласно современным представлениям, процесс мутационных нарушений соматических клеток может определять возникновение аутоиммунных заболеваний. Они характеризуются появлением лимфоцитов, которые либо синтезируют, либо несут на своей поверхности антитела к тканям собственного организма. Поскольку популяция лимфоидных клеток отличается выраженной мозаичностыо, в ней особенно часто возникают мутации. Однако в организме человека имеются механизмы, препятствующие накоплению мутационных повреждений [10].

Иммунная система реагирует не на все воздействия, а только на те, которые обладают антигенными свойствами [25].

Иммунный ответ направлен против антител на поверхности чужеродных клеток, или их компонентов, представленных на рецепторах Т-клеток. Большинство клеток организма содержат поверхностные маркеры, молекулы класса I и молекулы класса II, экспрессия которых определяется ГКГ в хромосоме 6. Это дает возможность клеткам и антителам нашей иммунной системы распознать эти клетки как «свои», посредством чего избегается возможность атаки собственной иммунной системы. Утрата толерантности тканей к аутоантигенам приводит к развитию аутоиммунных заболеваний [141].

Нормальное функционирование составляющих иммунной системы обеспечивается процессом кроветворения, которое представляет собой многостадийный процесс клеточных делений и дифференцировки, в результате которого в организме образуются зрелые, функционально полноценные клетки крови [2], обеспечивающие постоянство внутренней среды организма (учение о гомеостазе по У. Кеннону) [17].

Физиологическая активность иммунных структур поддерживается образованием, циркуляцией и активностью клеточных и гуморальных компонентов иммунитета. Клеточным субстратам иммунитета являются лимфоциты, циркулирующие с током крови и выполняющие функцию «иммунного надзора». Лимфоциты обладают способностью отличать «свое» от «чужого» благодаря находящимся на их оболочке рецепторам, связывающим антигены. Они также участвуют в синтезе антител, лизисе чужеродных клеток, обеспечивают реакцию отторжения трансплантата, иммунную память [25].

Т- и В- лимфоциты.

Иммунную систему функционально можно разделить на две части: клеточный иммунитет, представленный специфическими Т-клетками (Т-лимфоцитами), ответственными за иммунный ответ, и гуморальный иммунитет, представленный В-клетками (В-лимфоцитами), обеспечивающими выработку антител [65].

Т-лимфоциты подразделяются на ряд подклассов. Выделяют две различные субпопуляции: клетки, несущие маркер CD4 стимулируются ГКГ класса II и осуществляют иммунный ответ или индуцируют его (Т-хелперы). Клетки, несущие маркер CD8 стимулируются ГКГ класса I и обладают преимущественно цитотоксической активностью (цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры)) [65].

Одни CD4 Т-клетки участвуют в регуляции дифференцировки В-лимфоцитов и образования антител. Другие CD4 Т-клетки взаимодействуют с фагоцитами, способствуют разрушению микробных клеток. Обе эти субпопуляции CD4 Т-клеток названы хелперными Т-клетками.

Таким образом, CD4 Т-лимфоциты делятся на ТН1 и ТН2. ТН1 являются провоспалительными клетками и продуцируют ИЛ-2, ФНО-а, ФНО-Р, и ИФН-у. ТН2 являются иммуномодулирующими клетками и продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13. CD4+ Т-клетки могут формироваться в ТН1 и ТН2 из ТНО в соответствии с условиями окружающей их среды [121].

Группа CD8 Т-лимфоцитов распознает и разрушает клетки, инфицированные вирусами или иными внутриклеточно размножающимися патогенами (цитотоксические Т-лимфоциты). CD8 Т-лимфоциты обнаруживают в очагах демиелизации, где их количество уменьшается с течением времени [68,132]. CD8 Т-лимфоциты распознают фосфолипропротеины миелиновых оболочек (PLP), посредством ГКГ I класса и выделяют ИЛ-16, ИЛ-2 и ИФН-у, которые побуждают CD4 Т-лимфоциты к повреждению тканей [39].

В-лимфоциты продуцируют и секретируют в кровоток молекулы антител, являющиеся измененными формами антигенраспознающих рецепторов этих лимфоцитов. Механизм образования иммунных комплексов с Т-лимфоцитами более эффективен в условиях цереброспинальной жидкости, чем в сыворотке крови у пациентов PC [96].

Стволовые клетки.

Для нормального роста и дифференцировки клеток крови необходимо взаимодействие стволовых кроветворных клеток (СКК), кроветворного микроокружения и гемопоэтических стволовых факторов [2].

