Динамика ишемии миокарда, показателей функции эндотелия и активности тромбоцитов в условиях пищевой жировой и физической нагрузок и возможность их модификации при применении триметазидина МВ у больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Салманова, Асият Султаналиевна

• Салманова, Асият Султаналиевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Салманова, Асият Султаналиевна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

I. 1. Коронарная болезнь сердца и факторы атеротромбогенеза.

I. 1.1. Дисфункция эндотелия и ее последствия.

I. 1.2. Простациклин-тромбоксановая система и коронарная болезнь сердца.

I. 2. Пищевая жировая и физическая нагрузки при коронарной болезни сердца.

1.2.1. Влияние пищевой жировой нагрузки на кардиореспираторную систему.

1.2.2. Влияние пищевой жировой нагрузки на показатели атеротромбогенеза.

1.2.3. Влияние физической нагрузки разной интенсивности на показатели атеротромбогенеза.

1.3. Метаболическая терапия при коронарной болезни сердца.

1.3.1. Энергетический метаболизм миокарда в норме и при ишемии.

1.3.2. Триметазидин: кардиопротективные и клинические эффекты.

Глава II. Материал и методы исследования.

И.1. Клиническая характеристика пациентов.

11.2. Методы исследования.

П.З Статистическая обработка данных.

Глава HI. Результаты собственных исследований.

III. 1. Показатели физической работоспособности и ишемии миокарда при велоэргометрической пробе на фоне пищевой жировой нагрузки и лечения триметазидином-МВ.

Ш.2. Показатели липидного спектра крови на фоне жировой нагрузки и лечения триметазидином-МВ.

III. 3. Влияние жировой и пороговой физической нагрузок на концентрацию лактата в крови до и после лечения триметазидином МВ.

Ш.4. Влияние жировой и пороговой физической нагрузок на концентрацию инсулина в крови исходно и после лечения триметазидином МВ.

III.5. Влияние жировой и пороговой физической нагрузок на показатели эндотелиальной функции до и после лечения триметазидином МВ. .91 111.5.1. Динамика содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови.

Ш.5.2. Динамика активности фактора Виллебранда в плазме крови.

III.5.3. Динамика показателей простациклин — тромбоксановой системы крови.

Ш.5.3.1. Динамика уровня конечных метаболитов тромбоксана А в плазме крови.

Ш.5.3.2. Динамика уровня конечных метаболитов простагландина 12 в плазме крови.

Глава IV. Обсуждение.

Глава V. Выводы.

Глава VI. Практические рекомендации.

Глава VII. Список литературы.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АК - арахидоновая кислота

АТФ - аденозинтрифосфат

ВЭМ - велоэргометрия

ГЛП - гиперлипидемия

ГМК - гладкомышечные клетки

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДП - двойное произведение

ЖК - жирные кислоты

ЖН - жировая нагрузка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИМ - инфаркт миокарда

КА - коронарная артерия

КБС - коронарная болезнь сердца

КПТ-1 - карнитин-пальмитоил трансфераза

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛВП - липопротеиды высокой плотности

ЛНП - липопротеиды низкой плотности

ЛОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛП - липопротеиды

ЛИИ - липопротеиды промежуточной плотности МПК - максимальное потребление кислорода МТ - масса тела НТГ - нитроглицерин

НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты

ОКС - острый коронарный синдром

ОХС - общий холестерин

ПДГ - пируватдегидрогеназа

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

ТГ - триглицериды фВ - фактор Виллебранда

ФК - функциональный класс

ФН - физическая нагрузка

ФР - факторы риска

ФРС - физическая работоспособность

ХМ - хиломикроны цАМФ - циклический аденозинмонофосфат ЧСС - частота сердечных сокращений ЭД - эндотелиальная дисфункция ЭКГ - электрокардиограмма N0 - оксид азота

РС12 - простагландин 12 (простациклин) ТхА2 - тромбоксан А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика ишемии миокарда, показателей функции эндотелия и активности тромбоцитов в условиях пищевой жировой и физической нагрузок и возможность их модификации при применении триметазидина МВ у больных»

Коронарная болезнь сердца (КБС), обусловленная атеросклерозом, является главной причиной смерти во всех промышленно развитых странах мира, в том числе и России [30]; Исследования последних лет существенно расширили наше представление о механизмах атеротромбогенеза.

Показано, что ранний этап в развитии атеросклероза связан с дисфункцией сосудистого эндотелия [4, 21, 32]. Повреждение эндотелия сосуда или эндотелиальная дисфункция (ЭД) определяется как дисбаланс между вырабатываемым эндотелием факторами вазодилатации (простациклин 12 (Р012), монооксид азота (N0), фактор гиперполяризации, натрийуретический пептид С-типа, адреномедулин) и факторами вазоконстрикции (тромбоксан А2 (ТхА2), РОН2, эндотелии-1, эндоперокиси и др.) [94, 103,221,224].

