Диффузионно-куртозисная магнитно-резонансная томография: применение в диагностике глиальных опухолей головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Тоноян Арам Сергеевич

• Тоноян Арам Сергеевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Тоноян Арам Сергеевич

Введение

Глава 1. Современное состояние вопроса исследования глиальных опухолей головного мозга с помощью диффузионно-куртозисной магнитно-резонансной томографии (обзор литературы)

1.1. Степени злокачественности опухолей центральной нервной системы

1.2. Пролиферативная активность глиом: индекс маркирования Кь 67/М1В-1

1.3. Эволюция диффузионной МРТ

1.3.1. Диффузионно-взвешенная МРТ: модель изотропной гауссовской диффузии

1.3.2. Диффузионно-тензорная МРТ: модель анизотропной гауссовской диффузии

1.3.3. Недостатки модели анизотропной (эллипсоидной) гауссовской диффузии

1.3.4. Диффузионно-куртозисная МРТ: характеристика негауссовской модели диффузии

1.4. Диффузионно-куртозисная МРТ в диагностике степени злокачественности глиом головного мозга

1.5. Диффузионно-куртозисная МРТ в диагностике индекса пролиферативной активности (К1-67/М1В-1 Ы) глиом головного мозга

1.6. Диффузионно-куртозисная МРТ в дифференциальной диагностике первичных глиобластом головного мозга и внутримозговых метастазов

1.7. Диффузионно-куртозисная МРТ в характеристике изменений в мозговом веществе у пациентов с опухолями головного мозга

1.7.1. Диффузионно-куртозисная МРТ в характеристике изменений в белом веществе противоположного полушария мозга при увеличении Кь 67/М1В-1 Ы глиом

1.7.2. Диффузионно-куртозисная МРТ в характеристике

перитуморального отека и неизмененного по данным стандартной МРТ белого вещества головного мозга у пациентов с первичными глиобластомами и

внутримозговыми метастазами

Глава 2. Материал и методы

2.1. Материал исследования

2.1.1. Группа здоровых добровольцев

2.1.2. Группа пациентов с глиомами головного мозга

2.1.3. Группа пациентов с метастазами в головном мозге

2.2. Методы исследования

2.2.1. Проведение МРТ

2.2.2. Постобработка данных

2.2.3. Выбор зон интереса

2.3. Статистический анализ

Глава 3. Диффузионно-куртозисная магнитно-резонансная томография в

диагностике степени злокачественности глиальных опухолей

3.1 Полученные результаты

3.1.1. Диффузионно-куртозисная МРТ в дифференциации глиом высокой (III+IV) и низкой (I+II) степени злокачественности

3.1.2. Диффузионно-куртозисная МРТ в дифференциации глиом 3-й и 4-й степени злокачественности

3.1.3. Диффузионно-куртозисная МРТ в дифференциации глиом низкой (I+II) степени злокачественности от глиом 3-й степени злокачественности

3.1.4. Глиомы 2-й степени злокачественности: диффузионно-куртозисная МРТ в дифференциации диффузных астроцитом от олигодендроглиом и олигоастроцитом

3.1.5. Корреляция параметров диффузионно-куртозисной МРТ со степенью злокачественности (в общей группе глиом)

3.1.6. Корреляция параметров диффузионно-куртозисной МРТ со степенью злокачественности у глиом без олигодендроглиального компонента ...80 3.2. Обсуждение

Глава 4. Диффузионно-куртозисная магнитно-резонансная томография в диагностике индекса пролиферативной активности (Ki-67/MIB-1 LI) глиальных опухолей головного мозга

4.1. Полученные результаты

4.1.1. Диффузионно-куртозисная МРТ в диагностике индекса пролиферативной активности Ki-67/MIB-1 LI глиом (в общей группе глиом)

4.1.2. Диффузионно-куртозисная МРТ в диагностике индекса пролиферативной активности Ki-67/MIB-1 LI глиом без олигодендроглиального компонента

4.1.3. Диффузионно-куртозисная МРТ в диагностике индекса пролиферативной активности Ki-67/MIB-1 LI глиом 4-й степени злокачественности

4.2. Обсуждение

Глава 5. Диффузионно-куртозисная магнитно-резонансная томография в

характеристике структур головного мозга в норме и у пациентов с внутримозговыми опухолями

5.1. Диффузионно-куртозисная МРТ в количественной характеристике структур головного мозга в норме

5.2. Диффузионно-куртозисная МРТ в характеристике изменений белого вещества противоположного полушария мозга у пациентов с глиомами, наблюдающихся при увеличении Ki-67/MIB-1 LI опухоли. Обсуждение

5.3. Диффузионно-куртозисная МРТ в сравнении перитуморального отека, ипсилатерального и контралатерального белого вещества головного мозга между пациентами с первичными глиобластомами и внутримозговыми метастазами

Глава 6. Диффузионно-куртозисная магнитно-резонансная томография в дифференциации внутримозговых метастазов, первичных и вторичных глиобластом головного мозга

6.1. Дифференциальная диагностика между первичными глиобластомами и внутримозговыми метастазами с помощью ДК-МРТ

6.2. Дифференциация между первичными и вторичными глиобластомами с помощью ДК-МРТ

6.3. Корреляция между данными стандартной МРТ, индексом пролиферативной активности (Ki-67/MIB-1 LI) и степенью злокачественности глиом головного мозга

Заключение и обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшего расширения темы

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диффузионно-куртозисная магнитно-резонансная томография: применение в диагностике глиальных опухолей головного мозга»

Введение Актуальность темы исследования

Глиальные опухоли являются самыми распространенными первичными опухолями головного мозга человека, составляя примерно 40-45% всех интракраниальных новообразований [1-5]. К ним относятся опухоли разной этиологии и злокачественности. Принятая в 2007 г . Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и дополненная в 2016 г. классификация опухолей центральной нервной системы (ЦНС) позволяет прогнозировать биологическую активность новообразований и дает возможность разделить большое количество опухолей ЦНС на четыре группы, согласно их степени злокачественности [5]. Степень злокачественности опухоли по классификации ВОЗ играет крайне важную роль в выборе лечебной тактики, прогнозе и выживаемости пациентов при глиальных опухолях [4-15]. Другим, не менее важным фактором в выборе терапии, прогнозировании результатов хирургического, химио- и лучевого лечения и выживаемости при глиальных опухолях мозга является пролиферативная активность опухоли , которая характеризуется индексом маркирования Кь67/М1В-1 (или К1-67/М1В-1 Ы).

Степень злокачественности и пролиферативная активность (К1-67/М1В-1 Ы) глиом главным образом основаны на гистологических и иммуногистохимических признаках опухоли, для объективного определения которых требуется проведение хирургического удаления опухо ли или стереотаксической биопсии [3-16]. Поэтому поиск и внедрение новых высокоинформативных технологий в предоперационной неинвазивной оценке степени злокачественности и

пролиферативной активности опухолей является актуальной задачей в современных условиях.

В настоящее время рекомендована новая технология диффузионной магнитно-резонансной томографии (МРТ), основанная одновременно на гауссовской и негауссовской моделях молекулярной диффузии, - диффузионно-куртозисная МРТ (ДК-МРТ) [17-19]. Ряд принципиально новых количественных диффузионных параметров (средний, аксиальный и радиальный куртозисы, куртозисная анизотропия, фракция аксональной жидкости, аксиальная и радиальная диффузия экстрааксональной (межклеточной) жидкости, извилистость траектории молекулярного движения) оценки структуры тканей мозга можно получить с помощью ДК-МРТ в дополнение к параметрам диффузионно-тензорной МРТ (ДТ-МРТ) (средняя, аксиальная и радиальная диффузия, фракционная и относительная анизотропия), что может поднять диагностическую нейрорадиологию на новый уровень.

Степень разработанности темы

В отечественной и зарубежной литературе опубликованы единичные работы относительно применения ДК-МРТ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [20-22]. Их результаты обнадеживают и предполагают высокий потенциал ДК-МРТ в диагностике опухолей головного мозга и их степени злокачественности. Поэтому наш интерес к изучению данной проблемы вполне оправдан и обоснован. Настоящую работу мы посвятили изучению возможностей ДК-МРТ в диагностике степени злокачественности глиальных новообразований.

В отечественной и зарубежной литературе в период выполнения нашей

работы не были опубликованы результаты, посвященные применению ДК-МРТ в диагностике пролиферативной активности глиом. Мы провели изучение возможности ДК-МРТ в диагностике Ki-67/MIB-1 LI глиом, поскольку интерес исследователей и диагностов, работающих в этой области, чрезвычайно высок, о чем свидетельствуют доклады на послед них международных конгрессах в Европе, Японии, Северной Америке и России (Asian Oceanian Congress of Radiology 2014, European Congress of Radiology 2015, American Society of Neuroradiology Annual Meeting 2015, European Society of Neuroradiology Annual Meeting 2015 и т.д.).

