Дифференциальная диагностика посттравматических поражений нервной системы у собак тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.05, кандидат ветеринарных наук Солдатов, Петр Анатольевич

• Солдатов, Петр Анатольевич
• кандидат ветеринарных наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Солдатов, Петр Анатольевич

Список сокращений

Содержание

Введение 4

Глава I. Обзор литературы 12

1.1. Дифференциальная диагностика неотложных состояний вследствие посттравматических черепно-мозговых, спинальных и периферических поражений нервной системы у собак 12

1.2. Нейрохимия повреждения нервной ткани при различных гипоксических (посттравматических и ишемических) состояниях у животных 1.2.1 Молекулярные механизмы нейротоксичности 1.2.2 Окислительный стресс и головной мозг 1.2.3 Апоптоз и некроз нейронов 1.2.4 Свободнорадикальное окисление липидов и антиоксидантная терапия при гипоксических (посттравматических и ишемических) поражениях центральной нервной системы (ЦНС) у собак 14-32 14-20 20-21 21-24 24

1.3 Биохимические и реологические параметры при различных острых церебральных состояниях у животных 33

1.4 Гомеостаз 38

Глава 2. Материалы и методы исследования 44

Глава 3. Клиническая оценка посттравматических состояний у собак с неврологической симптоматикой 64

Глава 4. Результаты исследования ряда лабораторных тестов у собак с закрытыми черепно-мозговыми травмами и острыми нарушениями мозгового кровообращения 88

Глава 5. Результаты исследования ряда лабораторных тестов у собак старших возрастных групп в отдаленном посттравматическом периоде 101

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференциальная диагностика посттравматических поражений нервной системы у собак»

Актуальность проблемы. В последние годы продолжается неуклонный рост травматизма у собак, в том числе, черепно-мозговых и спинальных поражений. При этом на первое место в клинической картине заболевания в ближайший и отдаленный посттравматический период выходят различные неврологические синдромы. Значение посттравматических поражений нервной системы у собак в современной патологии, высокая смертность и тяжелая инвалидизация привлекают к этой проблеме, как одной из важнейших проблем ветеринарной медицины, в первую очередь, внимание ветеринарных хирургов, а в последнее десятилетие нейрохирургов (41,42,47).

При всем многообразии посттравматических поражений нервной системы у мелких домашних животных их условно делят на две большие группы: собственно заболевания нервной системы и неврологические расстройства при патологии других органов и систем. В первом случае ветеринарный хирург является основным лечащим врачом, во втором - намечает вместе с другими врачами терапевтическую тактику и анализирует ее эффективность (41).

Часто искусство ветеринарного врача объясняют интуицией. Однако в последние годы показано, что интуиция представляет собой рассуждение, протекающее настолько быстро, что его этапы не осознаются. Более того, обычно это рассуждение основано на прецедентах. Таким образом, высокая квалификация ветеринарного врача определяется не столько энциклопедичностью его фактических (декларативных) знаний, позволяющей рассматривать организм больного животного как единое целое с генетически обусловленными нервными, нейроэндокринными и иммунобиологическими факторами адаптации, а не как набор анатомо-физиологических систем, сколько способностью врача к анализу и синтезу информации (т.е. обладанием процедурными знаниями) (47).

Проблема диагностики церебральных, спинальных и периферических нарушений у собак различных возрастных групп и пород актуальна в связи с высоким уровнем черепно-мозговых травм (ЧМТ), нейроинфекций, острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), дископатий, мононевритов и полинейропатий у мелких домашних животных (41).

В своей клинической практике при остром развитии у собаки церебральных и спинальных расстройств ветеринарные хирурги решают два основных вопроса: диагностика и лечение. В подавляющем большинстве наблюдений диагноз неврологического заболевания опирается на клиническую основу, прежде всего - анамнез, характер неврологических симптомов и их динамику, а также на результаты электрофизиологических, лабораторных, биохимических методов исследования. При всем совершенстве современных методов наиболее важными для неврологического диагноза остаются анамнез и топическая диагностика (41). Более того, недоучет клинических и переоценка лабораторных данных могут приводить к неточному диагнозу и неправильной терапии. На этот счет имеется много примеров в литературе и в практике ветеринарных врачей (41,47).

Наиболее сложными и ответственными являются выбор и проведение неотложной хирургической помощи при острых состояниях, таких как травмы головного и спинного мозга, сопровождающихся во многих случаях развитием нарушений функций ЦНС (42). В большом внимании и поддержке также нуждаются животные перенесшие острые неврологические заболевания и имеющие последствия этих заболеваний (41).

Полное, всестороннее клиническое неврологическое исследование собак с острой церебральной и спинальной патологией в большинстве случаев оказывается неосуществимым в условиях врачебной практики. Задача исследования в ограниченное время может быть разрешена путем разработки формализованной истории болезни, дающей возможность быстро ориентироваться в каждом случае при экономном расходовании времени на анамнез, осмотр собаки и заключение. Внедрение единых принципов ведения собак с острой церебральной и спинальной патологией должны помочь оптимизировать диагностический подход и выбор лечебных мероприятий для обеспечения наилучшего исхода заболевания.

