Дифференцировка катехоламинергических нейронов гипоталамуса крыс и ее половые особенности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.11, кандидат биологических наук Балан, Ирина Сергеевна

• Балан, Ирина Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 1997

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Балан, Ирина Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. КАТЕХОЛАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ГИПОТАЛАМУСА У ВЗРОСЛЫХ КРЫС.

1.1.1 Распределение катехоламинергических нейронов в гипоталамусе.

1.1.2 Катехоламинергические волокна гипоталамуса.

1.1.3 Фенотипическая специфичность катехоламинергических нейронов гипоталамуса.

1.1.4 Тубероинфундибулярная дофаминергическая система.

1.2. НЕЙРОГЕНЕЗ ГИПОТАЛАМУСА. ФОРМИРОВАНИЕ

КАТЕХОЛАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В ОНТОГЕНЕЗЕ.

1.2.1 Развитие гипоталамуса и формирование его нейросекреторных ядер.

1.2.2 Формирование катехоламинергической системы гипоталамуса в онтогенезе.

1.2.2.1 Нейроны.

1.2.2.2 Волокна.

1.2.2 Формирование дофаминергической тубероинфундибулярной системы гипоталамуса в онтогенезе.

2.2.4 Морфо-функциональные характеристики катехоламинергических нейронов гипоталамуса.

1.3. ПОЛОВАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА МОЗГА. ПОЛОВОЙ ДИМОРФИЗМ КАТЕХОЛАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ.

1.3.1 Критический период половой дифференцировки мозга.

1.3.2. Ароматизация андрогенов.

1.3.3 Формирование рецепторных систем к половым гормонам.

1.3.4 Эпигенетическое влияние половых гормонов на половой диморфизм катехоламинергической системы.

1.3.5 Генетический контроль полового диморфизма катехоламинергической системы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Животные, фиксация.

2.2. Двойное мечение - иммуногистохимия с использованием антител к тирозингидроксилазе и 3Н-тимидиновая авторадиография.

2.3. иммуногистохимия с использованием антител к тирозингидроксилазе и ДОФА-декарбоксилазе на криостатных срезах.

2.4. Компьютерная трехмерная реконструкция.

2.5. Морфо- и денситометрия тирозингидроксилаза- и ДОФА-декарбоксилаза-иммунопозитивных нейронов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВРЕМЕНИ ВЫХОДА В ДИФФЕРЕНЦИРОВКУ ТИРОЗИНГИДРОКСИЛАЗА-ИММУНОПОЗИТИВНЫХ НЕЙРОНОВ.

3.1.1. Аркуатное ядро.

3.1.1.1. Самцы.

3.1.1.2. Самки.

3.1.1.3. половые различия.

3.1.2. Зона инсерта.

3.1.2.1 Самцы.

3.1.2.2. Самки.

3.1.2.3 Половые различия.

3.1.3. Перивентрикулярное ядро.

3.1.3.1 Самцы.

3.1.3.2. Самки.

3.1.3.3 Половые различия.

3.2. Распределение тирозингидроксилаза- и/или ДОФА-декарбоксилазаиммунопозитивных нейронов в медиобазальном гипоталамусе.

3.2.1.18-й день пренатального развития.

3.2.2. 20 и 22 дни пренатального развития.

3.2.3. 9 день постнатального развития.

3.3. морфо- и денситометрический анализ половых различий тирозингидроксилаза- и ДОФА-декарбоксилаза-иммунопозитивных нейронов медиобазального гипоталамуса.

3.3.1. 18-й день пренатального развития.

3.3.2. 20-й день пренатального развития.

3.3.3. 9-й день постнатального развития.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Выход в дифференцировку тирозингидроксилаза-иммунопозитивных нейронов гипоталамуса.

4.1.1. Аркуатное ядро.

4.1.2. Зона инсерта.

4.1.3. Перивентрикулярное ядро.

4.1.4. Половой диморфизм.

4.3. Половой диморфизм в развитии тирозингидроксилаза- и ДОФАдекарбоксилаза-иммунопозитивных нейронов медиобазального гипоталамуса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцировка катехоламинергических нейронов гипоталамуса крыс и ее половые особенности»

Катехоламинергическая система гипоталамуса является одним из важнейших звеньев нейроэндокринной регуляции. Катехоламины (КА), синтезируемые гипоталамическими нейронами, с одной стороны, выступают в роли нейромедиаторов или нейромодуляторов, регулируя функциональную активность нейросекреторных нейронов - синтез и выделение пептидов (Weiner at al., 1988; Calas, 1994), а с другой, в качестве нейрогормонов, через портальный кровоток, действуют на железистые клетки аденогипофиза (Neill, 1980). Особое значение имеет тубероинфундибулярная дофаминергическая система, которая гуморальным путем оказывает ингибирующее влияние на секрецию пролактина (Weiner and Ganong, 1978; Ben-Jonathan, 1985).

Чтобы в полной мере оценить роль катехоламинергической (КА-ергической) системы в механизмах нейроэндокринной регуляции у взрослых животных весьма перспективным является онтогенетический подход в ее изучении (Мицкевич, 1978; Угрюмов, 1989). Знание основных закономерностей дифференцировки КА-ергической системы гипоталамуса может пролить свет и на участие КА в регуляции морфогенетических процессов, реализующихся, в основном, в перинатальном периоде развития (Lauder, 1983). Появившиеся в последние годы данные о влиянии КА на экспрессию генов пептидергических нейронов-мишеней в критические периоды развития (Ugrumov, 1994) привлекают особое внимание к изучению ранних этапов дифференцировки КА-ергической системы.

