Диагностика синдрома множественной эндокринной неоплазии первого типа у больных с органическим гиперинсулинизмом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат медицинских наук Васильев, Иван Алексеевич

• Васильев, Иван Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Васильев, Иван Алексеевич

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Характеристика обследованных больных и методов исследования

Глава 3. Клинико-лабораторная диагностика синдрома МЭН-1 у больных с инсулиномой

3.1 Клиническая симптоматика

3.2 Лабораторная диагностика

Глава 4. Топическая диагностика синдрома МЭН-1 у пациентов с инсулиномой

Глава 5. Обсуждение результатов исследования 86 Выводы 97 Список литературы

Список сокращений

АКО - алиментарно-конституциональное ожирение

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АСЗК - артериально-стимулированный забор крови

ВИЛ - вазоактивный интестинальный полипептид

ИГХ - иммуногистохимический

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ИОУЗИ - интраоперационное ультразвуковое исследование

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

МЭН-1 - множественная эндокринная неоплазия первого типа

НЭО - нейроэндокринная опухоль

ОГ - органический гиперинсулинизм

ПГПТ - первичный гиперпаратиреоз

ПЖ - поджелудочная железа

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

СЗЭ - синдром Золлингера-Эллисона

СТГ - соматотропный гормон

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭндоУЗИ - эндоскопическое ультразвуковое исследование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика синдрома множественной эндокринной неоплазии первого типа у больных с органическим гиперинсулинизмом»

Органический гиперинсулинизм является нечастым заболеванием и встречается в 2-4 наблюдениях на один миллион населения в год. Чаще всего его причиной является [3-клеточная опухоль (инсулинома) поджелудочной железы, которая составляет до 70% всех гормонально-активных опухолей этого органа [87, 94, 107, 111]. Кроме того, причиной болезни могут быть микроаденоматоз или гиперплазия р-клеток поджелудочной железы (незидиобластоз). Это заболевание в течение 3-5 лет от его начала приводит к тяжелым и часто необратимым изменениям в организме человека, являясь причиной выраженной энцефалопатии и потери трудоспособности. Примерно 15-25% инсулином поджелудочной железы диагностируются в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1 или синдром Вермера) [25, 61, 84].

При синдроме МЭН-1 обычно синхронно или последовательно развиваются эндокринно-клеточные гиперпластические процессы и опухоли паращитовидных желез, поджелудочной железы, передней доли гипофиза, гастроинтестинального тракта, реже - тимуса, легких, щитовидной железы, надпочечников, яичников. Выявление МЭН-1 очень важно, так как наличие данного синдрома коренным образом влияет на дальнейшую тактику лечения и прогноз заболевания.

Диагностика синдрома МЭН-1 представляет значительные трудности, что, прежде всего, связано с множественным поражением и частым развитием микроаденом и гиперплазии эндокринной ткани органов мишеней по сравнению со спорадическими опухолями.

Комплексное дооперационное обследование поджелудочной железы позволяет точно локализовать опухоль или зону гиперпродукции инсулина не более чем в 90% наблюдений. При этом чувствительность УЗИ и КТ не превышает 50%. Несколько лучшие результаты отмечены при применении МРТ и эндоскопического УЗИ, однако эти методы до настоящего времени не получили широкого распространения в нашей стране. Наилучшие результаты получены при ангиографической диагностике - чувствительность 60-80% и методах основанных на заборе крови оттекающей от поджелудочной железы с последующим определением в ней уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ): чрескожного чреспеченочного забора крови из ветвей воротной вены (ЧЧЗКВ) и забора крови из правой печеночной вены после внутриартериальной стимуляции различных отделов поджелудочной железы кальцием (АСЗК) - чувствительность достигает 60-95% , а по некоторым данным даже 100%. Но при использовании этих способов диагностики определяется только зона расположения опухоли [26, 54, 69, 82, 83].

Диагностика гиперпаратиреоза основывается прежде всего на данных лабораторных исследований. Для оценки функционального состояния паращитовидных желез используют определение уровня паратгормона и ионизированного кальция крови.

