Диагностика и терапия ранних проявлений болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Богданов, Ринат Равилевич

• Богданов, Ринат Равилевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Богданов, Ринат Равилевич

Глин I- Обтер литераторы.

IJ. Эиндсмиояогнм, тлю лопм и nmiRW) болезни ГЪфЮОЮЛка.S

12 Патофизиологические механизмы формировании симптомов ЕП^.^.—

1.3, Клиническая картина и основные механизмы патогенеза симптомов болезни Парки неона 1 4 U.1- Двигательные расстройства при БП,

1.3.2. Пекхнчсекнс расстройства при БГ1.

1.3.3. Всгсотиьные расстройства при ЕП.

1.4. Диагноз болезни Паркннсоиа. прянцяпюльные возможности ранней диагностики 19 IS Прмицииы лечения БП. терапия начальных проявлений заболевания

Глш П. Материалы н методы.

2.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов

22 Харсиггеристмка методов исследования

Глава III. Рсз>льтаты исследования.

3.1 Данные клинических методов исследования

3 1Л Оценка клинических проявлений БП до начала терапии

3.1 I 1 Оценка двигательных пару-шений у пациентов с БП

3 1.1.2. Повседневная актмвноеп. нацисток с БП

3.1 1 3. Не1^пснхологическая характеристика пациентов с БП

31 1 4. Оценка степени тяжести заболевания 5$

3.1.1.5. Оценка качества жкюи пациентов с БП

3.1.1 А Оценка вепгтятквмых мрушеннй у тацяентое с БП $

3.1-2. Оисика динамики мишгкскил проявлений БП на фо1к терапии пнрибслшом.

3.1 2.1. Динамика двигательных нарушения пациентов е БП

3 1.22. Димакихв повседневно« агпшности пациентов с БП

3.123. Динамика иейропснхологическнх характеристик гицкентов с БП

3-1X4. Динамика степени тяжести заболевания

3. U 5. Динамика параметров качества житии пациентов с 611.

3 13 Бе »опасность к переносимость терапии пирибедилом 77 3 2 Рмулидаы обследования nauneirroa с болонью Паркиисоиа методом «вегтрадиюй

Электромиофвфии

3 3 Параметры сахкаднческих движений таз пациентов с болезнью ( 1ар*синсона 90 3 3.1 Соотношение временных параметров саккадичееких движений глаз в норме и при болезни Паркинга«.,.

3.3.2 Временные параметры еаккаднчлекик дьиженнй г лап пациентов с начальными проявлениями болезни Паркпнсонп.

3.3.3 Временные параметры саккадических движений глаз пациентов с выраженными клиническими проявлениями БП (rpyt nia сравнения).

3.1.4. Опенка выраженности влияния пнрибеддпа па параметры СДГ.

3.3,5- Соотношение «»рамегров СДГ с клиническими дайны мм.

Глапа IV. Заключение.

Ймлвлм.»„».„».»„»«.».«»«.»„«.«.«.«».»».г«».«.».».».»».«««««.

Практические реаяииеядввяЦ".".«-^.^^«.^™.^.».^»».».^.—„

Спи сок литерату

Синеок шкршйшй

БП - Гю:»пн1. Партией!»

ГЭБ - гемато»щефвлнчеекиИ барьер

ДАД - ДИВСТОИИЧеСКОе api cpjia.it.lMH! давление

ДГТ1 - дополнительное гладдаадчггелыкж поле

ДДК - ДОФА'Лсклрб&ксилата

ДМК дополммтелгнм моторная кора

ЛП - латогтниЯ период

ЛФК лечебная фтичеекдя куямура

ПРФМ ирромеллалыдя ретикулярная формами uoeta

ПЭТ ПОППРОШО-ЭММОНОМИШ тмсирафия

САД систолическое иртсртшлыюе давление

СДГ соккшШ'кскис линжеиия гллт

СЭМГ - спектральная ЗЛектрОЫЮГрефсп

ФГП - фро1гтшп.ное пиюдвнгятслыгое ноле

ЭМГ - электромтографи»

SPECT - однофотоииая эмисСиошия компьютерная томография

MMSE - Mini-Mental Stile Exanunolion (шкала крятхого исследовании психического статуса) MADRS Montgomen - Asberg Depression Seile (икала оценки депрессии Монтгомери-Айсберга)

P1GD - Postural [nstabilily and Galt Disorder (комплексным показатель постуральных расстройств)

UPDRS - Unified Paikjrison's Diieasc RaLing Scale (унифицированная рейтинговая шкала оценки i tpuü u.iciiiiit болпни Паркннеоиа) Fp - чистота пика А1.», - МОЩНОСТЬ inuea a*t wuhwcti нуяевоЯ составмкицеЯ спектра

Л1 ¿а, с ре линя мощности все л составляющих частот спектра та исключением А1««, и А1« R - Ii котффггциетгг тремора» Т время перемещения пора ЭС - жифесс-саккадм КС быстрые саккплм MC - медленные сак*оды

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и терапия ранних проявлений болезни Паркинсона»

Актуальность проблсми

Бокмь ГСаркиисоиа (БП) - это хроническое Прогрессирующее Цейролсгенерпнвмос эабшкмине свжзаннос преимущественно с «гакршие! нягроспярних нейронов н нарушением функции Сазалысых ганглиев (40.39.41.26, 14, 23,23.194,164).

БГ1 тесно ассоциирована с возрастом. средний вочряст иачма иболсимкя 5S±10 лет. наиболее многочисленная возрастная группа от 51 да 70 лег [40] Удлинение средне«» по]расти жизни, в разной мере регистрируемое во всем мире, увеличение количества жителей старший ЮЦМСПМХ групп оСуслмлтиет предпосылки для более частой регистрации БП [46, 39.304.185]

В настоящее время диагноз бодстии Паркнисо»« стшнгтея из основе хорактериой ОИИ>»№ШЙ симтгсоыатики заболевания, т е. являете* клиническим (40, 39,14.279,2Ä0. 1911. При чем клинические симптомы БГ1 появляются Tip» гибели 50-S0% дафачинергически* иейроио* Чернов субстанции [75]. В рамках поиска новых методов патогенетического лечения данною ибмими, яю1раикт1ЫХ на замедление и приостановление патологического процесса, и том числе с учетом появляющихся данных о возможном наличии у ряда лекарственных средств нейропротсетивного действия в отношении дофачинергическнх нейронов [40. 39. 240, 107, 303], представляете* перспективным повышение точности диагностики КГ1 на более ранних этапах раингтия заболевания

8 современных условия*. МГЛ отсутствует тпгатропиое лечение данной патологии первостепенное значение преобретзет рациональное применение имеющихся терапевтических возможностей, В частности irpH дебюте БП наряду с постановкой лиалюм достаточно актуальным является проблема выбора средств для первоначальной терапни с учетом их эффективности и беюиасмости, В настоящее время большой интерес представляет относительно новый класс лекарственных препаратов агоиисты дофаминовых рецепторов, имеющие ряд фарчакокниетнчсскнх и фармаходинамнчсскнх преимуществ [170, 96, 261. 279. 280, 191]. Лечение этими препаратами позволяет отсрочить назначение дофасодержшшх препаратов, а. следовательно, и предупредить развитие осложнений [170,96, 279]. В рамках ланиоги класса, перспективным предстыииетс* изучение свойств препаратов № только с дофаминсргическоП, но и норолренертичсской активностью, что теоретически, учитывая современные представления о патогенезе БП, может модулировать выраженность более широкого спектра симптомов рассматриваемого заболевания.

Эффективность проводимой терапии определяется во многом индивидуальной чувствительностью к препаратам (34. 40, 39. 279, 280, 191]. При этом наряду с клиническими методами разрабатываются методы количественной оценки е помощью инструментальных методов исследования [ 1,57.176.200,76, 75,323].

Гакам обрами, учи шва* распространенность БГ1, неуклонно прогрессирующее течение lafio.'iciuudt*, недостаточную эффеетивносп. применяемого лечения н, как следствие, сониадьно-психологнчеекую дезадаптацию н ннвалидизацню больных, peiKo снижающие качество жизни, представляете* актуальным поиск дополнительных подходов к диагностике и лечению данной патологии Í40. 39, 14, 279, 280, 191]- В часпюсти • данных условиях представляется перспективны« изучение клниико-нейрофииююгичееких особенностей нз'п-зьных проявлений БП с целью возможности нх применения в качестне чувствительных методов облегающих раинюю диагностику БП и количественный контроль эффективности лечен и».

Цель работ; еовершенелюваше методов диагностики и лечения ранних проявлений болемги Паркинеою на основе уточнения их клнннко-неАрофизиологичсскнх характеристик.

