Диагностика уровня миокардиального разреза и функционального состояния при ишемических повреждениях сердца у животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.09, кандидат технических наук Скопин, Дмитрий Евгеньевич

• Скопин, Дмитрий Евгеньевич
• кандидат технических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат технических наук Скопин, Дмитрий Евгеньевич

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

1. Аналитический обзор и постановка задачи на исследование

1.1. Анализ состояния проблемы

1.2. Постановка задачи на исследование

2. Разработка методов диагностики уровня миокардиального резерва

и функционального состояния

2.1. Разработка структуры модуля определения функционального состояния миокарда и уровня миокардиального резерва объектов исследования

2.2. Определение списка информативных признаков

2.3. Программно-технический комплекс выделения информативных признаков

2.4. Синтез подсистемы диагностики уровня миокардиального резерва и классификации функционального состояния

2.5. Формирование банка решающих правил для задач диагностики уровня миокардиального резерва и классификации функционального состояния миокарда

2.6. Выводы по главе

3. Обучение по выбранным типам решающих правил

3.1. Разработка комплекса нагрузочных проб и методов изменения функционального состояния миокарда

3.2. Синтез решающих правил для задач диагностики уровня миокардиального резерва и классификации функционального состояния

3.3. Программно-технический комплекс автоматизированной диагностики уровня миокардиального резерва и классификации функционального состояния миокарда животных

3.4. Выводы по главе

Заключение

Список использованных источников

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика уровня миокардиального разреза и функционального состояния при ишемических повреждениях сердца у животных»

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на многочисленные исследования проблема дифференцированной коррекции нарушений сократимости миокарда при ишемической болезни сердца (ИБС) далека от своего решения. Принципиально, существует два подхода, заключающиеся, с одной стороны, в стимуляции сократительной активности интактных областей, и, с другой - в гемодинамиче-ской разгрузке сердца с целью предотвращения дальнейшего расширения очага ишемии и повреждения периинфарктной зоны. В то же время, в современной клинической и экспериментальной кардиологии отсутствует целостное представление о критериях оценки исходного состояния инотропно-го резерва миокарда, а также прогнозов эффективности использования того или иного подхода в фармакологической коррекции сократимости в условиях развития ИБС. Еще более сложным остается вопрос об использовании фармакологических средств при кратковременных (10-20 мин) ишемиях с последующей реперфузией, когда величина реакции на инотропные агенты зависит от сохранности систем энергообеспечения миокарда и кальциевой проницаемости биомембран.

Также одним из актуальных вопросов современной экспериментальной кардиологии и фармакологии остается совершенствование методов для оценки кардиопротекторной и стресслимитирующей способности известных препаратов и новых соединений, которые являются ключевыми при проведении экспериментальной проверки лекарственных форм. В то же время, разработка методов для экспериментальной оценки функционального состояния миокарда и нахождение величины остаточного миокардиального резерва у биологических объектов значительно приближают решение данных задач.

Любая сложная биологическая система построена по принципу иерархичности структур и многократного дублирования, при этом устойчивость организма к повреждающим факторам определяется не только мощностью

адаптивных механизмов, но и адекватностью реагирования регуляторных систем. В связи с этим для сложных биологических систем представляются наиболее адекватными способами оценки функционального состояния той или иной подсистемы - методы проведения нагрузочных проб, когда на вход системы подается воздействие и исследуются параметры вектора отклика на проводимое воздействие. Как показали результаты многочисленных исследований, качественно новых положительных результатов в этой области можно достичь при широком использовании современных информационных технологий. Кроме того, применение компьютерных технологий в данной области позволяет значительно сократить время и конечную стоимость результатов исследований.

На основании анализа современного состояния вопроса можно сделать вывод о том, что построение моделей для оценки уровня функционального состояния миокарда и миокардиального резерва как при ИБС, так и в ин-тактном состоянии, а также моделей для прогнозирования эффективности использования того или иного подхода в фармакологической коррекции при ИБС, хотя бы и на экспертном уровне, является проблемой весьма актуальной. С другой стороны, несмотря на отсутствие данных моделей, в настоящее время имеются практически все необходимые для их построения теоретические и методологические предпосылки. Исходя из сказанного, в данной работе производится попытка разработки системы для оценки величины инотропного резерва миокарда, прогнозирования течения ИБС и оценки эффективности использования различных подходов при фармакологической коррекции ИБС.

Работа выполнена в соответствии с одним из основных научных направлений целевой государственной программы Министерства здравоохранения РФ "Системный подход в изучении новых препаратов для оптимизации диспансеризации больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца в популяции" при Курском государственном медицинском

университете и кафедре "Биомедицинские информационно-технические аппараты и системы" Курского государственного технического университета.

Целью диссертации является повышение качества и точности моделей диагностики уровня миокардиального резерва и классификации функционального состояния при ишемических повреждениях сердца у животных.

Для достижения поставленной цели поставлены и решены следующие задачи:

проведен поиск информативных критериев оценки сократимости миокарда и сформированы признаковые пространства для решения задач диагностики миокардиального резерва и классификации функционального состояния миокарда;

разработан и исследован ряд экспериментальных моделей с различным уровнем реактивности к инотропным воздействиям, позволяющих синтезировать модели диагностики уровня миокардиального резерва и классификации функционального состояния;

создана модель диагностики уровня миокардиального резерва и диагностический алгоритм классификации функционального состояния миокарда;

разработано программное обеспечение, реализующее предложенные модели и алгоритмы.

Объект исследования: лабораторные животные (обоеполые крысы линии Вистар), их сердечно-сосудистая система, с оценкой интегральной сократимости миокарда.

Методы исследования: в работе использованы элементы теории распознавания образов, нечетких множеств, прикладной статистики и моделирования.

Научная новизна: В диссертации построена модель диагностики уровня миокардиального резерва и показана зависимость между вектором параметров ответа сердечно-сосудистой системы на нагрузочные пробы и исходным уровнем резерва миокарда;

определена взаимосвязь между исходным уровнем миокардиального резерва и состоянием сердечно-сосудистой системы объекта исследования;

определены информативные показатели, отражающие функциональное состояние миокарда;

разработан алгоритм принятия решения о принадлежности исследуемой группы к одному из классов функционального состояния миокарда путем анализа модифицированного вектора параметров гемодинамической системы на нагрузочные пробы;

на основании полученной модели диагностики уровня миокардиального резерва разработан метод оценки эффективности фармакологической коррекции нарушений сократимости миокарда.

Практическая значимость. Разработанные методы и модели позволяют определить уровень миокардиального резерва и функциональное состояние миокарда, а также оценить эффективность использования известных и новых фармакологических средств при коррекции нарушений сократимости. Это дает возможность сформулировать практические рекомендации к выбору наиболее эффективных фармакологических препаратов в зависимости от варианта течения ишемической болезни сердца.

Реализация. Разработанные модели и алгоритмы классификации функционального состояния миокарда и диагностики уровня миокардиального резерва для оценки эффективности фармакологической коррекции нарушений сократимости при ИБС используются в практике на основе автоматизированного принятия решения. Подсистема выделения признаков и анализа сигнала давления используется в клинической практике в проктологи-ческом отделении Курской областной клинической больницы. Разработанные методы, модели и программное обеспечение, реализующие диагностику уровня миокардиального резерва и классификацию функционального состояния внедрены в экспериментальную работу Курского государственного медицинского университета и используются в учебном процессе Курского государственного технического университета.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на Международной конференции "Математическое моделирование и компьютерные технологии в современной медицине" (г. Харьков), Международной конференции "Материалы и упрочняющие технологии-97" (г.Курск), Международной конференции "Распознавание 97" (г.Курск), 17-й Международной конференции "Артериальная гипертензия" (г. Амстердам), Международной конференции "Медико-экологические информационные технологии" (г. Курск), научно-технических семинарах кафедры БИТАС КГТУ (г.Курск).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, содержит список литературы из 120 наименований, изложена на 115 страницах машинописного текста в котором приведено 27 таблиц и 22 рисунков.

Во введении обосновывается актуальность работы, определяются цели и задачи исследования.

В первой главе кратко характеризуется современное состояние проблемы по диагностике, прогнозированию течения, оценки степени дисфункции при ИБС, анализу функционального состояния миокарда, ставится задача на разработку и исследование системы диагностики уровня миокардиаль-ного резерва и классификации функционального состояния миокарда при оценке эффективности использования фармакологических средств при нарушениях сократимости миокарда.

Во второй главе рассматриваются методические вопросы по разработке методов диагностики уровня миокардиального резерва и функционального состояния миокарда, рассматривается структура разрабатываемой системы, формируется признаковое пространство, разрабатывается подсистема выделения признаков и синтезируется модуль классификации функциональ-

ного состояния миокарда и определения уровня миокардиального резерва

животных.

В третьей главе рассматриваются вопросы по синтезу решающих правил классификации в соответствии с результатами экспериментальных исследований, разрабатывается комплекс нагрузочных проб, методы ведения экспериментов, методы экспериментального управления функциональным состоянием миокарда, рассматривается практическое применение полученных решающих правил и разработанного программно-технического комплекса анализа функционального состояния миокарда и диагностики уровня миокардиального резерва.

1. Аналитический обзор и постановка задачи на исследование 1.1 Анализ состояния проблемы

Диагностика ишемической болезни сердца (ИБС)- проблема, весьма подробно освещенная как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Тем не менее, специалисты вновь и вновь возвращаются к ней в связи как в связи с появлением новых поколений диагностической техники, так и с изменением концепции проведения диагностических и лечебных мероприятий у данных больных. Парадокс обсуждаемого вопроса состоит в том, что диагностика ИБС, как правило, не составляет особого труда. При типичном течении процесса тщательно собранный анамнез, внимательное физикальное обследование и критический анализ полученных данных позволяет диагностировать ИБС более чем в 75% случаев. Таким образом, если говорить о диагностике наличия или отсутствия заболевания, то весь мощнейший инструментальный потенциал направлен на выявление заболевания у 20-25% пациентов, у которых его течение не укладывается в классические картины. Картина кардинально изменяется, если необходимы количественные данные о тяжести патофизиологического процесса. Точные данные о тяжести патологии необходимы при определении прогноза заболевания и подборе той или иной тактики лечения. Достаточно трудно даже перечислить все методы и методики, применяющиеся при обследовании больных в современной клинической и экспериментальной кардиологии. Если попытаться сгруппировать их, то можно выделить [1,2]: графические методы оценки электрической активности миокарда (запись ЭКГ, ЭКГ картирование, холтеровское мониторирование ЭКГ, регистрация дистанционной ЭКГ, сигнал усредненной ЭКГ, магнитокардиография), графические методы оценки механической активности миокарда (апекс-, баллисто-, сейсмокардиограмма и.т.д), методы непосредственной визуализации сердца (рентгенокардиографические, ультразвуковые, радионуклидные, сверхбыстрая рентгеновская компьютерная томография), методы оценки перфузии миокарда (радионуклидные, ультра-

звуковые). Особо следует выделить группу методов неиивазивной непосредственной визуализации коронарных артерий: ультразвуковые методы, рентгеновская компьютерная и магниторезонансная томография. Однако региональные нарушения сокращения и, особенно, расслабления миокарда возникают значительно раньше, чем электрокардиографические и клинические признаки ишемии [3]. Длительное время считалось несомненным, что степень дисфункции левого желудочка у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, является важнейшим предиктором последующей выживаемости [4,5]. В дальнейшем, с более широким внедрением в клиническую практику таких высокоинформативных диагностических методов, как 2-мерная эхо-кардиография, коронарная ангиография, нагрузочный тест (в частности, с оценкой локальной сократительной функции к перфузии миокарда), возрос интерес к сравнительной характеристике методов в определении ближайшего и отдаленного прогнозов заболевания.