Тяжесть течения неврологических проявлений, прогноз и исход заболеваний зачастую определяется не первичным патологическим процессом в головном мозге, а вторично возникающими нарушениями гомеостаза. Особенно важное значение для нормального функционирования нейронов имеет состояние осмотического гомеостаза (76). Систематического изучения гомеостаза в острейшей фазе ЧМТ у собак не проводилось.

В настоящее время результаты биохимических исследований при черепно-мозговых травмах у собак, несмотря на их большое количество, также не складываются в единую картину, т.к. работы разных исследователей различаются по методическим подходам, обычно посвящены изучению отдельных нозологических групп по какой-либо одной группе биохимических признаков. В то же время все увеличивающееся количество производимых в лаборатории и предлагаемых для оценки клиницисту результатов тестов не всегда позволяют врачу-ветеринару правильно проанализировать цифровые данные и сделать адекватное заключение (41). Таким образом, перед нами встала задача изучить основные острые нозологические формы в ветеринарной неврологии по максимальному количеству доступных результатов клинических, параклинических методов исследования и биохимических тестов, одновременно выделив наиболее диагностически значимые.

Цель работы. Выявление особенностей неврологического и биохимического статуса собак с посттравматической патологией нервной системы путем оценки диагностической ценности неврологической симптоматики и лабораторных тестов.

Задачи работы.

1. Создать формализованную историю болезни, которая включала бы следующую информацию о собаках: идентификаторы, зоометрические характеристики, анамнестические данные, результаты клинического и параклинического обследований, клинический диагноз, результаты биохимических и лабораторных тестов.

2. Изучить неврологический статус с собак с посттравматической патологией нервной системы.

3. Изучить биохимический профиль, активность ферментов, ряд гемореологических и некоторых других параметров у собак с острой и хронической патологией нервной системы.

4. Установить закономерности изменения осмоляльности плазмы с учетом ее основных составляющих в острейшем периоде ЧМТ.

5. Разработать способы оценки неврологических расстройств и состояния биохимических систем, которые давали бы ориентир для коррегирующих воздействий ветеринарного врача - нейрохирурга и служили бы мерой их эффективности.

Научная новизна. Создана формализованная история болезни собак с черепно-мозговой, спинальной и периферической патологией нервной системы. Впервые изучен широкий спектр лабораторных и биохимических тестов необходимых ветеринарному врачу-нейрохирургу для определения лечебной тактики при острых и хронических церебральных поражениях у собак. Получены новые данные о содержании продуктов азотистого метаболизма, активности ферментов, ТБК-реактивных продуктов (продуктов перекисного окисления липидов), изменениях гемореологических показателей при ЧМТ и ОНМК у собак. Проведено исследование осмоляльности плазмы, как интегрального показателя гомеостатических реакций, и выявлены закономерности изменения осмотического гомеостаза в острейшей фазе ЧМТ. Установлено значение нарушений осмотического гомеостаза в системе патофизиологических механизмов, определяющих развитие, тяжесть течения и исход ЧМТ у собак. Проведено исследование общего метаболизма катехоламинов и проанализирована роль выявленных изменений в патогенезе ОНМК у собак. Впервые осуществлен комплексный подход в оценке клинического течения острого/хронического церебрального заболевания у собак с учетом биохимических и лабораторных тестов.

Практическая значимость. Клинико-биохимические сопоставления, выполненные в работе, повышают информативность биохимических и лабораторных тестов в диагностике посттравматических черепно-мозговых поражений у собак. Осмометрия в острейшем периоде ЧМТ у собак является простым и надежным методом, позволяющим прогнозировать тяжесть течения и исход ЧМТ. Количественная оценка лабораторных параметров будет применяться как в процессе клинической диагностики в предоперационном периоде, так и для контроля эффективности избранного радикального (хирургического) или нерадикального (коррегирующего) метода лечения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Синдромологическая оценка посттравматических неврологических расстройств включает дифференциальную диагностику в зависимости от преимущественной локализации патологического процесса: супратенториальный (полушарный) процесс, субтенториальный (стволовый) процесс, дисметаболический процесс (симметричные полушарные нарушения и одновременное угнетение функций ствола мозга), поражение позвоночника и спинного мозга, мононеврит, полинейропатия.

2. Последствия ЧМТ и ОНМК у собак приводят к метаболическим сдвигам (белки, азотистый баланс, активность ферментов, продукты перекисного окисления липидов), изменению реологических свойств крови. Нарушения обмена катехоламинов у собак с ОНМК характеризуются повышением содержания норадреналина в крови.