Sunt:

1, Уточнить особенности шпеяши, когнитивных, аффективных и ваегагивиых нарушений, ммякмшх на качество жизни пациентов с нагольными проявлениями полети Паркиисона

2, На основе анализа результат»» мечюкулхрной тпектроохудографии выявить закономерности изменения параметров саккадическкх лвнженнй глаз при болезни Пвркинсонп

3 Изучить информативность спектральной злехтрочиографии в качестве дополнительного инструмента скрининга двигательных нарушений на ранних стали«* развития заболеет тя

4. Определить особенности динамики клинико-иейрофитнологнческнх показателей на фоне терапии агоннстом дофаминовых реиелторов

5, Разработать способы объективного ко1гтролл эффективности лечения при болезни Парки неона

Впервые проведен анализ результатов хлннико-нейрофнзиологичсских данных в группе бош-ных. не получавших специфического лечения на ранних стадиях БГ1 Установлены ■»коиомерпоети изменения параметров саккадических движений глаз при БП. Определена тн[к1рмлг11П1нч:ч. СЭМГ как дополнительного элемента скрининга двигательных расстройств Впервые получены неЛрофнэиологическис корреляты асимметричного дебюта заболевания. Установлены особенности динамики зле ментол клинической картины н нейрофизиологических характеристик, как в период титрования, так н в течение 1В месяцев лечения атомистом дофаминовых рецепторов Разработаны критерии объективного контроля эффективности Учения БП.

Практическая имчнмвпь.

Изменение параметров саккадических движений глм: латентного периода, времени перемещения Шпре и ыультисакишюсти - являются объективными примаками ЬП и могут быть нспольдаваиы для ранней диагностики ибмяип, Методика коми потерной :>лс ктроы и о граф и н со спектральным анализом позволяет провести обьекгнвную оценку особенностей тремора при жтропнршидиых адболеваииях. Применение агонисто дофаминовых ренепторо» пирнбедида является патогенетически обоснованным и безопасным Препарат облодаег лозозависнмыи эффектом, что требует обязательного титрования дозы, По результатам исследования, молаю рекомендовать нарадчение нирибедши и качестве преноратв первого ряда при чонпгерапин пациентов п 1 и 2 стадиях БП

Основные положения, выноси мыс на зашит?:

1. Параметры саккадических движений глаз» получаемых с помощью пектроокулографии. достоверно коррелируют с выраженностью гипокинезии н ригидности при БП.

2 Элекгромиография с компьютерным спектральным анализом амплитудно-частотных харокгерисгнк позволяет объективизировать двигательные нарушения при БП (особенно тремор покоя) н оценивать их динамику в ходе лечения

3. Терапия пирибедидом при начальных проявлениях БП способствует уменьшению двигательных. когнитивных и аффективных нарушений н улучшает качество житии пациентов.

Внедрение в практику

Результаты ШССертШИОМЮИ работы МОПОЛиртОТСЯ: в работе ыепрСМОГНЧССКОГО отделении МОНИКИ. в научной и ШШИППКМВ деятельности кафедры неврологии ФУВ МОНИКИ, Поляна заявка m итобретеиие (№2004138629/14)

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Богданов, Ринат Равилевич

выводы

I. Дли ранних стадий Ы1 характерны следующие клинические проявления: асимметричный дебют лтнлмш нарушений в 100% случаев, гипокинезия и ригидность у 100%, тремор у 94% с 1 ст БП и 96% со 2 ст БП; когнитивный дефицит нейроднивчического типа (но ММ8Е, 27,9±0.8 балла у паиие1гтов с I ст. БП; 26.3±3,2 со 2 ст. БП); тревожно-депрессивные расстройства (в 71% - I ст БП и 82% - 2 ст. БП), легкая вегетативная недостаточность (в 59% - I ст. БП н 61% - 2 сг. БП), снижение качества жизни у 100% больных, основной причиной которого на ранних стадиях заболевания являются психологические расстройства, определяемые больными как более значимые, чем двигательные.

2 При БП имеются достоверные изменения параметров СДГ": латентных периодов, времени перемещения взора н мультнсаккадностм (р<0,001). - свидетельствующих о нарушении программирования СДГ. обусловленном дефицитом дофаминсршческнх систем. Прн этом латентные периоды СДГ (г=0,7, р<0.0Г) и доля одщючных экспресс-еаккад (г=М).9 и т=-0,8, р<0.001) коррелируют с выраженностью гипокинезии н ригидности

3. Параметры СЭМГ пациентов с начальными проявлениями БП достоверно отличаются от нормы но амплитудным н частотным показателям (р<0,001) н могут служить объективными критериями двигательных нарушений Наибольшая информативность СЭМГ отмечет вотношении тремора покоя (г»0,б, рс0,001)с

-4 На ранних стадиях БП инрнбедил обладает доюзавиеимым эффектом, достоверно снижает выраженности двигательных нарушений (в 1 стадии БП на -5$%. но 2 стадии на -46%), когнитивных и аффективных расстройств (р<0,001). Достигнутый эффект остается стабильным в течение |Я месяцев терапии (р<0.001) Пирнбеднл повышает эффективность процессов регуляции саккадической системы, вследствие чего отмечается уменьшение мультнсаккалносгн. нормализация латентных периодов саккал и времени перемещения Взора (рсО.ОО!), Причем, более чувствительными к терапии являются параметры СДГ в сторону конем посте А. кош ралатсрал 1,ных стороне дебюта

5. Нейрофизиологические характеристики СДГ латентный период сахкад. время перемещения взора, мультнсаккадность и доля одиночных экснрссс-еахкад, а также коэффициент тремора по СЭМГ. наряду с динамикой клинических проявлений, могут служил, объективными критериями -эффективности проводимой фармакотерапии при БП (р<0,001)

ПРАКТИЧЕС КИЕ РЕКО.ЧЕН ДЛЦНИ

1. При диагностике и планировании фармакотерапии пациентов с начальными проявлениями БП необходимо учитывать не только выраженность двигательных расстройств, но н принимать во нштмвнне аффективные, когнитивные и вегетативные расстройства, а также у читывать факторы, влияющие на качество жимнн дареной категории нацистов

2. Компьютерная злекгромтюграфня ео спектральным анализом и ЭЛСКТ pao куло граф и * но предложенной методике с задержкой между нетттральным и периферическим стимулом, могут применяться для объективизации выраженности даигателтых расстройств при БП и в качестве критерия эффективности терапии

3. У пациентов с I ст. н 2 ст. БП Пнрнбедил можно применять в качестве преппрата первого ряда для ионотерапии, в связи с наличием дофаминергмческнх н иорадрсиергнчсекнх фармакодииамических свойств, обуславливающих уменьшение рнгидностя. тремора, пшокииоии, постуралъных, когнитивных и аффективных нарушений

4. С целью уменьшення периферических побочных эффектов при назначении пнрнбеднла, необходимо медленное пгтрование уровня дозы препарат* (увеличивать дозу на 50 мг в неделю}, а также возможно применение в качестве Временно It сопутствующей терапии домперндона.

заключение

Болезнь Паркниссня (БП) это хроническое прогрессирующее нсйродсгсисратнвиос заболевание связанное преимущественно с дегенерацией пигростиариых нейронов и нарушение« функции батальных ганглиев [40, 39, 41. 26. 14, 23, 22. 194. £64, 166]. Распространенность Б(I, социально-психологическая дезадаптация и ннвалиднтацкя больных, неуклонно прогрессирующее течение заболевания. ремсо енижаюицсе качество жизни, недостаточная эффективность применяемого лечения - делают необходимым поиск новых подходов к диагностике и лечению данной патологии [40.39,14,279.280.191],

В иасюянкс оречя диагноз БП ставится на основе характерной клинической симптоматики заболевания, т, е. является клиническим (40,39, 14. 279.280.191), Клинические симптомы БП появляются при гибели 50-80% дофамниерпгческих нейронов черной субстанции в рамках появляющихся новых данных о наличии у ряда современны* дскарствстшч средств нейронротскгив1юго дейсгвня в опюшеиин дофцмниергичсекнх нейронов, а также поиска повыл методов патогенетического лечения данного заболевания представляется перспоктнтилм разработка ранних методов диагностики БП. что в перспективе позволит осуществлять более эффективное терапевтическое воздействие, на фоне сохранности большего чиста дофамннергнчсскнх нейронов

Эффективность проводимой терапии определяется во многом индивидуальной чувствительностью к препаратам, оценивать которую принято клинически. Клинические методы оиенки зффективности терапии достаточно хорошо разработаны рядом авторов (34, 40, 39), Наряду с хдшшческнми методами разрабатываются «еголы количественной оценки с 1юмощью мне |ру ментальных методов исследования Что предоставит кдннимету дополнительный, чувствительный инструмент Контроля эффективности терапии, При ттом также важен подбор периона'ьадыюй монотерапнн. целью которой является обеспечение адекватного качества жизни пациента, при профилактике возможных осложнений

