Диффузный токсический зоб: диагностическое и прогностическое значение комплексной оценки состояния миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Фролова Арина Валерьевна

• Фролова Арина Валерьевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Фролова Арина Валерьевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез и клинические проявления поражения сердечнососудистой системы при диффузном токсическом зобе

1.2 Влияние иммунологических факторов на развитие кардиомиопатии

при диффузном токсическом зобе

1.3 Современные возможности диагностики кардиомиопатии при ДТЗ 28 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных больных

2.2 Общая характеристика группы контроля

2.3 Методы исследования

2.4 Статистическая обработка результатов исследования 49 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика групп пациентов с ДТЗ исходно и динамике после достижения эутиреоза

3.2 Тиреоидный статус и концентрация АТ-рТТГ в группах пациентов с

ДТЗ исходно и в динамике после достижения эутиреоза

3.3 Уровень про- и противовоспалительных цитокинов в группах пациентов с ДТЗ исходно и в динамике после достижения эутиреоза

3.4 Состояние миокарда в группах пациентов с ДТЗ, исходно и в динамике после достижения эутиреоза

3.4.1 Результаты эхокардиографического обследования групп пациентов

с ДТЗ исходно в динамике после достижения эутиреоза

3.4.2 Уровень NT-proBNP в группах пациентов с ДТЗ исходно в динамике после достижения эутиреоза

3.5 Взаимосвязь результатов лабораторных и инструментальных показателей состояния миокарда с уровнем АТ-рТТГ и про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов с ДТЗ

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диффузный токсический зоб: диагностическое и прогностическое значение комплексной оценки состояния миокарда»

Актуальность темы исследования

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) - это органоспецифическое аутоиммунное заболевание, основной характеристикой которого является продукция антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ), которые вызывают активацию данного рецептора и в результате приводят к развитию тиреотоксикоза. Распространенность тиреотоксикоза составляет 0,5-2,5% среди женщин и 0,3-0,5% среди мужчин. По данным разных авторов ДТЗ составляет от 70 до 80% от общего числа этих случаев [60, 61, 78, 135].

Наиболее распространенными и значимыми проявлениями заболевания являются различные кардиоваскулярные нарушения [3, 27, 70, 75, 92, 123]. Для ДТЗ характерны сеющие нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (ССС): синусовая тахикардия, нарушения ритма и проводимости (экстрасистолия, трепетание, фибрилляция предсердий (ФП)), артериальная гипертензия (АГ), при тяжелом течении возможно формирование тиреотоксической кардиомиопатии (ТКМП), проявляющейся, в том числе симптомами хронической сердечной недостаточности (ХСН). При этом развитие ХСН значительно ухудшает прогноз заболевания [25].

Некоторые исследователи достаточно благоприятно оценивают изменения в миокарде при тиреотоксикозе за счет того, что отдельные работы демонстрируют их обратимость после достижения эутиеоза [94, 106]. Но регресс подобных отклонений не всегда полноценен. На гистологическом уровне в миокарде больных, перенесших ДТЗ, выявляются такие необратимые изменения, как некроз гипертрофированных миоцитов и зоны фиброза [136].

В настоящее время данные о структуре и частоте кардиоваскулярных симптомов при ДТЗ по данным литературы противоречивы. Установлена более высокая распространенность сердечно-сосудистых нарушений при ДТЗ. Например, частота ФП у данной категории пациентов составляет от 10 до 25%, что значительно выше, чем в общей популяции [133]. Доказана также ассоциация

увеличения риска ХСН с развитием ДТЗ [25, 41]. При этом отмечено, что ФП может быть независимым предиктором формирования ХСН [129].

Диффузный токсический зоб относится к аутоиммунным заболеваниям, центральную роль в развитии которого играет продукция антител к рецептору тиреотропного гормона, которые непосредственно стимулируют функцию щитовидной железы (ЩЖ). В аутоиммунном ответе при ДТЗ одно из центральных мест отводится системе цитокинов. По данным некоторых исследований степень выраженности аутоиммунного тиреотоксикоза напрямую коррелирует с уровнем продукции оппозиционных цитокинов (провоспалительных -интерферон-гамма, интерлейкины (ИЛ): ИЛ-18, ИЛ-12, ИЛ-8, ИЛ-1-альфа и др. и противовоспалительных - ИЛ-4, ИЛ-10), а также титром АТ-рТТГ [4, 6, 17, 18, 19, 21, 49, 92]. В немногочисленных работах есть указания на патогенетическую роль некоторых цитокинов в формировании ФП и ХСН (ИЛ-6, ФНО-альфа и др.), однако, эти данные противоречивы [12, 24, 67].

Среди пациентов с тяжелым течением ДТЗ во многих исследованиях получены неоднозначные данные о выраженности повышения концентрации АТ-рТТГ и провоспалительных цитокинов [12, 98], при этом роль АТ-рТТГ и указанных медиаторов воспаления при ДТЗ с поражением миокарда не определена до конца. Данные о корреляции АТ-рТТГ с показателями деятельности ССС, состоянием системы цитокинов, функциональным состоянием железы немногочисленны. Проведенное исследование позволит внести определенный вклад в понимание механизмов развития и прогрессирования поражения миокарда при ДТЗ, а также способствует поиску новых факторов, ассоциированных с формированием ТКМП, что позволит осуществлять своевременную диагностику данного осложнения при ДТЗ.

Степень разработанности темы исследования Распространенность ДТЗ среди лиц трудоспособного возраста, возможность развития тяжелых кардиальных осложнений заболевания обуславливают его медико-социальную значимость. В литературе представлены

отдельные работы, посвященные оценке концентрации АТ-рТТГ, некоторых цитокинов при ДТЗ различной степени тяжести, а также анализ функционального состояния миокарда у данной категории больных.

В диссертационном исследовании Лазанович В.В. (2003) в дебюте ДТЗ зарегистрирована гиперцитокинемия с увеличением как про- так и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1-альфа, ИЛ-8, Интерферон-гамма, ИЛ-10) с умеренно выраженным их дисбалансом. Установлено, что нарастание провоспалительных цитокинов происходит пропорционально нарастанию степени тяжести тиреотоксикоза. В дальнейшем, на фоне тиреостатической терапии гиперпродукция цитокинов снижалась.

В диссертационной работе Серебряковой О.В. (2008) продемонстрированы существенные изменения основных кардиогемодинамических параметров при обследовании пациентов с ДТЗ. По результатам ЭХОКГ чаще всего регистрировалась эксцентрическая гипертрофия миокарда с нарушением диастолического наполнения ЛЖ. У больных ДТЗ отмечено значительное повышение концентрации ИЛ-1-бета, ИЛ-4 и ФНО-альфа, при этом наибольшее содержание данных цитокинов зафиксировано при диастолической дисфункции ЛЖ у больных с осложненной формой заболевания. При статистическом анализе установлено, что факторами развития диастолической дисфункции ЛЖ являются, среди прочего, индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и размеры левого предсердия (ЛП).