Анализ современного состояния применения средств вычислительной техники в медицинских учреждениях различного профиля позволяет сделать вывод, что у нас в стране и за рубежом эксплуатируется и разрабатывается большое количество моделей, методов и систем, использующихся при решении различных задач медицинской диагностики, прогнозирования течения патофизиологического процесса как на экспертном уровне, так и в клинической практике. Это связано прежде всего с тем, что для построения достаточно общей модели принятия решения об оценке состояния здоровья человека необходимо было пройти этап накопления опыта и знаний в области построения и исследования ряда частных моделей для такого сложного и плохо формализуемого объекта исследования как человек. В то же время систем для определения показателя состояния инотропного миокардиально-го резерва как человека, так и животных, практически не было создано, так как для решения поставленной задачи главным препятствием является то, что в настоящее время нет четких критериев для определения величины

данного показателя, однако, несмотря на это, подобные работы широко ведутся как у нас в стране, так и за рубежом. Анализ существующей ситуации в данной предметной области позволяет сделать вывод, что исследования проводятся по нескольким направлениям. Основное направление составляют экспертные системы для оценки текущего состояния пациента, базирующиеся на данных клинического анамнеза и данных лабораторных исследований. Подавляющее количество экспертных систем решают весьма ограниченный круг задач в конкретной предметной области и подробно описаны в современной литературе [6-20].

Значительно меньший класс автоматизированных диагностических систем представляют собой системы автоматизированного анализа биологических сигналов, среди которых можно выделить: автоматизированный кар-диокомплекс КАД, комплекс программ автоматизированной обработки ДЕ-КАРТО-ЭКГ, монитор-кардиоанализатор Ленинградского НИИИ кардиологии, система анализа ЭЭГ НЕИРОВИЗОР, система анализа электрореосиг-налов РЕОВИЗОР, интегрированный комплекс обработки сигнала давления в левом желудочке и электрокардиосигналов ВЮБНЕЬ и др. В частности, в настоящее время в городе Курске проводится серия клинических исследований экспертной системы 8РЕКА43Б, которая представляет собой программно-технический комплекс для обработки электрокардиосигналов и интегрированный решающий модуль, обеспечивающий формирование стандартного медицинского заключения с возможностью коррекции решающих правил в процессе клинической работы и объяснением выбора того или иного диагноза. Данных по промышленным и экспериментальным системам для оценки функционального состояния миокарда или для прогнозирования эффективности того или иного подхода в лечении ИБС в настоящее время нами не найдено. Практически все существующие системы обработки биологических сигналов осуществляют нахождение информативных параметров исходного сигнала с отображением их в удобной для врача форме, математи-

ческое преобразование с отображением спектра и другие действия. Меньший класс данных систем способен выдавать квалифицированное заключение с обоснованием хода своих решений. При этом время, затрачиваемое на обследование пациента в данной области лишь немного превышает время регистрации исходного сигнала. Однако, имеется большой ряд научных работ, посвященных тому или иному подходу в данной проблематике. Многие авторы подчеркивают перспективность применения теории распознавания образов для решения задач по диагностике ИБС, определению величины миокардиальных повреждений, прогнозированию течения патофизиологического процесса. Так, в работе [21] показано, что использование логической модели решающих правил значительно удешевляет процесс разработки решающих правил в экспериментальной кардиологии, приводятся примеры реальных задач и анализируется экономический эффект при внедрении подобных систем. Многими авторами отмечается перспективность исследования механической активности левого желудочка как информативное отображение функционального состояния миокарда в целом [22,23,24,25,26], например, в работе [27,28] оценивается диагностический показатель максимальной скорости сердечного выброса(+ёр/сИ) в исходном состоянии и при проведении нагрузочных тестов, в работах [29, 30, 31,32] анализируется ва-риабильность систолического давления и сердечного ритма для диагностики величины коронарной недостаточности, работа [33] посвещена новому индексу сократимости миокарда как отношению между систолическим давлением и ударным объемом крови . В ряде случаев для измерения функциональных параметров применяется диагностическая катетеризация миокарда [34, 35,36], однако в работе [37] рассматривается подход, позволяющий на основании неинвазивного отображения эндокардиальных и эпикардиальных контуров посредством ядерно-резонансной томографии оценить в динамике функциональные параметры левого желудочка и, как следствие, оценить степень дисфункции миокарда. Решающее правило было построено при

применении линейного дискриминантного анализа, в результате которого получена система функций от 18 переменных, позволяющая классифицировать пациента к одной из 18 групп сердечной недостаточности. Работа швейцарских авторов [38] развивает подход для использования искусственной нейронной сети (НС) для обнаружения ошибок при лечении инфаркта миокарда. В данной работе использована программная реализация сети Хопфилда-Кохонена. Входными параметрами сети являются данные электрокардиограммы пациента, обучение производилось на 351 здоровом пациенте и 1313 больных с болью в груди, в процессе лечения которых производилась диагностическая катетеризация сердца. Результат работы был оценен при сопоставлении заключений медицинских экспертов по 5 различным группам пациентов с результатом обработки нейронной сетью. В результате было отмечена высокая достоверность результатов при машинной обработке данных. Отмечается перспективность использования нейронной сети для интерпретации ЭКГ и диагностике корректности лечения в ближайшем будущем. Эти данные подтверждаются исследованием калифорнийских врачей [39], выполнивших экспертную проверку вышеизложенной работы годом позже. Комиссия кардиологов Медицинского Центра Калифорнии (США) провели анализ 1070 пациентов от 18 лет и старше с предшествующей болью в груди. В результате исследования диагностическая чувствительность работы врачей при диагностике инфаркта миокарда составила 73.3%, разработанной искусственной нейронной сети - 96,0%, специфичность работы врачей 81,1%, сети 94,8%-97,2%. Также отмечается, что применение нелинейной нейронной сети для обнаружения ошибок в диагностике инфаркта миокарда имеет значительную перспективу. В несколько другом направлении проводится внедрение применения нейронных сетей в Саудовской Аравии [40,41]. При отделении Медицинской Физики широко используется машинный анализ изображения томограммы миокарда при применении процедуры tallium-201 сцинтографии. Нейрокомпьютер пред-

ставляет собой рабочую станцию, созданную на основе процессора Intel Pentium II, оснащенную дополнительной нейроплатой Etann фирмы Intel. Проведенное на 2000 клинических картинах обучение НС позволяет анализировать картину томографического анализа и посредством специального программного обеспечения производить визуализацию исходного изображения на экране ЭВМ с отображением на нем гипоперфузных областей. Точность распознавания повреждений составляет порядка 0,92, что в значительной степени улучшает раннюю диагностику ИБС. В работе [42] рассматривается практическое применение компьютерного комплекса SPECT для обнаружения ошибок при постановке диагноза заболевания коронарных артерий по данным рентгено- и радиографического анализа. Комплекс включает в себя нейронную сеть, входными параметрами которой является 256 признаков, подлежащих классификации. Выходными данными системы является номер одной из восьми групп тяжести заболевания коронарных артерий. Проведенные авторами клинические испытания показывают превосходство системы в диагностике заболеваний по сравнению с результатами врачей- рентгенологов, однако, менее точные результаты, чем в сравнительных испытаниях с привлечением врачей-радиологов. Многие исследования в современной литературе посвящаются проблемам сравнительных испытаний тех или иных подходов в диагностике, прогнозировании течения и лечении ИБС. Так, в работе [43] рассматривается сравнительное испытание искусственной нейронной сети и метода индуктивного дерева решения (IDT) для обнаружения ошибок при клинической диагностике ИБС на основании входного множества диагностических признаков. В качестве входных параметров систем авторами были выбраны 8 параметров, получаемых при клиническом обследовании пациентов и 3 переменных сцинтографического анализа. Выходным параметром системы является степень поражения коронарных сосудов. Исследовалось 490 пациентов, имеющих в истории болезни различные степени заболеваний коронарных сосудов. В результате были по-

лучены следующие данные: качество распознавания обеих систем были на уровне экспертных клинических заключений, чувствительность и специфичность для системы ГОТ составила 94±3% и 59±8% соответственно, для нейронной сети 97±2% и 51 ±13%, однако авторами подчеркивается, что при использовании ГОТ системы создается более простая и более экономически эффективная диагностическая модель, которая хорошо согласуется с результатами клинических исследований.

В ряде других работ оценивается прогностическая и диагностическая способность методов, основанных на использовании результатов анализа электрической деятельности сердца. Так, в работах [44,45] описывается косвенный метод измерения функционального состояния миокарда, метод диагностики ранней степени ишемий и миокардиопатий на основании ритмо-графического анализа, подтверждается эффективность использования рит-мографического анализа длительностью в 24 часа (холтеровское монитори-рование) для диагностики ранней степени ишемий. В работах [46,47,48] используется анализ поздних потенциалов желудочков миокарда (ППЖ) и анализ ЭКГ высокого разрешения НРЕСО. При этом для регистрации ППЖ в настоящее время используется несколько методик [49]: 1. Временная сигнал-усредненная электрокардиография, основанная на предположении, что длительное суммирование повторяющихся во времени сигналов, в соответствии с установленной референтной точкой измерения, может усилить сверхслабые сигналы. При этом усиление основано на улучшении соотношения сигнал-шум по мере усреднения сигнала. В конечном счете, усреднение сигнала стали использовать в сочетании с его первичным усилением, увеличением скорости временной развертки и фильтрацией сигнала в высокочастотном диапазоне. После временного усреднения при частоте оцифровки от 1000 Гц и выше сигнал фильтруется в высокочастотном диапазоне для уменьшения высокоамплитудных низкочастотных компонентов. Усреднение и фильтрация множества последовательных повторяющих-

ся комплексов QRS во времени проводят таким образом, чтобы сигнал на выходе фильтра формировался одновременно с входным сигналом (timedomain analysis)[50]. Общепринятой является регистрация сигнал-усредненной (СУ) ЭКГ в ортогональных отведениях X,Y,Z с последующей их комбинацией в векторную магнитуду л]х2 +у2 + . Начало и окончание комплекса QRS обычно определяют автоматически, однако, многие исследователи подчеркивают необходимость визуального контроля [51]. Анализ СУ-ЭКГ складывается из определения продолжительности фильтрованного комплекса QRS (fQRS), определения среднеквадратичной амплитуды последних 40 мс fQRS и продолжительности низкоамплитудных (менее 40 мкВ) сигналов в термальной части fQRS.

2. Спектральный анализ. Основан на предположении о том, что ППЖ характеризуется высокочастотными компонентами сигнала, в норме отсутствующими во время реполяризации. Для выделения и количественной оценки спектрального содержания комплекса QRS было предложено много различных методов, основанных на быстром преобразовании Фурье, однако, из-за непостоянства и противоречивости результатов ни один из них не стал общепринятым. В настоящее время используются более достоверные методы, так называемое спектрально-временное картирование, которое предусматривает быстрое преобразование Фурье множества (порядка 25) сегментов поверхностной СУ-ЭКГ длительностью 80 мс с временным сдвигом 3 мс.

3. Пространственное усреднение ЭКГ и низкошумная электрокардиография высокого разрешения. При этом усиление сигнала достигается за счет его пространственного усреднения от сокращения к сокращению, что позволяет анализировать отдельные компоненты ЭКГ (beat-to-beat analysis). Для этого используют от 4 до 16 пар близкорасположенных электродов с последующим суммированием получаемых сигналов. Методика усиления сигнала от сокращения к сокращению получила дальнейшее развитие в ряде работ M.Zimermann и соавт[52], которые назвали ее электрокардиографией высо-

кого разрешения. При этом использовалось прямое каскадное низкошумное усиление аналогового сигнала одновременно трех отведений ЭКГ с последующей настраиваемой фильтрацией в высокочастотном (100-1000 Гц) и низкочастотном (10-150 Гц) диапазонах, что позволяло получить запись с разрешением 1-10 мкВ/см при уровне шума 1-2 мкВ. В работах [53,54] рассматривается компьютеризированное определение параметров сегмента 8Т электрокардиограммы пациента по нескольким отведениям для прогнозирования возможности возникновения ИМ и диагностики миокардиопатий различной тяжести, в работе [55] вводится новый диагностический индекс, представляющий собой отношение амплитуды сегмента БТ к значению ЯК. интервала (8ТЯЖ) для оценки тяжести ишемии.