Для топической диагностики чаще всего используют ультразвуковое исследование, сцинтиграфию с Тс99т. Наибольшие трудности представляет выявление эктопированных пораженных паращитовидных желез и гиперплазии паращитовидных желез. В качестве вспомогательных методов диагностики в этой ситуации возможно использование КТ и сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов с октреотидом In-111.

Диагностика опухолей или гиперплазии гипофиза основывается на радиоиммунохимическом определении уровня гипофизарных гормонов в крови, а также МРТ турецкого седла. Так как при синдроме МЭН-1 чаще всего имеются микроаденомы гипофиза, то наиболее информативный метод топической диагностики — это МРТ с внутривенным усилением.

Лечение больных с синдромом МЭН-1 представляет значительные трудности и обусловлены они, прежде всего, сложностью установления причины того или иного синдрома, вызываемого довольно часто не солитарной опухолью, а микроаденомами и диффузной гиперплазией различных эндокринных желез. Вышеперечисленные особенности поражения эндокринных органов приводят к более высокой частоте развития рецидивов заболевания по сравнению со спорадическими НЭО.

Количество публикаций, посвященных проблеме комплексной диагностики синдрома МЭН-1 в русскоязычной литературе крайне мало [10, 11, 30, 42], а заболевания органов мишеней этого синдрома зачастую рассматриваются изолировано друг от друга. В то время как развитие нейроэндокринных опухолей в рамках синдрома МЭН-1 требует выполнения более радикальных операций, таких как тотальная паратиреоидэктомия, панкреатэктомия, субтотальная резекция поджелудочной железы и т.д., что в свою очередь может приводить к тяжелым и порою пожизненным осложнениям.

Таким образом, представляется актуальным, разработать наиболее рациональный алгоритм диагностики синдрома МЭН-1 у больных с органическим гиперинсулинизмом, что позволит найти оптимальный вариант лечения больных с органическим гиперинсулинизмом в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии первого типа.

Цель исследования.

Целью исследования является улучшение диагностики и, как следствия, результатов лечения больных с органическим гиперинсулинизмом в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии первого типа.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности клинической картины у больных с органическим гиперинсулинизмом в рамках синдрома МЭН-1.

2. Определить возможности лабораторной диагностики поражения поджелудочной железы, паращитовидных желез и гипофиза у пациентов с синдромом МЭН-1.

3. Оценить возможности различных способов топической диагностики поражения поджелудочной железы, паращитовидных желез и гипофиза у пациентов с синдромом МЭН-1.

4. Определить порядок проведения интраоперационной ревизии у пациентов с органическим гиперинсулинизмом в рамках синдрома МЭН-1.

5. Разработать алгоритм диагностического поиска у больных с органическим гиперинсулинизмом в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии первого типа.

Научная новизна.

1. Оценены различия в клиническом течении гипогликемической болезни при синдроме множественной эндокринной неоплазии первого типа и спорадических инсулиномах.

2. Определена чувствительность методов лабораторной диагностики при поражении поджелудочной, паращитовидных желез и гипофиза в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии первого типа.

3. Определена чувствительность методов топической диагностики при поражении поджелудочной, паращитовидных желез и гипофиза в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии первого типа.

4. Обоснован и разработан алгоритм диагностики синдрома множественной эндокринной неоплазии первого типа у пациентов с органическим гиперинсулинизмом.

5. Выявлены особенности интраоперационной ревизии у пациентов с органическим гиперинсулинизмом в рамках синдрома МЭН-1, влияющий на объем оперативного вмешательства.

Практическая значимость.

Оценка клинических проявлений, определение и сравнительный анализ чувствительности различных методов лабораторной и топической диагностики позволили разработать алгоритм диагностики синдрома МЭН-1 у больных с органическим гиперинсулинизмом. Применение данного алгоритма позволило значительно увеличить выявляемость синдрома множественной эндокринной неоплазии среди пациентов с органическим гиперинсулинизмом и определить последовательность и объем хирургического лечения.

Основные положения, выносимые на защиту.

Анализ клинических данных пациентов с синдромом множественной эндокринной неоплазии первого типа, а также результатов применения различных лабораторных и инструментальных методов для диагностики поражения гипофиза, поджелудочной и паращитовидных желез позволил сформулировать ряд положений выносимых на защиту.