Гома Т.В. (2013) в диссертационном исследовании отмечает, что у 80,9% пациентов с ДТЗ регистрируются сердечно-сосудистые симптомы, при этом формирование ХСН, ФП и АГ ассоциировано с ремоделированием миокарда, дилатацией полостей сердца, формированием легочной гипертензией и уменьшением фракции выброса. В работе исследована корреляция АТ-рТТГ, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНО-альфа с сердечно-сосудистыми осложнениями ДТЗ. У всех пациентов показано повышение концентрации изученных показателей, однако, существенных отличий между группами больных ДТЗ с различными варианами поражения ССС не обнаружено.

На текущем этапе отмечается недостаток исследовании влияния ДТЗ на функцию миокарда у пациентов молодого и среднего возраста, без предшествующих рецидивов и других факторов, способных вызывать поражение миокарда. Также недостаточно изучен вклад цитокиновой активации в развитие ТКМП.

Все вышеперечисленное и обусловило необходимость проведения данного исследования.

Цель исследования

Оценить выраженность аутоиммунного воспалительного процесса и продукцию отдельных цитокинов во взаимосвязи с функциональным состоянием миокарда в динамике при неосложненном и осложненном кардиомиопатией диффузном токсическом зобе и выделить факторы, ассоциированные с развитием тиреотоксической кардиомиопатии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности продукции антител к рецептору тиреотропного гормона и сроки наступления иммунологической ремиссии у больных диффузным токсическим зобом, осложненным и не осложненным тиреотоксической кардиомиопатией.

2. Определить содержание провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов у больных диффузным токсическим зобом в зависимости от наличия или отсутствия тиреотоксической кардиомиопатии исходно и в динамике на фоне терапии.

3. Определить наиболее характерные изменения параметров эхокардиографии у больных диффузным токсическим зобом, осложненным и неосложненным тиреотоксической кардиомиопатией и оценить обратимость выявленных изменений в ходе лечения.

4. Оценить возможность применения ^терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида у больных диффузным токсическим зобом, осложненным тиреотоксической кардиомиопатией, в качестве дополнительного

критерия оценки динамики функционального состояния миокарда в ходе лечения. 5. Установить факторы, ассоциированные с развитием тиреотоксической кардиомиопатии при диффузном токсическом зобе у пациентов без предшествующей патологии сердечно-сосудистой системы.

Научная новизна

Оценка состояния миокарда больных ДТЗ впервые проведена комплексно с учетом клинических симптомов, выраженности аутоиммунного ответа (концентрации АТ-рТТГ), изменения концентрации выбранных про- и противовоспалительных цитокинов, ^терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (КТ-ргоВРК) и данных эхокардиографии (ЭХОКГ).

В исследовании впервые изучена динамика показателей функционального состояния миокарда у пациентов с диффузным токсическим зобом на фоне тиреостатической терапии, в том числе с использованием КТ-ргоВРК.

На репрезентативной выборке больных ДТЗ без предшествующей патологии ССС впервые показана ассоциация развития тиреотоксической кардиомиопатии с высокой концентрацией АТ-рТТГ, ИЛ-8 и ФНО-альфа, а также отсутствие нормализации уровня данных цитокинов к концу периода наблюдения.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования расширены представления о патогенезе ТКМП при ДТЗ. Полученные результаты являются предпосылкой к дальнейшему изучению и разработке данной тематики. Установлено, что при обследовании пациентов с диффузным токсическим зобом целесообразно проведение скрининга на определение факторов, ассоциированных с развитием тиреотоксической кардиомиопатии (исследование ИЛ-8 и ФНО-альфа).

Установлено, что при наличии у больных с ДТЗ факторов риска развития тиреотоксической кардиомиопатии наряду с оценкой клинических симптомов и данных инструментального обследования в динамике для оценки функционального состояния миокарда показано исследование уровня КТ-ршВРК.

Методология и методы исследования В основу проведения диссертационной работы положена методология научного познания. Дизайн исследования был открытым и проспективным, для решения поставленных задач применялись общенаучные (аналитический метод) и дисциплинарные (клинические, лабораторные, инструментальные методы) подходы. Аналитический метод применялся на первом этапе при изучении литературных источников, посвященных данной теме.

На втором этапе проведено обследование 104 пациентов с ДТЗ, которые после анализа критериев включения и исключения согласно протоколу исследования были поделены на 2 группы: в первую группу вошли 53 больных (60,9%) с неосложненным ДТЗ (без ТКМП), во вторую - 33 пациента (39,1%) с ТКМП. Контрольную группу составили 40 здоровых добровольцев без тиреоидной патологии, не имеющие критериев исключения, аналогичных для основной группы обследуемых. Выделенные группы пациентов и группа контроля были обследованы согласно плану наблюдения: исходно, на момент достижения медикаментозного эутиреоза, через 3, 6, и 12 месяцев после этого со сравнением результатов проведенные исследований в указанные сроки.

Для получения требуемой научной информации применялись клинические, лабораторные, инструментальные методы.

Полученные результаты обработаны с применением программ STATISTICA 12.0 (StatSoft, Inc., 2016), программы статистического анализа SPSS 20.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Диффузный токсический зоб, осложненный тиреотоксической кардиомиопатией, характеризуется достоверно более выраженной иммунологической активацией, которая трудно поддается коррекции в ходе стандартной терапии.

2. Для диффузного токсического зоба, осложненного кардиомиопатией, характерна значимо более выраженная активация продукции исследованных цитокинов.

3. Для больных диффузным токсическим зобом без кардиомиопатии характерно развитие гиперфункции и гипертрофии миокарда, тогда как у пациентов с диффузным токсическим зобом, осложненным тиреотоксической кардиомиопатией, развивается дилиатация полостей и систолическая дисфукнция миокарда.

4. Наблюдаемое в ходе лечения пациентов с диффузным токсическим зобом, осложненным кардиомиопатией, снижение концентрации N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида достоверно ассоциировано с функциональным состоянием миокарда.

5. Маркерами развития тиреотоксической кардиомиопатии у больных диффузным токсическим зобом являются повышение интерлейкина-8 и фактора некроза опухоли-альфа выше установленных пороговых значений.

Степень достоверности и апробация результатов исследования Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется достаточным объемом выборки, формированием основных групп и группы контроля, использованием стандартных методик обследования, применением адекватных методов статистической обработки результатов.