СКК, которая морфологически не отличается от лимфоцита, является родоначальницей всех клеток крови. Существование СКК в 1961 г. доказали J.E. Till и Е.А.А. McCullough с помощью культуральных исследований, в результате которых было установлено, что при пересадке донорского костного мозга облученной мыши в ее селезенке развиваются очаги кроветворения, представляющие собой потомство одной клетки, способной дифференцироваться по всем росткам кроветворения [2].

В среднем в костном мозге содержится 1 СКК на 105 клеток. Основными свойствами является полипотентность (возможность дифференцироваться в направлении любого из ростков кроветворения) и способность к самоподдержанию (дифференцировка одной СКК сопровождается делением другой СКК, в связи с чем появляется новая, «дочерняя» СКК, и суммарное количество клеток не уменьшается). Иммунофенотип СКК характеризуется экспрессией антигена CD34, рецептора фактора стволовых клеток и отсутствием антигенов CD33 и HLA-DR [2].

В результате последовательных делений и дифференцировки из одной СКК образуется около 1000 клеток-предшественниц и 106 зрелых клеток. Направление дифференцировки определяется кроветворным микроокружением. Ближайшими потомками СКК являются полипотентные клетки-предшественницы: миелоидная и лимфоидная СКК, которые дифференцируются, соответственно, в клетки миелоидного и лимфоидного (пре-В- и пре-Т-клетки) ряда.

Нормальное функционирование и дифференцировка СКК могут проходить только при нормальном кроветворном окружении, т.е. в участках костного мозга, имеющих определенный состав стромы (макрофаги, фибробласты, эндотелиальные, жировые и ретикулярные клетки) и

экстрацеллюлярного матрикса (фибронектин, гемонектин, ламинин, коллаген, протеогликаны). Влияние кроветворного микроокружения на гемопоэз реализуется:

- путем прямых межклеточных контактов между СКК и клетками стромы;

при взаимодействии ростовых факторов с молекулами экстрацеллюлярного матрикса и мембранными протеинами;

продукцией компонентами кроветворного микроокружения позитивных и негативных регуляторов гемопоэза [2].

Ростовые факторы.

Большое значение для нормального функционирования системы гемопоэза имеют ростовые факторы, к которым относятся собственно гемопоэтические ростовые факторы и интерлейкины (ИЛ).

Гемопоэтические ростовые факторы называются также колониестимулирующими факторами (КСФ), поскольку они обладают способностью стимулировать клетки-предшественницы различных линий к образованию колоний созревающих клеток in vitro.

Основная часть ростовых факторов продуцируется Т-лимфоцитами, моноцитами (макрофагами), фибробластами (стромальными клетками) и эндотелиальными клетками (за исключением эритропоэтина, 90% которого синтезируется в почках).

Общими свойствами ростовых факторов являются:

- множественная биологическая активность

- способность индуцировать пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественниц и повышать функциональную активность зрелых клеток

- воздействие более чем на одну клеточную линию

- синергичность с другими ростовыми факторами [2].

Для всех ростовых факторов характерно иерархическое действие (влияние на различные по степени дифференцированности гемопоэтические клетки). Так, на СКК действует фактор стволовых клеток; на ранние

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карташов, Андрей Владиславович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бисага Г.Н. Рассеянный склероз: диагностика и патогенетическая терапия. Автореферат. СПб. BMA, 2004.

2. Богданов А.Н., Новик A.A. Принципы трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической крови. СПб, BMA, 2001.

3. Буглак A.B., Демина Т.Д. Эффективность препарата бетаферон при рассеянном склерозе. Материалы IV Российского Национального Конгресса Человек и лекарство, Москва, 1999.

4. Бычкова И.В. Динамика клинико-иммунологических показателей у больных рассеянным склерозом, получающих иммуномодулирующую терапию препаратами Ребиф и Копаксон. Новосибирск, 2003

5. Верещагина И.В. Иммуносупрессоры и трансплантация периферических стволовых клеток крови в лечении больных рассеянным склерозом. СПб, 2006.

6. Волков В.К. Иммуномодулирующая терапия рассеянного склероза с применением человеческого иммуноглобулина G для внутривенного введения. Санкт-Петербург, 2009.

7. Вызванные потенциалы мозга при рассеянном склерозе. Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН. http://rscleros.ru/24.php.

8. Гмурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика. М: Высшая школа, 1999.

9. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. Москва: Медпресс-Информ, 2003.

Ю.Горизонтов П.Д. Гомеостаз. Изд.2-е. М.: Медицина, 1981.