N0 — основной вазодилататор [143, 154, 222, 225]. В физиологических условиях N0 постоянно вовлекается в адаптацию сосудистой системы к повышенным-метаболическим потребностям и физическим нагрузкам (ФН) [83, 120]. В нормальном эндотелии небольшое количество N0 постоянно высвобождается для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. При развитии атеросклероза выработка N0 снижается [120, 136, 222]. Имеются сообщения о нарушении процесса синтеза Рв12 в зоне ранних атеросклеротических пораженийсосудов [100; 101]: Показано, что степень подавления простациклин-синтетазной активности сосудов зависит от распространенности и выраженности коронарного атеросклероза [122,

171];

Поврежденный эндотелий утрачивает тромборезистентность вследствие нарушения высвобождения как ^О, так и РС12, что приводит к усилению адгезии и агрегации тромбоцитов [52, 53]. Активируемые тромбоциты продуцируют ТхА2, который, с одной стороны, усиливает их агрегацию, приводя к ускоренному росту тромбоцитарного тромба, а, с другой стороны, оказывает сосудосуживающий эффект, тем самым способствуя развитию ишемии миокарда [216]. Показано, что уровень ТхА2 в крови зависит от тяжести клинических проявлений КБС [130, 139].

Повреждение сосудистой стенки при атеросклерозе и КБС подтверждается увеличением концентрации в плазме крови фактора фон Виллебранда (фВ) [39, 48, 142]. ФВ является связующим звеном между тромбоцитами и «обнаженным» субэндотелием, вот почему его гиперпродукция ведет к образованию внутрисосудистых тромбоцитарных конгломератов и, следовательно, к тромбозу. Одновременно с активацией тромбоцитов происходит активация каскада коагуляции, а, следовательно, и усиление тромбообразования. Сопряженность изменений показателей, отражающих функциональную активность эндотелия и агрегационную активность тромбоцитов (N0, Р012, фВ, ТхА2), с клинически выраженным коронарным атеросклерозом требует дальнейшего изучения с целью расширения наших представлений о механизмах развития ишемии миокарда и проведения оптимальной кардио - и вазопротективной терапии.

Причиной подавления простациклин-синтетазной активности сосудов и сдвига метаболизма арахидоновой кислоты (АК) в сторону преимущественного синтеза тромбоцитами ТхА2 может быть прямое действие на сосудистую стенку атерогенных липидов и липопротеидов (ЛП) крови [56, 57].

Показано, что гипертриглицеридемия, выявляемая натощак, сопровождается повышением в крови уровня конечного метаболита ТхА2 -ТхВ2, а гиперхолестеринемия — снижением уровня конечного метаболита Рв12 - 6 кето - РвБ^ [228]. Кроме того, у лиц с высоким уровнем триглицеридов (ТГ) обнаружен наименьший срок жизни тромбоцитов. Это, очевидно, является доказательством их усиленной адгезии и потребления в кровотоке как отражение процесса внутрисосудистой коагуляции и пристеночного тромбообразования [104]. Вопросы взаимосвязи нарушений в липидном спектре крови с изменениями негативной направленности метаболизма простаноидов и показателей функции эндотелия требуют дальнейшего изучения.

Особый интерес представляет исследование этих взаимодействий в условиях провокационных тестов, например, на фоне приема пищи и при выполнении острой ФН. Установлено, что пищевые нагрузки (в виде насыщенных жиров или легкоусвояемых углеводов - глюкозы) и ФН высокой интенсивности (у больных КБС порогового, уровня) негативно влияют на многие факторы атеротромбогенеза (повышая уровень липидов и ЛП, инсулина, фибриногена, VII фактора коагуляции, С-реактивного белка, снижая уровень фибринолитической активности, N0) и могут запускать механизмы развития'ишемии миокарда.['13, 14, 24, 125].

У человека, прием- пищи, особенно богатой животными жирами и глюкозой, может вызывать такие гемодинамические и метаболические изменения в миокарде, которые при« наличии атеросклеротических поражений венечных артерий способны провоцировать приступ стенокардии (НеЬегёеп М, 1772). Выполнение острой ФН после еды больными КБС часто сопровождается более ранним развитием стенокардии, ишемии миокарда и снижением порога болевой чувствительности [119, 131, 223]. Механизмы развития постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда до настоящего времени четко* не определенны. Результаты исследований, проведенные Бубновой М.Г., указывают, что в основе развития ишемии миокарда и частой желудочковой экстрасистолии у больных КБС при велоэргометрической (ВЭМ) пробе, проводимой после пищевой жировой' нагрузки (ЖН) в виде 20% сливок, лежит снижение максимального потребления кислорода (МПК) миокардом [13].