3. Гиперосмоляльность крови определяет тяжесть течения ЧМТ. Стойкая гиперосмоляльность предшествует летальному исходу и является прогностически неблагоприятным фактором для радикального хирургического лечения.

4. На уровень осмоляльности плазмы в острейшем периоде ЧМТ влияет уровень глюкозы и мочевины крови. Увеличение осмоляльности плазмы при ЧМТ не сопровождается соответствующим ростом содержания натрия и калия в плазме.

Материалы диссертации в виде стендового доклада были представлены на I Российском международном конгрессе: цереброваскулярная патология и инсульт (22-24 сентября 2003 г.); обсуждались на научно-практической конференции в МГАВМиБ и расширенных заседаниях кафедры ветеринарной хирургии МГАВМиБ им. К.И. Скрябина.

Публикации: по теме диссертации опубликованы 2 статьи.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, включает 14 таблиц. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материал и методы исследования, 3 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 53 отечественных и 86 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная хирургия», Солдатов, Петр Анатольевич

выводы

1. Своеобразие клинической картины острых неврологических состояний у собак (быстрое прогрессирование неврологических нарушений) допускает и оправдывает синдромологическую диагностику. Синдромологический диагноз при черепномозговых, спинальных и периферических поражениях нервной системы у собак подразумевает установление характера основного неврологического синдрома, определяющего тяжесть состояния животного, и позволяет прогнозировать исход заболевания как по показателю ранней летальности, так и по отдаленным результатам хирургического или консервативного лечения.

2. В случаях синдромологической оценки необходимо проводить дифференциальную диагностику в зависимости от преимущественной локализации патологического процесса: супратенториальный (полушарный) процесс, субтенториальный (стволовый) процесс, дисметаболический процесс (симметричные полушарные нарушения и одновременное угнетение функций ствола мозга), поражение спинного мозга, мононеврит, полинейропатия.

3. Появление и нарастание верхнего и нижнего стволового синдрома (глазодвигательных и бульбарных нарушений) при ЧМТ свидетельствует о внутричерепной гипертензии, приводящей к дислокации структур головного мозга, которая является одной из основных причин высокой летальности.

4. Обследование собак с посттравматическими состояниями должно также предусматривать выяснение функционального состояния основных органов и систем, так как причиной ряда неврологических нарушений могут быть различные соматические заболевания, инфекции, интоксикации и т.д.

5. Для собак с ЧМТ и ОНМК характерны снижение содержания альбуминов, продукционная азотемия (повышение уровня мочевины и креатинина), интенсификация процессов перекисного окисления липидов и изменение реологических свойств крови. Повышение активности аспарагиновой трансферазы и креатинфосфокиназы наблюдается лишь при ОНМК. Нарушения обмена катехоламинов у собак с ОНМК характеризуются увеличением содержания норадреналина в крови.

6. В острейшем периоде ЧМТ закономерно развивается прогрессирующий рост осмоляльности плазмы. Увеличение осмоляльности плазмы не сопровождается соответствующим ростом содержания натрия и калия в плазме крови. Уровень осмоляльности плазмы зависит от тяжести ЧМТ. Гиперосмоляльное состояние, повышение уровня мочевины и глюкозы в крови характеризуют средне-тяжелое и тяжелое течение ЧМТ.

7. Выявление гиперосмоляльности крови с первых суток ЧМТ служит информативным диагностическим признаком грубых изменений гомеостаза, вследствие возникающих метаболических нарушений, и является прогностически неблагоприятным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При развитии неотложных неврологических состояний у собак обследование должно начинаться с определения состояния витальных функций (дыхания и кровообращения). Меры по купированию нарушений жизненно-важных функций и судорожных приступов предпринимаются экстренно и должны предшествовать неврологическому обследованию.

2. В зависимости от клинической ситуации необходимо установить характер основного неврологического синдрома (супратенториальный, субтенториальный, дисметаболический процесс, поражение спинного мозга, мононеврит, полинейропатия), определяющего тяжесть состояния животного.

3. Появление необратимых, несовместимых с жизнью нарушений витальных функций, нарастание степени утраты сознания, появление симптомов, указывающих на вовлечение в патологический процесс верхних и нижних отделов ствола мозга должно учитываться при решении вопроса о показаниях к оперативному лечению.

4. Осмометрия (изучение осмотических показателей) в острейшем периоде ЧМТ позволяет выявить особенности осмотического гомеостаза, знание которых помогает правильно оценить тяжесть состояния собаки. Стойкое гиперосмолярное состояние сопутствует тяжелому течению ЧМТ и является прогностически неблагоприятным признаком.