П.Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. М.: «Миклош», 2004

12.Демина Т.Д. Рассеянный склероз. Москва, изд-во «Нефть-газ» 1997.

13.Демина Т.Л., Гусев Е.И., Бойко А.Н., Пинегин Б.В. Цитокины в иммунопатогенезе рассеянного склероза. Журнал невропатологии и психиатрии. - №5. - 1997. - С.68-73.

Н.Евтушенко М.А., Ефименко В.Н. Клинико-инструментальные и иммунологические исследования рассеянного склероза у детей. М: Академия 2007.

15.3агребина И.А. Различные типы течения и динамика иммунного и гормонального статуса у больных рассеянным склерозом. Автореферат дис. канд. мед. наук, Новосибирск, 2006

16.3енков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. Москва: Медпресс-Информ, 2004.

17.Кассиль Г.М. Внутренняя среда организма. М.: Наука, 1983.

18.Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М: Медицина, 2006. 303-311

19.Новик A.A., Круглина Р.В., Кузнецов А.Н., Китаев В.М., Белова И.Б., Карташов A.B., Федоренко Д.А. Мониторинг данных МРТ у больных рассеянным склерозом после проведения высокодозной иммуносупрессивной терапии с последующей трансплантацией стволовых кроветворных клеток. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. H.H. Пирогова. 2010. Т.5., №1 С.64-70.

20.0ганезов В.К., Демина Т.Л., Оганезов В.К., Бойко А.Н., Иванов А.Е. Цитокиновый статус больных рассеянным склерозом. Клиническая нейроиммунология на пороге XXI века. СПб 1992: 56-60.

21.Петров Р.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии. М:. Медицина, 1994

22.Пинегин Б.В., Пичугина Л.В. Внутриклеточные цитокины: проблемы детекции и клиническое значение. Иммунология, 2008,1, 55-63

23.Ритукисмаб при рассеянном склерозе. Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН. http://rscleros.ru/24.php.

24.Терапия при рассеянном склерозе. Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН. http://rscleros.ru/24.php.

25.Урываев Ю.В. Иммунные основы гомеостаза. М.: Медицина, 1990.

26.Ханох Е.В., Рождественский А,С., Долгих Т.И., Ершов A.B., Какуля A.B., Делов P.A. Фагоцитарная активность и система интерферона у больных с различными типами течения PC. Журнал неврологии и психиатрии, 2, 2011, 21-24

27.Хафизова И.Ф. Эффективность длительного применения иммуноглобулина человеческого нормального для внутримышечного введения при рассеянном склерозе. Казань, 2007.

28.Шагас Ч. Вызванные потенциалы в норме и патологии. Москва: Мир, 1975.

29.Шарко Ж.М. Болезни нервной системы. СПб, 1876г.

30.Шевченко Ю. Л., Новик А. А., Кузнецов А. Н., Афанасьев Б. В., Лисуков И. А., Козлов В. А., Рукавицын О. А., Ионова Т. И., Мельниченко В. Я., Федотов Ю. Н., Федоренко Д. А., Базий Н. И., Шаманский С. В., Кулагин А. Д., Курбатова К. А., Карташов А. В., Круглина Р. В., Осипова Н. Э. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток у больных с прогрессирующими формами рассеянного склероза. Неврологический журнал, 2010, №3.

31.Шевченко Ю.Л., Федотов Ю.Н., Кузнецов А.Н., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И., Федоренко Д.А., Карташов A.B., Круглина Р.В., Курбатова К.А., Новик A.A. Варианты стратегии высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты длительного мониторинга. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2012. Т.7., №2 С.3-8.

32.Яхно H.H., Шмидт Т.Е., Гусев Е.И. Болезни нервной системы, М.: Медицина, 2003.

33.A Potted History of Multiple Sclerosis. The National Multiple Sclerosis Society, 1996

34.Abramsky O. Treatment and prevention of myelin disorders: multiple sclerosis. Bull Soc Beige Ophtalmol. 1983 Nov;208 Pt 1:489-92.

35.Amato M.P, De Stefano N. Longitudinal followup of 'benign' multiple sclerosis at 20 years. Neurology 2007; 68:496-500

36.Antel J., Multiple sclerosis. Lancet Neurol 2001.

37.Atkins H.L., Chen J.T., Collins D.L., Freedman M.S., Galal A., Arnold D.L. Brain atrophy after immunoablation and stem cell transplantation in multiple sclerosis.; Canadian MS BMT Study Group. Neurology. 2006 Jun 27;66(12): 1935-7.