1. Существенных клинических отличий гипогликемической болезни при синдроме МЭН-1 и при спорадических инсулиномах нет. В ряде наблюдений при множественной эндокринной неоплазии возможны жалобы со стороны других эндокринных органов, вовлеченных в патологический процесс, что может существенно облегчить выявление синдрома МЭН-1.

2. Частота и степень повышения в периферической крови уровня ИРИ и С-пептида среди больных с синдромом МЭН-1 и без него сопоставимо между собой. В связи с преобладанием нефункционирующих опухолей гипофиза чувствительность исследования гормонального профиля низка. В случае развития первичного гиперпаратиреоза у подавляющего большинства пациентов определяется нормокальциемия.

3. При топической диагностике инсулином чувствительность наиболее ценного неинвазивного метода - ЭндоУЗИ ниже при синдроме МЭН-1 в сравнении со спорадическими опухолями. Сочетанное ангиографическое исследование - это единственный метод дооперационной диагностики, позволяющий выявить не только опухоли, но и очаги микроаденоматоза и незидиобластоза. При интраоперационной ревизии органов брюшной полости и шеи обязательным является использование ИОУЗИ.

4. Для топической диагностики поражения паращитовидных желез в рамках синдрома МЭН-1 наиболее простым методом является УЗИ, а сочетание со сцинтиграфией позволяет в большинстве случаев выявить изменения со стороны паращитовидных желез.

5. Для топической диагностики опухолей гипофиза наиболее информативным методом диагностики, учитывая высокую частоту гормонально-неактивных аденом, является МРТ с внутривенным контрастированием.

6. Диагностический алгоритм синдрома МЭН-1 у больных с органическим гиперинсулинизмом должен включать в себя изучение семейного анамнеза, гормональные и топические методы диагностики поджелудочной и паращитовидных желез и гипофиза.

Реализация результатов работы.

Основные положения работы внедрены, используются и развиваются в

Клинике факультетской хирургии им. Н. Н. Бурденко ММА имени И.М.

Сеченова.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены:

• на заседании научной конференции кафедры факультетской хирургии N 1 лечебного факультета ММА им. И. М. Сеченова.

• на XVI Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Саранск, 2007г.)

• на 5-ой ежегодной конференции Европейского общества по диагностике и лечению нейроэндокринных опухолей (5th Annual ENETS Conference for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumor Disease, Paris 2008).

Публикации.

По теме работы опубликовано 14 печатных работ, 4 из них - в центральной печати.

Объем и структура работы.

Работа изложена на 112 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, в котором 45 отечественных и 71 зарубежный источник, иллюстрирована 5 таблицами, 18 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Васильев, Иван Алексеевич

Выводы:

1. Существенных клинических отличий гипогликемической болезни в рамках синдрома МЭН-1 и спорадической инсулиномы не выявлено. Однако при синдроме МЭН-1 гипогликемическая болезнь чаще сопровождалась развитием энцефалопатии и ожирения III-IV степени (на 10 и 20% соответственно).

2. Чувствительность определения ИРИ и С-пептида при органическом гиперинсулинизме в рамках синдрома МЭН-1 и при спорадической форме заболевания существенно не отличалась, и составила 55% и 71% соответственно.

3. Заподозрить аденому гипофиза на основании исследования пролактина и АКТГ крови удалось лишь в 35%.

4. В рамках синдрома МЭН-1 у 96% пациентов при гиперпаратиреозе наблюдалась нормокальциемия.

5. В дооперационной топической диагностике инсулином наиболее ценным методом является сочетанное ангиографическое исследование, чувствительность которого составляет 97%. Чувствительность ЭндоУЗИ и ИОУЗИ ниже при синдроме МЭН-1 и составляет соответственно 68% и 91%.

6. Сочетание УЗИ (чувствительность 61%) и сцинтиграфии паращитовидных желез (чувствительность 79%) позволяет выявить опухоль или гиперплазию в 87% наблюдений.

7. Для топической диагностики опухолей гипофиза наиболее информативным методом диагностики является МРТ с внутривенным контрастированием.

8. Алгоритм диагностики синдрома МЭН-Г у больных с органическим гиперинсулинизмом, включающий изучение семейного анамнеза, гормональные и топические методы диагностики, позволил увеличить выявляемость синдрома множественной» эндокринной неоплазии среди пациентов с органическим гиперинсулинизмом с 2% до 25% .