Дифференцировка нейронов, как известно, начинается с момента их "рождения", т.е. прекращения пролиферации матричных клетокпредшественников (Грачева, 1968; Altman and Bayer, 1986). Определение времени выхода нейронов в дифференцировку имеет не только важное научно-теоретическое значение, но также необходимо для решения задач медицинской практики, в частности, при заместительной нейротрансплантации в поврежденные участки мозга.

Важным фактором дифференцировки КА-ергических нейронов является экспрессия ферментов синтеза KA и самих KA, которые и оказывают морфогенетическое действие на формирование специфических черт фенотипа клеток-мишеней (Максимова, 1985).

Наряду с типичными KA-ергическими нейронами в гипоталамусе обнаружены нейроны, содержащие только один из ферментов синтеза KA (Jaeger et al., 1983, 1984; Skagerberg et al., 1988), функциональное значение которых до сих пор остается невыясненным.

В последние годы в литературе особое внимание уделяется половым различиям в КА-ергических системах мозга, которые, как оказалось, определяются не только половыми гормонами, но и детерминированы генетически.

Таким образом, актуальность изучения дифференцировки КА-ергической системы гипоталамуса определяется ее ключевой ролью в морфогенетических процессах и в формировании нейроэндокринной регуляции в развивающемся организме.

Цель и задачи исследования.

Основная цель проведенных исследований состояла в изучении формирования КА-ергической системы гипоталамуса в перинатальный период развития и выяснении роли половых гормонов в этом процессе.

Для решения сформулированной проблемы необходимо было:

1) определить время выхода в дифференцировку КА-ергических нейронов трех областей гипоталамуса - аркуатной, перивентрикулярной и зоны инсерта у самцов и самок крыс, используя двойное мечение (иммуногистохимическое выявление тирозингидроксилазы (ТГ) и "тимидиновая" авторадиография);

2) оценить экспрессию первого и второго ферментов синтеза дофамина - ТГ и ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) в дифференцирующихся нейронах медиобазального гипоталамуса (МБГ) у самцов и самок;

3) выяснить роль мужских половых гормонов в развитии дофамин-продуцирующих нейронов МБГ.

Научная новизна работы.

Впервые определены периоды выхода в дифференцировку КА-ергических нейронов в трех областях гипоталамуса - аркуатной, перивентрикулярной и зоне инсерта. При этом впервые обнаружен половой диморфизм в образовании КА-ергических нейронов всех трех исследуемых областей гипоталамуса, который обусловлен не влиянием мужских половых гормонов, а детерминирован генетически.

Анализ экспрессии ТГ и ДДК, позволил выявить в развивающемся МБГ 4 популяции нейронов, отличающихся по времени начала синтеза ферментов и их внутриклеточному содержанию, а также по локализации нейронов, экспрессирующих эти ферменты. Впервые было показано, что в МБГ в перинатальный период практически отсутствуют истинно дофаминергические нейроны, зато обнаружены большие популяции нейронов, экспрессирующих либо ТГ, либо ДДК, которые, возможно, взаимодействуют, обеспечивая синтез дофамина.

Нейроны, вырабатывающие ТГ или ДДК, в процессе дифференцировки характеризуются половым диморфизмом, который проявляется в количестве этих нейронов, размере тел и в содержании ферментов. Кастрация новорожденных самцов нивелировала эти различия, что свидетельствует о влиянии мужских половых гормонов на дифференцировку дофамин-продуцирующих нейронов.

Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ лаборатории гормональных регуляций ИБР им. И. К. Кольцова "Структурно-функциональные основы становления нейроэндокринных механизмов регуляции процессов онтогенеза" в рамках программы проектов: РФФИ "Роль моноаминов в нейроэндокринной регуляции в онтогенезе", "Дифференцировка нейронов и ее нейрогуморальная регуляция"; ISF (SOROS) по теме: "Development ot the hypothalamic peptidergic and monoaminergic systems in ontogenesis"; INTAS-RFBR по теме: "Monoaminergic and peptidergic neurons: differentiation, plasticity, and regulation of phenotype expression in intracellular signalling".

Апробация работы.

Основные материалы диссертации были представлены и обсуждены на Всесоюзной конференции "Нейробиологические аспекты современной эндокринологии" (Москва, 1991), на Конференции молодых ученых ИБР РАН (Москва, 1993), на Международной конференции "Mechanisms of Development: Ontogenetic and Phylogenetic Aspects" (Москва, 1994), на Всероссийской конференции "Нейроэндокринология - 95" (С-Петербург, 1995), на Международной конференции "1th Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience" (Tampere, Finland, 1996); Международном симпозиуме "8th International Catecholamine Symposium" (California, USA, 1996).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9, сдано в печать 2 работы. Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста и включает в себя 9 графиков, 6 схем, 8 микрофотографий, 10 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Эмбриология, гистология и цитология», Балан, Ирина Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Тирозингидроксилаза-иммунопозитивные нейроны зоны инсерта, перивентрикулярного и аркуатного ядер образуются с 12 по 16 дни пренатального развития у самцов и самок крыс. Динамика этого процесса характеризуется дорсовентральным градиентом.

2. Обнаружены половые различия в динамике выхода тирозингидроксилаза-иммунопозитивных нейронов в дифференцировку: в зоне инсерта нейроны образуются раньше у самцов, чем у самок, а в аркуатном ядре, наоборот, раньше у самок, чем у самцов.