Ряд авторов считает, что диффузные глиальные опухоли представляют собой не локальный опухолевый процесс, а системное заболевание ЦНС. С помощью антител, специфичных к протеину R132H, который образуется в опухолевых клетках глиом с IDH-1 мутацией, но отсутствует в нормальных клетках нейроглии, ими было показано наличие опухолевых клеток в различных структурах мозга, значительно отдаленных от диффузной глиомы, в том числе и в противоположном полушарии мозга [23, 24]. Исходя из этого утверждения, а также с учетом того , что часто у пациентов с глиомой в одной области мозга со временем может наблюдаться развитие опухолей в других отделах голов ного мозга, отдаленных от первично выявленного новообразования и не связанных с ним по данным стандартной МРТ, мы предположили, что возможно с увеличением пролиферативной активности (Ki-67/MIB-1 LI) глиомы, также может увеличиваться пролиферативная активность микроглии и выявленных вышеуказанными авторами опухолевых клеток и в других структурах ЦНС. Однако в литературе мы не нашли данных об изучении этой проблемы при помощи современных неинвазивных методов нейровизуализации, в том числе ДК-МРТ. Поэтому в рамках диссертационной работы была изучена корреляционная связь Ki-67/MIB-1 LI глиом с параметрами ДК-МРТ, измеренными в белом веществе противоположного полушария мозга.

Глиобластомы являются самой частой первичной опухолью ЦНС, составляя примерно половину всех глиом и до 20% всех интракраниальных опухолей. Из

них более 90% это первичные глиобластомы, и только менее 10% глиобластом образуются вследствие анаплазии глиом более низкой степени злокачественности [3, 7, 16, 25-35]. Метастатические опухоли головного мозга встречаются еще чаще, составляя до 50% всех внутричерепных опухолей . Таким образом, глиобластомы и метастатические опухоли составляют подавляющее большинство не только злокачественных, но и всех опухолей головного мозга у вз рослых пациентов. Вторичные глиобластомы имеют ряд клинико-рентгенологических характерных отличий от первичных глиобластом и метастазов [3, 25-27, 29-46]. В то же время рентгенологические признаки (в том числе перфузионные показатели, данные стандартной МРТ и протонной магнитно-резонансной спектроскопии) первичных глиобластом и внутримозговых метастазов во многом пересекаются, что осложняет их дифференциальную диагностику. Поэтому внедрение новых неинвазивных методов нейровизуализации является актуальной задачей в данной области. На сегодняшний день в мировой литературе не опубликованы работы, посвященные изучению возможностей ДК-МРТ в дифференциации внутримозговых метастазов, первичных и вторичных глиобластом. Эту задачу мы также рассматриваем как актуальную и важную для современной нейрорадиологии и нейрохирургии, что послужило предметом изучения в нашей работе.

Злокачественные глиомы имеют нечеткие границы, поскольку проявляют тенденцию к инфильтрации в мозговое вещество [47-55], часто без нарушения гематоэнцефалического барьера [49, 52, 53, 56], при этом нечеткие границы выявляются как при нейровизуализации, так и гистологически [47, 48, 54, 55, 57]. Большинство исследователей пришли к выводу, что на основе результатов стандартной МРТ сложно дифференцировать перитуморальный "чистый" вазогенный отек от перитуморального отека с микроскопической опухолевой инфильтрацией [47, 48, 54, 55, 58, 59]. Таким образом, определяемые по данным стандартной МРТ границы распространения глиомы могут быть меньше и, как правило, не совпадают с истинными границами опухоли, клетки которой могут широко и глубоко инвазировать мозговую ткань в области перитуморального

отека. Неправильная предоперационная диагностика точного распространения глиомы может привести к недооценке объема опухоли и, следовательно, ее субтотальному удалению, что в свою очередь повышает риск ее продолженного роста [5, 49-51, 59-64]. Поэтому внедрение новых неинвазивных технологий нейровизуализации, способных более точно определить границу распространения глиом, а также других опухолей мозга, является важной и актуальной задачей современного высокоспециализированного нейровизуализационного

обследования. В отличие от глиом, у внутримозговых метастазов, по мнению большинства исследователей, перитуморальный отек представлен "чистым" вазогенным отеком, а границы опухоли ограничиваются так или иначе зоной накопления контрастного вещества на Т1 взвешенных изображениях [48, 58, 6567]. На сегодняшний день, по данным нашего поиска, ни в отечественной, ни в зарубежной литературе не опубликовано работ, где бы оценивались возможности ДК-МРТ в дифференциации "чистого" вазогенного перитуморального отека и перитуморального отека с микроскопической опухолевой инфильтрацией. В диссертационной работе изучены возможности ДК-МРТ в этой области.

Таким образом, возможности ДК-МРТ в диагностике опухолей головного мозга в целом являются малоизученными и чрезвычайно скудными. Несмотря на обилие публикаций, посвященных изучению нейровизуализационных, гистопатологических, иммуногистохимических и генетических особенностей глиом головного мозга, данные литературы, касающиеся описания ДК-МРТ и , главным образом, исследования корреляций между неинвазивной диагностикой и биологией глиом, практически отсутствуют. Это побудило нас к проведению настоящего исследования.

Цель исследования

Определить информативность ДК- МРТ в первичной диагностике глиом головного мозга и в изучении изменений в перитуморальном отеке, контралатеральном и ипсилатеральном белом веществе головного мозга у пациентов с глиомами.

Задачи исследования

Исходя из представленной цели, нами были сформулированы следующие задачи:

1. Изучение возможностей ДК-МРТ в характеристике структур мозга в норме.

2. Изучение возможностей ДК-МРТ в диагностике степени злокачественности глиом головного мозга.

3. Изучение возможностей ДК-МРТ в выявлении олигодендроглиального компонента в глиомах 2-й степени злокачественности.

4. Изучение возможностей ДК-МРТ в диагностике индекса пролиферативной активности Ki-67/MIB-1 LI глиом головного мозга.

5. Изучение возможностей ДК-МРТ в дифференциации первичных глиобластом от вторичных глиобластом и внутримозговых метастазов.

6. Изучение возможностей ДК-МРТ в дифференциации перитуморального "чистого" вазогенного отека от перитуморального отека с

опухолевой инфильтрацией на примере внутримозговых метастазов и первичных глиобластом.

7. Изучение структурных изменений, происходящих в белом веществе противоположного полушария мозга при повышении индекса пролиферативной активности К1-67/МТВ-1 Ы глиальных опухолей головного мозга.

Научная новизна исследования

1. Впервые в мировой литературе проведен комплексный анализ глиальных и метастатических опухолей головного мозга с помощью ДК-МРТ на самой большой выборке пациентов (84 пациента с глиомами, 19 пациентов с метастазами, 10 здоровых добровольцев).

2. Впервые в мировой литературе проведена оценка возможностей ДК -МРТ в диагностике степени злокачественности глиом с использованием дополнительных диффузионных параметров (аксиального и радиального куртозиса, анизотропии куртозиса) в дифференциации глиом 2, 3 и 4-й степени злокачественности; разработан новый подход - сравниваются наиболее злокачественные участки опухолей, а не вся масса опухоли.

3. Работа является первой в мировой литературе, где проводится оценка возможностей ДК-МРТ в выявлении олигодендроглиального компонента в диффузных астроцитомах.

4. Работа является первой в мировой литературе, где изучены возможности ДК-МРТ в диагностике К1-67/М1В-1 Ы глиом, в том числе с учетом олигодендроглиального компонента в опухоли ; также впервые использованы дополнительные параметры диффузионно-тензорной МРТ (аксиальная и

радиальная диффузии, относительная анизотропия) в диагностике К1-67/М1В-1 Ы глиом.

5. Работа является первой в мировой ли тературе, где изучены возможности ДК-МРТ в выявлении структурных изменений в противоположном полушарии мозга, происходящих при увеличении индекса пролиферативной активности К1-67/М1В-1 Ы глиомы.

6. Работа является первой в мировой литературе, где изучены возможности ДК-МРТ в дифференциации первичных глиобластом от внутримозговых метастазов и вторичных глиобластом.

7. Работа является первой в мировой литературе, где изучены возможности ДК-МРТ в дифференциации вазогенного перитуморального отека от перитуморального отека с опухолевой инфильтрацией на примере внутримозговых метастазов и первичных глиобластом.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Изучение возможностей ДК-МРТ в диагностике степени злокачественности и пролиферативной активности глиом головного мозга, в дифференциации первичных и вторичных глиобластом и внутримозговых метастазов, в выявлении олигодендроглиального компонента в астроцитомах позволит повысить эффективность предоперационной диагностики внутримозговых опухолей.