В настоящее время в рамках терапии начальных проявлений БП большой И1гтерес представляет относительно новый класс лекарственных препаратов огон исты дофаминовых рецепторов, имеющие ряд фармакокинетнчсскнх и фармаколннамичсскнх преимуществ [170. 96. 261, 279, 280, 191]. 0 рамках современных представлений о патогенезе БП перспективным представляется изучение свойств препаратов из ллтпюй группы не только с дофамниергнчеекой. но и норадрснсргнчсской активностью К таким препоратам относится пнрибедил. который теоретически может воздействовать на основные двигательные расстройства при БГГ, такие как тремор покоя, ригидность и гинокиневв* путем модуляции активности нигро-сгриарной дофаыинергической системы. а также обладая норадренергической активностью влить иа выраженность симптомов, в патогенезе которых отводится определенная роль дисфункции норалренертнческих систем регуляции (постурал иные расстройства, расстройства ходьбы) [222], Влияние на аффективные и когнитивные расстройства при БП можгт осуществляться перст модуляцию активности мсзокортикаяьиоП и мезолиибичеекой дофамшкргнчссюк систем и норадрснсрпскскую трансмиссию

Целью нашей работы было совершенствование методов диагностики и течения ранних проявлений болезни Паркинсона иа основе уточнения их клннико-нейрофнзиологическнх характеристик. Согласно поставленной цели а исследование включались нацисты с начальными проявлениями БП с 1 и 2 ст. по Хен-Яр. составившие основную группу и пациенты с 3 ст, БП {группа сравнения) не принимавшие специфической фармакотерапии по поаоду БП В работе применялись клинические методы оценки основных проявлений БП (двигательных. когнитивных, аффективных, вегстагивнык) и («йрофизио.зогические методы (СЭМГ. члектросмсу.юграфия) оценки симптомяпкн при БП и ее динамики ■ коде терапии иирибелшгом в течение 18 месяцев Оценка при полилась в период титрования уровня лозы препарата еженедельно (1.2,3.4 недели), далее на фоне стабильного уровня дозы на 3.6, 9, 12. 15 и 18 месяце лечения.

Было обследовано 94 пациента с диагнозом БГ1 ранее не получавших специфическую фармакотерапию по поводу БП Из них И анализ были включены 86 пациентов, полностью завершивши* динамическое месячное исследовашк Из них женщин - 52 мужчин - 34. Средний возраст 59.3*2.2 лет (минимум 32 года, максимум - 77 лег), средняя продолжительность заболевания 2.2*0.4 дет. Для оценки стадии заболевания использовалась шкап Хен-Яр, в соответствии с которой была сформирована основная группа: 34 патента с 1 стадией и 28 пациентов с 2 стадией БП, а ткже труппа сравнения 24 паиисита с 3 стадией БП

Выраженность двигательных нарушений увеличивалась но мере прогресс иромнич БП. Степень выраженности суммарных двигательных нарушений, по разделу 111 шкалы иРОЯЯ коррелировала со стадией заболевания по шкдзе Хсн-Яр, Причем в большей степени стадию заболевания по Хен-Яр (фактически степень Тяжести) определяла выраженность гипокинезии, ригидности и постуральной неустойчивое"и и меньшей степени расстройства ходьбы и выраженность тремора покоя Также выраженность суммарных двигательных нарушений коррелировала с выраженностью ограничения повседневной активности, по разделу II шкалы иРЕ>К$ и выраженностью способности к самообслуживанию но шкале ЗеЬ^'вЬ & Нпц1аЫ Причем повседневную активноеть в большей степс ни ограничивала выраженность гипокинезии, посту рольной неусюйчииосги и тремора покои, в меньшей степени расстройства ходьбы и выраженность ригидности,

При оценке дебюта заболевания обнаружено, что в случаев первоначально вовлекались левые конечности, в 67% случаев заболевание проявлялось вовлечение» правых конечностей, что согласуется с данными других авторов [40.39).

Когнитивные расстройства не достигали етепенн дскениин. Отмечались легкие коенктианые нарушения. которые по шкале ММ5Е в основном были обусловлены снижением внимания и оперативной памяти, в меньшей степени нарушением моторных н сенсорных функций психической деятельности и ориентации, при т»ом восприятие ииформанни было полностью сохранно- Выраженность данных расстройств проязитяась в большей степени у пащМКПЖ с 3 ст БП Таким оброаом. расстройства в когнитивной сфере в рамках теории трех структурно-фуикнионигьимх блоков головного мозга (28) на начальных стадиях БП носили преимущественно иейролинлмичеекий и в меньшей степени нейрорегуляторный характер, что а целом совпадает с данными других авторов (3.13,15, 16].

Общий балл по шкале ММЗЕ имел обратные корреляции с длительностью заболевания, выраженностью постуральных нарушений Разделы шкалы имели обратные корреляции со степенью тяжести по общему баллу шкалы иРОЙБ выраженностью двигательных нарушений, особенно с посту рал ьиой неу стойчивостью, ригидностью, в меньшей степени гипокинезией, но не тремором, выраженностью снраннчеиий повседневной активности, шкалой депрессии МАЩ шароженностью снижения качества житии но шкале РОд-39, Таким образом, когнитивные расстройства коррелировали а большей степени с постурвлыюй неустойчивостью. что может быть связано, с одной стороны, с появлением данных расстройств по мере нрогрессироваиня БП С другой стороны такая корреляция может говорить в пользу предположении ркдо авторов об участии в патогенезе данных расстройств наряду с дофаминергическнм дефицитом нарушений в других системах регуляции [72. 192. 172,204,222, 137],

В целом в обследованной популяшш средний балл етепенн депрессивных расстройств по шкале \fADRS не достигал клинического уровня депрессии (согласно критериям депрессии ¡КМ* IV) Получение данные в целом укладываются в диапазон данных других авторов, по которым частота встречаемости депрессии при БГ1 колеблется от 4 до 90% случаев [27.114, 79, 238] Выраженность депрессивной симптоматики у пациентов с 1 ст. и Зет БП была меньше чем у пациентов с 3 ст. БП. Общий балл шкал» MADRS коррелировал со степенью тяжести (UPDRS). выраженностью двигательных расстройств (Ш UPDRS), при -»том преимущественно с выраженностью гипокинезии и ригидности, с разделом повседневной активности El UPDRS, шкалой тревоги Гамильтона, со шкалой качества ЖИЗНИ PDQ-39

Средний балл в обследованной популяции но накале тревоги Гамильтона соответствовал умеренно выраженному тревожному синдрому При этом с увеличением стадии БП доля нацистов с выражениой тревогой увеличивалась Выраженность тревожных расстройств коррелировала со степенью тяжести (UPDRS), выраженностью двигательных расстройств, особенно тремором и постуральиымн расстройствами, а также ограничением повседневной активности, шкалой качества жизни PDQ-39.

Выраженность ограничения повседневной активности по разделу II школы UPDRS нарастала, а степень свободы в самообслуживании по шкале Schwab & England уменьшалась по мерс увеличения стадии БП.

С увеличением стадии БГ1 качество жизни снижаюсь. При этом на 1 и 2 ст. БП основной вклад в снижение качества жизни вносили ригидные убеждения, которые касались стиля поведения в общественных местах в связи с наличием у пациента визуальных признаков БП. заметных окружающим и аффективные расстройства В то время как параметры характеризующие качество жизни обусловленные собственно двигательными расстройствами (ограничение передвижения в пространстве, затруднения в повседневной активности, натолоптя оиормо-двигагедыюго аппарата) для данных пациентов были меже актуальны. В отличие от ним у пациентов с 3 ст. БП на лидирующих позициях но своему вкладу в снижение качества жтпии находятся двигательные расстройства, а то время как роль ригидных убеждений и аффектнпных расстройств выходит на агорой план. Разделы шкалы, отражающие алияIгие собственно двигательных расстройств на качество жизни («Мобильность» и Повседневная активность») коррелировали с выраженностью гипокинезии, постуралыюй неустойчивостью, но не тремором покоя В то время как выраженность снижения качества жиши в эмоциональной сфере по по дш кале «Эмоции» коррелировала наряду с соответствующими шкалами посвященными аффективным нарушениям (MADRS, шкала Гамильтона). и с выраженностью тремора покоя. Также с выраженностью тремора покоя коррелировала подшкала «Стигмы», характеризующая ригидные убеждения, касающиеся стиля поведения в общественных местах в связи с наличием у пациента визуальных признаков БП. заметных окружающим. Это вполне очевидно, так как тремор покоя наиболее заметен окружающим и, в связи с этим, дызываег наибольший дискомфорт у пациента в рамках данной полшкалы. Следует «лмегип., что актуальность ригидных убеждений увеличивали: и с нарастанием выраженности депрессивной симптоматики (MADRS) и уменьшением сохранности ориентации по шкале MMSl: Другие разделы шкалы PDQ-39 коррелировали с соответствующими им шкалами. Таким образом, качество житии при БП определвег не только ДЛИГПСЯЪНЫН дефект, но и аффективные и когнитивные расстройства которые могут быть первичными или вторичными (индуцированными двигательными расстройствами). Полученные лонные в шелон совпадают с результатами других авторов {39. 12, 140), Обший балл шкалы PDQ-39 коррелировал с большимстаом параметров клинически« проявлений БП