Основные результаты исследований и положения работы были доложены на 2-м Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в эндокринологии» с участием стран СНГ (Москва, 2014), 38 Annual meeting of ETA (Santiago, 2014), 15 International Thyroid Congress (Orlando, 2015), а также на научно-практической конференции «Актуальные вопросы болезней щитовидной железы» (Саратов, 2017) и на научно-практической конференции Российского научного медицинского общества терапевтов (Саратов, 2017).

Результаты проведенного исследования применяются в клинической практике эндокринологического отделения ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница №9», ГУЗ «Саратовская городская поликлиника №2», ГУЗ «Саратовская городская поликлиника №20». Материалы исследования также применяются в учебном процессе на кафедре эндокринологии ФГБОУ ВО

Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, а также в лекционных курсах для слушателей факультета повышения квалификации по специальности «Эндокринология».

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 3 статьи — в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК для опубликования результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук; оформлено 2 рационализаторских предложения.

Личный вклад автора Автор исследования непосредственно участвовал в получении результатов, представленных в диссертации, отбирал и обследовал пациентов с впервые диагностированным диффузным токсическим зобом, непосредственно осуществлял сбор материала, подготовку и совместное выполнение части лабораторных работ, осуществлял ввод полученных данных в электронные базы данных, анализировал результаты, проводил их статистический анализ и обобщение, а также подготовил полученные результаты для публикаций и представления на конференциях различного уровня.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, главы описания методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа изложена на 134 страницах машинописного текста. Диссертация содержит 33 таблицы, 19 рисунков. Библиографический список представлен 142 источниками, из них 44 - отечественных и 98 — зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенез и клинические проявления поражения сердечнососудистой системы при диффузном токсическом зобе.

Клиническая картина ДТЗ очень разнообразна. Заболевание отличает то, что оно характеризуется не только изменениями в самой железе, но и симптомами со стороны практически всех систем организма. Первое место в клинической картине при этом занимает поражение ССС. Для ДТЗ характерны такие сердечнососудистые изменения, как тахикардия, нарушения ритма, артериальная гипертензия, кардиомиопатия с формированием ХСН [14, 114, 131]. Типичными аритмиями являются предсердная экстрасистолия и мерцательная аритмия [15, 125]. Несмотря на то, что сердечно-сосудистые проявления тиреотоксикоза достаточно подробно описаны в литературе, патогенетические процессы, лежащие в основе их развития освещены недостаточно полно [27].

Прогрессирующее увеличение концентрации тиреоидных гормонов является основным механизмом, запускающим каскад метаболических реакций, сопровождающийся активацией липолиза, процессов перекисного окисления липидов и системы цитокинов и вегетативным дисбалансом [33].

В последние время был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярных и клеточных механизмов развития сердечно-сосудистых осложнений ДТЗ. Гормоны ЩЖ способны непосредственно влиять на экспрессию генов в кардиомиоцитах. К примеру, в исследовании S.Y.Cheng, J.L.Leonard и PJ.Davis (2011) было показано, что свободный трийодтиронин ^Т3) обладает генетическими и клеточными эффектами воздействия на миокард и кровеносные сосуды, влияет на экспрессию генов тяжелых цепей миозина, повышает синтез

1 и /~* Г I 1 и и

альфа-цепей и снижает синтез бета-цепей. 1з-чувствительный регуляторный элемент располагается перед геном тяжелой альфа-цепи миозина. Кроме того, Т3 активирует транскрипцию гена, кодирующего Са2+-АТФ-азу саркоплазматического ретикулума, которая играет важную роль в регуляции сокращения и расслабления сердечной мышцы. Нарушение экспрессии этих генов ведет к снижению

сократительной способности миокарда и нарушению насосной функции сердца [66].

Тиреоидные гормоны оказывают непосредственное внеядерное воздействие на кардиомиоциты, изменяя активность некоторых мембранных ионных транспортеров, таких как Ка/К-АТФ-аза, №/Са2+-транспортер, К-каналы (Ку1.5,Ку4.2, Ку4.3), таким образом, воздействуя на функцию миокарда [115, 118]. В исследованиях неоднократно показано, что увеличение активности Ка/К-АТФ-азы в кардиомиоцитах, повышает внутриклеточное содержание кальция и калия за счет вторичной активации Ка/Са2+-транспортера, что частично объясняет положительный инотропный и хронотропный эффект тиреоидных гормонов [65, 103]. Кроме того, существуют немногочисленные данные о влиянии Т3 на трансмембранный транспорт аминокислот и глюкозы [103].

Таким образом, можно предположить, что основные эффекты тиреоидных гормонов реализуются через воздействие на ядерные рецепторы, которые регулируют транскрипцию генов-мишеней. При этом внеядерные эффекты развиваются быстрее и опосредуются в основном мембранными сигнальными механизмами [48].

Увеличение количества тиреоидных гормонов также приводит к увеличению количества Р-адренергических рецепторов в миокарде, что объясняет их положительный инотропный эффект. При тиреотоксикозе уровень эндогенных катехоламинов остается прежним, однако, количество G-белков и Р-адренорецепторов возрастает [128]. Изменение частоты сердечных сокращений, по мнению многих авторов, происходит в результате повышения симпатического и снижения парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы [64,74].

Изменения левого предсердия являются наиболее значимыми при тиреотоксикозе. Возникновение синусовой тахикардии чаще всего сопутствует тиреотоксическому поражению миокарда и встречается у 42-78% пациентов [88]. Фибрилляция предсердий составляет 7-15% среди других нарушений ритма, вызванных тиреотоксикозом. Исследователями неоднократно была установлена

достоверная положительная корреляция между степенью увеличения левого предсердия и частотой развития фибрилляции предсердий [90, 126].

Пациенты с ФП тиреотоксического генеза подвержены боле высокому риску развития тромбоэмболических осложнений, чем эутиреоидные больные с ФП, при этом увеличение тромбогенной активности эндотелия и повышение синтеза фибриногена при ДТЗ приводят к эндотелиальной дисфункции и повышению тромбогенеза [72].

Большую распространенность предсердных, а не желудочковых нарушений ритма при ДТЗ можно объяснить более высоким количеством Р-адренорецепторов в предсердиях и, соответственно, более высокой чувствительностью предсердий действию избытка тиреоидных гормонов, а также различной автономной иннервацией предсердий и желудочков [95]. Тиреоидные гормоны также оказывают прямое воздействие на синусовый узел и ускоряют в нем генерацию и проведение импульсов. Постоянное воздействие гормонов может привести к формированию синдрома слабости синусового узла и развитию патологических аритмий. При этом в клетках синусового узла происходит увеличение скорости спонтанной диастолической деполяризации, что создает условия для частой генерализации электрических импульсов, что способствует развитию ФП [38, 130].