38.Bereznai B., Goebels N., Dang T., Voltz R., Walther E., Zimmermann C., Hohlfeld R. Therapy of multiple sclerosis. Dtsch Med Wochenschr. 1999 May 14;124(19):595-9. Review. German.

39.Biddison, W. E, 1998. J. Immunol. 160, 444^48

40.Blanco Y., Saiz A., Carreras E., Lancet Neurol, 2005

41.BurtR.K., New England Journal, 1997;337(24): 1777-1778.

42.Burt R.K., Traynor A.E., Cohen B., Karlin K.H., Davis F.A., Stefoski D., Terry C., Lobeck L., Russell E.J., Goolsby C., Rosen S., Gordon L.I., Keever-Taylor C., Brush M., Fishman M., Burns W.H. T cell-depleted autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: report on the first three patients. Bone Marrow Transplant. 1998 Mar;21(6):537-41.

43.Burt R.K., Traynor A.E. Hematopoietic stem cell transplantation: a new therapy for autoimmune disease. Stem Cells. 1999;17(6):366-72. Review.

44.Burt R.K., Loh Y., Cohen B., Stefoski D., Balabanov R., Katsamakis G., Oyama Y., Russell E.J., Stern J., Muraro P., Rose J., Testori A., Bucha J., Jovanovic B., Milanetti F., Storek J., Voltarelli J.C., Burns W.H. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase I/II study. Lancet Neurol. 2009.

45.Burt R.K., Cohen B., Rose J. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. Arch. Neurol., 2005.

46.Burt R.K. BMT for severe autoimmune diseases: an idea whose time has come. Oncology 1997;11:1001-1014, 1017.

47.Callegaro D., Lana-Peixoto M.A., Moreira M.A., Marchiori P.E., Bacheschi L.A., Arruda W.O., Campos G.B., Lino A.M., Meló A.S., Rocha F.C., Ferreira M.L., Ataide L. Jr, Maciel D.R.; The BCTRIMS Expanded Consensus on treatment of multiple sclerosis: I. The evidences for the use of immunosuppressive agents, plasma exchange and autologous hematopoietic stem cell transplantation. Participantes da Reuniâo do Consenso Expandido sobre Tratamento da Esclerose Múltipla do Comité Brasileiro de Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla (BCTRIMS). Arq Neuropsiquiatr. 2002 Sep;60(3-B):869-74. Review. Portuguese.

48.Capello E., Saccardi R., Murialdo A., Gualandi F., Pagliai F., Bacigalupo A., Marmont A., Uccelli A., Inglese M., Bruzzi P., Sormani M.P., Cocco E., Meucci G., Massacesi L., Bertolotto A., Lugaresi A., Merelli E., Solari A., Filippi M., Mancardi G. L. Intense immunosuppression followed by autologous stem cell transplantation in severe multiple sclerosis.; Italian GITMO-Neuro Intergroup on ASCT for Multiple Sclerosis. Neurol Sci. 2005 Dec;26.

49.Cohen B., Burt R.K, Burns W.H. T cell depleted autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with severe autoimmune diseases. Blood 1998;92:324a (abstract No. 1327).

50.Chen J.T., Collins D.L., Atkins H.L., Freedman M.S., Galal A., Arnold D.L. Brain atrophy after immunoablation and stem cell transplantation in multiple sclerosis.; Canadian MS BMT Study Group. Neurology. 2006 Jun 27;66(12):1935-7.

51.Cohen J.A., Barkhof F., Comi G., Hartung H.P., Khatri B.O., Montalban X., Pelletier J., Capra R., Gallo P., Izquierdo G., Tiel-Wilck K., De Vera A., Jin J., Stites T., Wu S., Aradhye S., Kappos L. Oral fingolimod or intramuscular

interferon for relapsing multiple sclerosis // N Engl J Med. 2010. Vol. 362 (5). P. 402—415.

52.Defer G, Cesaro P, Degos JD. Corticoids and multiple sclerosis. Ann Med Interne (Paris). 1994 Jun;145 Suppl 2:37-41. Review. French.

53.De Angelis T., Lublin F. Multiple sclerosis: new treatment trials and emerging therapeutic targets. Current Opinion in Neurology 2008, 21:261271).

54.De Rosa A., Puccini A., De Martino V. Review of the therapy of multiple sclerosis. Recenti Prog Med. 1982 Dec;73(6):651-68. Review. Italian.