2. Изучение возможностей ДК-МРТ в дифференциации чистого вазогенного перитомурального отека от перитуморального отека с опухолевой инфильтрацией улучшит неинвазивную визуализацию границ распространения

глиобластом и , соответственно, позволит повысить радикальность хирургического лечения.

3. Изучение изменений, происходящих в отдаленных от опухоли структурах головного мозга у пациентов с глиомами, позволит корректировать тактику ведения больных с глиомами.

Все вышеперечисленное в совокупности улучшит прогноз заболевания и качество жизни пациентов, снизить риск развития послеоперационных осложнений и инвалидизацию, тем самым способствуя уменьшению количества дней, проводимых после операции пациентами в нейрохирургическом стационаре или в реабилитационных центрах, а также возможно снизит частоту использования дорогостоящего химиотерапевтического и лучевого лечения.

Изучение в целом диагностических возможностей ДК-МРТ позволит лучше представить возможности метода в диагностике других патологий ЦНС, что будет способствовать улучшению уровня неинвазивной диагностики заболеваний ЦНС с помощью методов МРТ.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 196 источника, подавляющее большинство которых являются зарубежными ввиду крайне малого количества публикаций по данной тематике в отечественной литературе.

На втором этапе проводилось обследование пациентов и здоровых добровольцев. В исследование включены 84 пациента с глиомами головного мозга, 19 пациентов с внутримозговыми метастазами, 10 здоровых добровольцев.

ДК-МРТ проводилась на МР-томографе с магнитной индукцией 3 Т , с применением импульсной последовательности эхопланарное спиновое эхо (SE-EPI) и использованием трех значений фактора диффузии b (0, 1000 и

2500 с/мм2)

и 60 направлений диффузионных градиентов для каждого отличного от 0 b-фактора. Время ДК-МРТ составило 22 мин. Дополнительно была проведена стандартная МРТ с получением изображений, взвешенных по Т2, T2-FLAIR и T1, а у пациентов с внутримозговыми опухолями - также Т1-взвешенных изображений (ВИ) после внутривенного введения Gd-содержащего контрастного вещества (0,1 ммоль на 1 кг массы пациента). Общее время исследования для пациентов составило не более 40 мин.

На третьем этапе диссертационной работы осуществлялся анализ качественных и количественных данных проведенных исследований с последующей статистической обработкой полученных результатов. Статистический анализ проводился с использованием теста Колмогорова-Смирнова и теста Mann-Whitney в программе Statistica. Был выбран порог статистической значимости p<0,05. Для вычисления чувствительности и специфичности, а также определения оптимального порога количественного параметра между статистическими группами были построены кривые Receiver Operating Characteristic (ROC) с измерением площади под кривой ROC. При проведении корреляционного анализа были применены коэффициент корреляции Спирмена ® и порог статистической значимости p<0,05. Согласно общепринятым математическим стандартам, корреляция считалась очень слабой при значениях 0<|г|<0,2, слабой при 0,2<|г|<0,5, средней при 0,5<|г|<0,7, сильной при 0,7<|г|<0,9, очень сильной при 0,9<|г|<1.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. ДК-МРТ позволяет определить степень злокачественности глиом головного мозга.

2. Олигодендроглиальный компонент повышает значения куртозиса в глиомах.

3. Существует корреляция между параметрами ДК -МРТ и индексом пролиферативной активности К1-67/М1В-1 глиом головного мозга.

4. ДК-МРТ позволяет дифференцировать первичные глиобластомы от внутримозговых метастазов и вторичных глиобластом.

5. ДК-МРТ позволяет выявить структурные изменения в перитуморальном и отдаленном от опухоли белом веществе мозга у пациентов с глиомами.

Связь работы с научными программами, планами

Тема диссертации утверждена на заседании ученого совета ФГБУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАМН (протокол N0 3/13) от 01 марта 2013 г.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научно-исследовательской программой ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад . Н.Н.Бурденко» Минздрава России по проблеме «Применение современных методов нейровизуализации (МРТ, КТ, ОФЭКТ-КТ) в предоперационной оценке степени злокачественности глиальных новообразований головного мозга»

(государственная регистрация № 01201358839), а также в соответствии с научно-исследовательским проектом ФГАУ «НМИЦ Нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко» и Российского научного фонда «Структурные и нейрохимические характеристики диффузных повреждений проводящих путей головного мозга с помощью прижизненной неинвазивной нейровизуализации» (соглашение № 14-15-00197).

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоял в проведении исследования по всем разделам диссертации, формулировании цели и задач , определении объёма и методик исследований, сборе и анализе полученных результатов. Диссертантом лично были выполнены все виды исследований клинического материала. Вся статистическая обработка выполнена лично автором. Собранная информация систематизирована, последовательно проанализирована. Диссертант обучался проведению МР-исследования в режиме куртозиса, а также постобработке полученных данных в Германии, и в дальнейшем внедрил методологию в научно-клиническую практику отделения рентгеновских и радиоизотопных методов диагностики ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.

Обоснованность, объективность и достоверность результатов исследования

Обоснованность, объективность и д остоверность результатов подтверждаются следующими факторами:

1. Сканирование пациентов проводили на клиническом МР-томографе с полем 3 Т.

2. Обработку данных МР-сканирования и построение параметрических карт ДК-МРТ (всего 13 параметров) осуществляли с помощью программ FSL, ExploreDTI, ITK Snap и на клинической рабочей станции ADW 4.7 (на программе ReadyView).

3. Исследование проведено на большой выборке: 84 пациента с глиомами головного мозга (29 - с глиомами 4-й степени злокачественности, 20 - с глиомами 3-й степени злокачественности, 35 - с глиомами низкой степени злокачественности), 19 пациентов с внутримозговыми метастазами, 10 здоровых добровольцев.

4. Применение д о 13 количественных и качественных параметров ДК-МРТ: средний куртозис (СК), аксиальный куртозис (АК), радиальный куртозис (РК), куртозисная анизотропия (КА), средняя диффузия (СД), аксиальная диффузия (АД), радиальная диффузия (РД), фракционная анизотропия (ФА), относительная анизотропия (ОА), фракция внутриклеточной жидкости (ФВЖ), аксиальная диффузия внеклеточной жидкости (АДВЖ), радиальная диффузия внеклеточной жидкости (РДВЖ), извилистость молекулярной траектории (ИМТ).

5. Полноценность используемых методов статистического анализа: программа Statistica, тест Колмогорова-Смирнова, тест Манна-Уитни, порог статистической значимости p<0,05, корреляция Спирмена, кривые Receiver Operating Characteristic (ROC) с измерением площади под кривой ROC (для

вычисления чувствительности, специфичности и оптимального порога количественного параметра между статистическими группами).

6. Результаты диссертационной работы удостоены призовым местом на ведущих отечественных и зарубежных научных конференциях и конгрессах:

1. ASNR and WFSNR Travel Grant Award (American Society of Neuroradiology 54th Annual Meeting and American Society of Neuroradiology Foundation Symposium 2016)

2. Gold Award - Best Scientific Presentation, The 15th Asian Oceanian Congress of Radiology, Kobe, Japan (AOCR 2014)

3. Лучшая научная работа среди молодых радиологов, Конгресс Российской ассоциации радиологов (РАР), 2014, Москва, Россия

4. Best Scientific Paper Presentation, The European Congress of Radiology 2015, Vienna, Austria (ECR 2015)

5. Лучшая научная работа 2015, ФГБУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

6. Zavoiski stipend, Joint Annual Meeting of International Society of Magnetic Resonance in Medicine and European Society of Magnetic Resonance in Biology, 2014, Italy (ISMRM-ESMRMB 2014)

7. GE Healthcare Nycomed Russia's ECR 2014 Grant - European Congress of Radiology, 2014, Vienna, Austria

Апробация результатов исследования

Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании кафедры лучевой диагностики ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России и отделения рентгеновских и

радиоизотопных методов диагностики ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко» Минздрава России 20 февраля 2018 года (протокол № 167).