При ДТЗ также нередко развивается артериальная гипертензия, которая может приводить к гипертрофии миокарда [134]. Увеличение постнагрузки на сердце происходит в результате увеличения минутного и ударного объемов при увеличении объема циркулирующей крови. Высокая активность ангиотензина II приводит к повышению синтеза коллагена фибробластами и к гипертрофии миокарда [136]. На выраженность ремоделирования миокарда также влияет уровень альдостерона, который стимулирует образование коллагена [52]. В качестве ответа на активацию симпатической нервной и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы возрастает синтез представителей семейства натрийуретических пептидов, которые вызывают периферическую вазидилатацию, натрийурез и в долгосрочной перспективе подавляют гипертрофию кардиомиоцитов [23].

Повышение преднагрузки на миокард происходит в результате ряда причин: снижение периферического сосудистого сопротивления за счет релаксации гладкомышечных клеток сосудов, увеличение объема циркулирующей плазмы (стимуляция эритропоэза тиреоидными гормонами с увеличением количества эритроцитов). В результате действия совокупности перечисленных факторов -повышения пред- и постнагрузки на миокард -возрастает нагрузка на сердце в диастолу и пульсовое давление [74].

Изменения миокарда при тиреотоксикозе могут быть как полностью, так и частично обратимы [98]. Ремоделирование и гипертрофия левого желудочка при ДТЗ неизбежно развиваются в результате гиперфункции кардиомиоцитов, повышения синтеза белка и увеличения нагрузки на миокард. Изменение резистентности сосудов из-за снижения общего периферического сопротивления, выступает в роли мощного фактора увеличения функциональной активности миокарда, приводящего к развитию гипертрофии левого желудочка и увеличению частоты сердечных сокращений [41, 137].

Согласно классификации ВОЗ от 1995 года поражение миокарда при ДТЗ определяется как специфическая метаболическая эндокринная (тиреотоксическая) кардиомиопатия (ТКМП) [121]. В Рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению гипертрофической кардиомиопатии 2014 г дано определение, из которого следует: «Кардиомиопатии определяются наличием структурных и функциональных нарушений миокарда желудочков, которые не объясняются ограничением кровотока вследствие ишемической болезни сердца или повышенным нагрузки давлением» [73]. Согласно исследованию В. Biondi и G.J. Kahaly (2010) частота встречаемости ТКМП достаточно высока, однако, на данный момент практически отсутствуют крупные эпидемиологические данные по распространенности ТКМП, что связано с отсутствием четких диагностических критериев данной патологии [59]. Остается возможным лишь оценивать распространенность отдельных ее проявлений, таких как ХСН и ФП. Частота встречаемости ХСН при ДТЗ варьирует от 12% до 68%, при этом до 90 % пациентов с ДТЗ и ХСН страдают фибрилляцией предсердий [129].

Вторичная кардиомиопатия тиреотоксического генеза согласно О.В. Серебряковой (2008) имеет несколько стадий развития: «Гиперкинетическая -характеризуется повышением сократительной способности миокарда, увеличением фракции выброса, сохраненной систолической функцией левого желудочка и началом развития гипертрофии миокарда, данные изменения обратимы. Нормокинетическая - компенсаторная стадия, при которой отмечается умеренная гипертрофия миокарда с сохраненным сердечным выбросом. Может развиваться дилатации полостей сердца. Данная стадия обратима частично. Гипокинетическая - декомпенсированная стадия, характеризующаяся низким сердечным выбросом, гипертрофией и/или дилатацией камер сердца с развитием кардиомиопатии и сердечной недостаточности. Данная стадия необратима» [1, 32,33, 137].

Первая, гиперкинетическая стадия, характеризуется увеличением фракции выброса, ударного и минутного объемов, сердечного индекса, то есть, повышением сократительной способности миокарда [32, 33]. При этом развивается постепенное снижение адаптационных возможностей миокарда [74, 137].

На второй, нормокинетической стадии, отмечается умеренная гипертрофия и расширение полостей сердца [45, 70]. Происходит увеличение массы миокарда левого желудочка, толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка [32, 60, 137]. Сократительная функция миокарда при этой стадии находится в пределах нормы, а гипертрофические изменения миокарда практически полностью обратимы [81]. При длительном течении тиреотоксикоза происходит усиление катаболизма белка в миокарде, что способствует развитию дистрофии, кардиосклероза и формированию тяжелой сердечной недостаточности, что соответствует гипокинетической стадии [71]. Она характеризуется снижением всех показателей, определяющих сократительную способность миокарда, высокой легочной гипертензией, дилатацией камер сердца, развитием кардиосклероза [80, 128, 137].

Можно выделить два основных фактора в патогенезе ТКМП - нарушение энергетического обеспечения миокарда и изменения гемодинамики. Действии избытка тиреоидных гормонов вызывает разобщение окислительного

фосфорилирования в кардиомиоцитах [5]. Как результат - продуцируемая энергия не накапливается в виде макроэргических соединений, а выделяется в виде тепла, что приводит к уменьшению количества АТФ и креатинфосфата в миокарде, усилению процессов гликолиза и, как следствие, развитию энергетического и белкового дефицита [140]. Во многих исследованиях было показано, что концентрация гормонов щитовидной железы влияет на синтез белка. При их дефиците синтез белка снижен, при нормальной концентрации - усиливается, а при тиреотоксикозе происходит резкое снижение его синтеза с преобладанием катаболических нарушений. Таким образом, эффекты тиреоидных гормонов зависят от их концентрации [96, 100]. Поэтому на начальных этапах ДТЗ возникает гипертрофия миокарда, тогда как при тяжелом и длительном течении заболевания прогрессирует миокардиодистрофия и развивается ХСН. В качестве второго фактора формирования ТКМП выступает изменения гемодинамики, вызванные, в том числе, и повышением активности симпатической нервной системы -повышение ЧСС, увеличение ударного и минутного объемов, увеличение скорости кровотока и ОЦК, а также снижение ОПС в большом круге кровообращения и увеличение его в малом. Данные изменения увеличивают потребность миокарда в энергии, что невозможно в условиях энергетического дефицита и постепенно приводит к развитию ТКМП [62, 137].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фролова Арина Валерьевна, 2019 год

- 20 с.

30. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл; пер. с англ. -М., 2000.-С. 83-95.

31. Салихова, А.В. О роли иммунной системы в развитии кардиоваскулярных нарушений при диффузном токсическом зобе / А.В. Салихова, Л.М. Фархутдинова // Цитокины и воспаление. - 2013. - Т. 12, №3. - С. 18-20.

32. Серебрякова, О.В. Патогенетические механизмы формирования кардиомиопатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук : 14.00.16 / Серебрякова Ольга Владимировна. - Чита, 2008. - 40 с.