55.Duquette P. Multiple sclerosis: an update. Union Med Can. 1988 Aug;l 18(3):231-5. Review. French.

56.Evangelopoulos M.E., Andreadou E., Koutsis G., Pappas V., Kilidireas C., Sfagos C., Davaki P. Natalizumab administration in a Greek MS centre. Initial results from a stringently selected and followed-up patient cohort. Demyelinating Diseases Unit, Department of Neurology, Eginition Hospital, Athens National University, Athens, Greece.

57.Fassas A., Passweg J. R., Kazis A., Kozak T. et al., 2002

58.Farge D., Marolleau J.P., Zohar S., Marjanovic Z., Cabane J., Mounier N., Hachulla E., Philippe P., Sibilia J., Rabian C., Chevret S., Gluckman E. Autologous bone marrow transplantation in the treatment of refractory systemic sclerosis: early results from a French multicentre phase I-II study.; Intensification et Autogreffe dans les Maladies Auto Immunes Resistantes (ISAMAIR) Study Group. Br J Haematol. 2002 Dec;l 19(3):726-39.

59.Frederiksen J., Sellebjerg F., 1998.

60.Giunta A, Palchetti R, Tortoli V. Corticosteroids in multiple sclerosis. Review of the literature and personal cases. Rass Neurol Veg. 1965 Apr 30;19(1): 123-42. Review. Italian.

61.Gonsette RE. Therapeutic aspects of multiple sclerosis. Bull Soc Beige Ophtalmol. 1982; 199-200:275-80. French.

62.Goodin D.S. The use of immunosuppressive agents in the treatment of multiple sclerosis: a critical review. Neurology. 1991 Jul;41(7):980-5. Review.

63.Gratwohl A, Marmont AM, Tyndall A,. Hematopoietic precursor stem cell transplantation for autoimmune diseases. Lancet 1995;345:978.

64.Haase C.G., Hohlfeld R. Bone marrow and stem cell transplantation in multiple sclerosis? Nervenarzt. 1999 Feb;70(2): 178-81. Review. German.

65. Hafler, D. A., 1996. TCR usage in human and experimenta demyelinating disease. Trends Immunol. Today 17, 152.

66.Haemopoietic stem cell transplantation. The EBMT handbook, 2011, p.243

67.Härtung H.P., Gonsette R., König N., Kwiecinski H., Guseo A., Morrissey S.P., Krapf H., Zwingers T.; Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study Group (MIMS). Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial.Lancet. 2002 Dec 21-28;360(9350):2018-25.

68.Hauser S.L., Fosburg M., Kevy S., Weiner H.L. Plasmapheresis, lymphocytapheresis, and immunosuppressive drug therapy in multiple sclerosis. Prog Clin Biol Res. 1982;106:239-54. Review.

69.Havrdova E., Miller D., Fox R.J., Phillips J.T., Kita M., Hutchinson M., Mac Manus D., Yousry T., Yang M., Zhang R., Novas M., Viglietta V., Dawson K.T. Clinical and neuroimaging outcomes with BG-12 treatment in CONFIRM (comparator and an oral fumarate in relapsing-remitting multiple sclerosis), a multicenter, randomized, placebocontrolled, phase-3 study, 2009.

70.1kehara S., Good R.A., PNAS, 1985;82(8):2483-2787.

71 Jacobs L.D. Intramuscular interferon beta la therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis: CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000;343:898-904

72.Johnson K.P. Control of multiple sclerosis relapses with immunomodulatory agents. J Neurol Sei 2007; 256 (suppl 1):S23-S28.

73.Kappos L., Theobald K., Härtung H.P. 15+/-deoxyspergualin, hope for patients with multiple sclerosis? Nervenarzt. 1992 Dec;63(12):768-71; discussion 772. Review. German.

74.Kappos L., Radue E.W., O'Connor P., Polman C., Hohlfeld R., Calabresi P., Selmaj K., Agoropoulou C., Leyk M., Zhang-Auberson L., Burtin P. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis // N Engl J Med. 2010. Vol. 362 (5). P. 387-401.

75.Khatri B.O., Harrington G.J., Schmoll D., McQuillen M.P. Immunosuppressive drug therapy with plasmapheresis in chronic progressive multiple sclerosis: a controlled study. J Clin Apher. 1984;2(l):135-7.

76.Kilpatrick T.J., Butzkueven H. Immunosuppressive therapy is valuable in aggressive multiple sclerosis. J Clin Neurosci. 2000 Nov;7(6):561-3; discussion 564-5.