Материалы диссертационной работы представлены и обсуждены на отечественных и зарубежных конференциях:

1. European Congress of Radiology, 2017, Austria, Vienna

2. 54th Annual Meeting of American Society of Neuroradiology and ASNR Foundation Symposium, 2016, Washington, DC, USA

3. 53rd Annual Meeting of American Society of Neuroradiology, 2015, Chicago, USA

4. XXth Symposium Neuroradiologicum, 2014 (WFNRS), Istanbul, Turkey

5. European Congress of Radiology, 2015, Austria, Vienna

6. Congress of European Society of Neuroradiology, 2015, Naples, Italy

7. The 15th Asian Oceanian Congress of Radiology, 2014, Kobe, Japan

8. Joint Annual Meeting ISMRM-ESMRMB, 2014, Milano, Italy

9. European Congress of Radiology, 2014, Austria, Vienna

10. 37th Annual Meeting of European Society of Neuroradiology, 2013, Frankfurt, Germany

11. Workshop, International Society of Magnetic Resonance in Medicine, 2013, Podstrana, Croatia, 2013

12. 4-й международный медицинский конгресс Армении, 2015

13. Тагеровские чтения, 2015, Москва, Россия

14. Конгресс Российской ассоциации радиологов, 2015, Москва, Россия

15. VII Всероссийский съезд нейрохирургов, 2015, Казань, Россия

16. VI Троицкая конференция «Медицинская физика и инновации в медицине», 2014, Троицк, Россия

17. Конгресс Российской ассоциации радиологов, 2014, Москва, Россия

18. II Съезд национального общества нейрорадиологов, 2014, Россия

19. Невский радиологический форум, 2013 Санкт-Петербург, Россия

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в диагностическую практику отделения рентгеновских и радиоизотопных методов диагностики ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, в учебный процесс кафедры лучевой диагностики ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России на последипломном этапе обучения врачей по специальности «Рентгенология», в учебный процесс ООО "Центральный научно-исследовательский институт лучевой диагностики" (образовательная лицензия No 038017 от 11 ноября 2016 г.) на этапе дополнительного профессионального образования по специальности «Рентгенология».

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 33 печатные работы, в которых полностью отражены основные результаты диссертационного исследования. В том числе 23 работы в виде тезисов с докладами на отечественных и зарубежных конференциях и симпозиумах, 10 работ в виде статей (7 статей в научных рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, 3 статьи в европейских научных журналах).

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена в виде рукописи, изложена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 рисунками (включающими диаграммы) и 18 таблицами. Работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, обсуждения перспектив дальнейшего расширения темы, списка сокращений и списка литературы. Библиографический указатель содержит 196 источника, в том числе 8 - отечественных, 188 -зарубежных.

Глава 1. Современное состояние вопроса исследования глиальных опухолей головного мозга с помощью диффузионно-куртозисной магнитно-резонансной томографии (обзор литературы)

1.1. Степени злокачественности опухолей центральной нервной

системы

Примерно 50% всех интракраниальных опухолей у взрослых имеют метастатическое поражение. Остальные 50% интракраниальных новообразований у взрослых приходятся на первичные опухоли [1-5]. Следующей наиболее частой после метастатических опухолей группой интракраниальных новообразований у взрослых я вляются опухоли нейроэпителиального генеза, или глиомы, которые, по разным данным, составляют примерно 40-45% всех первичных опухолей головного мозга. Таким образом, глиальные опухоли являются самыми распространенными первичными опухолями человека [1-5]. Более 75% всех глиальных опухолей составляют астроцитомы, среди которых злокачественные формы (преимущественно анапластические астроцитомы и глиобластомы) встречаются в 75% случаев. У взрослых глиомы имеют преимущественно супратенториальное расположение, в то время как для детского возраста типично поражение мозговых структур задней черепной ямки [1-5].

Существует большое многообразие нейроэпителиальных опухолей в зависимости от гистологического типа глиальных и других клеток, составляющих основу опухоли. Выделяют следующие гистологические группы

нейроэпителиальных опухолей: астроцитарные глиомы, олигодендроглиальные глиомы, олигоастроцитарные (или смешанные) глиомы, эпендимарные опухоли,

опухоли сосудистого сплетения, нейрональные и смешанные нейроглиальные опухоли, опухоли пинеальной железы, эмбриональные опухоли , другие нейроэпителиальные опухоли и т.д. [1-5]. Следует отметить, что каждая из приведенных гистологических групп нейроэпителиальных опухолей включает множество разновидностей новообразований [1-5]. Кроме того, приведенная гистологическая классификация постоянно меняется и пополняется новыми разновидностями глиальных опухолей [1, 5, 68].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тоноян Арам Сергеевич, 2018 год

Список литературы

1. Osborn, A.G., et al., The new World Health Organization Classification of Central Nervous System Tumors: what can the neuroradiologist really say? AJNR Am J Neuroradiol, 2012. 33(5): p. 795-802.

2. Kleihues, P., P.C. Burger, and B.W. Scheithauer, The new WHO classification of brain tumours. Brain Pathol, 1993. 3(3): p. 255-68.

3. Kleihues, P. and H. Ohgaki, Primary and secondary glioblastomas: from concept to clinical diagnosis. Neuro Oncol, 1999. 1(1): p. 44-51.

4. Kleihues, P., et al., Histopathology, classification, and grading of gliomas. Glia, 1995. 15(3): p. 211-21.

5. Louis, D.N., et al., The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol, 2007. 114(2): p. 97-109.

6. Lind-Landstrom, T., et al., Prognostic value of histological features in diffuse astrocytomas WHO grade II. Int J Clin Exp Pathol, 2012. 5(2): p. 152-8.

7. Ohgaki, H. and P. Kleihues, Epidemiology and etiology of gliomas. Acta Neuropathol, 2005. 109(1): p. 93-108.

8. Schiffer, D., et al., Prognostic value of histologic factors in adult cerebral astrocytoma. Cancer, 1988. 61(7): p. 1386-93.

9. Johannessen, A.L. and S.H. Torp, The clinical value of Ki-67/MIB-1 labeling index in human astrocytomas. Pathol Oncol Res, 2006. 12(3): p. 143-7.

10. Prayson, R.A., The utility of MIB-1/Ki-67 immunostaining in the evaluation of central nervous system neoplasms. Adv Anat Pathol, 2005. 12(3): p. 144-8.

11. Torp, S.H. and M. Alsaker, Ki-67 immunoreactivity, basic fibroblastic growth factor (bFGF) expression, and microvessel density as supplementary prognostic tools in low-grade astrocytomas. An immunohistochemical study with special reference to the reliability of different Ki-67 antibodies. Pathol Res Pract, 2002. 198(4): p. 261-5.

12. Soffietti, R., Histologic and clinical factors of prognostic significance in astrocytic gliomas. J Neurosurg Sci, 1990. 34(3-4): p. 231-4.

13. Westergaard, L., F. Gjerris, and L. Klinken, Prognostic parameters in benign astrocytomas. Acta Neurochir (Wien), 1993. 123(1-2): p. 1-7.

14. Giannini, C., et al., Cellular proliferation in pilocytic and diffuse astrocytomas. J Neuropathol Exp Neurol, 1999. 58(1): p. 46-53.

15. Bolteus, A.J., M.E. Berens, and G.J. Pilkington, Migration and invasion in brain neoplasms. Curr Neurol Neurosci Rep, 2001. 1(3): p. 225-32.

16. Ohgaki, H. and P. Kleihues, Genetic alterations and signaling pathways in the evolution of gliomas. Cancer Sci, 2009. 100(12): p. 2235-41.

17. Poot, D.H., et al., Optimal experimental design for diffusion kurtosis imaging. IEEE Trans Med Imaging, 2010. 29(3): p. 819-29.

18. Тоноян А. С., Пронин И. Н., Пицхелаури Д. И., Хачанова Н. В., Фадеева Л. М., Погосбекян Э. Л., Захарова Н. Е., Потапов А. А., Шульц Е. И., Александрова Е. В., Корниенко В. Н., Диффузионно-куртозисная магнитно-резонансная томография: новый метод характеристики структурной организации мозгового вещества (предварительные результаты у здоровых добровольцев). Радиология - практика, 2015. 1: p. 57-67.

19. Тоноян А.С., Пронин И.Н., Пицхелаури Д.И., Захарова Н.Е., Хачанова Н.В., Фадеева Л.М., Погосбекян Э.Л., Потапов А.А., Шульц Е.И., Александрова Е. В., Гаврилов А.Г., Корниенко В.Н., Диффузионно-куртозисная магнитно-резонансная томография - новый метод оценки негауссовской диффузии в нейрорадиологии. Медицинская Физика, 2014. 4: p. 57-63.

20. Raab, P., et al., Cerebral gliomas: diffusional kurtosis imaging analysis of microstructuraldifferences. Radiology, 2010. 254(3): p. 876-81.

21. Van Cauter, S., et al., Gliomas: diffusion kurtosis MR imaging in grading. Radiology, 2012. 263(2): p. 492-501.

22. Van Cauter, S., et al., Integrating diffusion kurtosis imaging, dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced MRI, and short echo time chemical shift imaging for grading gliomas. Neuro Oncol, 2014.