33. Серебрякова, О.В. Тиреотоксическое сердце: учебное пособие. Под ред. А.В.Говорина. - Чита: ИИЦ ЧГМА, 2007. - 93 с.

34. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцева // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т.2, №3. - С. 16-21.

35. Сулимов, В.А. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА, АССХ (выпуск 2) / В.А. Сулимов, С.П., Голицын, Е.П. Панченко [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2013. - №4. - С. 1-100.

36. Терещенко, С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической и острой сердечной недостаточности / С.Н. Терещенко, И.В. Жиров, О.Ю. Нарусов и др. // Кардиол. Вестн. - 2016. - №2. - С.3-33.

37. Тефнанц, Ш.А. Частота и структура сердечно - сосудистых осложнений диффузного токсического зоба / Ш.А.Тефнанц, А.А. Дашкина //

Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы медицины». - Саратов, 2013. - Т.3, Вып. 8. - С. 1052.

38. Фадеев, В.В. Поражение миокарда при тиреотоксикозе: особенности течения, исходы, отдаленный прогноз / В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2006. - Т. 2, №. 4. - С. 21-30.

39. Цитко, Е.В. Ремоделирование левого желудочка у пациентов с диффузным токсическим зобом / Е.В. Цитко, А.Г. Мрочек // Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. - 2011. - Т. 5, № 1. - С. 124-128.

40. Черний, В.И. Нарушения иммунитета при критических состояниях. Особенности диагностики / В.И. Черний, А.Н. Нестеренко // Внутренняя медицина. - 2007. - Т.3, №3. - С. 11-14.

41. Шульгина, В.Ю. Поражение миокарда при тиреотоксикозе: особенности течения, исходы, отдаленный прогноз / В.Ю. Шульгина, В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко // Клин. и экспер. тиреоидол. - 2006. - Т. 2, № 4. - С. 21-30.

42. Шульгина, В.Ю. Прогностические факторы неблагоприятного исхода тиреотоксической кардиомиопатии / В.Ю. Шульгина, Г.А. Мельниченко, A.JI. Сыркин [и др.] // Кардиология. - 2007. - Т. 47, № 11 - С. 26-29.

43. Шупер, В. А. Суточное холтеровское мониторирование и оценка вариабельности сердечного ритма у больных тиреотоксическим сердцем / В. А. Шупер, С. В. Шупер // Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике: сб. тр. науч.-практич. коф.- Киев, 2002. - С. 128-130.

44. Эндокринология. Национальное руководство / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 1142 с.

45. Al-Ghamdi A.S. Graves' Thyrotoxicosis-Induced Reversible Cardiomyopathy: A Case Report / A.S. Al-Ghamdi, N. Aljohani// Clinical Medicine Insights: Case Reports. - 2013. - № 6. - P. 47-50.

46. Alfano, M. Role of cytokines and chemokines in the regulation of innate immunity and HIV-infection / M. Alfano, G. Poli // Mollecular Immunology. - 2005. -Vol. 42. - P. 161-182.

47. Alhusseiny, A.H. Heart Failure: Discrepancy Between NYHA Functional Classification, Serum NT-pro Brain Natriuretic Peptide and Ejection Fraction / A.H. Alhusseiny, M.S.M. Al-Nimer, I.I. Latif [et al.] // European Journal of General Medicine.

- 2013. - Vol. 10, №1. - P. 26-31.

48. Almeida, N.A.S. Connexin-40 messenger ribonucleic acid is positively regulated by thyroid hormone (TH) acting in cardiac atria via the TH receptor / N.A.S. Almeida, A. Cordeiro, D.S. Machado [et al.] // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150, №. 1.

- P. 546-554.

49. Alnaqdy, A. Levels of cytokines and thyroid autoantibodies in Omani patients with Graves' disease / A. Alnaqdy, M. Al-Maskari // Br. J. Biomed. Sci. - 2007.

- Vol. 4, № 64. - P. 164-167.

50. Amir, O. Circulating interleukin-10: association with higher mortality in systolic heart failure patients with elevated tumor necrosis factor-alpha / O. Amir, O. Rogowski, M. David [et al.] // Isr. Med. Assoc. J. - 2010. - Vol. 12, № 3. - P. 158-162.

51. Amir, O. Usefulness and predictive value of circulating N-terminal proBNP levels to stratify patients for referral and priority treatment in a specialized outpatient heart failure center / O. Amir, H. Paz, R. Ammar [et al.] The Israel Medical Association Journal. - 2008. - Vol. 10. - P. 109-112.

52. Anakwue, R.C. Echocardiography assessment of left ventricular function in thyrotoxicosis and implications for the therapeutics of thyrotoxic cardiac disease / R.C. Anakwue, B.J. Onwubere, V. Ikeh [et al.] // Therapeutics and Clinical Risk Management.

- 2015. - № 11 - P. 189-200.

53. Arikan, S. Hyperthyroidism may affect serum N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels independently of cardiac dysfunction / S. Arikan, A. Tuzcu, D. Gokalp [et al.] // Clinical Endocrinology. - 2007. - Vol. 67. - P. 202-207.

54. Assal, H.A. Relation between Thyroid Function and Serum Interleukins-6 and -10 in Systemic Lupus Erythematosus and Rheumatoid Arthritis / H.A. Assal, A. Elsherbiny, M. Mahmoud [et al.] // Journal of American Science. - 2010. - №6. - P. 924931.

55. Awad, A.B. Adipose tissue and inflammation / A.B. Awad, P.G. Bradford. -CRC Press. - 2010. - P. 31-42.

56. Barnes, T.C. The Many Faces of Interleukin-6: The Role of IL-6 in Inflammation, Vasculopathy, and Fibrosis in Systemic Sclerosis / T.C. Barnes, M.E.Anderson, R.J. Moots // International Journal of Rheumatology. - 2011. - Vol.2011.

- P. 1-6.

57. Baser, H. N-terminal pro B type natriuretic peptide levels in thyroid dysfunctions / H. Baser, S. Baser, N.G. Kirnap [et al.] // Endocrine Abstracts. - 2011. -Vol.26. - P. 416.

58. Bielecka-Dabrowa, A. The mechanisms of atrial fibrillation in hyperthyroidism /A. Bielecka-Dabrowa, D. Mikhailidis, J. Rysz [et al.] // Thyroid Research. - 2009. - Vol. 2, № 4. - P. 4-21.

59. Biondi, B. Cardiovascular involvement in patients with different causes of hyperthyroidism / B. Biondi, G.J. Kahaly // Nat. Rev. Endocrinol. - 2010. - Vol. 6, №8.

- p. 431-443.