3. В аркуатном ядре в перинатальном периоде обнаружены четыре популяции нейронов: две популяции, экспрессирующие тирозингидроксилазу, локализованы одна в вентролатеральной области ядра, другая - в дорсомедиальной; популяция, синтезирующая ДОФА-декарбоксилазу, а также истинно дофаминергическая популяция, экспрессирующая тирозингидроксилазу и ДОФА-декарбоксилазу, расположены дорсомедиально.

4. Нейроны медиобазального гипоталамуса, экспрессирующие тирозингидроксилазу и ДОФА-декарбоксилазу, в процессе дифференцировки характеризуются половым диморфизмом, который проявляется в количестве этих нейронов, размере тел и в содержании ферментов.

5. Половые различия дифференцирующихся тирозингидроксилаза- и ДОФА-декарбоксилаза-иммунопозитивных нейронов определяются мужскими половыми гормонами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе изучены начальные этапы дифференцировки КА-ергических нейронов гипоталамуса. Впервые описана самая первая стадия в развитии КА-ергических нейронов гипоталамуса - их выход в дифференцировку, а также проанализирована коэкспрессия первого и второго ферментов синтеза дофамина - ТГ и ДДК в нейронах МБГ в течение перинатального периода развития. Кроме этого, обнаружены половые различия в выходе КА-ергических нейронов гипоталамуса в дифференцировку, в морфологии ДА-продуцирующих нейронов МБГ и в интенсивности экспрессии в них ТГ и ДДК в перинатальный период. Показана роль мужских половых гормонов в половом диморфизме этих нейронов.

Обнаружено, что ТГ-ИП нейроны трех областей гипоталамуса -аркуатной, перивентрикулярной и зоны инсерта, у самцов и у самок, в основном, выходят в дифференцировку с 12 ДЭ по 16 ДЭ, за исключением ТГ-ИП нейронов зоны инсерта у самцов (с 12 ДЭ по 14 ДЭ), что, по-видимому, свидетельствует о синхронной пролиферации их клеток-предшественников.

Основное количество ТГ-ИП нейронов гипоталамуса выходит в дифференцировку в соответствии с дорсовентральным градиентом: первыми образуются нейроны дорсальной области - зоны инсерта, затем - средней области - перивентрикулярного ядра, и последними - нейроны вентральной области - аркуатного ядра. По-видимому, ТГ-ИП нейроны этих трех областей образуются из различных участков нейроэпителия.

Необходимо отметить, что выход в дифференцировку ТГ-ИП нейронов аркуатного ядра имеет свои особенности. Во-первых, клетки-предшественники

ТГ-ИП нейронов аркуатного ядра прекращают митотическое деление намного раньше, чем в них удается обнаружить ТГ (Daikoku et al., 1986b; Ugrumov et al., 1989a), что существенно отличает их от моноаминергических нейронов других областей мозга (Lauder and Bloom, 1974), в том числе зоны инсерта и перивентрикулярной области. Во-вторых, в аркуатном ядре у самцов обнаружены два пика выхода в дифференцировку ТГ-ИП нейронов, что, по-видимому, свидетельствует о наличии в этом ядре двух популяций ТГ-ИП нейронов, образующихся в разные сроки.

Анализ экспрессии первого и второго ферментов синтеза дофамина - ТГ и ДДК, позволил выявить в развивающемся аркуатном ядре четыре популяции нейронов, отличающихся по времени начала синтеза в них ферментов и их внутриклеточному содержанию, а также по локализации нейронов, экспрессирующих эти ферменты. Две популяции, экспрессирующие только ТГ, локализованы одна в вентролатеральной области ядра (впервые обнаруживается с 18 ДЭ), другая - в дорсомедиальной (единичные нейроны впервые обнаруживаются с 20 ДЭ). Интенсивность экспрессии ТГ в нейронах дорсомедиальной области выше, и размеры тел этих нейронов больше, чем в вентролатеральной. Популяция нейронов, которые экспрессируют только ДДК, расположена в дорсомедиальной области ядра и впервые выявляется на 20 ДЭ. Компьютерная реконструкция позволила обнаружить в дорсомедиальной области аркуатного ядра самую малочисленную популяцию нейронов (1-2%), экспрессирующих одновременно ТГ и ДДК, т. е. истинно дофаминергических. Это позволяет предположить, что большие популяции нейронов, которые экспрессируют либо ТГ, либо ДДК, могут взаимодействовать, обеспечивая синтез дофамина.

В настоящей работе обнаружены половые различия в выходе в дифференцировку ТГ-ИП нейронов во всех трех исследованных областях гипоталамуса. Этот половой диморфизм имеет место до того, когда продукция тестостерона достигает пика на 18 ДЭ (Weisz and Ward, 1980) и до появления половых различий в концентрации андрогенов на 18-19 ДЭ (Baum et al., 1991). Поэтому, можно предположить, что половой диморфизм в образовании ТГ-ИП нейронов обусловлен не влиянием мужских половых гормонов, а детерминирован генетически.

Изучение экспрессии ТГ и ДДК в дифференцирующихся нейронах МБГ у самцов и самок, показало, что ТГ- и ДДК-ИП нейроны характеризуются половым диморфизмом - более крупными размерами нейронов и более высоким внутриклеточным содержанием ферментов у самок по сравнению с самцами. Количество же ТГ-ИП нейронов было выше у самцов, а ДДК-ИП нейронов - у самок. Эти половые различия выявлены в период онтогенеза, который соответствует критическому периоду андрогензависимой ПДМ. Кастрация новорожденных самцов нивелировала половые различия, обнаруженные в норме в дифференцирующихся дофамин-продуцирующих нейронах МБГ, что свидетельствует об участии мужских половых гормонов в дифференцировке этих нейронов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Балан, Ирина Сергеевна, 1997 год

1. Максимова Е. В. Нейрогенез. Москва. 1985. с. 6-76.