Постпрандиальная стадия, развивающаяся после ЖН, характеризуется нарастанием концентрации ТГ вплоть до 6 часов после ЖН, за счет накопления атерогенных ЛП, богатых ТГ, и их ремнантов в кровотоке [11, 16, 17, 199]. Наиболее высокий уровень постпрандиальной липемии /гипертриглицеридемии, сочетающейся с проатерогенными отклонениями в липидном спектре крови, обнаруживается у больных с ангиографически более выраженным атеросклерозом в коронарных артериях (КА) [12]. С одной стороны, показано, что ЛП, богатые ТГ, и их ремнанты вовлекаются в процесс образования коронарного атеросклероза, и их высокий уровень после приема жирной пищи, является прогностически неблагоприятным фактором в развитии инфаркта миокарда (ИМ) [118, 126, 207]. С другой стороны, можно полагать, что ЛП, богатые ТГ, воздействуя на сосудистую стенку в течение всего постпрандиального периода, могут содействовать вазоконстрикторному эффекту через снижение продукции NO в клетках эндотелия сосуда [210]. Так, уже через 2 часа после пищевой ЖН даже у здоровых лиц может наблюдаться выраженное снижение кровотока в плечевой артерии, сохраняющееся до 4 часов [68, 69]. В эксперименте обнаружено, что постпрандиальная гипертриглицеридемия замедляет скорость кровотока, в том числе в анатомически нормальных КА, что может ухудшать перфузию миокарда и провоцировать его ишемию [118, 120].

Снижение физической работоспособности (ФРС) и МПК у больных КБС после ЖН сопряжено с постпрандиальной гиперактивностью факторов коагуляции (уровень фибриногена и VII фактора) и снижением активности фибринолиза [13]. По мере выраженности клинических проявлений атеросклероза в КА, гиперактивность факторов тромбообразования усиливается. На сегодняшний день нет четких представлений, как изменения в системе эйкозаноидов, показателях функциональной активности тромбоцитов и эндотелия после приема пищи связаны с развитием постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда. Неясно, как ФН порогового уровня, выполняемая больными КБС на фоне пищевой ЖН, может влиять на компоненты простациклин-тромбоксановой системы и активность эндотелия сосуда. Требует уточнения вопрос: насколько сочетанное применение экзогенных нагрузок ЖН и ФН, может выявлять латентные отклонения в параметрах, отражающих функциональную активность эндотелия и тромбоцитов?

Развивающиеся у больных КБС после приема жирной пищи гиперинсулинемия и транзиторная инсулинорезистентность может также содействовать повреждающим сосудистым эффектам: реакция на вазодилатационное воздействие снижается, а на вазоконстрикторное усиливается, и как - следствие развивается ишемия миокарда [13, 181]. При предполагаемом нарушении синтеза N0 в условиях повышенной концентрации в крови экзогенных ТГ, в том числе и жирных кислот (ЖК) и снижения потребления кислорода миокардом на фоне пищевой ЖН (ЖН требует повышенного расходования кислорода) у больных КБС процессы энергообеспечения миокарда начинают страдать. После ЖН и последующей острой ФН повышение в крови концентрации неэстерифицированных ЖК (НЭЖК), конвертирующихся в ацетил-коэнзим А, ведет к тому, что энергообразование в клетках, в том числе миокарда, осуществляется за счет (3-окисления ЖК. Усиленное окисление ЖК ингибирует пируватдегидрогеназный комплекс и тормозит окисление глюкозы в митохондриях. Нарушение динамического равновесия между окислением ЖК и глюкозы в кардиомиоцитах активирует анаэробный гликолиз, в условиях которого повышается- восприимчивость миокарда к ишемическому повреждению. При поступлении в организм кислорода ниже необходимого уровня, например на фоне экзогенных воздействий (приема пищевой ЖН и острой ФН), у больных КБС из-за несостоятельности кардиореспираторной системы создаются все условия для снижения активности процессов окисления в тканях и миокарде, возрастания вклада в ресинтез макроэргических соединений анаэробного гликолиза и последующего развития ишемии миокарда.