60. Biondi, B. Mechanismus in endocrinology: Heart failure and thyroid dysfunction / B. Biondi // European Journal of Endocrinology. - 2012. - № 167. - P. 609618.

61. Boelaert, K. Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease / K. Boelaert, P.R. Newby, M.J. Simmonds [et al.] // Amer. J. Med. - 2010. - Vol. 123, № 2. - P. 183-189.

62. Brent, G. A. Graves' disease / G. A. Brent // New England Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 358, №24. - P. 2594-2605.

63. Casini, A.F. Angina pectoris in patient with hyperthyroidism and angiographically normal coronary arteries / A.F. Casini, I. Gottieb, L.N. Neto [et al.] // Arquivos Brasileiros de Cardiologia. - 2006. - Vol. 87, №5. - P. 176-178.

64. Chen, J.L. Hyperthyroidism is characterized by both increased sympathetic and decreased vagal modulation of heart rate: evidence from spectral analysis of heart rate variability / J.L. Chen, H.W. Chiu, Y.J. Tseng [et al.] // Clinical endocrinology. -2006. - Vol.64, № 6. - P. 611-616.

65. Chen, W.J. Molecular characterization of thyroid hormone-inhibited atrial L-type calcium channel expression: implication for atrial fibrillation in hyperthyroidism / W.J. Chen, Y-H. Yeh, K.H. Lin [et al.] // Basic research in cardiology. - 2011. -Vol.106, № 2. - P. 163-174.

66. Cheng, S. Y. Molecular aspects of thyroid hormone actions / S.Y. Cheng, J.L Leonard, P.J. Davis // Endocrine reviews. - 2010. - Vol.31, №2. - P. 139-170.

67. Chi-Hsiao, Y. Inhibition of NFkB Activation with Curcumin Attenuates Plasma Inflammatory Cytokines Surge and Cardiomyocytic Apoptosis Following Cardiac Ischemia/Reperfusion / Y. Chi-Hsiao, C.Tzu-Ping, Y-C.Wu [et al.] // Journal of Surgical Research. - 2004. - №125. - P. 109-116.

68. Christ-Crain, M. Pro-A-type and N-terminal pro-B-type natriuretic peptides in different thyroid function states / M. Christ-Crain, M.G. Morgenthaler, C. Meier [et al.] // Swiss Medical Weekly. - 2005. - Vol. 135. - P. 549-554.

69. Cini, G. Thyroid hormones and the cardiovascular system: pathophysiology and interventions / G. Cini, A. Carpi, J. Mechanick [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2009. - Vol. 63, № 10. - P. 742-753.

70. Dahl, P. Thyrotoxic cardiac disease / P. Dahl, S. Danzi, I. Klein // Curr. Heart Fail. Rep. - 2008. - Vol.5, № 3. - P. 170-176.

71. Danzi, S. Thyroid hormone and the cardiovascular system / S. Danzi, I. Klein // Medical Clinics of North America. - 2012. - Vol.96, № 2. - P. 257-268.

72. Durr, M. Low Serum Thyrotropin Is Associated with High Plasma Fibrinogen / M. Durr, D.M. Robinson, H. Wallaschofski [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. - Vol. 91, №2. - P. 530-534.

73. Elliot, P.M. European Society of Cardiology guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy / P.M. Elliot, A. Anastasakis, M.A. Borger [et al.] // European Heart Journal. - 2014. - Vol. 35, 39. - P. 2733-2779.

74. Ertek, S. Hyperthyroidism and cardiovascular complications: a narrative review on the basis of pathophysiology / S. Ertek, A.F. Cicero // Archives of medical science. - 2013. - Vol. 9, № 5. - P. 944-952.

75. Faber, J. Cardiovascular disease and thyroid function / J. Faber, C. Selmer // Front. Horm. Res. - 2014. - №43. - P. 45-56.

76. Filler, S.G. Tumor Necrosis Factor Inhibition and Invasive Fungal Infections / S.G. Filler, M.R. Yeaman, D.C. Sheppard // Clinical Infectious Diseases. - 2005. - №41.

- P. 208-212.

77. Fonarow, G.C. Admission B-type natriuretic peptide levels and in-hospital mortality in acute decompensated heart failure / G.C. Fonarow, W.F. Peacock, C.O. Phillips [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2007. - Vol. 49. - P. 1943-1950.

78. Franklyn, J.A. Thyrotoxicosis / J.A. Franklyn, K. Boelaert // Lancet. - 2012.

- Vol.379, № 9821. - P. 1155-1166.

79. Frost, L. Hyperthyroidism and risk factors of atrial fibrillarion or flutter: a population-based study / L. Frost, P. Vestergaard, L. Mosekilde // Arch. Intern. Med. -2004. - V. 164. - P. 1675-1678.

80. Galli, E. The role of thyroid hormone in the pathophysiology of heart failure: clinical evidence / E.Galli, A. Pingitore, G. Iervasi // Heart Failure Reviews. - 2010. -№15. - P. 155-169.

81. Ghandour, A. Hyperthyroidism: a stepwise approach to management / A.Ghandour, C. Reust // The Journal of family practice. - 2011. - Vol. 60, №7. - P. 388.

82. Girgis, M. C. Current Concepts in Graves' Disease / M.C. Girgis, L.B. Champion, J.R. Wall // Endocrinology and Metabolism. - 2011. - Vol. 2, № 3. - P. 135144

83. Goyal, V. A study of electrocardiographic changes in thyroid disorders / V. Goyal, S. Goyal // International Journal of Medical Research and Review - 2016 - Vol. 4, №5. - P.486-490.

84. Gu, L.Q. Relationships between serum levels of thyroid hormones and serum concentrations of asymmetric dimethylarginine (ADMA) and N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients with Graves' disease / L.Q. Gu, L. Zhao, W. Zhu [et al.] // Endocrine. - 2011. - Vol. 39, №3. - P. 266-271.

85. Guntekin, U. Wave Duration And Dispersion In Patients With Hyperthyroidism And The Short-term Effects Of Antithyroid Treatment / U. Guntekin,Y. Gunes, H. Simsek [et al.] // Indian Pacing and Electrophysiology Journal. - 2009 - Vol. 9, №5. - P. 251-259.

86. Guzman, C. Interleukin-6: A Cytokine with a Pleiotropic Role in the Neuroimmunoendocrine Network / C. Guzman, C. Hallal-Calleros, L-G. Lorena [et al.] // The Open Neuriendocrinology Journal. - 2010. - №3. - P.152-160.

87. Harjot, K.S. Role of necrosis factor-alpha and other cytokines in ischemia-reperfusion-induced injury in the heart / K.S. Harjot, X. Yan-Jun, Z. Ming [et al.] // Experimental Cardiology. - 2005. - №10. - P. 213-222.