9. Интраоперационная ревизия поджелудочной железы у пациентов с синдромом МЭН-1, включающая обязательную полную мобилизацию органа до выполнения ИОУЗИ, повысила ее чувствительность с 91% до 94%.

Практические рекомендации:

1. Для диагностики синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа у больных с органическим гиперинсулинизмом необходимо использование диагностического алгоритма, включающего в себя изучение семейного анамнеза, клинической картины и методов гормональной и топической диагностики.

2. При оценке клинической картины необходимо учитывать заболевания эндокринных органов у родственников и степень выраженности энцефалопатии и ожирения.

3. Из гормональных методов исследования необходимо изучать уровень иммунореактивного инсулина, С-пептида, гастрина, паратгормона, АКТГ и пролактина.

4. Топическую диагностику опухолей поджелудочной железы необходимо начинать с ультразвукового исследования (УЗИ, ЭндоУЗИ), при подозрении на синдром МЭН-1 целесообразно проведение сочетанного ангиографического исследования.

5. Для топической диагностики опухолей и гиперплазии паращитовидных желез целесообразно использование сочетания УЗИ и сцинтиграфии паращитовидных желез.

6. МРТ с внутривенным контрастированием является методом выбора в диагностике опухолей гипофиза.

7. Во время интраоперационной ревизии паращитовидных желез обязательно обследование всех паращитовидных желез, верхних рогов тимуса с интраоперационным УЗИ.

8. При синдроме множественной эндокринной неоплазии 1 типа во время операции на поджелудочной железе перед интраоперационным УЗИ необходим тщательный осмотр и пальпация всех ее отделов.

9. Разработанный алгоритм рекомендован к применению в специализированных стационарах хирургического профиля.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Васильев, Иван Алексеевич, 2010 год

1. Архипов В. Ф. Особенности раннего послеоперационного периода у больных органическим гиперинсулинизмом. Вестник хирургии им. И. И. Грекова. 1996, N 2. С. 29-32.

2. Басос С. Ф., Калашников С. А., Хижа В. В. Отдаленные результаты хирургического лечения больных органическим гиперинсулинизмом. Актуальные проблемы сердечно-сосудистой, легочной и абдоминальной хирургии, СПб. 1999. С. 10-11.

3. Голохвастов Н.Н., Погосян Г.Н., Дмитриева А.А., с соавт. Проблемы диагностики и хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза. Новый Хирургический Архив Т2, №3, 2003.

4. Голохвастов Н.Н., Погосян Г.Н., Мочалова И.Б. с соавт. Персистирующий первичный гиперпаратиреоз. Новый Хирургический Архив Т2, №3,2003.

5. Голохвастов Н.Н., Рыбаков Г.В., Лисочкин Б.Г. Наследственный первичный гиперпаратиреоз, протекавший в рамках синдрома Вермера. Новый Хирургический Архив Т2, №3, 2003.

6. Егоров А. В. Топическая диагностика и выбор метода хирургического лечения органического гиперинсулинизма. Автореферат, Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова, М. 1997. С. 42.

7. Ильичев В. А. Множественная эндокринная неоплазия 1 типа и синдром Золлингера-Эллисона. Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины: Опыт диагностики и лечения больных: М. 1997. С. 199-200.

8. Калинин А. В. Нейроэндокринные опухоли (апудомы) поджелудочной железы. "Горячие точки" в гастроэнтерологии. Смоленск. 1995. С. 121123.

9. Калинин А. П., Давыдова И. В., Рудакова И. Г. и соавт. Изменения нервной системы при органическом гиперинсулинизме. Вестник практической неврологии 1995. N 1. С. 23-26.

10. Калинин А. П., Котов С. В., Давыдова И. В. и соавт. Неотложные состояния при синдроме органического гиперинсулинизма. Хирургия эндокринных желез. СПб, 1996г.

11. Калинин А. П., Рудакова И. Г., Котов С. В. и соавт. Особенности проявления дисметаболической энцефалопатии» при синдромеорганического гиперинсулинизма. Вестник практической неврологии 1996. N2. С. 100-103.