В целом, в рассматриваемой выборке больных, признаки легкой вегетативной недостаточности вывалились у 58 (67%) пациентов. При ттом доля таких паштетгтов в основной группе с I (59%) и 2 ст. БП (61%) была меньше, чем в Группе сравнения (3 ст БП (48%)) Полученные данные в целом соответствуют данным других авторов [14, 39]. Обший балл иегстативтп4х нарушений коррелировал с возрастом пациентов, стадией заболевания по шкале Хен-Яр В двигательной сфере с расстройствами ходьбы и постуральной неустойчивостью, а также с ограничением повседневной активности, что также косвен 1ю может говорить и пользу предположения об участии в патогенезе постуральных расстройств не только патологии дофамииергических систем,

В ходе динамического наблюдения на фоне терапии пирибедидом в период ттгтрования уровня дозы и на фоне стабильной суточной дозировки нирибедила получены следующие данные.

В оС1ЮН1юй группе с I ст БП отмечается примерно одинаковая эффективность терапии № отношению к основной триаде двигательных расстройств, уменьшению выраженности ригидности (-66,7%). гипокинезии (-64,4%) н тремора покоя (-60,1%). Однако при этом Максимальный клинический эффект гш уменьшению выраженности тремора отмечается раньше на (2-3 нед лечения) и при меньшем уровне дозы пирибеднла (100 мг/сут.), в то время как минимальная выраженность ригидности и гипокинезии достигается па 3 месяце лечения и при большем уровне дозы (150 мгУсут.). У пациентов с 2 ст. БП терапия пнрибедилом была эффективна в большей степени по отношению к тремору покоя (-59.8%), затем следует выраженность ригидности (-51,1%) и в меньшей степени гипокинезии (-45.4%). В группе с выраженными проявлениями БП (3 ст. БП) отмечалась меньшая эффективность терапии тремор покоя (-46,3%), ригидность (-36,9%) и гипокинезия (-35%). Подученные данные преобладания эффективности мототерапии пнрибедилом в отношении тремора покоя в целом близки значениям проведенных ранее исследований [316, 270, 337, 35]. Высокая эффективность терапии у обследованной нами когорты пациентов, вероятно также обусловлена особенностями данной выборки папистов, к enojan характеризовалась начальными проявлениими БП и отсутствием иредшсстауюшей специфической терапии lio повод)' данного заболевания Посту рольные расстройства среди рассматриваемых расстройств как в группе с начальными проявлениями (1 ст. -45,5%. 2 ст 29,2%) так и в группе сравнения с 3 ст,(- 29,6%) уменьшались в наименыней степени Эффективность тераиин пирнбеднлом по отношению к посту рольным расстройствам согласуется с данными ряда авторов [186, 35, 18, 26] и может быть обусловлена в том числе и норалренсргнческой активностью препарата. Наиболее стабильный эффект терапии пирибедилом отмечался по отношению к уменьшению выраженности ригидности и тремора покоя. Уменьшение выраженности гипокинезии было относительно стабильно в основной группе с t и 2 ст БП, в то время как в группе сравнения с 3 ст БП с течением времени эффективность терапии уменьшалась Наименьшая стабильность отмечалась по отношению к посту рольным расстройствам, которые у пациентов с 1 ст и 2 ст БП начинают увеличиваться с 12 мсс. лечения, а в группе с 3 ст. БП - уже с 9 мсс терапии.

Доля пациентов с наличием статистически значимой регрессии двигательных симптомов БП на фоне терапии пирибедилом уменьшалась с увеличением стадии БП Так доля нацистов с уменьшением выраженности тремора покоя и ригидности на фоне терапии пирибедилом в группе с ШШЫШМИ проявлениями с I ст. и 2 ст. БП составила 94% и 93% случаев соответственно. В то время как у пациентов с 3 ст. БП выраженность, тремора покоя уменьшалась только в 74% случаев, а ригидности в 67%. Выраженность гипокинезии уменьшалась у Чуть меньшею числа пациентов с I сг. (91%) н 2 ст. (89%). При этом уменьшение вырожешюсти гнпохшгеэни отмечалось только у 67% пациентов с 3 ст БП. Выраженность посту рал ьиой неустойчивости уменьшаясь в 67% случаев. Доля нацистов у которых уменьшалась выраженность расстройств ходьбы на фоне терапии пирибедилом была наименьшей по отношению к рассматриваемым двигательным расстройствам, как в основной (I ст. - 71 %; 2 ст. - 57%), так и в гру ппе сравнения (3 ст 54%).

В целом, полученные клинические данные говорят об уменьшении эффективности терапии пирибедилом па мере прогрссснройання заболевания Это может быть обусловлено, в том числе и уменьшением плотности дофаминовых рецепторов но мере прогрсссирсвання ЫI. на фоне общей дегенерацией дофамниергичсских структур [167].

На фоне терапии пирибедилом отмечается уменьшение когнитивных расстройств При этом компенсация когнитивных расстройств у пациентов с 1 и 2 ст. БП происходит раньше (1-3 мес. лечения), чем в 3 ст. БП. (3-6 мсс). Раньше компенсируются нарушения внимания и ориентации, позже дефицит оперативной памяти и нарушения мотор«tu* и сенсорных функции психики В нелон. ложе достаточно грубая опенка изменений когнитивных функций с применением шкалы MMSE. ciiwniiUCTiytT о ПОЛМШКЛМЮЙ динамике в редукции когнитивных расстройств у пациентов с БП, на фоне терапии пнрнбеднлом Улучшение когнитивных функций соответствует данным других авторов ]IS6, 35, 30, 31] и может быть обусловлена не только дофамнисргичсскрй, но и тгоролренергической активностью препарата. Выраженность депрессивной симптоматики по шкале MADRS на фоне терапии пнрнбеднлом у пациентов е J ст. и 2ст, БП уменьшается уже чере» I нед лечения, на фоне начального уровня доэы пирибеднла в 50 мг/сут. При этом эффективность терапии сохраняется до конца исследовании, хотя достигнутый эффект у пациентов с 2 ст. БП менее стабилен. В группе с 3 ст. БП значимое, с точки зрения эффективности, уменьшение депрессивной симптоматики происходит только на 4 неделе .течения при большем уровне дозы пнрнбеднла (150 мг/суг-). достигнутый эффект менее стабилен чем в основной группе. Влияние терапии нирибедилом на депрессивну ю симптоматику соответствует данным ряда авторов [31}.

Выражен кость тревожных расстройств у пациентов с I ст. н 2 ст и целом уменьшалась, ■по соответствовало критериям эффсктндностзг анксполитической терапии по шкале тревоги Гамильтона, при этом Достигнутый :*}>фскг оставался достаточно стабильным до конца исследования. V пациентов с 3 ст. БП отмечалось некоторое уменьшение выраженности тревожной симптоматики, при этом анксиолтзгческий эффект был недостаточным В целом большая эффективность терапии пнрнбеднлом но отношению к депрессивной симптоматике, чем к тревоге может быть обусловлена большим участием в разогни тревожных расстройств днефуиктши ссротонииергнческих систем 1105,79)

Выраженность ограничений повседневной активности на фоне терапии пирибедидом уменьшается, а способность к самообслуживанию увеличивается. Причем в группах пациентов с I ет. и 2 ст. БП эффективность терапии но данным показателям была выше, '«ем в 3 ст. БП

Опенка эффективности лечения проводилась с помощью показателя степени текущего эффекта фармакотерапии (34,40.39] Выраженность эффекта фармакотерапии а каждой группе увеличивалась по мере наращивания уровня дозы. Наиболее выраженный эффект лечения отмечался у папистов с 1 ст БП (4*0,7 балда) н 2 ст. БП (3.3*) балда) по Хеи-Яр У пациентов с 3 ст, БП по Хсзт-Яр эффективность терапии была достоверно ниже (2,3*0.9 балла), чем в основной группе.