5. Полученные результаты лабораторных исследований дают основание для проведения терапии с целью коррекции гомеостаза, состояния перекисного окисления липидов, реологических нарушений при острых церебральных состояниях у собак. Осмометрия при лечении осмоактивными препаратами (диуретики, кортикостероиды) посттравматических состояний (отек мозга) обязательна. Бесконтрольное их применение может быть причиной ятрогенной гиперосмолярности. При наличии признаков активации перекисного окисления липидов в виде повышения уровня ТБК-реактивных продуктов показано проведение антиоксидантной терапии (эмоксипин, витамин Е, мексидол, милдронат, аскорбиновая кислота). Для улучшения микроциркуляции при реологических нарушениях (повышение гематокрита, фибриногена, вязкости крови) в комплексную терапию целесообразно включать низкомолекулярные декстраны и антиагреганты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Солдатов, Петр Анатольевич, 2004 год

1. Бархатова В.П., Суслина З.А. Основные направления нейропротекции при ишемии мозга. //Неврологический журнал.- 2002.-№4.- с.42-50.

2. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные поражения органов (Молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения).- М.: Медицина. 1989; 368 е.

3. Болдырев А.А. Парадоксы окислительного метаболизма мозга. //Биохимия, 1995,60, с.1536-1542.

4. Болдырев А.А. Карнозин и защита тканей от окислительного стресса. М. 1999, 364 с.

5. Болдырев А.А. Дискриминация между апоптозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса. //Биохимия, 2000, 65, с.981-990.

6. Болдырев А.А. Функциональные взаимодействия между глутаматными рецепторами разных классов. //Бюлл. эксп. биол. мед. 2000

7. Болдырев А., Булыгина Е., Крамаренко Г. Является ли Na/K-АТФаза мишенью окислительного стресса. //Бюлл. эксп. биол. мед. 1996, 121, №3, с.275-278.

8. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг. //Соросовский образовательный журнал. 2001.- т.7. № 4.- с.21-28.

9. Бульон В.В., Хныченко Л.К., Сапронов Н.С., Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е. Использование Цитофлавина для коррекции последствий ишемического повреждения миокарда //Эксперим. и клин, фармакология. 2002.- т. 65, № 1.-с.27-29.

10. Бульон В.В., Хныченко Л.К., Сапронов Н.С., Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е. Коррекция последствий постишемического реперфузионного повреждения головного мозга цитофлавином. // Бюлл. эксперим. биол. мед. -2000.-Т.129.-№12.- с.149-151.

11. Бурлакова Е.Б., Кухтина Е.Н., Храпова Н.Г., Аристархова С.А. Взаимосвязь между количеством природных антиоксидантов и окисляемостью липидов печени мышей в норме и при введении токоферола.// Биохимия -1982.-т. 47, №5, с. 822-826.

12. Ваизов В.Х., Плотникова Т.М., Якимова Т.В. и др. Сукцинат аммония -эффективный корректор циркуляторной гипоксии мозга. //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1994.-Т. 118.- №9.- с. 276-278.

13. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы. //Эксп. и клин, фармакол. 1998.- №4,- с. 3-9.

14. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Горяйнова И.И. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии. Москва, 2000.

15. Габриелян Э.С., Акопов С.Э. Клетки крови и кровообращение. Ереван, 1985, 399 с.

16. Гуранова Н.Н., 1998. Комплексное исследование противоишемической активности мексидола.- Дисс. канд. мед. наук. Саранск-Купавна.- 1998.

17. Дамбинова С.А. Синаптические мембранные рецепторы, ионные каналы. /В кн: Биохимия мозга (под ред. Ашмарина И.П. и др.), 1999.

18. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. и др. Производные 3-оксипиридина новый класс психотропных соединений. //Вестник АМН СССР.-1984.- №11.- с.3-7.

19. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. М: Изд-во Ин-та биомедицинской химии РАМН.-1995.

20. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. М.-2001.

21. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. «Знание-М», Москва.- 2000.

22. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб.- 1998.

23. Кармолиев Р.Х. Биохимия патологических процессов у животных. Учеб. пос., ч 2, М., 2000,168 е.

24. Кармолиев Р.Х. Биохимические процессы при свободнорадикальном окислении и антиоксидантной защите. Профилактика окислительного стресса у животных. //Сельскохозяйственная биология, 2002,2, 19-27.

25. Коваленко А.Л., Петров А.Ю., Романцов М.Г. Фармакологическая активность янтарной кислоты. //Реамберин в терапии критических состояний. Под ред. Исакова В.А., Сологуба Т.В., Коваленко А.Л. и др.- С-Пб.- 2002.- с. 1014.

26. Ковалёв Г.В. Ноотропные средства. Волгоград.- 1990.

27. Козлов Ю.А., Лаврова B.C. Система крови при сахарном диабете //Успехи современной биологии 1998, в.З, с.505-519.

28. Кондрашова М.Н. Выясненные и наметившиеся вопросы на пути исследования регуляции физиологического состояния янтарной кислотой.

29. Терапевтическое действие янтарной кислоты. Под ред. Кондрашовой В.Н.Пущине.- 1976.-с. 8-30.