12. Калинин А.П., Котова И.В., Богатырев О.П., с соавт. Хирургическое лечение первичного гиперпаратиреоза: (пособие для врачей).-М. МОНИКИ-2003, С.46

13. Калинин А.П., Нурманбетов Д.Н., Лукьянчиков B.C. Первичный гиперпаратиреоз. Бишкек: Илим. 1992.-242с.

14. Кондрашин С. А., Егоров А. В., Лотов А. Н. Диагностика органического гиперинсулинизма. Мед. Визуал 2002. N 2. С. 43-47.

15. Королевская Л.И., Лукьянчиков B.C. Гипопаратиреоз и гипокальциемический синдром. Клиническая медицина, №1, 2003.

16. Котов С. В., Рудакова И. Г. Неврологические аспекты органического гиперинсулинизма: Обзор. Вестник практической неврологии 1996. N 2. С. 132-138.

17. Котова И.В. Калинин А.П. Современные методы диагностика первичного гиперпаратиреоза (лекция). Проблемы эндокринологии , 2003, Т. 49, №6 с.46-50).

18. Кузин Н. М., Бабкин О. В., Гитель Е. П. и соавт. Случай множественного эндокринного аденоматоза I типа. Хирургия эндокринных желез: Материалы 4-го (IV) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии, СПб. 1995. С. 77-80.

19. Кузин Н. М., Егоров А. В., Кузнецов Н. С. и соавт. Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа (синдром Вермера). Клиническая Медицина, 2000. N 10. С. 28-31.

20. Кузин Н. М., Егоров А. В., Лакреева М. Г. и соавт. Органический гиперинсулинизм. Клиническая медицина 1998. N 4. С. 7-11.

21. Кузин Н. М., Егоров А. В., Лотов А. Н. и соавт. Интраоперационная топическая диагностика инсулином. Анналы хирургической гепатологии 1998. N 2. С. 59-64.

22. Кузин Н.М., Егоров А.В. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Москва, «Медицина» 2001.

23. Кузнецов Н.С., Бельцевич Д.Г., Полякова Е.Ю. и соавт. Диагностика и лечение синдрома множественных эндокринных неоплазий второго типа. Хирургия 2002 г., № 2, с. 4-9.

24. Кузнецов Н.С., Ветшев П.С. , Ипполитов И.Х. и соавт. Первичный гиперпаратиреоза (Обзор) Хирургия. 1996 г.; 2:129

25. Мадан, Ашок. Ангиография и артериально-стимулированный забор крови в топической диагностике органического гиперинсулинизма. Автореферат, Московская медицинская академия им. И. М.Сеченова М. 1999. С. 23.

26. Российского симпозиума по хирургической эндокринологии Челябинск. 2000. С. 265-267.

27. Майстренко Н.А. Органический гиперинсулинизм, СПб 2004.

28. Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. Аутоиммунный инсулиновый синдром как причина гипогликемических состояний (Обзор). Проблемы эндокринологии. 1997. N 4. С. 48-51.

29. Минаков Э. В., Стогов В. А., Котова И. В., и соавт. Выраженный первичный гиперпаратиреоз, не диагностированный при жизни. Клиническая медицина №1 2004.

30. Мухин К. Ю., Рудакова И. Г., Быстрова Э. К. Электроэнцефалографические изменения при органическом гиперинсулинизме. Вестник практической неврологии. 1997. N 3. С. 188-192.

31. Рудакова И. Г., Калинин А. П., Котов С. В. Органический гиперинсулинизм: клинические аспекты. Распространенные эндокринопатии: сахарный диабет, остеопороз, эндемический зоб (материалы научно-практической конференции). Пущино. 1997. С. 6164.

32. Столярова С. А., Дубовая Т. Н., Гарипов Р. Г. и соавт. Гипогликемические состояния у детей. Редкий случай органического гиперинсулинизма у ребенка 3 месяцев. Лечащий врач, 2002. N 12. С. 54-57.

33. Федоров В.Д., Кубышкин В.А., Корняк Б.С. и соавт. Множественная эндокринная неоплазия (обзор). Хирургия №1, 2004 с.56-63.