Особое положение по своей прогностической значимости занимают методы диагностики функционального состояния миокарда, базирующиеся на применении 2-3 размерной эхокардиографии. Среди прикладных методов интерпритации результатов эхокардиографического анализа в современной литературе можно выделить методику разложения эхокардиограмм в ряд Фурье для оценки регионального стенного движения и отображение на экране ЭВМ с цветовой кодировкой параметров потока крови в коронарных сосудах [56] , оценка степени стенозирования коронарных артерий методом регистрации эхокардиограмм в исходном состоянии и после воздействия фармакологическими средствами [57] , автоматическая обработка 2-мерных эхокардиограмм и отображение на основании полученных данных механической активности миокарда (скорость коронарного кровотока, параметры движения левого желудочка, уровень перфузии миокарда) [58], 3-х мерная эхокардиография [59] . В эту же группу работ также следует включить многочисленные данные по применению ультразвукового исследования сердца и допплеровской эхографии для прогнозирования возникновения ишемиче-ской болезни сердца [60]. Так, группа бразильских авторов в своей работе [61] описывает инновационный подход для прогнозирования смертности в

результате возникновения острой сердечной недостаточности, основываясь на использовании допплеровской эхокардиографии. Проведенные ими исследования позволили найти решающее правило в виде линейной дискри-минантной функции, описывающей процентную вероятность смертности на основании данных допплеровского и эхокардиографического анализа. Однако последующие исследования, нашедшие отражение в работах [62,63], подчеркивают неэффективность использования полученной модели в результате ее малой достоверности (точность классификации порядка 67,4%, чувствительность 67,5%). Дальнейшее развитие данного подхода позволило применить для решения задачи искусственную нейронную сеть с обратным распространением. В качестве аппаратной реализации нейронной сети с обратным распространением авторы использовали специализированный нейрокомпьютер NetSim, созданный фирмой Texas Instruments, его топология представляет собой трехмерную решетку стандартных вычислительных узлов на базе процессоров 80188. По утверждению авторов работы, точность правильной классификации нейронной сети составила 90%, специфичность 93%, чувствительность 71,4%, что значительно превысило точность диагностики традиционными клиническими методами и автоматизированными системами, построенными на основании других решающих правил.

Другое направление в данной проблематике, особенно актуальное в современных исследованиях эффективности использования фармакологических средств, - исследование сократимости миокарда и основных параметров кардиогемодинамики, при этом под изменением сократимости большинство исследователей понимает именно те сдвиги в сократительной способности сердца, которые определяются внутренними, а не внешними (пост-и преднагрузками) обстоятельствами.

Изучение гомеометрической регуляции сердца выявило специфическую особенность миокарда менять скорость и силу сокращения без изменения исходной длины, названную инотропным состоянием сердца. Для

оценки инотропного состояния были предложены индексы сократимости. За основу предлагаемых индексов чаще всего авторы принимали давление или напряжение, развиваемое миокардом, и различные производные от этих показателей. Теоретическому обоснованию и практическому применению индексов сократимости посвящена обширная литература. При работе с индексами сократимости, в соответствии с [64] важно соблюдать некоторые методические условия. Во-первых, значительная часть индексов рассчитывается по показателям сигнала давления, и, следовательно, в экспериментальной установке не должно быть искажений исходного сигнала давления. Более того, основная часть индексов сократимости рассчитывается исходя из давления во время изоволюмического сокращения камер сердца, т.е. в момент самого быстрого изменения давления, которое встречается в системе кровообращения. Следовательно, должна быть строго сохранена фазовая структура сердечного цикла, и особенно изоволюмический период, а частотные свойства измерительной системы должны обеспечивать прохождение соответствующих частот без искажения. Во-вторых, при подборе индексов, т.е. при определении их специфичности (нечувствительности к нагрузочным воздействиям) и чувствительности (к инотропным воздействиям), важно, чтобы нагрузочные воздействия вызывали минимальные изменения инотро-пии. В настоящее время из существующих концепций сократимости наибольшее внимание привлекает ее интерпретация как поверхности в пространстве четырех переменных: р - V - 1 - 1, где р - давление, развиваемое миокардом во время систолической функции, V - объем, 1 - величина сокращения сердечной мышци, I - временной параметр. В работе ряда авторов [65] утверждается, что для данного состояния сократимости поверхность р -V -1 -1 единственная. Реализуя данное сокращение, система движется вдоль этой поверхности по траектории, которая определяется начальной длиной и внешним грузом. В ряде случаев связь р - V -1 не зависит от времени после начала активации, а поэтому трехмерная р - V - 1 поверхность может одно-

значно характеризовать сократимость миокарда. Условия в реальном сердце таковы, что траектории сокращений занимают только среднюю часть р - v -1 поверхности. Изменения профиля поверхности, не зависимые от начальной длины и постнагрузки, рассматриваются как изменения сократимости. Ино-тропные факторы (кальций, катехоламин, частота стимуляции) смещают поверхность вверх, а недостаточность и гипоксия - вниз. Однако при любом новом контрактильном состоянии поверхность не зависит от начальной длины. Подчеркнем, что в рамках этой концепции трудно (если не невозможно) охарактеризовать р - v -1 поверхность с помощью какого-либо одного показателя. Различные индексы могут "освещать" четырехмерную связь только с различных точек наблюдения. Более или менее полную информацию о р - v - 1 поверхности могут дать ее сечения p(t), v(t), р - v, р - 1, а значения р, умакс, 1(конечная) оказываются удобными инвариантами этой поверхности. Вместе взятые, они приводят к разумно полному описанию деятельности мышцы и могут улавливать изменение сократимости. Многие гемодинами-ческие индексы отражают связь между двумя переменными, но нет индекса, который отражал бы всю поверхность р - v -1 одновременно. Для понимания смысла индексов сократимости важно иметь в виду, что при любой постоянной постнагрузке скорость укорочения определяется только мгновенной длиной и не зависит от начальной длины, т.е. преднагрузки. В настоящее время предпринимаются попытки использовать концепцию р - v -1 связи для определения сократимости интактного сердца. В других работах, посвященных тем или иным подходам в применении индексов сократимости, данный показатель определяется в соответствии с данными Siegel и Sonnenblick как dp/dtmax .

IS = ——— , где dp/atmax - максимальная скорость систолического выброса

миокарда, ИТ - интегративное изометрическое напряжение. Под влиянием самых различных факторов данный индекс изменяется точно так же, как скорость укорочения мышечной полости миокарда в изотонических условиях [64], так как характеризует именно скорость сократительного процесса.

Способ расчета этого показателя представлен в дальнейшем. Его величина определяется скоростью взаимодействия активных центров актиновых и миозиновых волокон, образования между ними связей, скоростью, с которой каждая такая связь развивает тянущую силу, затем ликвидируется и освобождает центры для нового взаимодействия. Максимальная скорость развития давления при изометрическом сокращении левого желудочка определяется по кривой, регистрируемой с помощью дифференцирующего устройства. Интегративное изометрическое напряжение определяется площадью, ограниченной восходящей частью кривой давления, перпендикуляром, опущенным из точки максимального давления в изометрическую фазу, и горизонтальной прямой, проведенной на уровне конечного диастолического давления. В некоторой модификации данного метода, Veragut и Kreinbuhl предложили более простой способ определения индекса сократимости, при котором отпадает необходимость в планиметрическом определении интегра-тивного изометрического напряжения. Максимальная dp/dt, по Veragut и Kreinbuhl, определяется так же, как об этом было сказано выше, но вместо ИТ в формуле используется давление, имеющееся в полости желудочка, в тот момент, когда dp/dt является максимальным. Таким образом, расчет индекса сократимости, по Veragut и Kreinbuhl, осуществляется по следующей , dp / dtmax

формуле: IS =---, где р - давление в полости в момент пика скорости.

Динамика индексов сократимости, определяемых по Siegel и Sonnenblick и по Veragut и Kreinbuhl, оказалась одинаковой при самых различных физиологических и патологических условиях и, таким образом, они могут быть использованы на равных основаниях. Использование этого индекса для оценки скорости сократительного процесса основано на проверенных данных Sonnenblick и его сотрудников о том, что индекс сократимости при самых различных условиях изменяется совершенно так же, как скорость свободного изотонического сокращения мышцы.[65] Многочисленные индексы сократимости, основанные на величине dP/dt, далеко не идеальны, посколь-

ку их величины зависят от преднагрузки (конечного диастолического давления) или постнагрузки (давления в аорте, против которого происходит изгнание крови). В качестве показателя сократимости сердечной мышцы также возможно использование величины максимального давления в левом желудочке, которое он может развить при постоянной преднагрузке в условиях кратковременного полного пережатия аорты [65]. Однако такой прием допустим только в эксперименте на животных. Одной из важнейших рабочих характеристик насосной деятельности сердца является диаграмма давление-объем, описывающая связь изменений внешнего объема сердца (левого желудочка) с изменением внутрижелудочкового давления. Диаграмма давление-объем строится по совмещенным кривым давления в левом желудочке и изменениям его объема. В клинической практике построение этой диаграммы достигается одновременно регистрацией внутриполостного давления и фазных изменений тени левого желудочка при вентрикулографии. Однако сложность и малодоступность методики, неточность расчета объемов по контрастной вентрикулограмме снижают ценность данной диаграммы и практическую значимость в клинике. Несколько иной подход - оценка сократимости по времени от начала подъема давления до точки максимальной скорости нарастания давления; при этом, чем короче данное время, тем выше сократимость. Некоторые исследователи для оценки насосной функции сердца используют параметры фазы изгнания крови: фракцию выброса, максимальную скорость или ускорение кровотока. Предпринимаются также попытки объединить силовые и скоростные характеристики сердца для оценки его насосной функции: определяют зависимость максимальной скорости кровотока в фазу изгнания от максимальной величины систолического давления или отношение разницы давления между аортой и левым желудочком в конце диастолы к разнице этих показателей в фазу изгнания крови.

Следует отметить, что пока не существует универсального индекса, позволяющего оценить функциональное состояние сердца в условиях нормы

и патологии [66].