30. Куклей M.JL, Стволинский C.JL, Болдырев А.А. и др. Перекисное окисление липидов в мозге крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины,-1996.-№ 10.- с.384-387.

31. Лопина О.Д. Na/K-АТРаза: структура, механизм и регуляция активности. //Биол. мембраны, 1999, 16, с.584-603.

32. Лукьянова Л.Д. Антигипоксанты новый класс фармакологических веществ.- М., 1991.- Т.27.- с.5-26.

33. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции. //Бюл. эксп. биол,- 1997.- Т. 124.- №9. с.244 253.

34. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспективы. //Экспер. и клин, фармакол. 1998. - № 4. - с.72-79.

35. Меринг Т.А., Семенченко И.И., Вербицкая Л.Б. и др. Влияние мексидола на возрастные изменения мозга у эмоционально-реактивных крыс. //Бюллетень ВНЦ по безопасности биологически активных веществ.- М.- 1992.- с.31-34.

36. Мирошниченко И.И., Смирнов Л.Д., Воронин А.Е. и др. Влияние мексидола на содержание медиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1996.-№2.-с.170-173.

37. Митагвария Н.П. Устойчивость обеспечения функций головного мозга. -Тбилиси: Мецниереба. 1983.

38. Ниманд Х.Г., Сутер П.Б. Болезни собак. М. «Аквариум», 2001, 806 с.

39. Плам Ф, Познер Дж. Б. Диагностика ступора и комы. М. 1986, 543 е.

40. Погорелый В.Е., Арльт А.В., Гаевой М.Д. и др. Влияние производных 3-оксипиридина на постишемические нарушения ауторегуляторных реакций мозговых сосудов. // Эксп. и клин, фармакология.- 1997.- № 4.- с.22-24.

41. Прилипко Л.Л. Роль процессов перекисного окисления липидов в повреждении мембранных структур при стрессе и гипероксии. Автореф. дисс. д-ра биол. наук, М., 1982.

42. Саймон Д. Вилер, Вильям Б. Томас. Неврология мелких домашних животных в вопросах и ответах. М. «Аквариум», 1999,242 с.

43. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Молекулярные механизмы действия и актуальные направления медико-биологического применения эмоксипина и мексидола. //Бюллетень ВНЦ по безопасности биологически активных веществ.-М.- 1992,- с.9-13.

44. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма. //Биохимия, 1997, 64, 1679-1688.

45. Фёдорова Т.Н. Перекисное окисление липидов при ишемии мозга и возможности его фармакологической коррекции (экспериментальное и клинико-биохимическое исследование). Дисс. . канд. мед. наук. 1995.

46. Федорова Т.Н., Болдырев А.А., Ганнушкина И.В. Перекисное окисление липидов при экспериментальной ишемии мозга. //Биохимия, 1999, 64, с.94-98.

47. Хазанов В.А. Окисление янтарной кислоты в митохондриях мозга. //Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве.-Сб. научных статей.- Пущино,.- 1997.- с.74-78.

48. Aizenman Е. Modulation of N-methyl-D-aspartate receptors by hydroxyl radicals in rat cortical neurons in vitro. //Neurosci. Lett 1995, 189, 57-59.

49. Alberti K.G.M.M. Biochemical consequenses of hypoxia //J. Clin. Path., 1977, Vol.3, Suppl.l 1, P. 14.

50. Aranda F., Paz Sanchez-Migallon, Gomes-Fernandes J. Influence of a-tocopherol incorporation on Ca-induced fusion of phosphatidyulserine vesicles. /Arch. Biochem. Biophys. 1996, 333, 394-400.

51. Babbs C.F. Reperfusion injury of postischemic tissues. //Ann. Emerg. Med.-1988.-V.17.-№11.- P. 1148-1157.

52. Brayton C.F. Dimethyl sulfoxide (DMSO): a review. //Cornell. Vet.- 1986.- V.76.-№1.- P.61-90.

53. Bromont et al. Increased lipid peroxidation in vulnerable brain regions after transient forebrain ischemia in rats. // Stroke.- 1989, 7, 918-924.

54. Bogdanov M., Wurtman R. Possible involvement of nitric oxide in NMDA-induced glutamate release in the rat striatum: an in vivo microdialysis study. //Neurosci. Lett. 1997, 221, 197-201.

55. Boldyrev A., Kurella E. Mechanism of oxidative damage of dog kidney Na/K-ATPase. //Biochem. Biophys. Res. Commun 1996,222, 483-487.

56. Boldyrev A., Bulygina E., Kramarenko G., Vanin A. Effect of Nitrosocompounds on Na/K-ATPase. //Biochim. Biophys. Acta, 1997, 1321, 243-251.

57. Boldyrev A., Carpenter D., Huentelman M., Peters C., Johnson P. Sources of reactive oxygen species production in excitotoxin-stimulated cerebellar granule cells. //Biochem. Biophys. Res. Commun 1999, 256, 320-332.