2. Максимова Е. В. Онтогенез коры больших полушарий. М: Наука. 1990. 184с. Мицкевич М. С. Гормональные регуляции в онтогенезе животных. М.: Наука.1978. 224с.

3. Оленев С. Н. Развивающийся мозг. Клеточные, молекулярные и генетическиеаспекты нейроэмбриологии. Л.: "Наука". 1978. 222с. Резников А. Г. Половые гормоны и дифференциация мозга. Киев: Наукова думка, 1982. 252с.

4. Сахаров Д. А. Медиаторы. Общая физиология нервной системы. В серии:

5. Руководство по физиологии. Л.: Наука. 1979. с. 218-265. Угрюмов М. В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе (структурнофункциональные основы). М: Наука. 1989. 247с. Угрюмов М. В. Современные методы иммуноцитохимии и гистохимии. Москва,

6. Ajika K. Relationship between catecholaminergic neurons and hypothalamic hormone-containing neurons in the hypothalamus. 1980. Frontiers in neuroendocrinology. N. Y.: Raven press. V. 6. P. 1-32.

7. Ajika K., Hokfelt T. Ultrastructural identification of catecholamine neurones in the hypothalamic periventricular-arcuate nucleus-median eminence complex with special reference to quantitative aspects. Brain Research. 1973. V. 57. P. 97-117.

8. Altman J., Bayer S. A. Development of the diencephalon in the rat. I. Autoradiographic study of the time of origin and settling patterns of neurons of the hypothalamus. J Comp Neurol. 1978a. V. 182. P. 945-972.

9. Altman J., Bayer S. A. Development of the diencephalon in the rat. II. Correlation of the embryonoc development of the hypothalamus with the time of origin of its neurons. Ibid. 1978b. V. 182. P. 973-974.

10. Altman J., Bayer S. A. The development of the rat hypothalamus. Adv Anat, Embryol, Cell Biol. 1986. V. 100. P. 1-173.

11. Arbogast L. A., Voogt J. L. Sex-related alterations in hypothalamic tyrosine hydroxylase after neonatal monosodium glutamate treatment. Neuroendocrinology. 1990. V. 52. P. 460-467.

12. Arbogast L. A., Voogt J. L. Ontogeny of tyrosine hydroxylase mRNA signal levels in central dopaminergic neurons: development of a gender difference in the arcuate nuclei. Dev. Brain. Res. 1991. V. 63. P. 151-161.

13. Arnold A. P. and Gorski R. A. Gonadal steroid induction of structural sex differences in the central nervous system. Annu. Rev. Neurosci. V. 7. P. 413-442.

14. Ball P. Catecholoestrogens and gonadotropin secretion. Acta endocrinol., 1979. V. 91, P. 470

15. Barclay S. R., Cheng M. F., Role of catecholamines in the courtship behavior of male ring doves. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 1992. V. 41. P. 739-747.

16. Barraclough C. A. Modifications in reproductive function after exposure to hormones during the perinatal and early postnatal period. In: Martini L., Ganong W. F. (eds) Neuroendocrinology. Academic Press, New York. 1967. V. 2. P. 61.

17. Barraclough C. A., Wise P. M., Selmanoff M. K. Role for hypothalamic catecholamines in the regulation of gonadotrophin secretion. Recent Prog. Horm. Res. 1984. V. 40. P. 487-529.

18. Baum M. J., Wouterson P. J. A., Slob A. K. Sex difference in whole-body androgen content in rats on fetal days 18 and 19 without evidence that androgen passes from males to females. Biol. Reprod 1991. V. 44. Iss. 5. P. 747-751.

19. Ben-Jonathan N. Dopamine: a prolactin-inhibiting hormone. Endocr. Rev. 1985. V. 6. P. 564-589.

20. Ben-Jonathan N., Oliver C., Weiner H. J., Mical R. S., Porter J. C. Dopamine in hypophysial portal plasma of the rat during the estrous cycle and throughout pregnancy. Endocrinology. 1977. V. 100. P. 452-458.

21. Beyer C., Eusterschulte B., Pilgrim Ch., Reisert I. Sex steroids do not alter sex differences in tyrosine hydroxylase activity of dopaminergic neurons in vitro. Cell and Tissue Research. 1992. V. 270. P. 547-552.

22. Beyer C., Pilgrim Ch., Reisert I. Dopamine content and metabolism in mesencephalic and diencephalic cell cultures: sex differences and effects of sex steroids. Journal of Neuroscience. 1991. V. 11. P. 1325-1333.

23. BjOrklund A, Lindvall O: Dopamine-containing systems in the CNS; in BjOrklund A, HÔkfelt T (eds): Handbook of Chemical Neuroanatomy. Vol. 2. Classical Neurotransmitters in the CNS. Part 1. Amsterdam, Elsevier, 1984, pp 55-122.

24. BjOrklund A., Nobin A. Fluorescence hystochemical and micro-spectrofluometric mapping of dopamine and noradrenaline cell groups in the rat diencephalon. 1973. Ibid. V. 51. P. 193-205.

25. BjOrklund A., Lindwall O., Nobin A. Evidence of an incerto-hypothalamic dopamine neuron system in the rat. 1975. Ibid. V. 89. N 1. P. 29-42.