Основываясь на данных последних лет (1996-98 г.) можно сделать вывод, что доминирующее положение в решении ряда прогностических задач и задач медицинской диагностики в настоящее время занимают системы, основанные на искусственных нейронных сетях (НС). При этом в прикладном значении используются два способа реализации НС: программная и аппаратная модель. На современном рынке изделия, основанные на использовании механизма действия НС, преимущественно используются в виде нейроплат. В качестве типичного примера нейроплаты можно назвать плату MB 86232 японской фирмы Fujitsu. На плате размещены процессор цифровой обработки сигналов и оперативная память емкостью 4 Мбайт, что позволяет использовать такую плату для реализации НС, содержащих до тысячи нейронов. Основными коммерческими аппаратными изделиями на основе НС являются и, вероятно, в ближайшее время будут оставаться нейро СБИС. Сейчас выпускаются более 20 типов нейроСБИС, параметры которых порой различаются на несколько порядков. Среди них - модель ETANN фирмы Intel [67]. Эта БИС, выполненная по микронной технологии, является реализацией НС с 64т нейронами и 10240 синапсами. К числу наиболее часто встречаемых в работах авторов нейроСБИС относится модель MD 1220 фирмы Micro Devices. Эта БИС реализует НС с 8 нейронами и 120 синапсами. Среди разрабатываемых в настоящее время нейроБИС выделяются модели фирмы Adaptive Solutions (США) и Hitachi (Япония). Подавляющее число используемых в исследованиях нейрокомпьютеров представляют собой персональный компьютер или рабочую станцию, в состав которых входит дополнительная нейроплата. К их числу относятся, например, компьютеры серии FMR фирмы Fujitsu. Такие системы имеют бесспорное право на существование, поскольку их возможностей вполне достаточно для разработки новых алгоритмов и решения большого числа прикладных медицинских задач методами нейроматематики [68]. Однако наибольший

интерес представляют специализированные нейрокомпьютеры, непосредственно реализующие принципы НС. Типичными представителями таких систем являются компьютеры семейства Mark фирмы Т11\У(первая реализация персептрона, разработанная Розенблатом, называлась Mark I). Модель Mark III фирмы TRW представляют собой рабочую станцию, содержащую до 15 процессоров семейства Motorola 68000 с математическими сопроцессорами. Все процессоры объединены шиной VME. Архитектура системы, поддерживающая до 65 ООО виртуальных процессорных элементов с более чем 1 млн. настраиваемых соединений, позволяет обрабатывать до 450 тыс. межсоединений/с. Mark IV - это однопроцессорный суперкомпьютер с конвейерной архитектурой. Он поддерживает до 236 тыс. виртуальных процессорных элементов, что позволяет обрабатывать до 5 млн. межсоединений/с. Компьютеры семейства Mark имеют общую программную оболочку ANSE (Artificial Neural System Environment), обеспечивающую программную совместимость моделей. Помимо указанных моделей фирма TRW предлагает также пакет Mark II - программный эмулятор НС [69]. Другой интересной моделью является нейрокомпьютер NETSEM, созданный фирмой Texas Instruments, топология которого представляет собой трехмерную решетку стандартных вычислительных узлов на базе процессоров 80188. Компьютер NET SIM используется для моделирования таких моделей НС, как сеть Хопфилда - Кохонена и НС с обратным распространением и встречается в ряде современных работ медицинской диагностики [70-72]. Для обработки широкого спектра видеоизображений в медицинских исследованиях часто используются представители серии специализированных нейрокомпьютеров WIZARD/CRS 1000 фирмы Computer Recognition Systems (CRS) [73].

При всей универсальности и инструментальной мощности систем распознавания и прогнозирования, основанных на современных аппаратных и программных реализациях нейронных сетей, имеются определенные труд-

ности, препятствующие их повсеместному распространению в решении различных медико-технических задач:

1. Высокая стоимость как нейрокомпьютеров, так и разработки решающих правил, синтезируемых методами нейроматематики [74].

2. В процессе разработки моделей, методов и систем на базе современных нейрокомпьютеров заведомо сужается круг пользователей данной работы, не обладающих требуемой инструментальной мощью, что особенно актуально в задачах медицинской диагностики.

Поэтому наиболее вероятно, что в ближайшее время при создании систем поддержки принятия решения, систем, решающих определенный круг диагностических и прогностических задач, ведущей методологией останется теория распознавания образов и математическое моделирование, реализованные в диагностических и прогностических алгоритмах планирования процессов лечения.

Решение большого количества задач медицинской диагностики и прогнозирования может осуществляться известными методами теории распознавания образов в ее геометрической интерпретации, когда объекты, характеризующиеся различными наборами признаков Х=(Х1,Х2,...,Хп) представляются как точки (вектора) многомерного пространства признаков N. При этом разделение классов осуществляется с помощью полученных на этапе обучения разделяющих гиперповерхностей [75, 76, 77, 78].

В настоящее время в практических приложениях, в том числе и в медицинских, используется достаточно большое количество различных методов распознавания образов, причем известно, что большинство из них "хорошо" работают, если структура классификационных данных удовлетворяет ограничениям, присутствующим в соответствующих математических моделях [79,80,81,82,83]. Здесь под структурой данных (классов) понимается конфигурация точек-объектов в пространстве признаков, подчеркивая тем самым, что через нее отображаются основные взаимоотношения между ис-

следуемыми объектами [84,81,82]. Чтобы решить вопрос о выборе того или иного известного метода распознавания образов для конкретной диагностической задачи или класса задач, требуются хотя бы предварительные сведения о структуре классов решаемой задачи [85,86,87].

Проблема выбора типа решающих правил для решения конкретной задачи распознавания и, в частности, для решения ряда диагностических и прогностических задач, не является тривиальной и зависит от совокупности разных факторов: от типа и характера измерительных шкал, геометрической структуры многомерных данных, объема обучающего материала, возможности иметь точные указания учителя для обучающей выборки и. т. д. [81,88,89,90,91].

В медицинской практике большой процент диагностических задач формируется так, что для получения требуемого результата используются эмпирические (эвристические) правила. Такая ситуация характерна в основном для описательных наук (куда в основном относятся медицинские науки), в которых для получения результата используются обычно не вычисления, а последовательности рассуждений. Результат при этом представляется в виде некоторого суждения, устанавливающего принадлежность объекта к соответствующему классу. В качестве решающих правил в этой ситуации применяют правила четкого или нечеткого логического вывода, получаемые на основе литературных данных, отражающих обобщенный многолетний врачебный опыт, или опросом квалифицированных экспертов [88,90]. В результате обычно строится иерархическая древовидная структура, "корнем" которой является наименование нозологической формы, а конечными элементами - признаки болезни, значения которых выявляются в процессе клинических воздействий.

В ситуации, когда используется вероятностное задание признаков и классов, решается вопрос о возможности или целесообразности построения наилучших решающих правил на основе детального анализа признакового

пространства путем построения функций плотности вероятности и получения надежных оценок априорных вероятностей. Классифицируемый объект считается принадлежащим к тому образу, плотность объектов которого наивысшая в данной точке пространства описания.

Однако, на практике плотности распределения вероятностей, особенно в экспериментальных исследованиях, получить весьма затруднительно, поэтому формируются специальные таблицы экспериментальных данных (ТЭД) ограниченного объема (обучающие выборки) с известной классификацией. выборки). По обучающим выборкам могут быть восстановлены или оценены функции плотностей вероятностей, по которым и строятся соответствующие решающие правила.

При обработке ТЭД с целью распознавания образов могут использоваться различные алгоритмы, число которых в современном арсенале достаточно велико. Однако, как показывают многообразные практические исследования, для решения широкого круга задач медицинской диагностики, признаковое пространство которых можно рассматривать как многомерное гиперпространство, достаточно иметь алгоритмы распознавания трех типов: основанные на локальной оценке плотностей без задания явного вида решающих правил (ближнего соседа, средней связи и т.д.); основанные на задании вида разделяющих функций; диалоговые методы классификации [20,81].

При этом следует иметь ввиду, что большинство из известных алгоритмов распознавания образов "хорошо" работают, если структура классификационных данных удовлетворяет ограничениям присущим соответствующим математическим моделям, например, алгоритм "средней связи" дает лучшие результаты, чем "ближайшего соседа" при простой форме образов (шаровые или элипсоидные группы объектов). Здесь под структурой данных (классов) понимается геометрическая конфигурация точек-объектов в пространстве признаков.

В настоящее время, в прикладной статистике сложилось устойчивое предположение о том, что для решения вопроса о выборе конкретного метода распознавания под конкретную практическую задачу требуются хотя бы предварительные сведения о структуре классов решаемой задачи [86].

Анализ задач медицинской диагностики показал, что многие из них имеют сложную геометрическую структуру. Это связано с тем, что как человек, так и животные представляют собой чрезвычайно сложный, динамичный объект и, следовательно, их состояния могут быть описаны лишь большим набором взаимозависимых признаков, которые с трудом поддаются формализованному описанию.

Кроме того, решение задач автоматизированной диагностики состояния организма человека и животных осложняется: разнообразием решаемых задач, имеющих различную структуру классов и признакового описания, отсутствием полного статистического материала, одновременно охватывающего различные стороны функционирования исследуемого объекта; наличием казуистических ситуаций, присутствием в обучающем материале объектов с неточными или ошибочными описаниями.

В этих условиях для успешного решения задачи принятия диагностических решений необходимо иметь аппарат, обеспечивающий изучение структуры классов с выдвижением соответствующих гипотез на языке специалистов исследуемой предметной области. В анализе данных таким аппаратом является вычислительный эксперимент [78,92,93,94].Для решения задач классификации и диагностики вычислительный эксперимент реализуется с помощью диалоговых интерактивных систем распознавания образов (ДСР) [78,95]. Понятие диалога в этих системах несколько отличается от традиционного [96]. Здесь режим диалога ориентирован прежде всего на поддержку пользователем принятия решений о структуре многомерных классов с подбором соответствующих методов и алгоритмов обработки данных, наиболее подходящих к искомой структуре данных ( этап качественно-

го решения задачи анализа данных). На этапе количественного описания данных производится поиск параметров выбранных пользователем моделей и, методом проб и оценок, делается окончательный выбор конкретной (чаще всего одной) решающей модели [97,98,99,100] .

Одной из самых сложных и плохо формализуемых задач является задача изучения структуры классов, которая решается путем отображения многомерных данных в одно-, двух- или трехмерные пространства, в которых человек имеет возможность увидеть структурные особенности исследуемых классов, сделать определенные предположения, выдвинуть гипотезы, определить дальнейшую стратегию решения задачи распознавания и др. [6, 19,20,88,97,100]. Естественно, при этом, что способы отображения должны мало искажать исходную структуру данных. Обычно при отображениях, как правило, обеспечивается сохранение близости объектов, определенной в исходном пространстве признаков, при этом наибольшее распространение получили три основных подхода.

1. Оси координат отображающего пространства выбираются в исходном пространстве признаков (проектирование на отдельные признаки, метод главных компонент, проекции на пары общих факторов и др.) [98,101,76,82].

2. Конструирование нового пространства описания, оси координат в котором не связаны с исходными признаками (развертки) [98,101,79].

3. Методы многомерного шкалирования, которые предназначены для поиска таких конфигураций точек в пространстве отображения, которые сохраняли бы расстояния между объектами в исходном пространстве /98,101,102/.

Среди способов отображения различают классы линейных и нелинейных отображений. Простейшим из линейных отображений является проектирование исходной информации в подпространство, образованное некоторыми из исходных осей. Однако этот способ несет мало информации об исходном пространстве, если проектирование осуществляется только на одну пару осей. Для более детального изучения исходного пространства необхо-

димо отобразить его в набор подпространств, образованных парами исходных координат, но и это не всегда обеспечивает полное изучение структуры классов.

Известен, например, метод отображения, называемый простой орди-нацией. Суть этого метода такова. В исходном пространстве признаков выбираются две наиболее удаленные точки А и В, прямая, проходящая через эти точки, выбирается в качестве первой оси, а второй осью служит прямая, перпендикулярная к ней и проходящая через точку С, наиболее удаленную от прямой АВ. Затем по простым формулам вычисляются проекции всех точек исходного пространства на плоскость ABC. Этот метод, вообще говоря, достигает той же цели, что и метод главных компонент, однако здесь выбор положения точек А,В и С может быть определен отдельными изолированными точками.

Классической процедурой уменьшения размерности путем формирования линейных комбинаций признаков является метод анализа главных компонент, предложенный Пирсоном и разработанный Хотеллингом . Он неявно присутствует в факторном анализе. Этот метод устойчив по отношению к случайным флуктуациям данных. Однако класс отображений ограничивается ортогональным проектированием. В [103] показан пример, когда алгоритм, работающий на основе метода главных компонент, при понижении размерности пространства до двух останавливается, далеко не закончив разделения образов в этом пространстве.

Наиболее широкое применение в диалоговых системах получили линейные отображения, увеличивающие разделимость классов. Соответствующий метод получил название многомерного дискриминантного анализа [104,105,106].