58. Boldyrev A., Johnson P., Wei Y., Tan Y., Carpenter D. Carnosine and taurine protects rat cerebellar granular cells from free radical damage. //Neurosci. Letters, 1999, 263, 169-172.

59. Boldyrev A., Song R., Lawrence D., Carpenter D. Carnosine protects against excitotoxic cell death independently of effects on reactive oxygen species. //Neuroscience, 1999,94, 571-577.

60. Carten S. Evidence for a G protein coupled g-hydroxybutyric acid receptor. /J. Neurochem. 2000, 75, 1986-1996.

61. Chan P.H., Fishman R.A. Transient formation of superoxide radicals in by polyunsaturated fatty acids induced brain swelling. //J. Neurochem.- 1980.- Vol 35.-P. 1004-1007.

62. Cortopassi G., Wang E. Modelling the effects of age-related mtDNA mutation accumulation; complex I deficiency, superoxide, and cell death. //Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1271,171-176.

63. Culcasi M., Lafon-Cazal M., Pietri S., Bockaert J. Glutamate receptors induce a burst of superoxide via activation of nitric oxide synthase in arginine-depleted neurons. //J. Biol. Chem. 1994, 269, 12589-12593.

64. Daly S., Lane L., Blostein Rh. Cytoplasmic regions of the alpha subunit of the sodium pump involved in modulating the Na/K-ATPase reaction. //Ann N-Y Acad. Sci. USA, 1997, 834,489-497.

65. Dirnagl U., Jadecola C.A., Moskowitz M.A. Pathobiology of ischemic stroke: an integrated view. //TINS.-1999,22,391-397.

66. Fabisjak J., Kagan V.E., Ritov V.B., Johnson D., and Lazo J. Bcl-2 inhibits selective oxidation and externalization of phosphatidylserine during paraquat-induced apoptosis. //Am. J. Physiol., 1997,272, 675-C684.

67. Fridovich I. Fundamental aspects of reactive oxygen species, or what's the matter with oxygen? //Ann NY Acad. Sci. 1999, 893, 13-18.

68. Friedman P.J. Serum creatine: an independent predictor of surval after stroke //J. Intrn. Med. 1991,229, 175-179.

69. Gann D.S., Amaral J.F. Pathophiology of trauma //Ed. G.D. Zuidema, Philadelphia, 1985.

70. Gille J.J., Pasman P., van Berkel C.G., and Joenje H. Effect of antioxidants on hyperoxia-induced chromosomal breakage in Chinese hamster ovary cells: protection by carnosine. //Mutagenesis, 1991, 6, 313-318.

71. Glasser G.H. In: Brain disfunction in metabolic disorders. New York. 1974. P.173-199.

72. Gunarsekar, P.G., Kanthasamy, A.G., Halliwell B. Lipoic and dihidrolipoic acids as antioxidants. A critical evaluation. //Free Rad. Res. 1994, 20, 119-133.

73. Gunasekar P.G., Kanthasamy A.G., Borowitz J.L., Isom G.E. Monitoring intracellular nitric oxide formation by dichlorofluorescin in neuronal cells. //J. Neurochem. 1995,65,2016-2021.

74. Gutteridge J.M.C. Tissue damage by oxyradicals: the possible involvement of iron and copper complexes. //Med.Biol. 1984. - V.62. - P.101-104.

75. Haak L., Heller H., van den Pol A.N. Metabotropic glutamate receptor activation modulates kainate and serotonin calcium response in astrocytes. /Л. Neurosci. 1997, 17, 1825-1837.

76. Hall E.D., Andrus P.K., Althaus J.S. et al. Hydroxyl radical production and lipid peroxidation paralells selective post-ischemic vulnerabiliti in gerbic brain. //J. Neuroch. Res.- 1993, 34, 107-112.

77. Hall E.D. Inhibitor of lipid peroxidation in central nervous system trauma and ischemia. //J. Neurol. Sci.- 1995.- V.134.- Suppl.- P. 79-83.

78. Hall E.D. et al. Pyrrolpyrimidines: novel brain-penetrating antioxidants with neuroprotective activity in brain injury and ischemia models. //J. Pharmacol. Exp. Ther.-1997.- V.281.- №2.- P. 895-904.

79. Hall E.D., Pazara K.E., Branghler J.M. et al. 21-Aminosteroid lipid peroxidation inhibitor U74006F protects against cerebral ischemia in gerbils. //Stroke. 1988. - V. 19.- №8.- P. 997-1002.

80. Hall E.D. et al. Neuroprotective efficaty of microvascularly-localized versus brain-penetrating antioxidants. //Acta Neurochir. Suppl. (Wien).-1996, 66, 107-113.