23. Agarwal, S., et al., Delivery of molecularly targeted therapy to malignant glioma, a disease of the whole brain. Expert Rev Mol Med, 2011. 13: p. e17.

24. Sahm, F., et al., Addressing diffuse glioma as a systemic brain disease with single-cell analysis. Arch Neurol, 2012. 69(4): p. 523-6.

25. Wang, J. and C. Bettegowda, Genomic discoveries in adult astrocytoma. Curr Opin Genet Dev, 2015. 30: p. 17-24.

26. Cachia, D., et al., Primary and secondary gliosarcomas: clinical, molecular and survival characteristics. J Neurooncol, 2015.

27. Yan, H., et al., IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med, 2009. 360(8): p. 765-73.

28. Han, S.J., et al., Clinical characteristics and outcomes for a modern series of primary gliosarcoma patients. Cancer, 2010. 116(5): p. 1358-66.

29. Han, S.J., et al., Primary gliosarcoma: key clinical and pathologic distinctions from glioblastoma with implications as a unique oncologic entity. J Neurooncol, 2010. 96(3): p. 313-20.

30. Han, S.J., et al., Secondary gliosarcoma after diagnosis of glioblastoma: clinical experience with 30 consecutive patients. J Neurosurg, 2010. 112(5): p. 990-6.

31. Han, S.J., et al., Secondary gliosarcoma: a review of clinical features and pathological diagnosis. J Neurosurg, 2010. 112(1): p. 26-32.

32. Aldape, K., et al., Glioblastoma: pathology, molecular mechanisms and markers. Acta Neuropathol, 2015. 129(6): p. 829-48.

33. Werner, P., et al., Definition of primary and secondary glioblastoma--letter. Clin Cancer Res, 2014. 20(7): p. 2011-2.

34. Ohgaki, H., P. Burger, and P. Kleihues, Definition of primary and secondary glioblastoma--response. Clin Cancer Res, 2014. 20(7): p. 2013.

35. Ohgaki, H. and P. Kleihues, The definition of primary and secondary glioblastoma. Clin Cancer Res, 2013. 19(4): p. 764-72.

36. Alexiou, G.A., et al., Assessment of glioma proliferation using imaging modalities. J Clin Neurosci, 2010. 17(10): p. 1233-8.

37. Bogler, O. and T. Mikkelsen, Angiogenesis and apoptosis in glioma: two arenas for promising new therapies. J Cell Biochem, 2005. 96(1): p. 16-24.

38. Cohen, A.L., S.L. Holmen, and H. Colman, IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. Curr Neurol Neurosci Rep, 2013. 13(5): p. 345.

39. De Carli, E., X. Wang, and S. Puget, IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med, 2009. 360(21): p. 2248; author reply 2249.

40. Ducray, F., Y. Marie, and M. Sanson, IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med, 2009. 360(21): p. 2248-9; author reply 2249.

41. Houillier, C., et al., IDH1 or IDH2 mutations predict longer survival and response to temozolomide in low-grade gliomas. Neurology, 2010. 75(17): p. 1560-6.

42. Pessoa, I.A., et al., IDH1 and IDH2 mutations in different histologic subtypes and WHO grading gliomas in a sample from Northern Brazil. Genet Mol Res, 2015. 14(2): p. 6533-42.

43. Ringertz, N., Grading of gliomas. Acta Pathol Microbiol Scand, 1950. 27(1): p. 5164.

44. Stadlbauer, A., et al., Gliomas: histopathologic evaluation of changes in directionality and magnitude of water diffusion at diffusion-tensor MR imaging. Radiology, 2006. 240(3): p. 80310.

45. Zeng, A., et al., IDH1/2 mutation status combined with Ki-67 labeling index defines distinct prognostic groups in glioma. Oncotarget, 2015.

46. Zou, P., et al., IDH1/IDH2 mutations define the prognosis and molecular profiles of patients with gliomas: a meta-analysis. PLoS One, 2013. 8(7): p. e68782.

47. Watanabe, M., R. Tanaka, and N. Takeda, Magnetic resonance imaging and histopathology of cerebral gliomas. Neuroradiology, 1992. 34(6): p. 463-9.

48. Kelly, P.J., et al., Imaging-based stereotaxic serial biopsies in untreated intracranial glial neoplasms. J Neurosurg, 1987. 66(6): p. 865-74.

49. Mariani, L., et al., The impact of tumour volume and surgery on the outcome of adults with supratentorial WHO grade II astrocytomas and oligoastrocytomas. Acta Neurochir (Wien), 2004. 146(5): p. 441-8.

50. Daneyemez, M., et al., Radical surgery and reoperation in supratentorial malignant glial tumors. Minim Invasive Neurosurg, 1998. 41(4): p. 209-13.

51. Kracht, L.W., et al., Delineation of brain tumor extent with [11C]L-methionine positron emission tomography: local comparison with stereotactic histopathology. Clin Cancer Res, 2004. 10(21): p. 7163-70.

52. Coburger, J., et al., Tumor detection with 5-aminolevulinic acid fluorescence and Gd-DTPA-enhanced intraoperative MRI at the border of contrast-enhancing lesions: a prospective study based on histopathological assessment. Neurosurg Focus, 2014. 36(2): p. E3.

53. Pamir, M.N., et al., Intraoperative magnetic resonance spectroscopy for identification of residual tumor during low-grade glioma surgery: clinical article. J Neurosurg, 2013. 118(6): p. 1191-8.

54. Giese, A. and M. Westphal, Glioma invasion in the central nervous system. Neurosurgery, 1996. 39(2): p. 235-50; discussion 250-2.

55. Poonnoose, S.I. and R.T. Daniel, Radiological evidence of glioma invasion of the central nervous system along tracts. Surg Neurol, 2000. 54(2): p. 194-6.

56. Bruner, J.M., Neuropathology of malignant gliomas. Semin Oncol, 1994. 21(2): p. 126-38.

57. Pirzkall, A., et al., MR-spectroscopy guided target delineation for high-grade gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001. 50(4): p. 915-28.

58. Croteau, D., et al., Correlation between magnetic resonance spectroscopy imaging and image-guided biopsies: semiquantitative and qualitative histopathological analyses of patients with untreated glioma. Neurosurgery, 2001. 49(4): p. 823-9.

59. Grant, R., Overview: Brain tumour diagnosis and management/Royal College of Physicians guidelines. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004. 75 Suppl 2: p. ii18-23.

60. Goldman, S. and B.J. Pirotte, Brain tumors. Methods Mol Biol, 2011. 727: p. 291315.

61. De Witte, O., et al., Quantitative imaging study of extent of surgical resection and prognosis of malignant astrocytomas. Neurosurgery, 1998. 43(2): p. 398-9.

62. Kowalczuk, A., et al., Quantitative imaging study of extent of surgical resection and prognosis of malignant astrocytomas. Neurosurgery, 1997. 41(5): p. 1028-36; discussion 1036-8.

63. Lacroix, M., et al., A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg, 2001. 95(2): p. 190-8.

64. Sanai, N. and M.S. Berger, Glioma extent of resection and its impact on patient outcome. Neurosurgery, 2008. 62(4): p. 753-64; discussion 264-6.

65. Bastin, M.E., et al., Measurements of water diffusion and T1 values in peritumoural oedematous brain. Neuroreport, 2002. 13(10): p. 1335-40.

66. Legler, J.M., et al., Cancer surveillance series [corrected]: brain and other central nervous system cancers: recent trends in incidence and mortality. J Natl Cancer Inst, 1999. 91(16): p. 1382-90.

67. Lu, S., et al., Peritumoral diffusion tensor imaging of high-grade gliomas and metastatic brain tumors. AJNR Am J Neuroradiol, 2003. 24(5): p. 937-41.

68. Louis, D.N., et al., International Society Of Neuropathology--Haarlem consensus guidelines for nervous system tumor classification and grading. Brain Pathol, 2014. 24(5): p. 42935.

69. Giannini, C., et al., Intraventricular perineurioma: case report. Neurosurgery, 1998. 43(6): p. 1478-81; discussion 1481-2.

70. Huang, C.I., W.H. Chiou, and D.M. Ho, Oligodendroglioma occurring after radiation therapy for pituitary adenoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1987. 50(12): p. 1619-24.

71. Neder, L., et al., MIB-1 labeling index in astrocytic tumors--a clinicopathologic study. Clin Neuropathol, 2004. 23(6): p. 262-70.

72. Krex, D., et al., Long-term survival with glioblastoma multiforme. Brain, 2007. 130(Pt 10): p. 2596-606.

73. Burton, E.C., et al., Genetic aberrations defined by comparative genomic hybridization distinguish long-term from typical survivors of glioblastoma. Cancer Res, 2002. 62(21): p. 6205-10.