Иногда с целью отображения исходных признаков в пространство пониженной мерности применяются нелинейные методы. Например, метод обобщенных главных компонент [8,14,107] , в котором задается класс до-

пустимых криволинейных осей координат. Тогда аналогично линейному случаю находится кривая, вдоль которой дисперсия выборки максимальна, затем находится кривая некоррелированная с первой, вдоль которой дисперсия имеет второе по величине значение. Таким образом, как и раньше, разделимость увеличивается, но не обеспечивается поиск наилучшего разделения.

Более широкие возможности по сохранению структуры классов имеют отображения, использующие полностью нелинейный подход. Это алгоритмы многомерного масштабирования. Здесь задача состоит в том, чтобы структура отображенных классов максимально (в смысле принятого критерия) совпадала со структурой классов в исходном пространстве признаков. Кроме описанных выше методов, существует еще целый ряд способов графического представления информации: гистограммы, двух и трехмерные карты, контурные кривые, графики рассеяния и т.д.

Наибольший интерес из них представляют отображения многомерных функций на одно или двухмерные пространства с помощью заполняющих пространство кривых (кривых Гильберта). Идея применения кривых Гильберта заключается в следующем. Области многомерного пространства с помощью обобщенного метода Гильберта отображаются в под интервалы единичного интервала. В результате получаются изображения приближенной функции плотности вероятности для каждого из классов. После этого степень разделимости классов можно определить визуально с помощью дисплея.

Различные методы отображения сохраняют различные свойства структур классов. Например, одни из них при отображении хорошо сохраняют близость объектов, но далекие в исходном пространстве признаков объекты могут быть отображены близко [94,97], другие, сохраняя информацию о далеких объектах, могут близкие объекты отобразить в далекие [98] и т.д. Поэтому для детального анализа структуры данных чаще всего используют

комбинацию различных методов отображения и зная их свойства делают предположения о реальной структуре данных [108,109]. Следует также отметить, что большинство хорошо работающих методов отображения достаточно чувствительны к размерности исходного пространства признаков. Например, методы многомерного шкалирования теряют свою эффективность при числе признаков больше 20 [98,110].

1.2. Постановка задачи на исследование

Основываясь на анализе современного состояния проблемы можно сделать вывод, что в настоящее время сложились все необходимые методологические предпосылки для решения задачи по диагностике уровня мио-кардиального резерва и классификации функционального состояния миокарда. В тоже время нами не обнаружено четких критериев решения данных задач, что и составило одну из задач настоящего исследования. Кроме того, в настоящее время нами не было выявлено автоматизированных систем обработки сигналов давления в левом желудочке с требуемой полнотой выделения параметров сигнала с одной стороны, и адаптированных к нахождению вектора параметров отклика сердечно-сосудистой системы животных на предъявляемые нагрузочные пробы. Также, в современной научной практике практически отсутствуют описания наборов информативных критериев оценки функционального состояния миокарда животных посредством анализа реакции величин параметров давления в полости левого желудочка миокарда на нагрузочные пробы.

Анализ ряда современных работ, посвященных методам изучения кардиопротекторной и стресслимитирующей активности известных препаратов и новых соединений, которые являются ключевыми при проведении экспериментальной проверки лекарственных форм, позволил сформулиро-

вать ряд специфических требований, которым должна удовлетворять соответствующая автоматизированная система диагностики уровня миокарди-ального резерва и классификации функционального состояния миокарда

животных.

1. Учитывая, что показатели результатов экспериментальных воздействий требуются непосредственно в реальном масштабе времени, анализ сигналов так же должен осуществляться в реальном времени, классификация и диагностика - по мере формирования входных диагностических переменных в процессе эксперимента.

2. В реальных биологических исследованиях довольно сложно учесть весь спектр факторов, влияющих на исходное значение уровня миокарди-ального резерва и функционального состояния животных, кроме того, в процессе экспериментальных воздействий возможны нарушения "чистоты" экспериментов, что зачастую приводит к погрешностям получения исходных диагностических показателей. В этой связи необходимо обеспечить расширение диагностических возможностей известных детерминистских моделей, например привлекая аппарат нечетких множеств, позволяющий работать в условиях неопределенности как на уровне признакового описания, так и на уровне диагностических заключений.

Исходя из перечисленных требований, при разработки автоматизированной системы принятия решений с целью улучшения качества и точности моделей диагностики уровня миокардиального резерва и классификации функционального состояния миокарда методом нагрузочных проб нами были поставлены и решены следующие задачи:

проведен поиск информативных критериев оценки сократимости миокарда и сформированы признаковые пространства для решения задач диагностики миокардиального резерва и классификации функционального состояния миокарда;

разработан и исследован ряд экспериментальных моделей с различным уровнем реактивности к инотропным воздействиям, позволяющих синтезировать модели диагностики уровня миокардиального резерва и классификации функционального состояния;

создана модель диагностики уровня миокардиального резерва и диагностический алгоритм классификации функционального состояния миокарда;

разработано программное обеспечение, реализующее предложенные модели и алгоритмы.

2. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ УРОВНЯ МИОКАРДИАЛЬ-НОГО РЕЗЕРВА И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ

2.1. Разработка структуры системы классификации функционального состояния миокарда и определения уровня миокардиального резерва

В автоматизированных диагностических системах структура разрабатываемой системы и соответствующая ей модель принятия решений определяется, исходя из перечня и особенностей поставленных задач, их структурной и функциональной взаимосвязью.

Основу разрабатываемой системы анализа функционального состояния миокарда и диагностики уровня миокардиального резерва составляет блок принятия решений (подсистема классификации), основными функциями которой является формирование набора выходной информации на основании входного вектора диагностических признаков. Анализ искомой предметной области с точки зрения поставленных в работе задач диктует необходимость в построении структуры системы как диагностического инструмента, выступающего в качестве вспомогательного звена в системе "лицо принимающее решение (ЛПР) - объект исследования (ОИ)". При этом, в качестве лица, принимающего решение выступает пользователь системы -специалист данной предметной области, в качестве объекта исследования -классифицируемый биологический объект (лабораторное животное, функциональное состояние миокарда которого требуется оценить). Все остальные модули предлагаемой системы носят характер вспомогательных по отношению к решающему модулю. На рисунке 2.1. показана структурная схема реализации процессов диагностики функционального состояния миокарда и уровня миокардиального резерва животных.

Рис.2.1. Структурная схема реализации процессов диагностики функционального состояния и уровня миокардиального резерва животных.

В представленной схеме пользовательский интерфейс, образуемый подсистемой визуализации, формирования заключения, интерфейса с ЛПР обеспечивает связь подсистемы принятия решений (классификации), с лицом принимающим решение (ЛПР) - пользователем системы. При этом, управление со стороны ЛПР автоматизированной системой диагностики производится посредством подсистемы управления. При реализации методов диагностики функционального состояния тех или иных подсистем сложных биологических систем методом нагрузочных проб, воздействие на объект исследования производится со стороны ЛПР. В качестве связующего звена между аналоговым по своей природе биосигналом и цифровой частью ЭВМ выступает аналоговый интерфейс. Исходная информация, включая и вектор отклика сердечно-сосудистой системы на проводимые воздействия, регистрируемая с объекта исследования (в данном случае величина давления в полости левого желудочка миокарда (РПжОО), поступает на вход подсистемы выделения признаков, в структуре которой можно выделить два модуля: модуль анализа сигналов и модуль формирования признаков. Основным назначением модуля анализа сигналов является автоматический асинхронный анализ сигнала давления в полости левого желудочка миокарда животных с нахождением вектора параметров сократимости за каждый кардиоцикл (рьр2,...,рп). Для формирования входного (со стороны подсистемы классификации) множества диагностических показателей в структуру данной подсистемы включен модуль формирования признаков, решающий следующие задачи:

1. Организация целенаправленного обмена информацией с ЛПР о характере проводимых воздействий, фиксация факта начала и окончания воздействия.

2. Предварительное формирование признакового пространства посредством вычисления вектора величин параметров гемодинамического отклика сердечно-сосудистой системы объекта исследования на проводимые нагрузочные воздействия.

3. Функциональное преобразование полученного вектора параметров, вычисление индексов сократимости, формирование множества входных диагностических признаков для решения каждой из задач по диагностике уровня миокардиального резерва и классификации функционального состояния объекта исследования.

4. Транзит сформированного множества диагностических признаков в подсистему визуализации с целью отображения информации о текущем состоянии сердечно-сосудистой системы объекта исследования в приемлемой для специалистов данной предметной области форме (графики, гистограммы и.т.д.), а также в подсистему классификации. С целью сохранения полученной выборки также производится передача полученной информации в систему управления базой данных.

Подсистема классификации - основное ядро предлагаемой системы, производит все основные действия по нахождению на основании входного множества диагностических признаков величины интегрального миокардиального резерва, классификации уровня функционального состояния миокарда объекта исследования при использовании заложенных (на этапе проектирования системы) решающих правил и обучающей выборки в базе данных, вычисление коэффициента уверенности в правильности классификации, а также передачу полученных данных (номер полученной группы функционального состояния, величина миокардиального резерва, коэффициент уверенности в правильности классификации) в модуль визуализации, формирования заключения и интерфейса с ЛПР. Последний модуль на основании входной информации, посредством формирования запроса в базу данных отображает характеристику классифицируемого объекта в приемлемой для пользователя форме (величина смертности среди животных данной группы, данные гистологических анализов, возможные тактики в фармакологической коррекции нарушений сократимости и.т.д), производит визуализацию уровня миокардиального резерва данного объекта на непрерывной шкале, визуализацию положения объекта исследования в пространстве ото-

бражения по отношению к группам объектам, заложенным в обучающую

выборку.

Для согласования работы всех модулей и подсистем, включенных в структуру разрабатываемой системы, а также для обеспечения управления работой со стороны ЛПР предусматривается общая система управления, в состав которой также добавлена подсистема управления базой данных, решающая следующие задачи.

1. Ведение файловых операций низкого уровня.

2. Обеспечение сохранения информации по запросу ЛПР (исходный сигнал РджО), параметры сигнала давления рьр2, ... ,рп, векторов отклика на нагрузочные пробы, векторов классификационных переменных Х],Х2, ... ,хп> выходного вектора системы классификации), а также сохранение протоколов ведения экспериментальных исследований.

3. Индексирование и сортировка информации, обеспечение возможности поиска требуемых данных по заданным ЛПР критериям, транзит данных, удовлетворяющих критерию запроса, в подсистему визуализации, формирования заключения и интерфейса с ЛПР.

4. Сохранение и представление, по запросу подсистемы классификации пакета данных обучающей выборки.

2.2. Определение списка информативных признаков

Основываясь на результатах современного состояния проблемы можно сделать вывод, что в настоящее время проблема изучения индексов и параметров сократимости миокарда достаточно хорошо освящена в современной литературе. В тоже время, система признаков, описывающая функциональное состояние миокарда на основании гемодинамического вектора отклика сердечно-сосудистой системы животных на проводимые со стороны

ЛГТР воздействия только начинает формироваться и не имеет в современных литературных источниках целостного представления.

Учитывая вышесказанное, в данной работе нами была предпринята попытка систематизации и синтеза признакового пространства характеризующего функциональное состояние миокарда животных по вектору отклика на нагрузочные пробы.

Основываясь на данных последних лет, молено сделать вывод, что информативными показателями, применяемым в современной экспериментальной практике, отражающими функциональное состояние миокарда являются: сигнал давления в левом желудочке (это наиболее важный критерий оценки интегральной сократимости миокарда) и электрокардиосигнал [1, 111]. При обработке исходной информации необходимо выбрать такие критерии оценки сигнала, которые в наибольшей мере оценивали бы степень дисфункции миокарда и изменение его сократимости, при этом под изменением сократимости большинство исследователей понимает именно те сдвиги в сократительной способности сердца, которые определяются внутренними, а не внешними (пост- и преднагрузками) обстоятельствами.