81. Hallivell B.O., Gutteridge J.M.C. Free radicals in biolgy and medicine.- Oxford: Clarendon Press.- 1989.

82. Hanbauer I., Cox G., Wink D. Synaptic and extrasynaptic action of free radicals on cell-to cell signalling. //Ann. Ne-York Acad. Sci. 1994, 738, 173-180.

83. Hancock J., and Neill S. Reactive oxygen species as potential signaling molecules in both plants and animals. //Biochemist, 1999, 8, 33-37.

84. Henneken C., Buring J., Peto R. Antioxidant vitamins benefitsnot yet proved. //The New England J. Med. 1994, 330, 1080-1081.

85. Hillerd L., Chan P.H. Role of arachidonic acid other free fatty acids in mitochondrial disfunction in brain ischemia. //J. Neurosci. Res.- 1988, 20,451-456.

86. Hipkiss A. Carnozine and protein carbonyl groups: a possible relationship. //Biochemistry, Moscow, 2000, 65, 771-778.

87. Hoffman D., McGowan J., Marro P., Mishra O., Delivoria-Papadopoulos M. Hypoxia-induced modification of the N-methyl-D-aspartate receptor in the brain of the newborn piglet.//Neurosci. Lett. 1994, 167, 156-160.

88. Howe J.R. How glutamate receptors are built. //Neuroscientist 1999, 5, 311-323.

89. Ikeda, D., Wada, S., Yoneda, С., H. Azbe, and Ochi H. Carnosine stimulates vimentin expression in cultured rat fibroblasts. //Cell Struct. Funct., 1999, 24, 79-87.

90. Kagan V.E., Tyurina Yu.Yu, Witt E. Role of Coenzyme Q in Vitamin E cycling. //Subcellular Biochemistry, 1998, 30, 491-508.

91. Kagan V., Packer L. Antioxidative function of vitamin E and ubiquinols. //Meth. Toxicol. 1993, 2, 277-285.

92. Lamers K.J.-B., Shoonderwaldt H.C., Borkent M.V. et al. The effects of acute cerebrovascular disease on serum and cerebrospinal fluid parameters //Clin. Neurol. Neurosurg., 1987, Vol.89, №1, P.23-29.

93. Lee J., Zipfel G.J., Choi D.W. The changing landscape of ischemic brain injury mechanisms. //Nature.-1999.- V.399.- Supp.-№6738.-P.A7-A14.

94. Lerma J., Morales M., Vincente M., Herreras O. Glutamate receptors of the kainate type and synaptic transmission. //Trends Neurosci. 1997, 20, 9-12.

95. Maiese K., Swiriduk M., TenBroeke M. Cellular mechanisms of protection by metabotropic glutamate receptors during anoxia and nitric oxide toxicity. //J. Neurochem. 1996, 66, 2419-2428.

96. Mitsui Y., Sshmelzer J.D., Zollman P.J. et al. Alpha-lipoic acid provides neuroprotection from ischemia-reperfusion injury of peripheral nerve. //J. Neurol. Sci.-1999.-V. 163.-№ 1.-P. 11-16.

97. Musin S., Bulygina E., Boldyrev A. Interrelationship between Na/K-ATPase and glutamate receptors in rat brain. In: ISN Meeting «New Frontiers of Neurochem. Biophys. in the acute and chronic neurol. diseases», 1999, Martin, Slovakia, p.73.

98. Nakazawa H., Genka Ch., Fujishima M. Pathological aspects of active oxygen free radicals. /Jap. J. Physiol. 1996, 46, 15-32.

99. Nishi H., Watanabe Т., Sakurai H. et al. Effect of MCI-186 on brain edema in rats. //Stroke.- 1989, 20, 1236-1240.

100. Ottersen O.P., Landsend A.S. Organization of glutamate receptors at the synapse. //Eur. J. Neurosci. 1997, 9, 2217-2224.

101. Oyama H., Carpenter D., Chikahisa L., Okazaki E. Flow cytometric estimation of glutamate and kainate increase in intracellulare Ca in brain neurons: a technical aspect. //Brain Res. 1996,728, 121-124.

102. Packer L. Oxidative stress, antioxidants, aging and diseases. In: Oxidative stress and Aging (Eds. Cutler R., Packer L., Bertram J. AND Mori A.), 1995.

103. Parker L. Free radicals in the brain.- Springer, Berlin.-1992.

104. Pellegrini-Giampietro D.E., Gorter J.A., Bennett M., Zukin R.S. The GluR2 (GluR-B) hypothesis: Ca -permeable AMPA receptors in neurological disorders. //Trends Neurosci. 1997,20,464-470.

105. Penix L.P., Wasterline C.G. Selective protection of neuropeptide containing dentate pilar interneurons by non-NMDA receptor blockade in an animal model of status epilepticus. //Brain Res. 1994, 644, 19-24.

106. Phenna S., Jane S.D., Chad J.E. Increased perinuclear Ca2+ activity evoked by metabotropic glutamate receptor activation in rat hippocampal neurones. //J. Physiol. (L) 1995,486, 149-161.