77.Kimiskidis V., Sakellari I., Tsimourtou V., Kapina V., Papagiannopoulos S., Kazis D., Vlaikidis N., Anagnostopoulos A., Fassas A. Autologous stem-cell transplantation in malignant multiple sclerosis: a case with a favorable long-term outcome. Mult Scler. 2008 Mar;14(2):278-83. Epub 2007 Oct 17.

78.Kliuzhev V.M., Kovalenko P.A., Rukavitsyn O.A., Shamanskiï S.V., Bazil N.I., Ian'shina I.L. Use of high dose chemotherapy with autologous peripheral hemopoietic cell transplantation in multiple sclerosis Voen Med Zh. 2002 Aug;323(8):41-3. Russian.

79.Kogan O.G., Kanchurin A.Kh., Kuznetsova O.V., Brusina L.I. Glial migration inhibition test in multiple sclerosis patients and its changes during treatment with immunosuppressants. Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova. 1981 ;81 (12): 1798-1802. Russian.

80.Kolar O.J. Multiple sclerosis. J Indiana State Med Assoc. 1981 Jul;74(7):434-41.

81.Kornhuber H.H., Mauch E. Immunosuppressive therapy of multiple sclerosis using cyclophosphamide with few side effects. Dtsch Med Wochenschr. 1986 Nov 14;111(46): 1778. German.

82.Kott H.S. The treatment of multiple sclerosis. Med Clin North Am. 1972 May;56(3):711-6.

83.Kozak T., Havrdova E., Pit'ha J., Gregora E., Pytlik R., Maaloufova J., Mareckova H., Kobylka P., Vodvarkova S. High-dose immunosuppressive therapy with PBPC support in the treatment of poor risk multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant. 2000 Mar; 25(5):525-31.

84.Kozak T, Havrdova E, Pitha J. High dose immunosuppression with hemopoietic stem cell support in the treatment of multiple sclerosis. Isr Med Assoc J. 2000 Aug;2(8):610-4. Review.

85.Krasulova E., Trneny M., Kozak T., Vackova B., Pohlreich D., Kemlink D., Kobylka P., Kovarova I., Lhotakova P., Havrdova E. High-dose immunoablation with autologous haematopoietic stem cell transplantation in aggressive multiple sclerosis: a single centre 10-year experience. Mult Scler. 2010 Jun; 16(6):685-93.

86.Kurtzke J.F. Epidemiologic evidence for multiple sclerosis as an infection. Clin Microbiol Rev 1993;6:382-427.

87.Lesesve J.F., Debouverie M., Decarvalho Bittencourt M., Bene M.C. CD49d blockade by natalizumab therapy in patients with multiple sclerosis increases immature B-lymphocytes. Bone Marrow Transplant. 2011 Nov;46(l 1):1489-91. doi: 10.1038/bmt.2010.328. Epub 2011 Jan 17.

88.Loh S.M., Ratnagopal P., Tan H.C., Goh Y.T., Koh B.C., Koh L.P., Linn Y.C., Hwang W.Y. Successful autologous hematopoietic stem cell transplantations for severe multiple sclerosis with fludarabine and cyclophosphamide conditioning. Int J Hematol. 2006 May;83(4):368-9.

89.Mancardi G.L., Saccardi R., Filippi M., Gualandi F., Murialdo A„ Inglese M., Marrosu M.G., Meucci G., Massacesi L., Lugaresi A., Pagliai F., Sormani M.P., Sardanelli F., Marmont A. Autologous hematopoietic stem

cell transplantation suppresses Gd-enhanced MRI activity in MS.; Italian GITMO-NEURO Intergroup on Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis. Neurology. 2001 Jul 10;57(l):62-8.

90.Marmont A.M., Lupus, 1993;2(3): 151-156.

91.Marmont A.M., Lupus, 1997;6(6):545-548.

92.Mc Donald W. et al, 2001.

93.Mertens H.G. Immunosuppressive agents. Med Welt. 1980 Oct;31(40): 1440-3. German.

94.Miyatake T. Therapy of multiple sclerosis. Rinsho Shinkeigaku. 1984 Dec;24(12): 1232-4. Japanese.

95.Murraro P.A., Martin R. Using stem cells in multiple sclerosis therapy, 2004.

96.Mussini, J. M.,1980. Intracytoplasmic immunoglobulin-binding lymphoid cells (IgGLC) of the cerebrospinal fluid in multiple sclerosis and other neurological disorder. Ann. Immunol. 313C, 55-67

97.Myers L.W. Immunologic therapy for secondary and primary progressive multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep. 2001 May;l(3):286-93. Review.