Учитывая тот факт, что при регистрации электрокардиосигнала при использовании диагностической катетеризации сердца, эксперимент проводится при открытой грудной клетке, что ведет к значительному снижению амплитуды сигнала, делая затруднительным процесс его автоматической обработки с заданной точностью, мы отказались от его регистрации, а величину RR интервала определяли по сигналу, определяющему величину давления в левом желудочке миокарда.

Группы исследуемых объектов с различным уровнем чувствительности к инотропным воздействиям были получены при помощи моделирования различных повреждающих факторов у интактных животных. Медицинскими экспертами в качестве повреждающих факторов были выбраны стресс-повреждающее воздействие, моделирование питуитрин-изадриновой миокардиопатии, моделирование острого инфаркта, а также несколько

41 ^

групп были получены после коррекции повреждающих воздействий фармакологическими средствами. В качестве показателей сократимости, регистрируемых при анализе сигнала давления на начальном этапе исследования-были выбраны [112,113]: систолическое и диастолическое давление (Ртах, Ршп), максимальная скорость сердечного выброса (+с1р/сктах), максимальная скорость релаксации миокарда (-с1р/с11:тах), частота сердечных сокращений (НИ.) и площадь, ограничеваемая сигналом за время одного кардиоцикла (Б). Учитывая тот факт, что регистрация гемодинамических показателей в покое имеет ограниченное значение [1], был разработан комплекс нагрузочных проб (см. п. 3.1) для исследования параметров вектора отклика сердечнососудистой системы на следующие воздействия: нагрузка миокарда посредством дозированного введения в сердечно-сосудистую систему животных дозированного объема изотонического раствора (нагрузка объемом), воздействие адреналином и пережатие восходящей аорты. Так как максимальный гемодинамический ответ сердечно-сосудистой системы был получен при пережатии аорты, оценка уровня миокардиального резерва и формирование признакового пространства для решения данной задачи производилась при проведении данной нагрузочной пробы. Величина реакции при проведении экспериментальных исследований нами проводилась с использованием двух методов:

1. Оценка реакции сердечно-сосудистой системы как разница между величиной параметра сигнала давления в полости левого желудочка миокарда при проведении воздействия (р 1 В0зЛ,р2П03д,... ,рпВОзД) и исходным параметром сигнала давления (р 1 Исх,р2Исх,• • ■ ,рпИсх), т.е.

ЛрР=р1Возд-р1исх (2.1);

где 1=1 ..п, п -общее количество параметров сигнала давления.

2. Оценка реакции сердечно - сосудистой системы в процентном отношении прироста величины показателя сигнала давления при проведении нагрузочной пробы и в исходном значении:

Р1Г=( Р1возд/Р1исх)-Ю0%.

Как показали проведенные исследования, при вычислении величин реакции в процентном отношении, величина внутригрупповой дисперсии получается значительно большей, чем при использовании первого метода, что скорее всего связано с тем фактом, что исходное значение величин параметров сигнала для животных, принадлежащих к одной группе имеет различное значение и при одинаковой величине изменения параметра сигнала, конечное значение величины реакции получается различным, что определяется выполнением неравенства вида:

((р1возд+ Api)/ (pincx+Api)) > ( р1возд/ p%cx),

где Api - разница между исходным параметром сигнала давления среди животных одной группы.

Проведенное исследование для определения статистической зависимости между исходной величиной параметра сигнала давления piHCX и величиной параметра при проведении нагрузочной пробы показывает весьма слабую взаимосвязь между данными параметрами (коэффициент корреляции Пирсона г<0.2). Таким образом, при формировании признакового пространства для определения функционального состояния миокарда животных и уровня миокардиального резерва при использовании метода нагрузочных проб, предпочтительнее производить вычисление значение величин реакции сердечно - сосудистой системы животных по первому методу в соответствии с (2.1).

Далее оценивалась степень корреляции между величинами реакций на предъявляемые воздействия с целью исключения наиболее коррелированных между собой и наименее информативных признаков. Для решения данной задачи нами были использованы различные методы:

1. Селекция признаков по относительному дисперсионному разбросу (внутриклассовой вариации). При использовании данного метода каждый признак характеризуется величиной Vi = 100 * Di / Ei [114].

Здесь Di, Ei - оценки математического ожидания и дисперсии соответственно, i=l...п, где 11 - общее количество признаков. После определения

величины VI строится гистограмма, по которой, начиная с нижней границы производится исключение факторов, имеющих значение ниже порогового

^пор.

2. По парной корреляции, путем построения векторов парной корреляции признаков Р.[кД] , к=1,п; 1=1,п, где п-количество признаков, и Щкд] -ранжированное с точностью до 0.1 абсолютное значение коэффициента парной корреляционной связи между признаками к и г Селекция производилась с выбором факторов, у которых значение парной корреляции составляет значение меньше порогового Ыпор. [115];

Использование первых двух методов было проведено в качестве предварительного анализа. Так, использование селекции признаков по относительному дисперсионному разбросу позволило выявить представительность отдельных признаков как внутри класса так и вне его, построение векторов парной корреляции - оценить величины линейных зависимостей между исходными признаками. Однако, первый метод не позволяет оценить величины линейной зависимости между исходными классификационными переменными, а также оставляет в генерируемой совокупности признаки, положительно не влияющие на вероятность правильной классификации в конечном итоге. Использование второго метода позволило выявить существующие линейные зависимости между исходными классификационными переменными, в частности между величиной НЯ и параметром Б, однако данный метод не обладает возможностью оценки информативности отдельного признака. Раздельное применение данных методик в качестве критерия отбора, как показало проведенное моделирование, приводит к получению противоречивых результатов, в то время как и совместно взятые, в рамках одного метода, не лишены определенных недостатков. Так, метод селекции признаков по относительному дисперсионному разбросу, как показывают результаты исследований, не столько отражает свойства признака в смысле деления структуры формируемого пространства на классы, сколько говорит о равномерности или неравномерности распределения значений признака по

классам. Более значимые результаты были получены при использовании следующих трех методов:

3. По информационному показателю силы влияния (ИПВ) [116]. Данный критерий отсева основывается на свойствах информационной энтропии и заключается в следующем: для каждого признака XI (1=1 ..п, где п- общее количество признаков) строится гистограмма его значений, по которой оценивается общая энтропия Э1 Поступая аналогичным образом в каждом классе, получаем внутриклассовые энтропии Эк (к=1..т, где V - общее количество классов). Тогда показатель негэнтропии будет найден исходя из следующего выражения:

(¿Х-эМ

нэ1=Э1-^-,

где N - общее количество объектов во всех классах, к - количество классов, П1 - количество объектов в \ - м классе (1=1...к), Эк,.внутриклассовая энтропия. Отсюда имеем показатель информативной силы влияния (ИПШ):

/нэ

ИПВ1 = ■> на основании которого выбирается оптимальный набор

признаков, с максимальными значениями показателя ИПШ.

4. Метод отбора переменных на основании величины отношения внутренней обобщенной дисперсии к общей обобщенной дисперсии для от-бирамых переменных [105]. При использовании данного метода внутренняя обобщенная дисперсия вычисляется как определитель внутригрупповой матрицы перекрестных произведений \¥(х) для переменных х=(х1,х2,...,хр), и аналогично, общая обобщенная дисперсия есть определитель общей матрицы перекрестных произведений Т(х) для этих переменных. Отношение

Л,(х) = \¥(х)Ш Т(х) называется X - статистикой Уилкса. Оно принимает значения между нулем и единицей. Большие значения указывают на слабое разделение между группами, в то время как малые значения - на хорошее разделение между груп-

пами (по крайней мере между некоторыми из них). Мультипликативное

приращение

Х(их) = А((х,и)/ А,(х)

в Х(х), получаемое при добавлении переменной и к множеству х=(х1,х2,...,хр), называется частной X - статистикой. Соответствующая Б -статистика есть

Заключение диссертации по теме «Управление в биологических и медицинских системах (включая применения вычислительной техники)», Скопин, Дмитрий Евгеньевич

3.4. Выводы по главе

Анализ результатов данной главы позволяет сделать вывод о том, что предлагаемые в данной работе подходы могут успешно использоваться при оценки эффективности фармакологической коррекции ишемических повреждений миокарда у животных с использованием разработанной нами автоматизированной системы диагностики уровня миокардиального резерва и классификации функционального состояния миокарда.

По результатам работы впервые получены математические модели диагностики уровня миокардиального резерва и принятия решений для задачи классификации функционального состояния миокарда животных.

Качество принятия решений по всем задачам лежит в пределах, определенных в медико-технических требованиях пользователей.

Предложенные методики и алгоритмы обеспечивают приемлемое для практики качество классификации для различных структур и типов диагностируемых классов в условиях нечеткого вывода.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предлагаемая работа посвящена решению научных и практических проблем, связанных с разработкой автоматизированной системы диагностики уровня миокардиального резерва животных и распознаванию функционального состояния миокарда для задач оценки эффективности использования того или иного подхода в фармакологической коррекции нарушений сократимости при ИБС, а также определения эффективности использования новых фармакологических средств.

1. Проанализированы количественные признаки, отражающие исходное состояние миокардиального резерва и синтезированы признаковые пространства для решения задачи диагностики уровня миокардиального резерва животных и классификации функционального состояния миокарда, что создает предпосылки для дальнейшего совершенствования методов, моделей и алгоритмов оценки эффективности фармакологической коррекции ишемических повреждений сердца.

2. Построена модель диагностики миокардиального резерва животных как количественного показателя, позволяющая поднять на новый качественный уровень процесс оценки эффективности фармакологической коррекции ишемических повреждений миокарда.

3. Получена методика получения модифицированных показателей сократимости для решения задачи классификации функционального состояния миокарда, котрые обладают меньшей внутригрупповой дисперсией и лучшими описательными способностями. Это дает возможность на 40% увеличить вероятность правильной классификации соответствующих моделей.

4. Разработан диагностический алгоритм для распознавания функционального состояния миокарда животных с четким и нечетким выводом, позволяющий оценить текущее функциональное состояние сердца, а следовательно подоити с новых позиции к решению задачи по определению эффективности использования фармакологической коррекции нарушений сократимости миокарда.

5. Проведена аппробация программно-технического комплекса автоматизированного определения миокардиального резерва и распознавания функционального состояния миокарда биологических объектов. Опытная эксплуатация показала высокую диагностическую надежность разработанных методов и программных средств, что дает в руки исследователя новый инструмент, освобождающий человека от рутинной работы, сокращающий время и конечную стоимость исследований, поднимающий на новый уровень процесс оценки эффективности фармакологической коррекции нарушений сократимости миокарда.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Скопин, Дмитрий Евгеньевич, 1998 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Беленков Ю.Н. Неинвазивные методы диагностики ишемической болезни сердца. // Кардиология. -1996,- №1.

2. Beller G., Gibson R. Sensitivity, specifity and prognostic significance of noninvasive testing for occult or known coronary disease. // Progr. Cardiovasc. Dis. -1987,- Vol. 29,- №4,- P. 241-270.

3. Changes in blood pressure and heart period variability in patients with recent acute myocardial infarction. /KardosA., HalmaiL., Rudas L., Csanady M. // Clin. Sci. - 1996. - Vol. 91. - P. 52-55.

4. Bigger J.T., Fleiss J.L., Kleiger R. The relationship among ventricular arrhythmias, left ventricular dysfunction, and mortality in the 2 years after myocardial infarction. // Circulation. - 1986. - №74. - P. 250-258.

5. Stadius M.L., Davis K., Maynard D. Risk stratification for 1 year survival based on characteristics identified in the early hours of acute myocardial infarction. // Circulation. - 1986. - № 74. - P. 712-721.

6. Автоматизированная система для оценки состояния переферийной гемодинамики. / Козлов И.И., Овсяник В.П., Сантоцкая Я.Ю., Игнатенко Е.В. // Медицинская техника.-1989.-Ш.-С.29-33.