74. Burton, E.C., et al., Aberrant p53, mdm2, and proliferation differ in glioblastomas from long-term compared with typical survivors. Clin Cancer Res, 2002. 8(1): p. 180-7.

75. Cervoni, L., P. Celli, and M. Salvati, Long-term survival in a patient with supratentorialglioblastoma: clinical considerations. Ital J Neurol Sci, 1998. 19(4): p. 221-4.

76. Chandler, K.L., et al., Long-term survival in patients with glioblastoma multiforme. Neurosurgery, 1993. 32(5): p. 716-20; discussion 720.

77. Gerdes, J., et al., Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation. Int J Cancer, 1983. 31(1): p. 13-20.

78. Karamitopoulou, E., et al., Ki-67 immunoreactivity in human central nervous system tumors: a study with MIB 1 monoclonal antibody on archival material. Acta Neuropathol, 1994. 87(1): p. 47-54.

79. Quinones-Hinojosa, A., et al., Techniques to assess the proliferative potential of brain tumors. J Neurooncol, 2005. 74(1): p. 19-30.

80. Ahyai, A., Flow cytometric analysis of cellular DNA content in human astrocytomas and oligodendrogliomas. Neurosurg Rev, 1988. 11(2): p. 177-87.

81. Barker, F.G., et al., Bromodeoxyuridine labeling index in glioblastoma multiforme: relation to radiation response, age, and survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1996. 34(4): p. 8038.

82. Celis, J.E. and A. Celis, Cell cycle-dependent variations in the distribution of the nuclear protein cyclin proliferating cell nuclear antigen in cultured cells: subdivision of S phase. Proc Natl Acad Sci U S A, 1985. 82(10): p. 3262-6.

83. Cho, K.G., et al., Prediction of tumor doubling time in recurrent meningiomas. Cell kinetics studies with bromodeoxyuridine labeling. J Neurosurg, 1986. 65(6): p. 790-4.

84. Coons, S.W., P.C. Johnson, and D.K. Pearl, Prognostic significance of flow cytometry deoxyribonucleic acid analysis of human astrocytomas. Neurosurgery, 1994. 35(1): p. 119-25; discussion 125-6.

85. Cunningham, J.M., et al., Analysis of proliferation markers and p53 expression in gliomas of astrocytic origin: relationships and prognostic value. J Neurosurg, 1997. 86(1): p. 12130.

86. Dreyling, M.H., et al., Detection of CDKN2 deletions in tumor cell lines and primary glioma by interphase fluorescence in situ hybridization. Cancer Res, 1995. 55(5): p. 984-8.

87. Freedman, D.A., L. Wu, and A.J. Levine, Functions of the MDM2 oncoprotein. Cell Mol Life Sci, 1999. 55(1): p. 96-107.

88. Freese, A., et al., The application of 5-bromodeoxyuridine in the management of CNS tumors. J Neurooncol, 1994. 20(1): p. 81-95.

89. Ganju, V., et al., Prognostic factors in gliomas. A multivariate analysis of clinical, pathologic, flow cytometric, cytogenetic, and molecular markers. Cancer, 1994. 74(3): p. 920-7.

90. Garcia, R., et al., Study of the DNA content by flow cytometry and proliferation in 281 brain tumors. Oncology, 1997. 54(2): p. 112-7.

91. Haapasalo, H.K., et al., Comparison of three quantitation methods for PCNA immunostaining: applicability and relation to survival in 83 astrocytic neoplasms. J Pathol, 1993. 171(3): p. 207-14.

92. Khoshyomn, S., et al., Immunostaining for proliferating cell nuclear antigen: its role in determination of proliferation in routinely processed human brain tumor specimens. Acta Neuropathol, 1993. 86(6): p. 582-9.

93. Louis, D.N., et al., Proliferating cell nuclear antigen and Ki-67 immunohistochemistry in brain tumors: a comparative study. Acta Neuropathol, 1991. 81(6): p. 675-9.

94. Sallinen, P.K., et al., Prognostication of astrocytoma patient survival by Ki-67 (MIB-1), PCNA, and S-phase fraction using archival paraffin-embedded samples. J Pathol, 1994. 174(4): p. 275-82.

95. Sudha, K., et al., Assessment of proliferative potential of meningiomas using PCNA LI and AgNORcounts. Indian J Pathol Microbiol, 1998. 41(3): p. 323-30.

96. McKeever, P.E., et al., A comparison of the predictive power for survival in gliomas provided by MIB-1, bromodeoxyuridine and proliferating cell nuclear antigen with histopathologic and clinical parameters. J Neuropathol Exp Neurol, 1997. 56(7): p. 798-805.

97. Rieger, E., et al., Comparison of proliferative activity as assessed by proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and Ki-67 monoclonal antibodies in melanocytic skin lesions. A quantitative immunohistochemicalstudy. J Cutan Pathol, 1993. 20(3): p. 229-36.

98. Yin, Y., et al., Correlation of apparent diffusion coefficient with Ki-67 in the diagnosis of gliomas. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao, 2012. 34(5): p. 503-8.

99. Key, G., et al., New Ki-67-equivalent murine monoclonal antibodies (MIB 1-3) generated against bacterially expressed parts of the Ki-67 cDNA containing three 62 base pair repetitive elements encoding for the Ki-67 epitope. Lab Invest, 1993. 68(6): p. 629-36.

100. Wakimoto, H., et al., Prognostic significance of Ki-67 labeling indices obtained using MIB-1 monoclonal antibody in patients with supratentorial astrocytomas. Cancer, 1996. 77(2): p. 373-80.

101. Di, X., et al., Proliferative potentials of glioma cells and vascular components determined with monoclonal antibody MIB-1. J Exp Clin Cancer Res, 1997. 16(4): p. 389-94.

102. Ralte, A.M., et al., Clinicopathological features, MIB-1 labeling index and apoptotic index in recurrent astrocytic tumors. Pathol Oncol Res, 2001. 7(4): p. 267-78.

103. Reavey-Cantwell, J.F., et al., The prognostic value of tumor markers in patients with glioblastoma multiforme: analysis of 32 patients and review of the literature. J Neurooncol, 2001. 55(3): p. 195-204.

104. Schiffer, D., et al., Proliferative activity and prognosis of low-grade astrocytomas. J Neurooncol, 1997. 34(1): p. 31-5.

105. Torp, S.H., Diagnostic and prognostic role of Ki67 immunostaining in human astrocytomas using four different antibodies. Clin Neuropathol, 2002. 21(6): p. 252-7.

106. Khalid, H., et al., Immunohistochemical analysis of progesterone receptor and Ki-67 labeling index in astrocytic tumors. Cancer, 1997. 80(11): p. 2133-40.

107. Saksena, S., et al., Predicting survival in glioblastomas using diffusion tensor imaging metrics. J Magn Reson Imaging, 2010. 32(4): p. 788-95.

108. Hoshino, T., et al., Prognostic significance of the proliferative potential of intracranial gliomas measured by bromodeoxyuridine labeling. Int J Cancer, 1993. 53(4): p. 550-5.

109. Chen, W.J., et al., Ki-67 is a valuable prognostic factor in gliomas: evidence from a systematic review and meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev, 2015. 16(2): p. 411-20.

110. Enestrom, S., et al., Ki-67 antigen expression as a prognostic factor in primary and recurrent astrocytomas. Neurochirurgie, 1998. 44(1): p. 25-30.

111. Stejskal E. O., T.J.E., Spin Diffusion Measurements- Spin Echoes in the Presence of a Time-Dependent Field Gradient. The Journal of Chemical Physics, 1965. 42: p. 288-292.

112. Sugahara, T., et al., Usefulness of diffusion-weighted MRI with echo-planar technique in the evaluation of cellularity in gliomas. J Magn Reson Imaging, 1999. 9(1): p. 53-60.

113. Veraart, J., et al., More accurate estimation of diffusion tensor parameters using diffusion Kurtosis imaging. Magn Reson Med, 2011. 65(1): p. 138-45.

114. Veraart, J., W. Van Hecke, and J. Sijbers, Constrained maximum likelihood estimation of the diffusion kurtosis tensor using a Rician noise model. Magn Reson Med, 2011. 66(3): p. 67886.

115. Захарова Н.Е., Потапов А.А., Корниенко В.Н., Пронин И.Н., Зайцев О.С., Гаврилов А.Г., Фадеева Л.М., Ошоров А.В., Сычев А.А., Такуш С.В., Динамические исследования структуры мозолистого тела и кортикоспинальных трактов с помощью диффузионно-тензорной МРТ при диффузных аксональных повреждениях. Вопросы нейрохирургии, 2010. 3: p. 3-10.