Известно, что в миокарде процессы гликолиза протекают преимущественно в аэробных условиях. Можно полагать, что препараты, действие которых направлено на снижение окисления ЖК или стимуляцию окисления пирувата, будут эффективными в устранении постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда, а также коррекции атеротромбогенных нарушений, развивающихся после приема жирной пищи. Одним из направлений в лечении постпрандиальной стенокардии, очевидно, может быть оптимизация энергетического метаболизма миокарда, улучшение функции эндотелия и устранение возможного дисбаланса простациклин-тромбоксанового соотношения. Перспективен в этом отношении препарат триметазидин МВ, селективно ингибирующий бета-окисление ЖК за счет блокирования одного из ферментов этого процесса - длинноцепочечной 3-кето ацил - КоА тиолазы [88, 89].

Триметазидин-МВ способствует переходу с высокозатратного окисления ЖК на менее кислородозатратный путь окисления глюкозы, что приводит к уменьшению внутриклеточного ацидоза, нормализации энергетического метаболизма миокарда и уменьшению проявлений его ишемии. Накапливающиеся при этом ЖК используются клеткой для восстановления фосфолипидных мембран. Антиишемический эффект триметазидина МВ в условиях ЖН не изучался. Кроме того, предстояло оценить не только антиишемическую активность триметазидина МВ у больных КБС на фоне экзогенных стрессовых воздействий (ЖН и ФН), но и исследовать наличие у данного препарата других дополнительных эффектов, которые могут содействовать его основному цитопротективному действию. Не определено также влияние триметазидина МВ на параметры функции эндотелия, эндогенные простаноиды и активность тромбоцитов, в том числе в условиях пищевой ЖН и острой ФН.

Цель работы: Изучить влияние пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН на ишемию миокарда^ регуляторы эндотелиальной функции и активности тромбоцитов у больных КБС, и оценить возможность их модификации при применении селективного ингибитора Р-окисления ЖК — триметазидина МВ.

Задачи исследования:

1. Определить влияние пищевой ЖН на показатели ФРС и ишемию миокарда при ВЭМ пробе у больных КБС.

2. Изучить влияние пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН на содержание в крови вазодилататоров (метаболитов N0 и Р012) у больных КБС.

3. Исследовать влияние пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН на уровень Тх2 и активность фВ у больных КБС.

4. Оценить влияние триметазидина МВ на показатели ФРС и ишемию миокарда, а также концентрацию лактата и инсулина в условиях пороговой ФН, проводимой на фоне пищевой ЖН, у больных КБС.

5. Выяснить возможность триметазидина МВ. в модификации показателей эндотелиальной функции и активности тромбоцитов после ЖН и ее комбинации с пороговой ФН у больных КБС.

Научная новизна

Впервые в условиях провокационных тестов: однократной пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН, у больных КБС изучены изменения показателей, отражающих функциональную активность эндотелия сосуда -N0, РИг, фВ, и тромбоцитов - ТхА2. Впервые исследована взаимосвязь этих показателей с нарушениями в ЛС крови, гормонами (инсулином) и клиническими проявлениями коронарного атеросклероза -стенокардией/ишемией миокарда в постпрандиальный период - после пищевой ЖН и последующей пороговой ФН. Установлена вовлеченность изучаемых метаболических параметров - липидов, ЛП, лактата и инсулина, показателей эндотелиальной функции сосудов - N0, Р012, фВ и активности тромбоцитов - ТхА2 в механизм развития постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда.

Впервые показано, что селективный ингибитор р-окисления ЖК -триметазидин МВ способен предотвращать постпрандиальную ишемию миокарда и позитивно влиять на параметры эндотелиальной функции, активности тромбоцитов и простациклин-тромбоксановую систему после пищевой ЖН и при ее сочетании с пороговой ФН.

Определена целесообразность разработки специальной стратегии вмешательств при постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда.

Практическая значимость

Полученные результаты уточняют некоторые механизмы развития стенокардии/ишемии миокарда после еды (постпрандиальной стенокардии), что позволяет оптимизировать лечение больных КБС. Показана возможность применения теста с комбинированной нагрузкой - пищевой ЖН и пороговой ФН в качестве нового метода, позволяющего определить латентные нарушения в функциональной активности эндотелия сосудов и дисбаланс простациклин-тромбоксановой системы крови.

Продемонстрирована возможность коррекции постпрандиальной стенокардии /ишемии миокарда и развивающихся при этом метаболических и атеротромбогенных нарушений посредством назначения селективного ингибитора (3-окисления ЖК - триметазидина МВ.

Применение нового функционально-биохимического подхода в виде теста с комбинированной нагрузкой и анализом динамики показателей функциональной активности эндотелия - N0 и простациклин-тромбоксановой системы — ТхАг, Р012 помогают контролировать эффективность лечения стенокардии (ишемии миокарда), в т.ч. постпрандиальной.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Салманова, Асият Султаналиевна

Заключение