88. Hiroi, Y. Rapid nongenomic actions of thyroid hormone / Y. Hiroi, H.H. Kim, H.Ying [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2006. - Vol. 103, №38. - P. 14104-14109.

89. Inoue, N. Involvement of functional polymorphisms in the TNFA gene in the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases and production of anti-thyrotropin receptor antibody / N. Inoue, M. Watanabe, T . Nanba [et al.] // Clinical & Experimental Immunology. - 2009. - Vol. 156, №2, - P.199-204.

90. Iwasaki, T. Echocardiographic studies on the relationship between atrial fibrillation and atrial enlargement in patients with hyperthyroidism of Graves' disease / T. Iwasaki, M. Naka, K. Hiramatsu [et al.] // Cardiology. - 1989. - Vol. 76, № 1. - P. 1017.

91. Jankowska, E.A. Autonomic imbalance and immune activation in chronic heart failure - Pathophysiological links / E.A. Jankowska, P. Ponikowski, M.F. Piepoli [et al.] // Cardiovascular Research. - 2006. - Vol. 70, № 3. - P. 434-445.

92. Jernfors, M. Efficacy and safety of orbital decompression in treatment of thyroid-associated ophthalmopathy: long-term follow-up of 78 patients / M. Jernfors, M.J. Valimaki, K. Setala [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2007. - Vol.67, № 1. - P. 101-107.

93. Jung, J.H. Association of Interleukin 10 Gene Polymorphisms with Autoimmune Thyroid Disease: Meta-Analysis / J.H. Jung, G.G. Song, J.H. Kim, S.J. Choi // Scand. J. Immunol. - 2016. - Vol. 84, № 5. - P. 272-277.

94. Kahaly, G.J. Stress echocardiography in hyperthyroidism / G.J. Kahaly, S. Wagner, J. Nieswandt [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. -Vol.84, № 7. -P. 2308-2313.

95. Kahaly, G.J. Thyroid hormone action in the heart / G.J. Kahaly, W.H. Dillmann // Endocrine Reviews. - 2005. - Vol. 26, № 5. - P. 704-728

96. Kenessey, A. Thyroid hormone stimulates protein synthesis in the cardiomyocyte by activating the Akt-mTOR and p70S6K pathways / A. Kenessey, K. Ojamaa // Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281, № 30. - P. 20666-20672.

97. Kishimoto, T. IL-6: from its discovery to clinical applications / T. Kishimoto // Int. Immunology. - 2010. - Vol. 22, №5. - P.347-382.

98. Klein, I. Endocrine disorders and cardiovascular disease / I. Klein, R.O. Bonow, D.L. Mann // Braunwald's Heart Disease: A 9th Textbook of Cardiovascular Medicine. - Philadelphia: Elsevier Saunders, 2012. - P. 1829.

99. Klein, I. Thyroid Disease and the Heart / I. Klein, S.Danzi // Circulation. -2007. - №116. - P.1725-1735.

100. Klein, I. Thyroid hormone and cardiovascular system / I. Klein, K. Ojamaa // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 501-509.

101. Kohno, M. Stimulation of brain peptide release from the heart by thyroid hormone / M. Kohno, T. Horio, K. Yasunari [et al.] // Metabolism. - 1993. - Vol.42. - P. 1059-1064.

102. Liang, F. Triiodothyronine increases brain natriuretic peptide (BNP) gene transcription and amplifies endothelin-dependent BNP gene transcription and hypertrophy in neonatal rat ventricular myocytes / F. Liang, P. Webb, A. Marimuthu [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol.278. - P. 15073-15083.

103. Lin, S.H. Mechanism of Thyrotoxic Periodic Paralysis / S.H. Lin, C.L. Huang // J. Am. Soc. Nephrol. - 2012. -Vol.23, № 6. - P. 985-988. AAX

104. Lin, W.J. Implication of Toll-like receptor and tumor necrosis factor alpha signaling in septic shock / W.J. Lin, W.C. Yeh // Shock. - 2005. - Vol. 24. - P. 206-209.

105. Mariappan, N., Soorappan R.N., Haque M., Sriramula S. TNF-a-induced mitochondrial oxidative stress and cardiac dysfunction: restoration by superoxide

dismutase mimetic Tempol // Heart and Circulatory Physiology. - 2007. - Vol. 293. -P.2726-2737.

106. Metwalley, K.A. Left ventricular functions in children with newly diagnosed Graves' disease. A single-center study from Upper Egypt / K.A. Metwalley, H.S. Farghaly, A. Abdelhamid //European Journal of Pediatrics. - 2017 Nov 4: 0173039. doi: 10.1007.

107. Missouris, C. Cardiac peptides and plasma rennin activity in acute dilated cardiomyopathy / C. Missouris, C. Varma, D. Ward [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2001. - Vol. 3. - P. 109-111.

108. Moe, W.G., In vivo TNF-a inhibition ameliorates cardiac mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and apoptosis in experimental heart failure / W.G. Moe , MG. Jose, A. Konig., [et al.] // American Journal of Physiology.- 2004. - Vol. 287, № 4. -P.1813-1820.

109. Motylewska, E. Decreased serum level of IL-7 in patients with active Graves' disease / E. Motylewska, M. Niec, A. Siejka [et al.] // Cytokine. - 2015. - Vol.75, №2. -P. 373-379.

110. Nagueh, S.F. American Society of Echocardiography Clinical Recommendations for Multimodality Cardiovascular Imaging of Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy Endorsed by the American Society of Nuclear Cardiology, Society for Cardiovascular Magnetic Resonance, and Society of Cardiovascular Computed Tomography // S.F. Nagueh, S.M. Bierig, M.J. Budoff [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2011. - Vol.24, №5. - P. 473-98.

111. Nakano, H. The response of NT-proBNP to intensified medication in advanced chronic heart failure / H. Nakano, K. Fuse, M. Takahash // IJC Metabolic & Endocrine. - 2016. - Vol.10 - P. 24-29.

112. Nowak, M. Serum concentrations of HGF and IL-8 in patients with active Graves' orbitopathy before and after methylprednisolone therapy / M. Nowak, L. Sieminska, J. Karpe [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2016. - Vol.39, №1. - P. 63-72.

113. Osman, F. Cardiovascular Manifestations of Hyperthyroidism Before and After Antithyroid Therapy / F. Osman, J.F. Franklyn, R.L. Holder [et al.] // Journal of American College of Cardiology. - 2007 - Vol. 49, № 1 - P. 71-81.

114. Panagoulis, C. Hyperthyroidism and the heart / C. Panagoulis, A. Halapas, E. Chariatis [et al.] // Hellenic. J. Cardiol. - 2008. - № 49. - P. 169-175.