116. Захарова Н.Е., Пронин И.Н., Потапов А.А., Корниенко В.Н., Зайцев О.С., Гаврилов А.Г., Кравчук А.Д., Ошоров А.В., Сычев А.А., Александрова Е.В., Фадеева Л.М., Такуш С.В., Полупан А.А., Количественная и качественная оценка состояния проводящих путей головного мозга с помощью диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии в норме и при диффузных аксональных повреждениях. Лучевая диагностика и терапия, 2012. 3(3): p. 92-108.

117. Пронин И.Н., Фадеева Л.М., Захарова Н.Е., Долгушин М.Б., Подопригора А.Е., Диффузионно-тензорная магнитно-резонансная томография и трактография. Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2008. 2(1): p. 23-40.

118. Ozarslan, E. and T.H. Mareci, Generalized diffusion tensor imaging and analytical relationships between diffusion tensor imaging and high angular resolution diffusion imaging. Magn Reson Med, 2003. 50(5): p. 955-65.

119. Ozarslan, E., et al., Fast orientation mapping from HARDI. Med Image Comput Comput Assist Interv, 2005. 8(Pt 1): p. 156-63.

120. Ozarslan, E., et al., Resolution of complex tissue microarchitecture using the diffusion orientation transform (DOT). Neuroimage, 2006. 31(3): p. 1086-103.

121. Ozarslan, E., B.C. Vemuri, and T.H. Mareci, Generalized scalar measures for diffusion MRI using trace, variance, and entropy. Magn Reson Med, 2005. 53(4): p. 866-76.

122. Pierpaoli C, J.P., Basser PJ, Di Chiro G., Diffusion tensor MR imaging of the human brain. Radiology, 1996 Dec. 201(3): p. 637-48.

123. Reese, T.G., et al., Reduction of eddy-current-induced distortion in diffusion MRI using a twice-refocused spin echo. Magn Reson Med, 2003. 49(1): p. 177-82.

124. Basser, P.J. and C. Pierpaoli, Microstructural and physiological features of tissues elucidated by quantitative-diffusion-tensor MRI. J Magn Reson B, 1996. 111(3): p. 209-19.

125. Beppu, T., et al., Fractional anisotropy value by diffusion tensor magnetic resonance imaging as a predictor of cell density and proliferation activity of glioblastomas. Surg Neurol, 2005. 63(1): p. 56-61; discussion 61.

126. Chenevert, T.L., P.C. Sundgren, and B.D. Ross, Diffusion imaging: insight to cell status and cytoarchitecture. Neuroimaging Clin N Am, 2006. 16(4): p. 619-32, viii-ix.

127. Cohen, Y.a.A., Y., High b-value q-space analyzed diffusion-weighted MRS and MRI in neuronal tissues - a technical review. NMR Biomed., 2002. 15: p. 516-542.

128. Fukunaga, I., et al., Effects of diffusional kurtosis imaging parameters on diffusion quantification. Radiol Phys Technol, 2013. 6(2): p. 343-8.

129. Hilario, A., et al., The added value of apparent diffusion coefficient to cerebral blood volume in the preoperative grading of diffuse gliomas. AJNR Am J Neuroradiol, 2012. 33(4): p. 701-7.

130. Hui, E.S., et al., B-value dependence of DTI quantitation and sensitivity in detecting neural tissue changes. Neuroimage, 2010. 49(3): p. 2366-74.

131. Hui, E.S., et al., Towards better MR characterization of neural tissues using directional diffusion kurtosis analysis. Neuroimage, 2008. 42(1): p. 122-34.

132. Hui, E.S., et al., Kurtosis analysis of neural diffusion organization. Neuroimage, 2015. 106: p. 391-403.

133. Jensen, J.H. and J.A. Helpern, MRI quantification of non-Gaussian water diffusion by kurtosis analysis. NMR Biomed, 2010. 23(7): p. 698-710.

134. Jensen, J.H., et al., Diffusional kurtosis imaging: the quantification of non-gaussian water diffusion by means of magnetic resonance imaging. Magn Reson Med, 2005. 53(6): p. 143240.

135. Liu, C., Bammer, R. and Moseley, M. E., Generalized Diffusion Tensor Imaging (GDTI): A Method for Characterizing and Imaging Diffusion Anisotropy Caused by Non-Gaussian Diffusion. Isr. J. Chem., 2003. 43: p. 145-154.

136. Liu, C., et al., Characterizing non-Gaussian diffusion by using generalized diffusion tensors. Magn Reson Med, 2004. 51(5): p. 924-37.

137. Liu, C., R. Bammer, and M.E. Moseley, Limitations of apparent diffusion coefficient-based models in characterizing non-gaussian diffusion. Magn Reson Med, 2005. 54(2): p. 419-28.

138. Liu C, B.R., Acar B, Moseley ME, Characterizing non-Gaussian diffusion by using generalized diffusion tensors. Magn Reson Med, 2004. 51(5):924-37.

139. Lobel, U., et al., Diffusion tensor imaging: the normal evolution of ADC, RA, FA, and eigenvalues studied in multiple anatomical regions of the brain. Neuroradiology, 2009. 51(4): p. 253-63.

140. Lu, H., et al., Three-dimensional characterization of non-gaussian water diffusion in humans using diffusion kurtosis imaging. NMR Biomed, 2006. 19(2): p. 236-47.

141. Quantifying Non-Gaussian Water Diffusion by Means of Pulsed-Field-Gradient MRI. Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 11.

142. Aksoy, M., et al., Single-step nonlinear diffusion tensor estimation in the presence of microscopic and macroscopic motion. Magn Reson Med, 2008. 59(5): p. 1138-50.

143. Basser, P.J. and C. Pierpaoli, Microstructural and physiological features of tissues elucidated by quantitative-diffusion-tensor MRI. 1996. J Magn Reson, 2011. 213(2): p. 560-70.

144. Lazar, M., et al., Estimation of the orientation distribution function from diffusional kurtosis imaging. Magn Reson Med, 2008. 60(4): p. 774-81.

145. Тоноян А.С., Пронин И.Н., Пицхелаури Д.И., Хачанова Н.В., Фадеева Л.М., Погосбекян Э.Л., Захарова Н.Е., Потапов А.А., Шульц Е.И., Быканов А.Е, Яковленко Ю.Г., Корниенко В.Н., Диффузионно-куртозисная МРТ в диагностике злокачественности глиом головного мозга. Медицинская визуализация, 2015. 1.

146. Tabesh, A., et al., Estimation of tensors and tensor-derived measures in diffusional kurtosis imaging. Magn Reson Med, 2011. 65(3): p. 823-36.

147. Zonari, P., P. Baraldi, and G. Crisi, Multimodal MRI in the characterization of glial neoplasms: the combined role of single-voxel MR spectroscopy, diffusion imaging and echo-planar perfusion imaging. Neuroradiology, 2007. 49(10): p. 795-803.

148. Tropine, A., et al., Contribution of diffusion tensor imaging to delineation of gliomas and glioblastomas. J Magn Reson Imaging, 2004. 20(6): p. 905-12.

149. Goebell, E., et al., Low-grade and anaplastic gliomas: differences in architecture evaluated with diffusion-tensor MR imaging. Radiology, 2006. 239(1): p. 217-22.

150. Lam, W.W., W.S. Poon, and C. Metreweli, Diffusion MR imaging in glioma: does it have any role in the pre-operation determination of grading of glioma? Clin Radiol, 2002. 57(3): p. 219-25.

151. Alexiou, G.A., et al., Correlation of diffusion tensor, dynamic susceptibility contrast MRI and (99m)Tc-Tetrofosmin brain SPECT with tumour grade and Ki-67 immunohistochemistry in glioma. Clin Neurol Neurosurg, 2014. 116: p. 41-5.

152. Kang, Y., et al., Gliomas: Histogram analysis of apparent diffusion coefficient maps with standard- or high-b-value diffusion-weighted MR imaging--correlation with tumor grade. Radiology, 2011. 261(3): p. 882-90.

153. Lee, E.J., et al., Preoperative grading of presumptive low-grade astrocytomas on MR imaging: diagnostic value of minimum apparent diffusion coefficient. AJNR Am J Neuroradiol, 2008. 29(10): p. 1872-7.

154. Higano, S., et al., Malignant astrocytic tumors: clinical importance of apparent diffusion coefficient in prediction of grade and prognosis. Radiology, 2006. 241(3): p. 839-46.

155. Server, A., et al., Analysis of diffusion tensor imaging metrics for gliomas grading at 3T. Eur J Radiol, 2014. 83(3): p. e156-65.