Качество жнзтпт пациентов с I ст. БП н 2 ст. БП на фоне терапии нирнбедилом статистически значимо улучшалось раньше, уже через I нед. терапии. При этом и первую очереди улучшалось качество жизни в аффектюиоЛ, двигательной и когнитивной сфере, изменения в сфере ригидных убеждений наблюдались позже. В то время как и группе с Э стадией но Хен-Яр, на фоне терапии пирибеднлом, статистически значимые изменения отмечались лишь на 2-3 неделе При этом перемены касались лишь областей связанных с ограничением двигательной активности, бытового самообслуживания и расстройств в аффективной сфере, достигнутый эффект был нестабилен. Индекс когнитивных расстройств на фоне терапии пирибеднлом имел тенденцию к уменьшению н достигал клинической значимости лишь на 9 мсс. лечения Индекс ригидных убеждений статистически значимо не менялся и имел тенденцию к нарастанию, но мерс увеличения длительности наблюдения.

В обследованной популяции в целом отмечалась хорошая переносимость терапии пирибеднлом, побочные явления наблюдались у II (11,7%) пациентов, что потребовало отмены лечения s 3 <3,2%) случали Наиболее часто встречались расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты S (Я,5%). Реже отмечалась ортосгатическ» пглотеизия в 2 (2,1%) случаях. Данные побочные явления наблюдались н период титрования уровня дозы п-нрнбедида, чаи» всего купировались самостоятельно иди после временного добавления в качестве сопутствующей терапии домперндона. Из центральных побочных эффектов нарушения сиа в «иле инеомнни отмечены у I (1.1%) пациента, что привело к отказу пациента от дальнейшей терапии нирибедилом. Полученные данные в целом близки результатам предыдущих исследований [186, 35,7,270,337],

При анализе данных спектральной ЭМГ, в зависимости от формы заболевания, т с от того, что преобладало в клинически смешанной форме тремор, ригидность или гипокинезия, отмечались изменения в характеристиках ПМГ

У пациентов с преобладанием тремора мода в распределении частот пиков (Fmod) находилась в области 4-6 Гц (что соответствует диапазону PI), при этом, площадь Р1>Р2 и PI >РЗ. Выраженность клинических проявлений тремора (по разделу Hl L'PDRS) в наибольшей степени коррелировала с коэффициентом R - так называемым » коэффициентом тремора», показывающим соотношение мощности основной превалирующей частоты (характеризующая тремор покоя при его преобладании в клинике) н остальных частот спектра. Также отмечалась прямая корреляционная святи с мощность» основной частоты, с диапазоном 1*1 к обратная корреляционная связь со средней частотой спектра Fp. модой елекгра Fmod. и соответственно с диапазоном РЗ. Иными словами, чем больше частота спектра, тем ближе он к характеристикам физиологического тремора н соответственно, тем меньше выраженность тремора покоя При преобладании в клинике ригидности над тремором и гипокинезией, Fmod находилось в пределе* от 6 до 9 Га, соответственно шнш P2»Pi it P2jP3. При этом выраженность клинических проявлений ригнлности коррелировала с диапазоном Р2. также OINNüHA прямая корреляционная связь с мощностью основной частоти. и обратим корреляционная связь со средней частотой спектра Fp и модой спектра Fmod, При превалировании п клинике гипокинезии над тремором и ригидностью, Fmod лежало в лиаиаэотк от 9 до 40 Гц. при тгом площади диапазонов соотносились соответственно РЗ>Р1 н РЗ>Р2. Выраженность клинически* проявлении гипокинезии коррелировала с диапазоном Р? Полученные результаты соответствуют ранее проведенными исследованиями в ной области 11, 38, 57,176].

Обследование клинически ннгакптых конечностей у пациентов с I ст. БП, которые можно рассматривать в качестве модели субклнннческой стадии данного заболевания, показало, что патологические признаки характерные для СЭМГ при БП присутствовали при обследовании клинически ннтактных верхних конечностей в 71% случаев, нижних конечностей в 58% случаев Эти данные представляют определенный интерес в качестве перспективной возможности применения данной методики как инструмента облегчающего раннюю диагностику БП.

На фойе терапии пирнбедилом клинический эффект уменьшения выраженности тремора сопровождался тремя видами изменений параметров СЭМГ В нервом варианте по амплитудным показателям отмечалось только общее снижение мощности, как доминирующей частоты (патологической частоты тремора покоя), так и остальных частот спектра, т.е. коэффициент гремора R не менялся. Второй вариант сопровождался преимущественным уменьшением МОЩНОСТИ доминирующей (патологической) частоты спектра, а не других частот входящих в спектр, что отражалось уменьшением коэффиштетпа R В третьем варианте, не только изменялась мощность, но и менялась доминирующая частота, т е в спектре начинали доминировать физиологические частоты Такое разделение эффекта представляется важным, учитывая данные предыдущих исследований, в частности по стереотакснческому разрушению вентродлтерольмого ядра толамуса (2, 56}, Они показали, что критерием стабильности полученного в ходе такой операции клинического эффекта являлось полное Исчезновение патологического пика (частоты), а не только падение мощности патологической частоты, где через 7-N дней, как правило, повторно возникали клинические проявления заболевания.

При оценке спектра распределения частот, обнаружена неоднородность групп по отношению к конечному результату, а именно отмечалась обратная сильная корреляция между величиной R и наличием смещения спектра распределения частот на фоне терапии в диапазон нормальных значений (г--0.7 с р'0.00001) Иными словами, чем больше изнвчалыю мощность патологической частоты по отношению к остальным частотам спектра, тем меньше вероятность смешения спектра распределения частот я область нормальных значений на фоне терапии нирнбедилом. По полученным данным у пациентов со статистически значимым смешением спектра частот в диапазон нормальных значений, коэффициент R в среднем был меньше 10, при большей величине R статистически значимого смещения спектра распределения частот не происходило Причем выраженность смешения спектра частот на фоне терапии в диапазон значений характерных для нормы уменьшалась с увеличением стадии БП. а в рамках одной стадии была меньше на стороне дебюта заболевания. Так формирование спектра распределения характерного для нормы наблюдалось лишь в клинически интзктных конечностях пациентов с t ст. БП. Распределение спектра частот е максимумом в диапазоне РЗ(9-15 Гц) характерного для нормы, при наличии патологических составляющих спектра, отмечалось в клинически менее пораженных конечностях пациентов с 2 ст. (по Хен-Яр). На стороне дебюта заболевания как у нацистов с I ст., так и с 2 ст (но Хен-Яр) отмечалось частичное перераспределение спектра частот с формированием максимум» распределения в диапазоне Р2 (6,4-9 Гц).

По амплитудным параметрам по мере прогресснропания заболевания эффективность влияния приема гафйбелнла (п течение одною месяца) № коэффициент R (т е нормализацию соотношения доминирующей и частоты и других частог спектра) уменьшалось Так в случае отсутствия перераспределения спектра частот, тем не менее у всея пациентов с 1 сг отмечалось статистически значимое уменьшение коэффициента R. У пациентов с 2 ст. БГ1 статистически значимого уменьшения R не было ЛИШЬ в части случаев на стороне дебюта заболевания. В то время как в группе с 3 ст БП снижение R отмечалось в незначительном числе случаев и клинический эффект сопровождался преимущественно общим падением мощностей всех входящих в спектр частот.

У пациентов с преобладанием в клинически смешанной картине заболевания ригидности, коэффициент R был меньше 7, эффективность терапии в отношении формирования параметров СЭМГ характерных для нормы в целом была схожа с предыдущей формой заболевания

Пациенты с преобладанием в клинически смешанной форме заболевания гипокинезии над ригнд1вэстью и тремором отмечались только в группе сравнения с Зет. БП (по Хен-Яр) При этом на фоне терапии уменьшался только коэффициент R в клинически менее вовлеченных конечностях, кшттразатсрапьиых стороне дебюта

В целом, следует отметить большую информативность методики в отношении оценки эффективности параметров тремора покоя, чем ригидности и гипокинезии (табл. 23} Выявленные нейрофизиологические параметры показали свою информативность в качестве критериев оиенкн эффективности фармакотерапии пнрибедилом у дойной выборки пациентов Отмеченные параметры, в частности исходное значение коэффициента тремора, можно использовать а качестве прогностического критерия эффективности лечения пнрибедазом.