26. BjOrklund A., Moore R. Y., Nobin A., Stenevi U. The organization of tubero-hypophyseal and reticulo-infundibular catecholamine neuron systems in the rat brain. 1973. Ibid. V. 51. P. 171-192.

27. Borisova N. A., Sapronova A. J., Proshlyakova E. V., Ugrumov M. V. Ontogenesis of the hypothalamic catecholaminergic system during in rats: Synthesis, uptake and release of catecholamines. Neuroscience. 1991. V. 43. P. 223-229.

28. Breuer H., Knuppen R., Ball P. Interactions between oestrogens and catecholamines: Biochemical and clinical aspects. In: Endocrinology of sex (Eds G. Dorner. Leipzig: J. A. Barth). 1974. P. 185-194.

29. Calas A. La versatilité neuronale. La Vie des Sciences. Comptes rendus, série générale, tome 11, 1994, N4, 271-285.

30. Chan-Palay V., Zaborszky L., Kohler C., Goldstein M., Palay S. L. Distribution of tyrosine-hydroxylase-iimmunoreactive neurons in the hypothalamus of rats. 1984. Ibid. V. 227. N 4. P. 467-496.

31. Chowen J. A., Torresaleman I., Garciasegura L.M. Trophic effects of estradiol on fetal-rat hypothalamic neurons. Neuroendocrinology. 1992. V. 56. P. 895-901.

32. Clark J. T., Gabriel S. M., Simpkins J. W., Kalra S. P., Kalra P. S. Chronic morphine and testosterone treatment: effect on sexual behavior and dopamine metabolism in male rats. Neuroendocrinology. 1988. V. 48. P. 97-104.

33. Crowley W. R., O'Donohue T. L., Jacobowitz D. M. Sex differences in catecholamine content in descrete brain nuclei of the rat: effects of neonatal castration or testosterone treatment. Acta Endocrinologica (Copenh). 1978. V. 89. P. 20-28.

34. Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in cell bodies of brain stem neurons. 1964. Acta Physiol. Scand. V. 62. Suppl. 232. P. 1-55.

35. Dahlstrom A., Fuxe K. Monoamines and the pituitary gland. 1966. Acta Endocrinol. V. 51. P. 301-314.

36. Daikoku, S., H. Kawano, M. Noguchi, J. Nakanishi, M. Tokuzen, K. Chihara, and I. Nagatsu GRF neurons in the rat hypothalamus. Brain Res. 1986a. V.99:250-'261.

37. Daikoku S., Kawano H., Okamura Y., Tokuzen M., Nagatsu I. Ontogenesis of immunoreactive tyrosine hydroxylase-containing neurons in rat hypothalamus. Dev Brain Res. 1986b. V. 28. N 2. P. 85-98

38. Davies I. J., Naftolin F., Ryan K. J. The affinity of catechol estrogens for estrogen receptors in the pituitary and anterior hypothalamus of the rat. Endocrinology. 1975. V. 97. P. 554-557.

39. Day T., Beessing W., Willonghby J. Noradrenergic and dopaminergic projections to the medial preoptic area of the rat. A combined horseradishperoxidase/catecholamine fluorescence study. Brain Research. 1980. V. 193. P. 543-548.

40. Falck B, Hillarp NA, Thieme G, et al: Fluorescence of catecholamines and related compounds condensed with formaldehyde. J Histochem Cytochem 1962; 10:348354.

41. Fishman J. Catechol estrogens. Current review. Neuroenndocrinology. 1976. V. 22. P. 363-374.

42. Fuxe K., Ungerstedt U. Histochemical studies on the distribution of catecholamines and 5-hydroxytriptamine after intraventricular injections. Histochemie. 1968. V. 13. P. 16-28.

43. Gangnerau M-N., Picon R. Onset of steroidogenesis and differentiation of functional LH receptors in rat fetal testicular cultures. Arch. Androl. 1987. V. 18. P. 215224.

44. Gaziri L. S. J., Ladosky W. Monoamine oxidase variation during sexual differentiation. Neuroendocrinology. 1973. V. 12. P. 249-256.

45. George F. W., Ojeda S. R. Changes in aromatase activity in the rat brain during embrionic, neonatal, and infantile development. Endocrinology. 1982. V. 111. P. 522-529.

46. Goldstein L. A., Sengelaub D. R. Hormonal control of neuron number in sexually dimorphic spinal nuclei of the rat: IV. Masculinization of the spinal nucleus of the bulbocavernosus with testosterone metabolites. J. Neurobiology. 1990. V. 21. P.' 719-730.

47. Gorski R. A. Modification of ovulatory mechanisms by postnatal administration of estrogen to the rat. Am. J. Physiol. 1963. V. 205. P. 842.

48. Gorski R. A. Gonadal hormones and the perinatal development of neuroendocrine function. In: Martini L., Ganong W. F. (eds) Frontiers in Neuroendocrinology. Oxford University Press, New York. 1971. pp. 237.

49. Goshima Y., Kubo T., Misu Y. Transmitter-like real ease of endogenous 3,4-dihydrohyphenilalanine from rat striatal slices. 1988. J. Neurochem. V. 50. P. 1725-1730.

50. Herdon H. J., Wilson C. A. Changes in hypothalamic dopamine D-2 receptors during sexual maturation in male and female rats. Brain Research. 1985. V. 343. P. 151153.

51. Hokfelt T., Fuxe K. On the morphology and neuroendocrine role of the hypothalamic cateholamine neurons. In Brain-Endocrine Interactions: Medial Eminence: Structure and Function (eds Knigge K. and Scott R. S.). Karger. Basel. 1972. P. 181-223.