7. Левин Р., ДрангД., Эделсон В. Практическое введение в технологию искуственного интеллекта и экспертных систем с илюстрациями на Бейсике: Пер. с англ.- М..Финансы и статистика, 1990.

8. Осуга С. Обработка знаний: Пер. с япон,- М.:Мир, 1989.

9. Попов Э.В. Экспертные системы: Решение неформализованных задач в диалоге с ЭВМ. -М.: Наука, 1987.

10. Савенкова И.В. Разработка автоматизированной поликлинической системы диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта: Дис.канд.тех.наук: 05.03.09. Курск.1997. - С.65.

11. Статистические и динамические экспертные системы: Учебн.пособие / Э.В.Попов, И.Б.Фоминых, Е.Б. Кисель, М.Д. Шапот,-М.:Финансы и статистика, 1996.-320с.

12..Уотерман Р.Д., Ленат Д., Хейсе-Рот Ф. Построение экспертных систем : Пер.с англ.- М.: Мир, 1987.

13. Экспертные системы: Пер. с англ. / Под ред. Р.Форсайта.-М.:Радио и связь, 1987.

14. Элти Дж. Кумбс Экспертные системы: концепции и примеры: Пер.сангл,-М.: Финансы и статистика, 1987.

15. Bandler W., Kohout L.J. Probabilistic versus fuzzy production rules in expert systems // Int.J. Man-Machine studies.-1985.- Vol. 22,- P.347 -353.

16. Buchanan B.G. and Shortliff E.H. Rule Expert Systems- The MYCIN Experiments of the Stanford Neuristic Programming Project.- Addison-Wesley. -1984.

17. Davis R., Lenat D. Knowledge-Based Systems in Artificial Intelli-gence.-S.l.:Me Gaw-Hill, Inc., 1982.

18. Negoita, C.N.: Expert System and Fuzzy Systems. The Benjamin Cam-mings Publishing Co., Menlo Park, CA, 1985.

19. Puppe F. Diagnostisches Problemlosem mit Experten system //Informatik - Fachberichte.-Berlin: Heidelberg;N.-Y.:Springer.-1987.- Vol. 148.-P.34-40.

20. Автоматизированные медико-технологические системы в 3-х частях:Монография /А.Г.Устинов, В.А.Ситарчук, Н.А.Кореневский, Под ред. А.Г.Устинова.Курск.Гос.тех.унив-т.Курск, 1995.-390с.

21. Edmin М., Taddei A., Varanini М., Pola S., et. al. Electrocardiographic and signal monitoring in ischamic heart disease: state of the art and perspective. // J. Med. Eng. Technol. -1997. - Sep.- Vol.21. -№ 5. - P. 162-165.

22. Pinsky M.R., Perlini S., Solda Р.1., et. al. Detection of cardiac insufficiency by computer-assisted monitoring of the response of intra-cardiac hemodynamics to exercise test in patients with ischemic heart disease with similar lesions of the coronary arteries (patient selection for the aortocoronary bypass). // J. Crit. Care. -1996. -Jim. -Vol. 2. -P. 65-67.

23. Virtanen K.S. Evidence of myocardial ischaemia in patients with chest pain syndromes and normal coronary angiograms. // Acta. Med. Scand. Suppl. -1985.-№ 694. -P. 58-68.

24. The comparative effects of dopamine and dobutamine on ventricular mechanics after coronary artery bypass grafting: a pressure-dimension analysis. Van Trigt P., Spray T.L., Pasque MFC., Peyton R.B., Pellom GL, Wechsler AS. // Circulation. -1984. -Sep 70:3 P.- II12-1117.

25. Coronary flow reserve calculated from pressure measurements in humans. Validation with positron emission tomography. Bruyne B., Baudhuin T., Melin JA., Pijls NH., Sys SU., Bol A., Paulus WJ., Heyndrickx GR„ Wijns W. // Circulation, -1994. -Vol. 3,- № 89. -P. 1013-1022.

26. Nichols WW, Nicolini FA, Yang B. Attenuation of coronary flow reserve and myocardial function after temporary subtotal coronary artery occlusion and increased myocardial oxygen demand in dogs. // J. Am. Coll. Cardiol. -1994 -Sep. -№24(3) -P. 795-803.

27. Haber HL, Powers ER, Gimple LW Intracoronary angiotensin converting enzyme inhibition improves diastolic function in patients with hypertensive left ventricular hypertrophy. // Circulation. -1994. -№6. -P.2616-2625.

28. Petersen M., Williamins T., Erickson M. Right ventricular pressure, dp/dt, and preejection interval during tilt induced vasovagal syncope. // Pacing. Clin. Electrophysiol. -1997. -№20. -P. 806-809.

29. Burkhoff D, Tyberg JV. Why does pulmonary venous pressure rise after onset of LV dysfunction: a theoretical analysis. // Am. J. Physiol. -1993. -Vol. 2. -№5. P. 1819-1828.

30. Cohen A, Weber H, Chauvel C. Comparison of arbutamine and exercise echocardiography in diagnosing myocardial ischemia. // Am. J. Cardiol. -1997 Vol. 6.-№79.-P. 713-716.

31. Cloarec-Blanchard L. Heart rate and blood pressure variability in cardiac diseases pharmacological implications. //Fundam. Clin. Pharmacol. -1997. -Vol. 1. -№11.-P. 19-28.

32.Kardos A., Halmai L., Rudas L. et. al. Changes in blood pressure and heart period variability in patients with recent acute myocardial infarction. // Clin. Sci. (Colch). -1996. -№91. -P 52-55.

33. Reitan J.A., Moore P.G., Kien N.D. et. al. The relationship between systolic pressure and stroke volume describes myocardial contractility. // J. Car-diothorac. Vase. Anesth. -1995. -№9. -P.676-683.

34. Mizutani T., Onoda K., Katayama Y. et. al. Measurement of myocardial blood flow in coronary artery bypass surgery. // Cardiovasc. Surg. -1993. -№5. -P.563-568.

35 Bishop A., White P., Oldershaw P. et. al. Clinical application of the conductance catheter technique in the adult human right ventricle. // Int. J. Cardiol. -1997. -№58(3). -P.211-221.

36. Arnould J.I., Saadjian A., Fondarai J.A. et. al. Hemodynamic data in prognosis of myocardial infarct. //Acta. Cardiol. -1975. - Vol 3. -№30. -PI 81-197.

37.Zierhut W., Rudin M., Robertson E. et. al. Time course of spirapril-induced structural and functional changes after myocardial infarction in rats followed with magnetic resonance imaging. // Cardiovasc. Pharmacol. -1993. -№21(6). -P.937-946.

38. Heden B, Ohlsson M, Rittner R, Pahlm 0. et al. Agreement between artificial neural networks and experienced electrocardiographer on electrocardiographic diagnosis of healed myocardial infarction. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1995. -№28(4). -P.1012-1016

39. Baxt W.G., Skora J. Prospective check of correctness of artificial neural networks trained to identify of myocardial infarction. // The Lancet. -1996. -№1 (347). -P.12-15.

40. Downs J, Harrison RF, Kennedy RL. Application of the fuzzy ARTMAP neural network model to medical pattern classification tasks. // Artif. Intell. Med. -1996. -№8(4). -P.403-428.

41. Nelson TR, Boone JM.Mapping myocardial activation distributions using neural networks: 2-D simulation results. // Am. J. Physiol. - 1994. - №11(267). - Part 2. -P 2058-2067.

42. Relationship between mitral valve prolapse and arrhythmogenic right ventricular disease. Costa AM, Maia IG, Cruz Filho F, Fagundes ML, Sa R, Alves P // Arq Bras Cardiol 1996 Dec;67(6):379-383.

43. Silver D.L., Hurwitz G.A. The predictive and explanatory power of inductive decision trees: a comparison with artificial neural network learning as applied to the noninvasive diagnosis of coronary artery disease. // J. Investig. Med. - 1997. -№2(45). -P.99-108 .

44. A comparison of performance of mathematical predictive methods for medical diagnosis: identifying acute cardiac ischemia among emergency department patients. Selker HP, Griffith JL, Patil S, Long WJ, DAgostino RB. // J. Investig. Med. - 1995. - Oct;43(5). - P:468-476

45. Heart rate variability as a means of assessing prognosis after acute myocardial infarction. A 3-year follow-up study. Quintana M, Storck N, Lindblad LE, Lindvall K, Ericson M Eur. Heart. J. - 1997. - May . -№18(5). - P 789-797

46. Beat-to-beat wavelet variance of the QRS complex as a marker of arrhythmogenic substrate in ventricular tachycardia patients.Popescu M, Laskaris N, Chiladakis I, Stathopoulos C, Cristea P, Manolis A, Bezerianos A // Physiol Meas 1998 Feb;19(l). - P: 77-92

47. Gomis P, Jones DL, Caminal P. Analysis of abnormal signals within the QRS complex of the high-resolution electrocardiogram. // IEEE Trans Biomed Eng. - 1997. - Aug;44(8). - P: 681-693

48. The application of methods of non-linear dynamics for the improved and predictive recognition of patients threatened by sudden cardiac death. Voss A, Kurths J, Kleiner HJ, Witt A, Wessel N, Saparin P, Osterziel KJ, Schurath R, Dietz R // Cardiovasc Res. - 1996. - Mar;31(3); P.419-433

49. Татарченко И.П., Позднякова H.B., Морозова О.И. Прогностическая оценка поздних потенциалов желудочков и показателей вариабельности ритма сердца у больных ИБС // Кардиология. - 1997. - Т. 37. №10.

50. Simson М.В. Use of signals in the terminal QRS complex to indentify patients with ventricular tachycardia after myocardial infarction. // Circulation. -1981.-№64.-P.: 235-242.

51. Breithardt G., Cain M.E., El-Sherif N. Standarts for analysis of ventricular late potentials using high-resolution or signal-averaged electrocardiography. A statement by a Task Forse Committe of the European Society of Cardiology AMA and ACC. // Circulation. -1991. - № 83. - P.: 1481-1488.

52. Zimmermann ML, Adamec R., Simonin P. Beat-to-beat detection of ventricular late potentials with high-resolution electrocardiography. // Am. Heart J. 1991. -№ 121. - P.: 576-585.

53. Development and validation of an automated method of the Selvester QRS scoring system for myocardial infarct size. /Pope JE, Wagner NB, Dubow D, Edmonds JH, Wagner GS, Haisty WK Jr // Am. J. Cardiol. - 1988. - Apr. -№61(10).-P.: 734-738

54. Using automated analysis of the resting twelve-lead ECG to identify patients at risk of developing transient myocardial ischaemia--an application of an adaptive logic network. / Polak MJ, Zhou SH, Rautaharju PM, Armstrong WW, Chaitman BR // Physiol. Meas. - 1997. - Nov. - №18(4). - P.:317-325

55. Skyschally A., Schulz R, Heusch G. CORD AT II: a new program for data acquisition and on-line calculation of hemodynamic and regional myocardial dimension parameters // Comput. Biol. Med. - 1993. - № 23(5).- P.: 359-367.

56. Ischaemia monitoring with on-line vectorcardiography during dobutamine stress echocardiography in patients after an episode of unstable coronary artery disease. / Lundin P, Eriksson SV, Andren B, Lindahl B, Tornvall P, Melcher A. // J. Intern. Med. - 1998. - Jul. -№244(1). - P.: 61-70

57. Myocardial tissue characterization after acute myocardial infarction with wavelet image decomposition: a novel approach for the detection of myocardial viability in the early postinfarction period. / Neskovic AN, Mojsilovic A, Jovanovic T, Vasiljevic J, Popovic M, Marinkovic J, Bojic M, Popovic AD. // Circulation. - 1998. - Aug. - №18(7). - P.: 634-641

58. Predicting the severity of coronary lesions by the continuous recording method of exercise two-dimensional echocardiography. /Mitsuhashi T, Shiina A, Kuroda T, Yamasawa M, Fujita T, Suzuki O, Seino Y, Nishinaga M, Shimada K // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 1995. - Sep. -№8(5 Pt 1). -P.: 703-709

59. Digital 3D image reconstruction of ventriculocapillary communication as revealed in one case after transmyocardial laser revascularization. / Schweitzer W., Maass D., Schaepman M., Wagen M., Ranson D., Hardmeier T. // Pathol. Res. Pract. - 1998. - №194(2). - P. 65-71

60. Veyrat C., Pellerin D., Larrazet F. Myocardial Doppler tissue imaging: past, present and future. // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. -1997. - №90(10). - P. 13911402.