Анализ параметров саккадичсскнх движений глаз при БП, показал большие, чем в норме (группа контроля) средние значения ЛП, что соотносится с рядом исследований [203, 03], времени перемещения взора, и доли мультнеаккад, что также отмечалось в ряде работ [178]. Более высокие значения временных шраме гров СДГ при БП, можно объяснить, основываясь на теории чстзлрсхуровневой регуляции сахкадической системы [32, 152]. В ее рамках дегенерация дофамиисргичсских нейронов компактной части ирной субстанции, приводит к снижению ннгнбирования нейронами хвостатого ядра тонической ннгибмтормой активности нейронов ретикулярной части черной субстанции, т.е. затрудняется снятие блока с верхних бугорков четверохолмия, а. следовательно, и формирование СДГ <рнс 2), Все тто приводит к увеличению времени необходимого для программирования и запуска саккады при 6П, т.е. увеличению ЛП

Большее число СДГ. когда достижение глазам цели осуществлялось не одной, а несколькими (двумя, тремя и более) последовательными саккадами, получившее название мультнеакклл. у пациешов с БГ1 по сравнению с нормой может отражать нарушения в программировании амплитуды саккады. и могут быть обусловлены течи же механизмами В результате чего перевод взора не достигает цели, и коррекцийкныП механизм генерирует вторую, третью и т.д. саккады пока взор не достигнет цели. Очевидно, что когда достижение цели происходит за счет нескольких саккад. а не одной, соответственно увеличивается общее время перемещения взора Т. Большее число мультисаккад при БП согласуется с данными других исследователей [178]. Также отражением подобного коррекпиониого механизма в реализации двигательного акта можно считать дополнительные вспышки активности мышц при регистрации ЭМГ у пациентов с БП. которые по данным ряда авторов [112] корректировали неточность движений конечностей.

Выбранная нами схема формирования зрительного стимула создавала благоприятные условия дня генерации ЭС, формируемых верхними бугорками четверохолмия [127, 276], а не регулярных саккад (особенно MC), как можно предположить являющихся маркерами включения в процесс формирования СДГ большего числа структур головного мозга. Это наблюдалось it группе конт роля (норма) в внде примерно ровного соотношение ЭС и БС и меньшей доде МС, У пациентов с БП н данных условиях было больше чем в группе контроля МС, такое же количество БС и меньше всего регистрировалось ЭС При этом во всех трех классах дола мультнеаккад была больше чем в норме, с наибольшей му л ьпкаккалноегью ЭС.

Полученные данные можно объяснить с точки трения четырехуровневой системы ре гулянии СЛГ. когда а утопиях дофаминергичсского дефицита затрудняется снятие нигкбиториого блока с верхних бугорков четверохолмия. Это приводит не только к снижению точности саккаа, отражающееся мультнеаккадностью, но и уменьшению доли формируемы* ими ЭС, Таким образом, мож1ю предположить, что критериями нормального функционирования салкоянческой системы в условиях выбранной схемы подачи зрительного стимула, будет восточно большая доля ЭС в общем пуле СДГ и реализация перемещения взора преимущественно та счет одиночных, а не мультиеаккад То есть по соотношению ЭС и МС можно косвенно судить о состоянии дофамииергическоЯ регуляции движений глаз,

У ШШИС1ГТОВ с БП во всех обследованных группах до »ичала терапии отмечалась асимметрия временных параметров горизонтальных СДГ в зависимости от латералнзашги взора, что отмечалось и другими авторами ft73], Пр« этом временные параметры саккал коррелировали с выраженностью клинической симптоматики (гипокинезии, но не тремора) тех конечностей, в сторону которых направлен взор. Полученные данные можно объясшгть, учитывая нейроф|пнологическне предпосылки, по которым функционально черти* субстанция связана не только с контрадгкраяышмн конечностями, «ю и с ивнрааленнсм взора в контрвлктерольную сторону (см, раздел 3 3.2). Асиммегрич1юсть клинической картины БП позволяет предположить первоначальное преимущественное поражение дофаминергическнх нейронов черной субстаннин с одной стороны, что будет проявляться клинической симптоматикой БП в контралятсральиых конечностях [72] и изменением параметров горизонтальных сакклд в ту же сторону. Следующие данные более детального анализа СЛГ косвенно свидетельствовали в пользу данной концепции

Так ЛП саккал, характеризующие временной аспект подготовки СДГ» в сторону конечностей на стороне дебюта заболевания были больше, чем я сторону клинически литакгных иди менее пораженных конечностей Аналогично в большей степени уменьшалась доля ЭС. увеличивалась доля БС и МС При этом значения ЛП и качественный состав с&ккод в сторону клинически иитактиых конечностей у пациентов с 1 ст, БП не отличались от нормы Следует отметить, что выраженность данных изменений нарастало по мерс прогрссснровання БП Так а основной группе у папистов с I и 2 ст. БП при латсрализатши взора в сторону конечностей с клиническими приплатами заболевания исходно соотношение класс« саккад было примерно одинаково, а то »рем» как в Э ст, ЭС было незначительное количество, Причем все они были представлены мультислккадачн

Время перемещения втора ( Г), характеризующее, реалнйпию СДГ, увеличивалось по мере увеличения стадии БП пренм у Ществснио та счет большей доли мультисаккад Это косвенно свидетельствует об уменьшении ТОЧНОСТИ СДГ по мерс лрогрессиромпая заболевания ГТри этом Т одиночных саккад увеличивалось преимущественно у пацнетгтов с 3 ст БП, т е, нарушалось не только программирование амплитуды СДГ (мультнсаххадность), но замедлялся сам процесс реализации одиночной саккады. что может говорить об усугублении нарушения регуляции СДГ Следует отметить, что мультисахкшшосгъ в сторону клинически интактных конечностей у пошетов с 1 ст БП была статистически значимо больше» чем в норме, в отличие от ЛП. где различия по сравнению с нормой отсутствовали. Эти данные представляют определенный интерес в качестве перспективной возможности оценки данного параметра как инструмента облегчающего раннюю диагностику БП.

На фоне тсрапнн прибедилом, отмечалось уменьшение ЛИ, за счет увеличения доли ЭС и уменьшения БС и особенно МС, т е уменьшалось время необходимое для подготовки СДГ. В процессе реализации саккад отмечалось уменьшение мультнсаккдлностн, т.е. увеличение ттинюстн СДГ, за счег улучшения Программ itposiHiHa амплитудных параметров, Такое влияние пнрнбелила л рамках рассмотренной концепции можно предстоишь следующим образом I Ьгрибедил. являясь лтоиистом D2 -дофаминовых реиенторов стрнатума [S2, 337] тормозит активность непрямого пути, тем самым снижая избыточную, в рамках патогенеза БП, икгибиторную активность ретикулярной части черной субстанции в отношении верхних бугорков четверохолмия. Это с одной стороны приводит к более точному программированию СДГ, что регистрируется снижением мультнсаккадности. С другой, приводит к облегчению генератщи саккад на данном уровне, т.е. облегчению формирования ЭС, а также уменьшению необходимости участия в данном процессе выше лежащих структур, проявляющееся снижением доли БС и МС. Результатом такого перераспределения является уменьшение ЛП.

Временные параметры саккад у пациентов с различной стадией БП также изменяются различие. Так у пациентов с I ст. и 2 СТ- БП на фоне терапии в начале отмечалось уменьшение мультнсакквдносги. т.е. повышалась точность СДГ, в дальнейшем за счет перераспределения классов саккад ЛП достигали возрастной нормы. У пациентов с 3 ст. БП уменьшалась только мульшсаккадностз,, тенденция к перераспределению классов саккад отмечалась только в направлении взора в сторону конечностей с менее выраженной клинической симптоматикой и

НОСИ« временный характер, ЧТО говорит О слабом реагировании Сформировании* цитологических связен в регуляции саюал иа мнвКсгнК ИНрибедкла. 8 результате ЯП сакхда не менялись, а начина* с 3 мсс лечения начинали уногаоша

В осмоаиой Группе с (ичяльными проявлениями БП (I и 2 ст. БП) выраженность влияния уровня лоты пирибедила иа параметры саккад было больше, чем у пациентов с 3 ст БП При этом отмечалась большая чувствительность к пирибедмлу Времени перемещении ■тора, чем ЯП. Учитывая, что динамика Т определялась преимущественно мультнеаккаллоегмо. фактически первично пирибелил влиял ни мультисакквдность Среди классов сак кал пирибелил в большей степени влиял на увеличение доли одиночных ЭС. Котирые ПРМСТШМЮТ определенный интерес в качестве возможных маркеров адекватного программирования СДГ на уровне верхних бугорков четверохолмия

Корреляционный анализ показал, что величина ЛП отражает суммарную тяжесть расстройств по шкале иР0Я5. выраженность двигательных расстройств (раздел III особенно ригидность. При этом более сильные корреляции отмстись между долей одиночных ЭС и выраженностью гипокинезии и ригидности. Т.е. по вслцчиш ЛП и в большей степени по представленности в пуле СДГ одиночных ЭС можно судить о выраженности такзгк двигательных расстройств, как гипокинезия и ригидность, патогенез которых преимущественно обусловлен дисфункцией дофаминерги ческой системы [40. 39. 26. 14, 328]. В то время кок с выраженностью тремора стагисгнческн значимых корреляций не получено, тго может быть обусловлено уезстисм в его патогенезе и Других механизмов ]212, 271, 328, 327,77] Подученные результаты согласуются с данными ряда авторов [324), отмечавших наличие корреляций между ЛП сахкад и выраженностью брадихниезии

Динамику гипокинезии и рипшюети, но не тремора на фойе терапии ннрибедилом, в большей степени отражали такие параметры СДГ кик время перемещении взора Т. а фактически мудьтисаккадностз. и доля ЭС, особенно мультисаккал.