34. Хижа В. В. Особенности клинической картины, диагностики и лечения органического гиперинсулинизма: (Клинико-морфологическое исследование) Автореферат, Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, СПб. 2002. С. 27.

35. Agarwal SK, Impey S, McWeeney S et al. Distribution of menin-occupied regions in chromatin specifies a broad role of menin in transcriptional regulation. Neoplasia. 2007 Feb;9(2):101-7.

36. Alexakis N, Connor S, Ghaneh P et al. Hereditary pancreatic endocrine tumours. Pancreatology. 2004;4(5):417-33; discussion 434-5.

37. Anderson MA, Carpenter S, Thompson NW et al. Endoscopic ultrasound is highly accurate and directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. Am J Gastroenterol. 2000 Sep;95(9):2271-7.

38. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2004 Mar; 11(1): 1-18.

39. Bordi C, Azzoni C, D'Adda T et al. Pancreatic polypeptide-related tumors. Peptides. 2002 Feb;23(2):339-48.

40. Botsios D, Vasiliadis K, Tsalis К et al. Management of nonfunctioning pancreatic endocrine tumors in the context of multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome. J Gastrointestin Liver Dis. 2007 Sep;16(3):257-62.

41. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Dec;86(12):5658-71.

42. Brandi ML. Multiple endocrine neoplasia type 1. Rev Endocr Metab Disord. 2000 Nov;l(4):275-82.

43. Busygina V, Bale AE. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) as a cancer predisposition syndrome: clues into the mechanisms of MEN1-related carcinogenesis. Yale J Biol Med. 2006 Dec;79(3-4): 105-14.

44. Cardinal JW, Bergman L, Hayward N et al. A report of a national mutation testing service for the MEN1 gene: clinical presentations and implications for mutation testing. J Med Genet. 2005 Jan;42(l):69-74.

45. Chaffanjon P.C J., Vorin D., Vasdev A. et al. Selective Venous Sampling in Reccurent and Persistent Hyperparathyroidism: Indication, Technique, and Results. World J. Surg. 2004, 28, 958-961.

46. Chen X, Cai WY, Yang WP et al. Pancreatic insulinomas: diagnosis and surgical treatment of 74 patients. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2002 Aug;l(3):458-61.

47. Clerichi Т., Brandle M., Doherty G.M. et al. Impact of Intraoperative Parathyroid Monitoring on the Prediction of Multiglandular Parathyroid Disease. World J. Surg., 2004, 187-192.

48. Derom A. F., Wallaert P. C., Janzing H. M. et al. Intraoperative identification of parathyroid glands with methylene blue infusion. Am J Surg 1993; 165 (3): 380-382.

49. Doherty GM, Thompson NW. Multiple endocrine neoplasia type 1: duodenopancreatic tumours. J Intern Med. 2003 Jun;253(6):590-8.

50. Dotzenrath C, Goretzki PE, Cupisti К et al. Malignant endocrine tumors in patients with MEN 1 disease. Surgery. 2001 Jan;129(l):91-5.

51. Eriksson B, Oberg K. An update of the medical treatment of malignant endocrine pancreatic tumors. Acta Oncol. 1993, Vol. 32, N2:203-208.

52. Fontaniere S, Tost J, Wierinckx A et al. Gene expression profiling in insulinomas of Menl beta-cell mutant mice reveals early genetic and epigenetic events involved in pancreatic beta-cell tumorogenesis. Endocr Relat Cancer. 2006 Dec;13(4):1223-36.

53. Fukuuchi A, Nagamura Y, Yaguchi H et al. A whole MEN1 gene deletion flanked by Alu repeats in a family with multiple endocrine neoplasia type 1. Jpn J Clin Oncol. 2006 Nov;36(l l):739-44. Epub 2006 Sep 25.

54. Gibril F, Chen YJ, Schrump DS et al. Prospective study of thymic carcinoids in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Mar;88(3): 1066-81.

55. Gibril F, Venzon DJ, Ojeaburu JV et al. Prospective study of the natural history of gastrinoma in patients with MEN1: definition of an aggressive and a nonaggressive form. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Nov;86(l l):5282-93.

56. Goebel SU, Heppner C, Burns AL et al. Genotype/phenotype correlation of multiple endocrine neoplasia type 1 gene mutations in sporadic gastrinomas. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Jan;85(l): 116-23.