107. Podmore I., Griffiths H., Herbert K.,Mistry N., Mistry P., Lunec J. Vitamin С exhibits pro-oxidant properties. //Nature, 1998, 392, 559.

108. Reis D.J., Golanov E.V., Galea E., Feinstein D.D. Central neurogenic neuroprotection: central neural systems that protect the brain from hypoxia and ischemia. //Brain Res., 1998, Vol. 785 (12), 279-286.

109. Rice M. Ascorbate regulation and its neuroprotective role in the brain. //Trends in Neurosci. 2000, 23,209-216.

110. Rossi P., D'Angelo E., Taglietti V. Differential long-lasting potentiation of the NMDA and non-NMDA synaptic currents induced by metabotropic and NMDAreceptor coactivation in cerebellar granule cells. //Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 11 Sill 89.

111. Schiokava 0., Sadochima S., Fujii K. et al. Impairment of cerebral blood flou autoregulation during cerebral ischemia in spontaneously hypertensive rats. //Stroke. -1988. V.19.- №. 5. - P. 615-622.

112. Schmidley J.W. Free radicals in central nervous system ischemia. //Stroke. -1990. V. 21.- №. 7. - P. 1086-1090.

113. Scott В., Aruoma O., Evans P., O'Neil C., van der Vliet A., Cross C., Tritschler H., Sies H. Oxidative stress: oxidants and antioxidants. //Exp. Physiol. 1997, 82, 291295.

114. Shivakumar B.R., Kolluri S.V.R., Ravindranath V. Glutathione and protein thiol homeostasis in brain during reperfusion after cerebral ischemia. //J. Pharmacol. Exptl. Therapeutics . 1995. - V. 274. - P. 1167 - 1173.

115. Smythies J. Redox mechanisms at the glutamate synapse and their significance: a review. //Eur. J. Pharmacol. 1999, 370,1-7.

116. Sureda F., Camins A., Trullas R., Camarasa J., Eskubedo E. A flow cytometric study of N-methyl-D-aspartate effects on dissociated cerebellar cells. //Brain Res. 1996, 723, 110-114.

117. Sureda F., Escubedo E., Gabriel C., Comas J., Camarasa J., Camins A. Mitochondrial membrane potential measurement in rat cerebellar neurons by flow cytometry. //Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 354, 420-423.

118. Sureda F., Gabriel C., Pallas M., Adan J., Martinez J.M., Escubedo E., Camarasa J., Camins A. In vitro and in vivo protective effect of orphenadrine on glutamate neurotoxicity. //Neuropharmacology, 1999, 38, 671-677.

119. Sureda F., Gabriel C., Pubill D., Pallas M., Escubedo E., Camarasa J., Camins A. Effects of U-83836E on glutamate-induced neurotoxicity in dissociated rat cerebellar granule cells. //Toxicol. Appl. Pharmacol. 1999, 156, 1-5.

120. Verkleij A., Post J. Membrane phospholipid asymmetry and signal transduction. //J. Membr. Biol. 2000, 178, 1-10.

121. Watkins C. Glutamate: the excitement continuos. //Trends Pharmacol. Sci. 1998, 19, 77-78.

122. White B.C., Grossman L.I., O'Neil B.J. Global brain ischemia and reperfusion. //Ann. Emerg. Med.- 1996,- 27, №5.- P. 588-594.I

123. Winder A. Antioxidants, cholesterol and ischemic heart disease: CHAOS or confusion? //J. Clin. Pathol. 1997, 50, 269-270.

124. Yamasaki Y., Matsuo Y., Matsmura N. et al. Transient increase of cytokine -indused neurotrophil chemoattractant, a member of the interlukin-8 family, in ischemic brain areas after focal ischemia in rats //Stroke. 1995, 26, 318-322.

125. Yoshida S., Abe K., Busto R. et al. Influens of transient ischemia on lipid-soluble antioxidants, free fatty acids and energy metabolism in rat brain. //Brain Res.- 1982, 245,307-316.

126. Yohshida H, Asano Т., Hanamura Т., Takakura К. Effect of indomethacin and a free radical scavenger on cerebral blood flow and edema after cerebral artery occlusion in cats. //Stroke. 1989, 20,788-794.

127. Yu Z.F. et al. Uric acid protects neurons against excitotoxic and metabolic insults in cell culture, and against local ischemic brain injury in vivo. //J. Neurosci. Res.-1998.- V. 53.- №5.- P. 613-625.

128. Yue T-L, Barone F., Gu J-L., Feuerstein G. Brain a-tokopherol levels are not altered following ischemia/reperfusion-induced cerebral injury in rats and gerbils. //Brain Res. 1993, 610, 53-56.

129. Zalewska M.M., Wilson D.F. Lipid hydroperoxides inhibit reacilacion of phospholipids in neuronal membranes. //J. Neurochem. 1989, 52, 255-260.