Таким образом, в данной работе показана возможность сочетания клинических и нейрофизиологических методов обследовании с целью эффективной диагностики начальных проявлений Ы1, адекватно! п полбора терапии и контроля эффективности лечения на примере терапии пнрибедкпом Также такой подход позволил уточнить его свойства и определить клиннко-нейрофизиологнчеехме предикторы эффективности

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Богданов, Ринат Равилевич, 2006 год

1. Бархатова В.П. Нейротрансчнтгеры и экстранирамилиая патологи*М. ¡Медицин», 1988.-I7SC.

2. Бехтерева H.TL Здоровый к больной мозг человека Л.: Наука, I98S.- 262с

3. S. Бочкврсв В К . Файзулласв А Э„ Авсднсоа* А С Эффскпннюсп. нронорана при снижении памяти у пожилых //Жури, неврол и психиатр, 2005, - № 2 - С46-50

4. Ввсдснский ВЛ.Ь Ожогин В.И. Сверхчувствительна* магнитометрия и биомагнетиз-ч, М.: Наука, 19*6 199 с.

5. Вендрова МИ. Голубев В Л, Садсков Р А, ВейнА.М Двигательные, когнитивные и аффективные расстройства при болезни Паркннсона 1/ Жури неврол. и психиатр -2003- J&3.-C. Ii-17,

6. Голубев В .Л. Левин Я И , Всйн A.M. Болезнь Паркннеоиа и синдром паркннсонигма-М-: МЕДпрссс. 1999.-416 с.

7. Захаров В В., Ахутииа Е.В. Яхло 1|,Н, Нарушение памяти при болезни Партком //Жури, неврол и психиатр. 1999. - Т-99, Лт4, - С, 17- 22.

8. Захаров В Й-. Ярослаацева Н.В. Яхио H.H. Когнитивные нарушения при болезни Паркннеоиа .'VI lea рол жури. 2003.-Ш,- С, 11-16

9. Карабаиь И.Н. Возрастные особенности зкетраиирамилной недостаточности при старении и паркинсонизме. Автореф. диес. . . д-ра мед. наук Киев, 1990 - 38 е.

10. К apitona Пл., Иванова-Смоленская ИА, Имрошия С.VI,, Маркова Е,А, Черникова Лг А-, Тимербаева С Л Динамика основных симптомов болезин Пвркиисова на фоне терапии Пронораном /VHeapoj. жури. -2003 - №2 - С 49-52

11. Карпова НА., Нваиова-Смоленекад И,А , Черникова Л А, Нллариошкии С.Н,

12. Посту рельиме нарушения при болезин Паркннеоиа //Неврол, жури, 2003 - Xs2 - С, 3642

13. Карпова Е.А. Иваиова-Счоле«кка* ИА , Черникова Л.А. Маркова ЕА, Илларношкнн С.Н Клинический и стабидомегрическнй анализ ностуралыюй неустойчивости при болезин Паркннеоиа И Жур»г, неврол. и психиатр. 2004. -Кч I - С. 37-41

14. Крыжановскнй Г H Общая патофизиология нервной системы: Руководство M : Медицина, 1997 - 352 с.

15. Крыжановский Г H . Карабаиь НИ. Магаева C.B., Карабаиь Н.В Компенсаторные н восстановительные процессы при паркннсонзмс- Киев, 1995.186 с.

16. Крыжановский Г.Н. Карабань И.Н , Магаева С В. Кучеряиу В Г., Карабаиь Н.В. Болезнь Паркннеоиа (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика).-М-^Медицина, 2002,- 336 с,

17. Кузнецов Ю.Б. Автоматизированные комплексы для исследования зрительной сне J ем и приматов: Автореф. дис кайл, техн, наук М,, 199925, Кудаичсв А.П. Компьютерная электрофизиология. Изд-во МГУ, 2002. - 379 с.

18. Левин О.С. Психические расстройства при болезни Паркинеона и их коррекция >'/ В кн. Экстрапнрач ндные расстройства руководство по диагностике и лечению Под ред Штока В Н., ИаажпоА-СмамнскоМ И Л., Левина О.С. -М . МЕДпрссс-ниформ, 2002. -С. 125*151

19. Лурня АР. Основы нейропсихологии М- МГУ, 1973. - 37ве.

20. МаньковекнЙ H Ь, Вайншток Л Б., Олеппик Л И. Сосудистый паркинсонизм. Киев:

21. Подвигни Н.Ф . Макаров Ф.Н., Шелепнн Ю.Ё, Элементы структурио-функ31иоиалми>й организации зрительно-глаэодвипггелыюй системы Л, ; Наука, I9S6. - 252 с,

22. Федорова Н.В. Лечениебсузсзни Паркнисоиа//Русск. мед жури, 2001,- С,24-33

23. Федорова Н.В. Лечение и реабилитация больных паркинсонизмом Л'Автореф.днс. доет. мед. наук,-М., 1996

24. Федорова Н.В Применение Проиороиа (пирнбеднла) при болезни Паркнисоиа. результаты му.тьтниентрового исследования Ü Журн. иеврол. и психиатр. 2003- - № И. -С 21-24,

25. Федорова II В„ Артемьева Е.Г., Чигирь И.П., Левин О.С. Применен«* иронораиа (пирибелила) в лечении болезни Паркинеона !/ Журн. иеврол и психиатр. 2003,- № 9 -С 71-72.

26. Фролькзк В.В,, Бурчштскнй С.Г, Рушхевич Ю.Е Возрастные предпосылки развития паркинсонизма/V Жури, невропат. нпенхнятр I98S.-№ 9.-С. 137-145

27. Хуторская O.E. Индивидуальный подбор фармакотерапии при паркинсонизме с помощью компьютерной диагностики // Жури, невропатол и психиатр. 1998 - №121. С. 25-28,

28. Шток Ji.H,. Федорова Н В. Болезнь Паркннсоиа // В пи Экстранирамнднис расстройств руководство по диагностике н лечению. Под ред. Штока В.П. Ивановой-Смоленской И А . Левина О.С -М МЕДпросе-ннфоры, 2002.-С, 87-124

29. Шток В,Н , Федорова Н В. Лечение паркинсонизма М, 1997-196 с,

30. Шток В Н , Леями О.С-. Федорова Н В. Экстрапирамшитые расстройства М.г МИА, 2002 235 С

31. Шульговский В В. Психофизиологии Пространственного щипального внимания у человека'.'Соросонский образовательный журнал -20&4.-Т 8 №1С 17-23

32. Шульгонекий В В, Физиология целенаправленного поведения млекопитающих М. Изд-ьо МГУ, 1993.- 223 е.

33. Шулиовский В.В., Ерченков В- Г. Сравнительная физиология анализаторов: Учебное пособие М. Изд-во МГУ. 59S9. - 168 с.45, Ярбус АЛ, Участие движений глаа к процессе зрения. ■ М. 196S.

34. ЯхЮ Н.Н., Штульмаи Д Р f Медмтичук П,В. Паркинсонизм Н В ки, Болезни нервной системы, Под ред, Яхно H4-L. Штульмаи Д Р • М. 1995,-Т. 2.-С. 144-159

35. Abbott RD, Ross GW, While LR. Tanner CM, Masaki KH. Nebon JS. Curb JD, PefrOvilch И, Excoaw vc dayrinw iJccpinuM and subsequent development of Рзгкнъол disease // Neurology 2005, - Vol, 65(9), - P. 1442'1446.

36. Afifi A K. Bergman R.A Funcit-onal neuroanatomy. -NY:McGraw-Hil!. 1998 -730 p.

37. Agtd Y Levodopa I* toxicity a myth? /I Neurology 1998 - Vol. 50. - P. 857 -S63.

38. Ahtskog J,E, Treatment of the early stage* of Parkinson's disease Syllabus Course 8AC-004/I Amer. Acad, of Neurology 5lH- Annu. Meeting. Toronto, 1999. - P. 35-50.

39. Alexander GA., DcLong MR. Central mechanism of initiation and control of movcmcttf VIn АК Asbury.G.M McKhann, W . I McDonald (odt) Diseases of Nervous System. С1шка1 Neurobiology,2cd. Philadelphia. WB Sounder*, 1992.-P.2S5-308.