61. Regional myocardial infarction at operation. An automated system of identification. / Green R, Siegel L, Hill A, DeWeese J, Stewart S. // Arch. Surg. -1975.-№110(11).-P. 1416-1418

62. Vineis P., Rainoldi A . Neural networks and logistic regression: analysis of a case-control study on myocardial infarction. // J. Clin. Epidemiol. - 1997. -Nov.-№50(11).-P. 1309-1310

63. Karlos M., Lukas T. Early assessment of patients with suspected acute myocardial infarction by biochemical monitoring and neural network analysis. // Clin. Chem. - 1997. - Oct. -№43(10). - P. 1919-1925

64. Беленков Ю.Н. Индексы сократимости миокарда как средство изучения инотропных реакций различных камер сердца в компьютерном эксперименте // Физ.жур.СССР им.Сеченова. - N1. - 1991. - С. 81-92.

65. Изаков В.Я., Иткин Г.П., Мархасин B.C. Биомеханика сердечной мышцы. М.: .- 1981.-302 с.

66. Шидловский В.А., Лищук В.А., Цатурян А.К. Моделирование работы сердца. // Физиология кровообращения. М.:Наука. -1980, с.186-198.

67. Aarts E.H.L., Korst J.H.M. Boltzmann machines and theirapplications // Lect. Notes. Comput. Sci. - 1987. - Vol. 258. P. 34-50.

68. Artificial Intelligence. // Amsterdam: Time - Life - Books, 1986.

69. Cross Michael. Brain ware hits Japanese computers.// New Sci.- 1988,-№120 (1640).-p. 33.

70. Early assessment of patients with suspected acute myocardial infarction by biochemical monitoring and neural network analysis. / Ellenius J, Groth T, Lindahl B, Wallentin L. // Clin. Chem. - 1997. - Oct. - №43(10). - P. 1919-1925.

71. Simon BP, Eswaran C. An ECG classifier designed using modified decision based neural networks. // Comput. Biomed. Res. - 1997 Aug.-№ 30(4). -P. 257-272

72. Heden B, Ohlin H, Rittner R Acute myocardial infarction detected in the 12-lead ECG by artificial neural networks. // Circulation. -1997. - № 96(6). P. 1798-1802

73. Automated interpretation of myocardial SPECT perfusion images using artificial neural networks. / Lindahl D, Palmer J, Ohlsson M, Peterson C, Lundin A, Edenbrandt L. // J. Nucl. Med. - 1997. - Dec. - 38(12). - P. 1870-1875.

74. Treliven P. Neurocomputers. // London: University college. - 1989.

75.Галушкин А.И. Синтез многослойных систем распознавания образов. М.: Энергия. - 1974. 386 с.

76. Дуда Р., Харт Р. Распознавание образов и анализ сцен. -М.: Мир,

1976.

77. Распознавание образов и медицинская диагностика / Под ред. Ю.И. Неймарка, Глав. ред. физ.-мат. литературы издательства "Наука", М., 1972.-328 с.

78. Фукунага К. Введение в статистическую теорию распознавания образов: Пер. с англ. -М.: Мир, 1987.

79. Кэнал JI. Обзор систем для анализа структуры образов и разработки алгоритмов классификации в режиме диалога // Распознавание образов при помощи цифровых вычислительных машин. - М.:Мир, 1974.

80. Александров В.В., Алексеев А.И., Горский Н.Д. Система обработки разнотимных данных СИТО. 2. Интерактивный вариант. - JL: ЛНИВЦ АН СССР, 1982.

81. Кореневский Н.А. Принципы и методы построения интерактивных систем диагностики и управления состоянием здоровья человека на основе полифункциональных моделей: Дис. докт. техн. наук: Санкт-Петербург, 1993.-322 с.

82. Кэнал Л. Обзор систем для анализа структуры образов и разработки алгоритмов классификации в режиме диалога // Распознавание образов при помощи цифровых вычислительных машин. М.: Мир, 1974.

83. Samnion Y.W.A. Nonlinear mapping for Data Structure Analysis // IEEE Trans. Comput. - 1969. - N5. - P.401 - 409.

84. Schwartz W., Patil R., Srolovits P. Artifical Intelligence in Medicine: Where Do We Stand // New Engl. J. Med. - 1987. -Vol. 316. - P.685-688.

85. Александров B.B., Алексеев А.И., Горский Н.Д. Система обработки разнотимных данных СИТО. 1. Методологические основы - Л.: ЛНИВЦ АН СССР, 1982.

86. Прикладная статистика: классификация и снижение размерности / Под ред. С.А. Айвазяна. - М.: Финансы и статистика, 1989.

87. Woo Н.М., Kim Y. A model imaging system with electrical impedance //Ibid. -Vol. 1.-P.343-346.

88. Акимова Э.К. Экспертная система-консультант для врача-эпидемиолога. //Медицинская техника. 1989.№3. С. 24-28.

89. Корженевич И.М. Информационная медицинская система "Пульмонолог" // Материалы 5 Научно-технической конференции с международным участием "материалы и упрочняющие технологии" 20.11.97. - Курск, 1997.

90. Мелихов А.Н., Бернштейн Л.С., Коровин С.Я. Расплывчатые ситуационные модели принятия решений // Учеб. пособие, Таганрог: ТРТИ, 1986.

91. Рао С. Р. Линейные статистические методы и их применения. - М.: Наука, 1968. - 547 с.

92.Федосеев В.Н. Фокусирующая импедансная томография // Измерения в медицине и их метрологическое обеспечение:Тез.докл.1Х Всесоюз.конф.-М.,1989.-С.26.

93. Negoita, C.N.: Expert System and Fuzzy Systems. The Benjamin / Cammings Publishing Co., Menlo Park, CA, 1985.

94. Saoty Т. Measuring the fuzziness of sets // Cybernetics.-1974,- Vol. 4,

N4,-P. 53-61.

95. Соколова И.В. Система автоматизированной диагностической оценки функционального состояния сосудов головного мозга по энцефалограмме//Медицинская техника . - 1986. -№2. -с. 9-13.

96. Рубинштейн C.JI. Основы общей психологии,- М.: Педагогика, 1946.

97. Агаджанян H.A. Экология и здоровье человека // Вестник новых медицинских технологий .-1996.-Т.3,N2,- С.52-56.

98. Александров В.В.,Алексеев А.И.,Горский Н.Д. Анализ данных на ЭВМ (на примере системы СИТО).-М.: Финансы и статистика, 1990.

99. Кореневский H.A. Интерактивные системы диагностики и коррекции состояния здоровья человека с оценкой качества деятельности врача. - Курск: Изд-во межотраслевого территориального центра ЦНТИ, 1992.

100..Пат. 4733667 США,МКИ 4 А 61 N 1/36. Glosed loop control of cardiac stimulator utilizing rate of change of inpedance/ A.L.Olive, B.D.Pederson R.W.Salo.- Опубл. 29.03.88,Бюл. N 12.

101. Александров B.B., Горский Н.Д. Алгоритмы и программы структурного метода обработки данных. -JL: Наука, 1993.

102. Терехина А.Ю. Анализ данных методом многомерного шкалирования. - М.: Наука, 1986

103. Раудис Ш, Пикялис В., Юшкавичус К. Экспериментальное сравнение тринадцати алгоритмов классификации // Статистические проблемы управления. - Вильнюс: Институт математики и кибернетики АН ЛитСССР, 1975. - Вып. 11. - С.53-80.

104. Хартли О.Г. Многомерный дискриминационный анализ // Факторный, дискриминантный и кластерный анализ. Под. ред. И.С. Енюкова, Пер. с англ. М.: Финансы и статистика. - 1989. - С. 98-122.

105. Дженнрич P.M. Пошаговый дискриминантный анализ // Статистические методы для ЭВМ7 под ред. К. Энслейна, Э. Релстрона, Г.С. Уилфа: Пер. с англ. - М.: Наука. 1986. С. 94-113.

106. Уилф Г.С. Метод коалиций в статистическом дискриминантном анализе // Статистические методы для ЭВМ / под ред. К. Энслейна, Э. Релстрона, Г.С. Уилфа: Пер. с англ. - М.: Наука. 1986. С. 113-135.

107. Дубров A.M. Обработка статистических данных методом главных компонент. - М: Статистика, 1978. -134 с.

108. Кендалл М., Стьюарт А. Многомерный статистический анализ. -М.: Наука, 1976.

109. Тьюки Дж. Анализ результатов наблюдений. Разведочный анализ. - М.: Мир, 1981.-693 с.

110. Краскел Д. Многомерное шкалирование и другие методы поиска структуры // Статистические методы для ЭВМ / под ред. К. Энслейна, Э. Релстрона, Г.С. Уилфа: Пер. с англ. - М.: Наука. 1986. С. 113-135.

111. Сахаров М.П., Орлова Ц.Р., Трубецкой A.B., Васильева H.H. Разработка неинвазивного метода определения расчетной величины максимального давления в левом желудочке, соответствующего изоволюмиче-скому сокращению. - Бюллетень Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР, N1, 1978, с.88-94.

112. Савицкий Н.М. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики -3-е изд. - JI. 1974.

113. Орлов JI.JL, Шилов A.M., Ройтберг Г.Е. Сократительная функция и ишемия миокарда. М.: Наука, 1987.

114. Самуйленко Е.В. Компьютерные системы биотехнологических исследований. М.: 1993,- 432 с.

115. Борисенков Е.П., Романов М.А. Алгоритмы и программы стати-стическойобработки данных на ЭВМ. Гидрометеорологическое издание. Л.: 1969. 346 С.

116. Методы современной биометрии. / Московское общество испытателей природы. -М.: Изд. МГУ 1978. - 207.

117. Краскел Д. Многомерное шкалирование и другие методы поиска структуры // Статистические методы для ЭВМ / под ред. К. Энслейна, Э. Релстрона, Г.С. Уилфа: Пер. с англ. - М.: Наука. 1986. С. 113-135.

118. Karamanoglu M. A system for analysis of arterial blood pressure waveforms in humans. Comput. Biomed. Res. 1997 Jun; 30(3):244-255

119. Кокс P., Нолл M., P. Артур. Анализ энцефалограмм, кривых кровяного давления и электрокардиограмм на цифровых вычислительных машинах // Распознавание образов при помощи цифровых вычислительных машин. Под ред. J1. Хармана, М.: 1974.

120. Кореневский H.A. Оценка динамики функциональных состояний механизаторов в условиях монотонной результативной деятельности. Методические рекомендации / Под ред. К.В. Судакова. - М.: Минздрав СССР, 1993.

121. Лбов Г.С. Методы обработки разнотипных экспериментальных данных. - Новосибирск: Наука, 1981

122. Малышев Н.Г., Бернштейн Л.С., Боженюк A.B. Нечеткие модели для экспертных систем в САПР. - М.: Энергоатомиздат, 1991. - 136 с.

123. Репин C.B., Шеин С.А. Математические методы обработки статистической информации с помощью ЭВМ. Минск, 1990. - 128 с.

124. Исследование кардиопротекторного действия каптоприла в экспериментах с регистрацией трансмуральной компрессии в очаге ишемии. / Пичугин В.В., Покровский М.В, Артюшкова Е.Б, Скопин Д.Е. Тезисы докладов IV российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва 1997. С. 112.