98.Nash R.A., Bowen J.D., Mc Sweeney P.A. High-dose immunosuppressive therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation for severe multiple sclerosis. \\ Blood, 2003. Vol 102, p. 2364-2372.

99.Niino M., Sasaki H. Update on the treatment options for multiple sclerosis. Expert Rev Clin Immunol. 2010 Jan;6(l):77-88. Review.

100. Novik A.A., Kuznetsov A.N., Ionova T.I., Melnichenko V.U., Kruglina R. Reduced Intensity Conditioning Regimens in Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis patients. Blood. № 22. Dec. 2009 Vol.114 - P.915-916

101. Novik A.A., Kuznetsov A., Fedorenko A., Kruglina R. New Non-Myeloablative Conditioning Regime For Multiple Sclerosis (MS) Patients

Undergoing Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation. ISCT Europe First Regional Meeting, abstracts book. 2008. P.80

102. Oliveri R.L., Valentino P., 1998.

103. Openshaw H., Stuve O., Antel J.P., Nash R., Lund B.T., Weiner L.P., Kashyap A., McSweeney P., Forman S. Multiple sclerosis flares associated with recombinant granulocyte colony-stimulating factor. Neurology. 2000 Jun 13;54(ll):2147-50.

104. PRISMS Study Group. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon beta-la in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1498-1504

105. Rabasseda X. Highlights from the 25th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS). Drugs Today (Bare). 2010 Jan;46(l):49-67.

106. Rand K.H., Houk H., Denslow N.D., Heilman K.M. Molecular approach to find target(s) for oligoclonal bands in multiple sclerosis. J. Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1998. - Vol. 65. - №1. - P. 48-55.

107. Rossiev V.A., Makarov S.V., Aleksandrova I.A., Dolgikh G.T., Lipshina S.R., Stukalova T.A., Trushina O.A., Fedorova E.I., Lipina L.N., Sivak V.F., Korenev P.P., Murashov B.F. Experience with high-dose immunosuppressive therapy followed by transplantation of autologous stem hematopoietic cells in patients with multiple sclerosis. Ter Arkh. 2002;74(7):35-8. Russian.

108. Saccardi R., Mancardi G. L., Solari A., Bosi A. et al., 2006

109. Saccardi R., Mancardi G.L., Solari A., Bosi A., Bruzzi P., Di Bartolomeo P., Donelli A., Filippi M., Guerrasio A., Gualandi F., La Nasa G., Murialdo A., Pagliai F., Papineschi F., Scappini B., Marmont A.M. Autologous HSCT for severe progressive multiple sclerosis in a multicenter trial: impact on disease activity and quality of life. Blood. 2005 Mar 15;105(6):2601-7. Epub 2004 Nov 16.

110. Samijn J.P., Boekhorst P.A., Mondria T., van Doom P.A., Flach H.Z., van der Meché F.G., Cornelissen J., Hop W.C., Lôwenberg B., Hintzen R.Q. Intense T cell depletion followed by autologous bone marrow transplantation for severe multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Jan;77(l):46-50.

111. Saiz A., Blanco Y., Carreras E., Berenguer J., Rovira M., Pujol T., Marin P., Arbizu T., Graus F. Clinical and MRI outcome after autologous hematopoietic stem cell transplantation in MS. Neurology. 2004 Jan 27;62(2):282-4.

112. Scheinberg L.C. Multiple sclerosis: therapeutic strategies. Ann Neurol. 1994;36 Suppl:S122

113. Schippling S., Martin R. Stem cell therapy in multiple sclerosis: a clinical update. Rheumatol. 2009 May;68(3):214-5, 217-9. Review. German.

114. Schweitzer S.F. Immunosuppressive treatment of multiple sclerosis. J Neurosurg Nurs. 1985 Aug;17(4):256-9.

115. Sedal L. The limitations of immunosuppressant therapy in Multiple Sclerosis. J Clin Neurosci. 2000 Nov;7(6):563-4; discussion 564-5.

116. Shevchenko Y., Novik A.A., Kuznetsov A., Kruglina R. Treatment outcomes in MS patients after high dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation. Journal of Neurology. 2008. Vol.255-Suppl.2 - P. 181.

117. Shevchenko Y., Novik A.A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Kruglina R. High dose immunosuppressive therapy (hdit) with autologous hematopoietic stem cell transplantation (ahsct) in multiple sclerosis (ms): clinical and patient-reported outcomes. Haematologica. The Hematology Jornal. 2008. Vol.93-Suppl.l -P.136.