52. Hokfelt T., Fuxe K., Goldstein M., Johansson O. Evidence for adrenaline neurons in the rat brain. Acta Physiol. Scand. 1973. V. 89. P. 286-288.

53. Hokfelt T., Fuxe K., Goldstein M., Johansson O. Immunohistochemical evidence for the existence of adrenaline neurons in the rat brain. Brain Research. 1974. V. 66. P. 235-251.

54. Hokfelt T, Johansson O., Elde R., Goldstein M., Park D. Aminergic and peptidergic hypothalamic pathways. 1980. Neuroactive drugs in endocrinology. Amssterdam. Elsevier. P. 19-33.

55. Hokfelt T, Martensson R, BjOrklund A, Kleinau S., Goldstein M. Distribution maps of tyrosine-hydroxylase-immunoreactive neurons in the rat brain; in BjOrklund A,

56. Hokfelt T (eds): Handbook of Chemical Neuroanatomy. Vol. 2. Classical Neurotransmitters in the CNS. Part 1. Amsterdam, Elsevier, 1984, P. 277-379.

57. Hutchison J. B., Beyer C., Green S., Wozniak A. Brain formation of oestrogen in the mouse: Sex dimorphism in aromatase development. J. Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 1991. V. 49. P. 407-415.

58. Jacobson M: Developmental Neurobiology. 3rd. edition. New York, Plenum, 1991, 776 p.

59. Jaeger C. B. Aromatic L-amino acid decarboxylase in the rat brain: immunocytochemical localization during prenatal development. Neuroscience. 1986. V 8. P. 121-150.

60. Neuroanatomy. V. 10. Ontogeny of Transmitters and Peptides in the CNS. Amsterdam, Elsevier. 1992. P. 63-112.

61. Kamberi I. A. Brain neurotransmitters and interaction with the hypothalamo-pituitary-gonadal principles. Adv. Biosci. 1975. V. 15. P. 249-266.

62. Kamberi I. A., Mical R. S., Porter J. C. Hypophysial portal vessels infusion: in vivo demonstration of LRF, FRF, and PIF in pituitary stalk plasma. Endocrinology. 1971. V. 89. N. 4. P. 1042-1046.

63. Kedzierski W, Porter J. C. Quantitative study of tyrosine hydroxylase mRNA in catecholaminergic neurons and adrenals during development and aging. Molecular Brain Research. 1990; v. 7. P. 45-51.

64. Kikuyama S. Inhibitory effect of reserpine on the induction of persistent estrus by sex steroids in the rft. Annot. zool. jap. 1961. V. 34. P. 111-116.

65. Kolbinger W., Trepel M., Beyer C., Pilgrim C., Reisert I. The influence of genetic sex on sexual differentiation of diencephalic dopaminergic neurons in vitro and in vivo. 1991. Brain Research. V. 544. P. 349-352.

66. Kordon C. Hypothalamo-hypophyseal mechanisms involved in the regulation of hormones and behaviour. In New Concepts in Depression. (Eds. Briley M. and Fillion G.). Basingstoke, England: Macmillan Press. 1988. P. 235-246.

67. MacLusky N. J., Lieberburg I., McEwen B. S. The development of estrogen receptor systems in the rat brain: perinatal development. Brain Res. 1979. V. 178. P. 129142.

68. MacLusky N. J. and Naftolin F. Sexual differentiation of the central nervous system. Science. 1981. V. 211. P. 1294-1302.

69. Mazzucca M., Poulain P. Mise en evidence en microscopie electronique des terminaisons nerveuses monoaminergiques dans l'eminence mediane du cobaye a l'aide de la 5-hydroxydopamine. C. R. Acad. Sci. D. (Paris). 1971. V. 273. P. 1044-1047.

70. McEwen B. S., Leiberburg I., Chaptal C., Krey L. C. Aromatization: important for sexual differentiation of the neonatal rat brain. Horm. Behav. 1977. V. 9. P. 249.

71. Meister B., Hokfelt T. Peptide- and transmitter-containing neurons in the mediobasal hypothalamus and their relation to GABAergic systems: possible roles in control of prolactin and growth hormone secretion. 1988. Synapse. V. 2. P. 585-605.

72. Naftolin F., Ryan K.J., Petro Z. Aromatization of androstenedione by the diencephalon. 1971. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1971. V.33. P. 368

73. Nakamura S., Goshima Y., Yue J. L., Misu Y. Transmitter-like basal and K+-evoked release of 3,4-dihydroxyphenilalanine from the striatum conscious rats studies by microdialysis. 1992. J. Neurochem. V. 58. P. 270-275.

74. Neill J. D. Neuroendocrine regulation of prolactin secretion. Fron. in Neuroendocrinology. New York: Raven Press. 1980. P. 129-155.

75. Nomura Y., Naiton F., Segawa T. Regional changes in monoamine content and uptake of the rat brain during postnatal development. 1976. Brain Research. V. 101. P. 305-315.

76. Nowakowski R, Rakic P: Clearance rate of exogenous 3H-thymidine from the plasma of pregnant rhesus monkeys. Cell Tiss Kinet 1974;7:189-194.

77. Numan M. Maternal behavior. In The Physiology of Reproduction (Eds. Knobil E. and Neill J.). New York: Raven Press. 1988. V. 2. P. 1569-1645.

78. Ojeda, S.R., and S.M. McCann Development of dopaminergic and estrogenic control of prolactin release in the female rat. Endocrinology 1974. V. 95.1499-1505.