57. Gollini P, Cataldi A, Fava C. MEN 1 and 2: the role of diagnostic imaging. Radiol Med. 2004 Jan-Feb;107(l-2):78-87.

58. Guo SS, Sawicki MP. Molecular and genetic mechanisms of tumorogenesis in multiple endocrine neoplasia type-1. Mol Endocrinol. 2001 Oct; 15(10): 1653-64.

59. Hayakawa T, Jin CX, Hirooka Y. Endoscopic ultrasonography of the pancreas: new advances. JOP. 2000 Sep;l(3):46-8.

60. HyromatsuY., Ishbashi M., Nishida H. et al. Technetium-99m tetrofosmin parathyroid imaging patients with primary hyperparathyroidism. Intern. Med.-2000.- Vol. 39, №2 101-106

61. Jensen RT, Berna MJ, Bingham DB et al. Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies. Cancer. 2008 Oct 1; 113(7 Suppl): 1807-43.

62. Jensen RT. Management of the Zollinger-Ellison syndrome in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Intern Med. 1998 Jun;243(6):477-88.

63. Jensen RT. Pancreatic neuroendocrine tumors: overview of recent advances and diagnosis. J Gastrointest Surg. 2006 Mar;10(3):324-6.

64. Капп PH, Balakina E, Ivan D et al. Natural course of small, asymptomatic neuroendocrine pancreatic tumours in multiple endocrine neoplasia type 1: an endoscopic ultrasound imaging study. Endocr Relat Cancer. 2006 Dec;13(4): 1195-202.

65. Kann PH, Wirkus B, Keth A et al. Pitfalls in endosonographic imaging of suspected insulinomas: pancreatic nodules of unknown dignity. Eur J Endocrinol. 2003 May;148(5):531-4.

66. Karges W, Schaaf L, Dralle H et al. Clinical and molecular diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 1. Langenbecks Arch Surg. 2002 Mar;3 86(8):547-52.

67. Kopp L., Bartsch D., Wild T. et al. Predictive Genetic Screening and Clinical Findings in Multiple Endocrine Neoplasia Type I Families. Word J. Surg.-2001. Vol. 25, 610-616.

68. Kuzin NM, Egorov AV, Kondrashin SA et al. Preoperative and intraoperative topographic diagnosis of insulinomas. World J Surg. 1998 Jun;22(6):593-7; discussion 597-8.

69. Langer P, Kann PH, Fendrich V et al. Prospective evaluation of imaging procedures for the detection of pancreaticoduodenal endocrine tumors in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg. 2004 Dec;28(12): 1317-22.

70. Larsson C., Skogseid В., Oberg K. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 gene maps to chromosome 11 and is lost in insulinoma. Nature. 1988. - Vol. 332. - P. 85.

71. Lee CH, Tseng LM, Chen JY et al. Primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1: individualized management with low recurrence rates. Ann Surg Oncol. 2006 Jan;13(l):103-9.

72. Leotlela PD, Jauch A, Holtgreve-Grez H et al. Genetics of neuroendocrine and carcinoid tumours. Endocr Relat Cancer. 2003 Dec;10(4):437-50.

73. Louren90 DM Jr, Toledo RA, Coutinho FL et al. The impact of clinical and genetic screenings on the management of the multiple endocrine neoplasia type 1. Clinics (Sao Paulo). 2007 Aug;62(4):465-76.

74. Marini F, Falchetti A, Del Monte F et al. Multiple endocrine neoplasia type 1. Orphanet J Rare Dis. 2006 Oct 2; 1:38.

75. Marx S, Spiegel AM, Skarulis MC et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: clinical and genetic topics. Ann Intern Med. 1998 Sep 15;129(6):484-94.

76. Mignon M, Cadiot G. Diagnostic and therapeutic criteria in patients with Zollinger-Ellison syndrome and multiple endocrine neoplasia type 1. J Intern Med. 1998 Jun;243(6):489-94.

77. Mignon M. Natural history of neuroendocrine enteropancreatic tumors. Digestion. 2000;62 Suppl 1:51-8.

78. Modlin IM, Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. Felsenstein 2007:340-346.

79. Mullan MH, Gauger PG, Thompson NW. Endocrine tumours of the pancreas: review and recent advances. ANZ J Surg. 2001 Aug;71(8):475-82.