115. Pasqualetti, G. Relationship between thyroid dysfunction and heart failure in older people / G. Pasqualetti, F. Niccolai, V. Calsolaro [et al.] // Journal of Genetics and Genomics. - 2017. - Vol.65. - P.184-191.

116. Pérez, V.A. The relationship between tumor necrosis factor-a, brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide in patients with chronic heart failure / V.A .Pérez, W. Doehner, S. Haehling [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2010. -Vol.141, № 1. - P. 39-43

117. Pinter, W.E. Thyrotropin receptor antibody assays: clinical utility / W.E. Pinter, I. Jialal, S. Devaraj // Am. J. Clin. Pathol. - 2013. - Vol. 139. - P. 140-142.

118. Pokhrel B. Graves Disease / B. Pokherl, K. Bhusal. - StatPearls Publishing, 2017 - 417 p. George J. Graves' Disease / J.George, Olivo D. Paul - The New England Journal of Medicine.- 2017 -Vol. 376, № 2. - P. 184-186.

119. Ponikowski P. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure P. Ponikowski, A.A. Voors, S.D. Anker [et al.] //European Heart Journal. - 2016. - №37. - P.2129-2200.

120. Randazzo, V. B-type natriuretic peptides and thyroid disease / V. Randazzo, G. Bivona, B.L. Sasso [et al.] // Biochimica clinica. - 2010. - Vol. 34, № 2. - P.107-109

121. Richardson, P. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies / P. Richardson, W. McKenna, M. Bristow [et al.] // Circulation. -1996. - Vol. 93, № 5. - P. 841.

122. Ruggeri, R.M. Autoimmune endocrine diseases / R.M. Ruggeri, G. Giuffrida, A. Campenni // Minerva Endocrinol. - 2017 Oct 9: 1702757. doi: 10.23736.

123. Saito, I. The effect of age on blood pressure in hyperthyroidism / I. Saito, K. Ito, T. Saruta // Journal of the American Geriatrics Society. - 1985. - Vol.33, №1. - P. 19-22.

124. Scheller, J. The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6 / J. Scheller, A. Chalarisb, D. Schmidt-Arrasb [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. - 2011. - Vol. 1813. - P. 878-888.

125. Schmidt, M. The Danish National Patient Registry: a review of content, data quality, and research potential / M. Schmidt, S.A.J. Schmidt, J.L. Sandegaard [et al.] // Clinical Epidemiology. - 2015. - №7. - P. 449-490.

126. Schultz, M. N-Terminal-pro-B-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP) in different thyroid function states / M. Schultz, J. Faber, C. Kistorb [et al.] // Clinical Endocrinology. - 2004. - Vol. 60. - P. 54-59.

127. Schultz, M. N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide in acute hyperthyroidism / M. Schultz, M. Kistorp, C. Faber [et al.] //Thyroid. - 2007. - №3. - P. 237-241.

128. Sharma, A.K. Hypothyroidism and Cardiovascular Disease: Factors, Mechanism and Future Perspectives / A.K. Sharma, A.R. Metha, R.K. Shrama [et al.] // Current medicinal chemistry. - 2013. - Vol. 20, №. 35. - P. 4411-4418.

129. Siu, C.W. Incidence, clinical characteristics and outcome of congestive heart failure as the initial presentation in patients with primary hyperthyroidism / C.W. Siu , C.Y. Yeung, C.P. Lau [et al.] // Heart. - 2007. -№ 93. - P. 483-497.

130. Syed, K.I. Thyroid Disorders / K.I. Syed, I.A. Shamim. - New-York: Springer Cham Heidelberg, 2016. - 276 p.

131. Terenz, A. Is a more active attitude warnated in patients with in patients with subclinical thyrotoxicosis? / A. Terenz, R. Forberg, R. Jansson // J. Intern. Med. - 2009. - Vol.228, №3. - P. 229-233.

132. Toral, P.K. Clinical Utility of Serum Interleukin-8 and Interferon-Alpha in Thyroid Diseases / P.K. Toral, H.P. Toral, R.G. Dhara [et al.] // Journal of Thyroid Research. - 2011 Mar 8:270149. doi:10.4061.

133. Traube, E. Embolic Risk in Atrial Fibrillation that Arises from Hyperthyroidism / E. Traube, N.L. Coplan // Tex. Heart Inst. J. - 2011. - Vol.38, № 3. -P. 225-228.

134. Tsymbaliuk, I. Cardiovascular Complications Secondary to Graves' Disease: A Prospective Study from Ukraine / I. Tsymbaliuk, D. Unukovych, N. Shvets [et al.] // PLoS ONE. - 2015 Mar 24:e0122388. doi: 10.1371.

135. Tunbridge, W.M. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey / W.M. Tunbridge, D.C. Evered, R. Hall [et al.] // Clin. Endocrinol. -1977. - № 7. - P. 481-493.

136. Vargas, F. The renin-angiotensin system in thyroid disorders and its role in cardiovascular and renal manifestations / F. Vargas, I. Rodriguez-Gomez, P. Vargas-Tendero [et al.] // Journal of Endocrinology - 2012. - № 213. - P. 25-36.

137. Veselka, J. Cardiomyopathies. From Basic Research to Clinical Management / J. Veselka - Argentina:InTech, 2012. - 800 p.

138. Xiaoheng, C. General and Specific Genetic Polymorphism of Cytokines-Related Gene in AITD / C. Xiaoheng, 1 M.Yizhou, 2 H. Bei [et al.] // Mediators of Inflammation. - 2017. - Vol.2017. - P. 1-8.Wei, T. B-type natriuretic peptide in patients with clinical hyperthyroidism / T. Wei, C. Zeng, Y. Tian [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. - 2005. - Vol.28. - P. 8-11.

139. Zarkovic, M. The Role of Oxidative Stress on the Pathogenesis of Graves' Disease / M. Zarkovic // Journal of Thyroid Research. - 2012 Dec 10:302537. doi: 10.1155/2012/302537.

140. Zdanov, A. Structural features of the interleukin-10 family of cytokines / A. Zdanov // Curr Pharm Des. - 2004. - Vol 10, №31. - P. 3873-3884.

141. Zhang, J.A. Measurement of IL-12 and IL-18 in sera of patients with autoimmune thyroid disease / J.A. Zhang, J. Zhang, L. Xu [et al.] // Chinese journal of cellular and molecular immunology. - 2006. - Vol.22, №5. - P.630-632.

142. Zhang, Y. Thyroid Hormones and Electrocardiographic Parameters: Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey / Y. Zhang, W.S. Post, A. [et al.] // PLoS One. - 2013 April 12:0059489. doi: 10.1371.