79. Okamura H., Murakami S., Chihara K., Nagatsu I., Ibata Y. Co-existence of growth hormone releasing factor-like and tyrosine hydroxylase-like immunoreactivities in neurons of the arcuate nucleus. Neuroendocrinology. 1985. V. 41. P. 177-179.

80. Okamura H., Kitahama K., Nagatsu I., Geffard M. Comparative topography of dopamine- and tyrosine hydroxylase-immunoreactive neurons in the rat arcuate nucleus. 1988a, Neurosci. Lett. V. 95, P. 347-,

81. Okamura H, Kitahama K, Mons N., Ibata Y., Jouv M., Geffard M. L-DOPA-immunoreactive neurons in the rat tuberal region. 1988b. Neurosci Lett. V. 95. P. 42-46.

82. Okamura H, Kitahama K., Raynaud B., Nagatsu I., Borri-Volatorni C., Weber M. Aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC)-immunoreactive cells in the tuberal region of the rat hypothalamus. 1988c. Biomed. Research. V. 9. P. 261267.

83. Paul S. M., Axelrod J. Catechol estrogens: Presence in brain and endocrine tissues. Science. 1977. V. 197. P. 657-659.

84. Piotte M., Beaudet A., Joh T. H., Brawer J. R. Light and electron microscopic study of tyrosine hydroxylase-immunoreactive neurons within the developing rat arcuate nucleus. 1988. Brain Research. V. 439. P. 127-137.

85. Plaff D. W., Schwartz-Giblin S. Cellular mechanisms of female reproductive behaviors. In: Knobil E., Neill J. D., Ewing L. L., Greenwald G. S., Markert C. L., Plaff D. W. 9eds). The Physiology of Reproduction. New York: Raven Press. 1988. P. 1487-1568.

86. Porter J. C. Relationship of age, sex, and reproductive status to the quantity of tyrosine hydroxylase in the median eminence and superior cervical ganglion of the rat. Endocrinology. 1986. V. 118. P. 1426-1432.

87. Ramirez V. D., Feder H. H., Sawyer C. H. The role of brain catecholamines in the regulation of LH secretion: a critical inquiry; in Martini, Ganong, Front. Neuroendocrinol. New York: Raven Press. 1984. V. 8. P. 27-83.

88. Reddy V. V. R., Naftolin F., Ryan K. J. Conversion of androstenedione to estrone by neural tissue from fetal and neonatal rats. Endocrinology. 1974. V. 94. P. 117-121.

89. Reisert I., Engele J., Pilgrim Ch. Early sexual differentiation of diencephalic dopaminergic neurons of the rat in vitro. 1989. Cell and Tissue Research. V. 255. P 411-417.

90. Reisert I., Pilgrim Ch. Sexual differentiation of monoaminergic neurons genetic or epigenetic? Trends in Neurosciences. 1991. V. 14. P. 468-473.

91. Roselli C. E., Handa R. J., Resko J. A. Quantitative distribution of nuclear androgen receptors in microdissected areas of the rat brain. Neuroendocrinology. 1989. V. 49. P. 449-453.

92. Ruggiero D. A., Ross Ch., Anwar M., Park D. H., Joh T. H., Reis D. J. Distribution of neurons containing phenylethanolamine N-methyltransferase in medulla and hypothalamus of rat. J. of Comparative Neurology. 1985. V. 239. P. 127-154.

93. Sachs B. D., Meisel R. L. The physiology of male sexual behavior. In: Knobil E., Neill J. D., Ewing L. L., Greenwald G. S., Markert C. L., Plaff D. W. (eds). The Physiology of Reproduction. New York: Raven Press. 1988. P. 1393-1485.

94. Sakanaka M., Magari S., Inoue N. Somatostatin co-localizes with tyrosine hydroxylase in the nerve cells. Brain Res. 1990. V. 516. P. 313-317.

95. Schlumpf M., Lichtensteiger W., Shoemaker W. J., Bloom F. E. Fetal monoamine systems: early stages and cortical projections (eds Parvez H., Parvez S.). Biogenic Amines in Development. Amsterdam, Elsevier. 1980. P. 567-590.

96. Shinoda K., Yagi H., Fujita H., Osawa Y., Shiotani Y. Screening of aromatase-containing neurons in rat forebrain: an immunohistochemical study with antibody against human placental antigen X-P2 (hPAX-P2). J. Comp. Neurology. 1989. V. 290. P. 502-515.

97. Siddiqui A., Gilmore D. P. Regional differences in the catecholamine content of the rat brain: effects of neonatal castration and androgenisation. 1988. Acta Endocrinologica (Copenhagen). V. 118. P. 483-494.

98. Simerly R. B. Hormonal control of the development and regulation of tyrosine hydroxylase expression within a sexually dimorphic population of dopaminergic cells in the hypothalamus. 1989. Molecular Brain Research. V. 6. P. 297-310.

99. Simerly R. B., Young B. J. Regulation of estrogen receptor messenger RNA in rat hypothalamus by sex steroid hormones. Molecular Endocrinology. 1991. V. 5. N 3. p. 424-432.

100. Simpkins J. S., Kalra P. S., Kalra S. P. Effects of testosterone on catecholamine turnover and LHRH contents in the basal hypothalamus and preoptic area. Neuroendocrinology. 1980. V. 30. P. 94-100.

101. Smith G. G., Simpson R. W. Monoamine fluorescence in the median eminance of foetal, neonatal and adult rats. 1970. Zeitschrift fur Zellforschung und mikroskopische Anatomie. V. 104. P. 541-556.