118. Shevchenko Y., Novik A.A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Kruglina R. Treatment outcomes in multiple sclerosis after early, conventional and salvage autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation. Abstract Book. 2008. Vol.41-Suppl.l - P. 137-138.

119. Shevchenko Y., Novik A.A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Kruglina R. High dose immunosuppressive therapy (HDIT) with autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) for Multiple Sclerosis treatment. Cytotherapy. 2008. Vol. 10-Suppl.l -P.43

120. Shevchenko Y., Novik A.A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Kruglina R. Immunosuppressive therapy (IT) with autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) as a new treatment in multiple sclerosis (MS). European Journal of Neurology. 2008. Vol. 15-Suppl.3-P.27

121. Shevchenko Y., Novik A.A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Kruglina R. Autologous hematopoietic stem cell transplantation as a treatment modality for multiple sclerosis: a 9 year experience of Russian-American cooperation. Bone Marrow Transplantation. 2009. Vol.43-Suppl.l -P.55

122. Shevchenko Y., Novik A.A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Kruglina R. Autologous stem cell transplantation for multiple sclerosis: a 10 year experience of Russian-American cooperation. Haematologica. The Hematology Journal. 2009. Vol.94-Suppl.2 - P.203

123. Shevchenko Y., Novik A.A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Kruglina R. Autologous hematopoietic stem cell transplantation as a treatment modality for progressive multiple sclerosis. Journal of Neurology. 2009. Vol.256-Suppl.2 - P.239

124. Shevchenko Y., Novik A.A., Kuznetsov, Ionova T.I., Melnichenko V.U., Kruglina R. New perspectives on the use of autologous stem cell transplantation in multiple sclerosis: three strategies of high-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation. Abstract Book. 2010.

125. Shevchenko Y., Novik A., Ionova T., Kishtovich A. The method of integral profiles to study quality of life in rheumatoid arthritis patients. Bull multinatl. Cent. Qual. Life. Res. -2004. Vol. 3-4 P.l 1-18.

126. Shevchenko Y., Novik A.A., Ionova T. Three strategies of high dose chemotherapy + autologous stem cell transplantation in autoimmune diseases. Bone Marrow Transplant. 2004. Vol.33- P.346.

127. Sriram, S., 1988. J. Immunol. 141, 464-468

128. Su L., Xu J., Ji B.X., Wan S.G., Lu C.Y., Dong H.Q., Yu Y.Y., Lu D.P. Autologous peripheral blood stem cell transplantation for severe multiple sclerosis. Int J Hematol. 2006 Oct;84(3):276-81.

129. Thompson A.J, Miller D.H. Multiple sclerosis. Implications for pathogenesis and treatment. 1997.

130. Totolian A.A. Free light-chain immunoglobulins in the biological fluids of patients with multiple sclerosis. J. Nevropatol Psikhiatr Im SS Korsakova. - 1997. - Vol. 97. - №5. - P. 34-38.

131. Trapp B.D., Peterson J. Axonal transaction in the lesions of multiple sclerosis. N. Engl. J. Med 1998; 338:278-285

132. Teitelbaum, 1971

133. Tyndall A., Lancet,1997;350(9074):254.

134. Van Laar J., 2001.

135. Viglietta V., Miret M., Greenberg S.J., Mikol D., Weiner J., Alteri E., Chang P., Müsch B.. Development and long-term safety evaluation of cladribine tablets as a short-course, oral therapy for relapsing and early forms of multiple sclerosis: ongoing clinical trials., 2010.

136. Wiendl H., Melzer N., Kleinschnitz C., Meuth S.G., Multiple sclerosis, 2009.

137. Willenborg A., 1983. J. Neuroimmunol. 5, 99-109.

138. Wang J., Nash R.A., Chu B, Yarnykh V.L., Schwartz S.M., Sullivan K.M., Yuan C. Improvements in digital vasculature observed using micro magnetic resonance angiography after high-dose immunosuppression for severe systemic sclerosis. Bone Marrow Transplant. 2009 Sep;44(6):387-9. Epub 2009 Mar 2.

139. Wulffraat N., Lancet,1999;353(9152):550-553.

140. Xu J., Ji B.X., Su L., Dong H.Q., Sun X.J., Liu C.Y. Clinical outcomes after autologous haematopoietic stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis. Chin Med J (Engl). 2006 Nov 20; 119(22): 1851-5.

141. Zajicek J., Freeman J., Porter B., 2007. Multiple sclerosis care.