156. Guo, A.C., et al., Lymphomas and high-grade astrocytomas: comparison of water diffusibility and histologic characteristics. Radiology, 2002. 224(1): p. 177-83.

157. Inoue, T., et al., Diffusion tensor imaging for preoperative evaluation of tumor grade in gliomas. Clin Neurol Neurosurg, 2005. 107(3): p. 174-80.

158. Zimmerman, R.D., Is there a role for diffusion-weighted imaging in patients with brain tumors or is the "bloom off the rose"? AJNR Am J Neuroradiol, 2001. 22(6): p. 1013-4.

159. Kono, K., et al., The role of diffusion-weighted imaging in patients with brain tumors. AJNR Am J Neuroradiol, 2001. 22(6): p. 1081-8.

160. Lu, S., et al., Diffusion-tensor MR imaging of intracranial neoplasia and associated peritumoral edema: introduction of the tumor infiltration index. Radiology, 2004. 232(1): p. 2218.

161. Liu, X., et al., MR diffusion tensor and perfusion-weighted imaging in preoperative grading of supratentorial nonenhancing gliomas. Neuro Oncol, 2011. 13(4): p. 447-55.

162. Ma, L. and Z.J. Song, Differentiation between low-grade and high-grade glioma using combined diffusion tensor imaging metrics. Clin Neurol Neurosurg, 2013. 115(12): p. 2489-95.

163. Yuan, W., et al., Characterization of abnormal diffusion properties of supratentorial brain tumors: a preliminary diffusion tensor imaging study. J Neurosurg Pediatr, 2008. 1(4): p. 263-9.

164. Beppu, T., et al., Measurement of fractional anisotropy using diffusion tensor MRI in supratentorial astrocytic tumors. J Neurooncol, 2003. 63(2): p. 109-16.

165. Kinoshita, M., et al., Fractional anisotropy and tumor cell density of the tumor core show positive correlation in diffusion tensor magnetic resonance imaging of malignant brain tumors. Neuroimage, 2008. 43(1): p. 29-35.

166. White, M.L., et al., Diffusion tensor MR imaging of cerebral gliomas: evaluating fractional anisotropy characteristics. AJNR Am J Neuroradiol, 2011. 32(2): p. 374-81.

167. Wieshmann, U.C., et al., Reduced anisotropy of water diffusion in structural cerebral abnormalities demonstrated with diffusion tensor imaging. Magn Reson Imaging, 1999. 17(9): p. 1269-74.

168. Budde, M.D., et al., Axial diffusivity is the primary correlate of axonal injury in the experimental autoimmune encephalomyelitis spinal cord: a quantitative pixelwise analysis. J Neurosci, 2009. 29(9): p. 2805-13.

169. Tynninen, O., et al., MRI enhancement and microvascular density in gliomas. Correlation with tumor cell proliferation. Invest Radiol, 1999. 34(6): p. 427-34.

170. Fudaba, H., et al., Comparison of multiple parameters obtained on 3T pulsed arterial spin-labeling, diffusion tensor imaging, and MRS and the Ki-67 labeling index in evaluating glioma grading. AJNR Am J Neuroradiol, 2014. 35(11): p. 2091-8.

171. Pavlisa, G., et al., The differences of water diffusion between brain tissue infiltrated by tumor and peritumoral vasogenic edema. Clin Imaging, 2009. 33(2): p. 96-101.

172. Provenzale, J.M., et al., Peritumoral brain regions in gliomas and meningiomas: investigation with isotropic diffusion-weighted MR imaging and diffusion-tensor MR imaging. Radiology, 2004. 232(2): p. 451-60.

173. Jenkinson, M., et al., Fsl. Neuroimage, 2012. 62(2): p. 782-90.

174. Smith, S.M., et al., Advances in functional and structural MR image analysis and implementation as FSL. Neuroimage, 2004. 23 Suppl 1: p. S208-19.

175. Woolrich, M.W., et al., Bayesian analysis of neuroimaging data in FSL. Neuroimage, 2009. 45(1 Suppl): p. S173-86.

176. Leemans A, J.B., Sijbers J, Jones DK, ExploreDTI: A graphical toolbox for processing, analyzing, and visualizing diffusion MR data, in Proceedings of the 17th Scientific Meeting, International Society for Magnetic Resonance in Medicine. 2009: Honolulu. p. 3537.

177. Yushkevich, P.A., et al., User-guided 3D active contour segmentation of anatomical structures: significantly improved efficiency and reliability. Neuroimage, 2006. 31(3): p. 1116-28.

178. Kang, X., T.J. Herron, and D.L. Woods, Regional variation, hemispheric asymmetries and gender differences in pericortical white matter. Neuroimage, 2011. 56(4): p. 2011-23.

179. Falangola, M.F., et al., Age-related non-Gaussian diffusion patterns in the prefrontal brain. J Magn Reson Imaging, 2008. 28(6): p. 1345-50.

180. Latt, J., et al., Regional values of diffusional kurtosis estimates in the healthy brain. J Magn Reson Imaging, 2013. 37(3): p. 610-8.

181. Wang, S., et al., Differentiation between glioblastomas and solitary brain metastases using diffusion tensor imaging. Neuroimage, 2009. 44(3): p. 653-60.

182. Anderson, B., B.D. Southern, and R.E. Powers, Anatomic asymmetries of the posterior superior temporal lobes: a postmortem study. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol, 1999. 12(4): p. 247-54.

183. Ardekani, S., et al., Exploratory voxel-based analysis of diffusion indices and hemispheric asymmetry in normal aging. Magn Reson Imaging, 2007. 25(2): p. 154-67.

184. Armstrong, C.L., et al., Age-related, regional, hemispheric, and medial-lateral differences in myelin integrity in vivo in the normal adult brain. AJNR Am J Neuroradiol, 2004. 25(6): p. 977-84.

185. Fieremans, E., J.H. Jensen, and J.A. Helpern, White matter characterization with diffusional kurtosis imaging. Neuroimage, 2011. 58(1): p. 177-88.

186. Kalapurakal, J.A., et al., Phase I study of intraoperative radiotherapy with photon radiosurgery system in children with recurrent brain tumors: preliminary report of first dose level (10 Gy). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 65(3): p. 800-8.

187. Killela, P.J., et al., Mutations in IDH1, IDH2, and in the TERT promoter define clinically distinct subgroups of adult malignant gliomas. Oncotarget, 2014. 5(6): p. 1515-25.

188. Skjulsvik, A.J., et al., Ki-67/MIB-1 immunostaining in a cohort of human gliomas. Int J Clin Exp Pathol, 2014. 7(12): p. 8905-10.

189. Schiffer, D., et al., Apoptosis and cell proliferation in human neuroepithelial tumors. Neurosci Lett, 1995. 195(2): p. 81-4.

190. Coons, S.W., P.C. Johnson, and D.K. Pearl, The prognostic significance of Ki-67 labeling indices for oligodendrogliomas. Neurosurgery, 1997. 41(4): p. 878-84; discussion 884-5.

191. Beaulieu, C., The basis of anisotropic water diffusion in the nervous system - a technical review. NMR Biomed, 2002. 15(7-8): p. 435-55.

192. Pronin, I., et al., Diffusion kurtosis imaging metrics as non-invasive biometrics in brain glioma grading. Advances in Biology & Earth Sciences, 2016. 1(1): p. 89-106.

193. Maximov I.I., Tonoyan A.S., Pronin I.N., Differentiation of glioma malignancy grade using diffusion MRI. Physica Medica: European Journal of Medical Physics, 2017. 40: p. 24 - 32.

194. Vellmer, S., et al., Validation of DWI pre-processing procedures for reliable differentiation between human brain gliomas. Zeitschrift für Medizinische Physik, 2017. 28(1): p. 14-24.

195. Тоноян А.С., Пронин И.Н., Пицхелаури Д.И., Шишкина Л.В., Фадеева Л.М., Погосбекян Э.Л., Захарова Н.Е., Шульц Е.И., Хачанова Н.В., Корниенко В.Н., Потапов А.А., Корреляция диффузионно-куртозисной МРТ с пролиферативной активностью глиом головного мозга. Вопросы Нейрохирургии, 2015. 6(79): с. 5-15.

196. Туркин А.М., Погосбекян Э.Л., Тоноян А.С., Шульц Е.И., Максимов И.И., Долгушин М.Б., Хачанова Н.В., Фадеева Л.М., Мельникова-Пицхелаури Т.В., Пицхелаури Д.И., Пронин И.Н., Корниенко В.Н., Диффузионная куртозисная МРТ в оценке перитуморального отека глиобластом и метастазов в головной мозг. Медицинская Визуализация, 2017. 4.