102. Specht L. A., Pickel V. M., Joh T. H., Reis D. J. Light-microscopic immunocytochemical localization of tyrosine hydroxylase in prenatal rat brain. I. Early ontogeny. J Comp Neurol 1981. V. 199. P. 233-253.

103. Stewart J., Kuhnemann S., Rajabi H. Neonatal exposure to gonadal hormones affects the development of monoamine systems in rat cortex. Journal of Neuroendocrinology. 1991. V. 3. P. 85-93.

104. Stoof J. C., Kebabian J. W. Two dopamine receptors: biochemistry, physiology and pharmacology. Life Sci. 1984. V. 35. P. 2281.

105. Swanson L. W., Hartman B. K. The central adrenergic system. An immunofluorescence study of the location of cell bodies and their efferentconnections in the rat utilizing dopamine-P-hydroxylase as a marker. J. Comp. Neurol. 1975. V. 163. P. 467-505.

106. Tison F., Mons N., Geffard M., Henry P. Immunohistochemistry of endogenous L-DOPA in the rat posterior hypothalamus. 1990. Histochemistry. V. 93. P. 655660.

107. Tison F., Mons N., Geffard M., Henry P. The metabolism of exogenous L-DOPA in the brain: an immunohistochemical study of its conversion to dopamine in non-catecholaminergic cells of the rat brain. 1991. J. Neural. Transm. (P-DSect). V. 3. P. 27-39.

108. Trembleau A., Ugrumov M. V., Bernabe J., Calas A. Development of the hypothalamic catecholaminergic system and its pharmacological depletion during ontogenesis. 1991. Society for Neurosciences Abstracts. V. 17. part 2. P. 1039.

109. Tsuruo Y., Ishimura K., Fujita H., Osawa Y. Immunocytochemical localization of aromatase-containing neurons in the rat brain during pre- and postnatal development. Cell Tissue Res. 1994. V. 278. P. 29-39.

110. Ugrumov M.V. Developing hypothalamus in differentiation of neurosecretory neurons and in establishment of pathways for neurohormone transport. International Review of Cytology. 1991. V. 129. P. 207-267.

111. Ugrumov M.V. Development of the hypothalamic monoaminergic system in ontogenesis. Morpho-functional aspects. Zoolog. Sci. 1992. V. 9. P. 17-36.

112. Ugrumov M.V., Taxi J., Tixier-Vidal A., Thibault J., Mitskevich M. S. Ontogenesis of tyrosine hydroxylase immunopositive structures in the rat hypothalamus. An atlas of neuronal cell bodies. 1989a. Neuroscience. V. 29. P. 135-156.

113. Ugrumov MV, Tixier-Vidal A, Taxi J, Thibault J., Mitskevich M. S. Ontogenesis of tyrosine hydroxylase immunopositive structures in the rat hypothalamus. Fiber pathways and terminal fields. 1989b. Neuroscience. V. 29. P. 157-166.

114. Van den Pol A. N., Herbst R. S., Powell J. F. Tyrosine hydroxylase-immunoreactive neurons of the hypothalamus: A light and electron microscope study. Neuroscience. 1984. V. 13. P. 1117-1156.

115. Vincent, S.R., and B.T. Hope (1990) Tyrosine hydroxylase containing neurons lacking aromatic amino acid decarboxylase in the hamster brain. J. Comp. Neurology. V. 295. P. 290-298.

116. Vito C. C., Fox T. O. Androgen and estrogen receptors in embryonic and neonatal rat brain. Dev. Brain Res. 1982. V. 2. P. 97-110.

117. Warren D.W., Haltmeyer G. C., Eik-Nes K. B. Testosterone in the fetal rat testis. Biol. Reprod. 1973. V. 8. P. 560-565.

118. Weiner R., Findell P. R., Kordon K. Role of classic and peptide neuromediators in the neuroendocrine regulation of LH and prolactin. The Physiology of Reproduction. (Eds E. Knobil, J. Neill et al.). New York: Raven Press. Chapter 28. 1988.

119. Weiner R., Ganong W. Norepinephrine concentration in the hypothalamus, amygdala, hyppocampus, and cerebral cortex during postnatal development and vaginal opening. Neuroendocrinology. 1972. Y. 9. P. 65-71.

120. Weiner R., Ganong W. Role of brain monoamines and histamine in regulation of anterior pipuitary secretion. Physiol. Rev. 1978. V. 58. P. 905-976.

121. Weisz J., Gibbs C. Conversion of testosterone and androstenedione to estrogens in vitro by the brain of female rats. Endocrinology. 1974. V. 94. P. 616.

122. Weisz J, Ward IL: Plasma testosterone and progesterone titres of pregnant rats, their male and female fetuses, and neonatal offspring. Endocrinology 1980; 106:306316.

123. Westley B. R., Salaman D. F. Role of oestrogen receptor in androgen-induced sexual differentiation of the brain. Nature (Lond.) 1976. V. 262. P. 407.

124. Wilson C. A., James M. D., Grierson J. P., Hole D. R. Involvement of catecholaminergic systems in the zona incerta in the steroidal control of gonadotrophin release and female sexual behaviour. Neuroendocrinology. 1991. V. 53. P. 113-123.

125. Wilson W. E., Agrawal A. K. Brain regional levels of neurotransmitter amines as neurochemical correlates of sex-specific ontogenesis in the rat. Developmental Neuroscience. 1979. V. 2. P. 195-200.

126. Yuri K., M. Kawata. Region-specific changes of tyrosine hydroxylaseimmunoreactivity by estrogen treatment in female rat hypothalamus. 1994. Brain Res. 645:278-284.