80. Nesje LB, Varhaug JE, Husebye ES et al. Endoscopic ultrasonography for preoperative diagnosis and localization of insulinomas. Scand J Gastroenterol. 2002 Jun;37(6):732-7.

81. Oberg K, Skogseid B. The ultimate biochemical diagnosis of endocrine pancreatic tumours in MEN-1. J Intern Med. 1998 Jun;243(6):471-6.

82. Owen NJ, Sohaib SA, Peppercorn PD et al. MRI of pancreatic neuroendocrine tumors. Br J Radiol 2001;74:968-973.

83. Pasquali C, Rubello D, Sperti С et al. Neuroendocrine tumor imaging: can 18F-fluorodesoxiglucose positron emission tomography detect tumors with poor prognosis and aggressive behavior? World J Surg. 1998;22:588-92.

84. Perrier N.D., Villablanca A., Larsson C. et al. Genetic screening for MEN I mutations in families with familial primary hyperparathyroidism. Word J. Surg.-2002. Vol. 26, №8 907-913.

85. Poisson A, Zablewska B, Gaudray P. Menin interacting proteins as clues toward the understanding of multiple endocrine neoplasia type 1. Cancer Lett. 2003 Jan 10;189(1): 1-10.

86. Proye CA, Nguyen HH. Current perspectives in the surgery of multiple endocrine neoplasias. Aust N Z J Surg. 1999 Feb;69(2):106-16.

87. Ramage Ж, Davies AH, Ardill J et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut. 2005 Jun;54 Suppl 4:ivl-16.

88. Sachithanandan N, Harle RA, Burgess JR. Bronchopulmonary carcinoid in multiple endocrine neoplasia type 1. Cancer. 2005 Feb 1;103(3):509-15.

89. Sakurai A, Katai M, Yamashita K, et al. Long-term follow-up of patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Endocr J. 2007 Apr;54(2):295-302.

90. Schindl M, Kaczirek K, Kaserer К et al. Is the new classification of neuroendocrine pancreatic tumors of clinical help? World J Surg. 2000 Nov;24(l 1): 1312-8.

91. Skogseid B, Oberg K, Akerstrom G et al. Limited tumor involvement found at multiple endocrine neoplasia type I pancreatic exploration: can it be predicted by preoperative tumor localization? World J Surg. 1998 Jul;22(7):673-7; discussion 667-8.

92. Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia. Horm Res. 2001;56 Suppl 1:6772.

93. Thoeni RF, Mueller-LisseUG, Chan R et al. Detection of small, functional islet tumors in the pancreas: selection of MRI imaging sequences for optimal sensivity. Radiology 2000;214:483-490.

94. Tomassetti P, Campana D, Piscitelli L et al. Endocrine pancreatic tumors: factors correlated with survival. Ann Oncol. 2005 Nov;16(l 1):1806-10.

95. Triponez F, Dosseh D, Goudet P et al. Epidemiology data on 108 MEN1 patients from the GTE with isolated nonfunctioning tumors of the pancreas. Ann Surg. 2006 Feb;243(2):265-72.

96. Uchino S, Noguchi S, Sato M et al. Screening of the Menl gene and discovery of germ-line and somatic mutations in apparently sporadic parathyroid tumors. Cancer Res. 2000 Oct l;60(19):5553-7.

97. Varas Lorenzo MJ, Miquel Collell JM, Maluenda Colomer MD et al. Preoperative detection of gastrointestinal neuroendocrine tumors using endoscopic ultrasonography. Rev Esp Enferm Dig. 2006 Nov;98(l 1):828-36.

98. Verges B, Boureille F, Goudet P et al. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb;87(2):457-65.

99. Waldmann J, Habbe N, Fendrich V et al. Fast-growing pancreatic neuroendocrine carcinoma in a patient with multiple endocrine neoplasia type 1: a case report. J Med Case Reports. 2008 Nov 18;2:354.

100. Zimmer T, Scherubl H, Faiss S et al. Endoscopic ultrasonography of neuroendocrine tumours. Digestion. 2000;62 Suppl 1:45-50.