40. Alexander GA., DcLong M.R. Strick PL Parallel organisation of functionally segregated circuils linking haul ganglia and cortexWAnn.RevNeuroaeU 1986. ■ Vol.9.-P.357-381,

41. Allain H-. Coz F., Del Signorc S. Chczaubcmard C. Pinbedil plwrna levels after chronic oral administration of trivaHal retard 50 (150 mg'day) tn Parkinsonian Patient* // Parkinsonism and related disorders. 2001. - Vol. 7. - P. 51-55.

42. Alvcs G., Wentzel-Larsen T, Aarsland D„ Larscn J .P. Progression of motor impairment and disability in Parkinson disease: о population-based study W Neurotomy 2005. - Vol. 65<9), -P. 1436-1441.

43. Andersen R A , Snyder L H., Bradley D C , Xing J. Multimodal representation of space m the posterior parietal cortex and its use in planning movementsArnvu Rev. NnmMci.-I997.-Vol. 20-P. 303-330

44. Andreeva EA, Ivanova-Smolcnskaya I A. Kandd E.I, Khutorskaya O.Ye. Envelope EMC spcctral analysts in the studies of physiological and pathological tremor // Electromyography and clinical neurophysiology. 1985-Vol. 25. - N5. - P. 273-295.

45. Andreeva Ye. A, KhutoskayaО. Ye. Applicalion EMGsspcclTa! analysts method for the objective d tagnosis о f d liferent etiiucal forms о f P arkinson's d iscase ■' / E leeuomyography and clinical neurophysiology. 1996.- Vol.36.- N3. P. 187-192.

46. Апюпел E G , Meijjal A.lu. Lupandm lu.V. Electromyography parameters ufmubcular fatigue and recovery in patients witli Parkinson's disease before and on medicalion t) Fi/iol Cbdovcka.- 2005 -Vol, 3I<4>. P. 81-87.

47. Becker G, Muller A, Braunc S, Buttner T, Benecke R, Grculich W, Klein W, Mark G, Rieke J, Thumlcr R. Early diagnosis of Parkinson's disease H J Neurol 2002 - Vol 249 -Suppl 3. P. 40-48.

48. Becker G. Methods for the early diagnosis of Parkinson's disease // Ncrvenara. 2003. - Vol 74. - Suppl-1. -P. 7-11.

49. Beonctt J , Jr. Carvey P.M., Hinds Tit. ct al. Mechanisms of action of pramipexole. Putative Neuroprotective Effects// Rev. Cantcpt Pharmaother. -2001.- Vol. 12. P. 33-57.

50. Bertram! E., Lecbowicz W., Szpak GM. Dynccki J. Qualitative and quantiiauve analysis of locus coeruleus neurons tn Parkinson's disease II Folia Neuropaihol. 1997. - Vol. 35 -P, 80-86.

51. Bhat V, Wcmer WJ Parkinson's disease. Dmgnosis and the initiation of therapy It Minerva Med. 2005. - Vol, 96(3), - P, 145-154.

52. Blindaucr K., Kicburtz K., Cardmcr L. et al Parkinson Study Group in the PATCH I. A Controlled Trial of Rotigotinc Monotherapy in early Parkinson s disease // Arch. Neurol. -2003. Vol. 60. - P. 1721-1728.

53. Borek LL-, Friedman J.H Levodopa addiction in tdiopalluc Parkinson disease II Neurology -2005. -Vol, 65(9), -P. 150®.

54. Bradshaw ) L , Mattingley J B Clinical neuropsychology''1 Bthavtoral and Brain Science San Diego. Academic Press, 1905. - 458 p.

55. Brefcl-Courbon C. Parkinson's disease and the noradrenaline system tl Presse Med 2002. -Vol. 31.-P. 1240-1242.

56. Bnley M Noradrenergic mechanisms in Parkinson's disease // Trends Pharmacol. Sei. -1993 Vol. 14. - P. 33-34.

57. Brooks DJ. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson's disease// J. Neurol. 2000.- Vol. 247- Suppl. 2. - P. 11/1141/IS

58. Brooks DJ. The early diagnosis of Parkinson's disease'''Ann Neurol.- L998.-Vol.44-Snppl. I-P-10-18.

59. Brown P. Oscillatory nature of human haul ganglia activity: relationship to the pathophysiology of Parkinson's disease if Mov Disord 2003 Vol, 18(4). P, 357-363.

60. BiOunaim C. Glauche V. Sturenburg HJ, Oechsncr M, Weill« C, Bucliel C. Pharmacologically modulated IMRl-corncal responsiveness to fcvodopa in drag-naive hemipartuníoman patient*// Brain 2003. - Vol. !26<Pt 2). -P.451-461

61. Bum D.J Depression in Parkinson'» disease // Europ J. Neurol. 2002.-Vol. 9. -Suppl. J. - P 44-54,

62. Bum DJ, O'Brien JT. Use of functional imaging in Parkinsonism and dementia fl Mov Disord. 2003. -Vol.18.- Suppl. 6. -P. 68-95.

63. Builiicr-Ejuiever J. A. and Horn A.K.E, Anatomical i-ubiiralcs of oculomotor control1' Current Opinion in Neurobiology -1997.-Vol.7.-P. 872-879.

64. Cognotto A., Parotli L, Mennim T In viitro affinity of pinbedil for dopamine D3 receptor subtypes; an autoradiographic study // Eur. J. Pharmacol 1996. - Vol. 313. - P. 63-67

65. Calsbrcse P. Skodda S Cognitive disorder in Parkinson's disease // Schwei* Rundsch Mod Prax. -2005.- Vol. 94(42). P. 1647-165384. Cailaghan N. Fit/patnck E., O'Mahony J B. Pinbedil (ET 495) m the ircatmew of

66. Parkinson's disease combined with amantadine or levodopa U Acta Neurol Scand -1975. -Vol- 52. -P. 179-186

67. Calne D. B Imliating treatment for idiopathic parkinsonism u Neurology. 1994. Vol, 44. - Suppl.6.-P. 19-22.

68. Calne D-B- Treatment of Parkinson's disease ft N. Ingl. J. Med. 1993,- V.329--P, 10211027,

69. Cotei F, BellosiO R., Gui» G-, Caccia S. Tocconi M T. Effect of pinbedil and its metabolite, S5S4. on brum lipid peroxidation in vitro and in vivo » Eur. J Pharmacol -1997 Vol.338(2).-P. 185-190.

70. Cbcwelci M,F, Ddfe J.M.D. Basai guiglia and Movcmenl Disorders an update //Trends Neurotci 1996,- VoL 19. P 417-422.

71. Cboi D.W Excnotoxic «Il d«h H J. Neurobtol 1992, -Vol, 23, - P 1261 - 1276,

72. Chou KL, Hurtig HI, Siem MB, Cokher A. Ravina B, Newbcrg A. Mozley PD, Siderowf A. Diagnostic aecutwy of (99mTc.TRODAT-l SPF-CT imagtng in carly Parfcinson's discau II Parkinsomsm Relut DisOtd 2004 - Vol. 10(6). ■ P 375-379.

73. Conn PJ, Baltaglia G, Manno M), Nicolctti F Metabotraptc glutamate reccptors in the basai ganglia rootw circuit /1 Nul Rev Neurotci, 2005, - Vol- <5<I0), - P. 787-798

74. Cookson MR, Xiromerwiou G, Smgleton A I low genelic* rescorch in Pericinson'j discase is enluncing undcrslanding of tbe common idiopolhic forma of the ditcate H Curr Opm Neurol, 2005. - Vol. 18(6). - P.706-711.

75. Corin M.S., Elizan T.S., Bcndcr M B Oculomotor funcUon tn patient» with Parktnson's discasc // J. Ncural Sci. 3 972. - Vol. 15. -P, 251-265

76. Crawfard TJ. Hcnderson L, Kennard C. Abnorraalitics of nonvisual lyguidcd eye movemcnU in Paikmson's discasc1'1 Bmin. -1989.- Vol. 112.- P. 1573-1586

77. Cumnungt J.Anatomic and hcluviorul aspects of frontal-subcortical circuita fl Annals New York Acadcmyof Sciences 1995. - Vol. 769. - P. 1-13.

78. Danycz W., Poison's C.G, Korabubcr J. Schmidl WJ„ Quack G. Aminoadamantancs as NMDA rcceptor antagonists and antiporkinsontan agents preclinical studios h Neurotci. Biobehav. Rev - 1997. - Vol. 21.- P. 455-468.

79. Date I , Aoi M, Tomita S GDNF administration indue« recovery of the mgrostnaul dopaminergic system both in young and aged parkinsonian nuce iVNcuroreport. 1998.-Vol 9. -p. 2365-2369.

80. OS David L Sparks The brainstem control oí saccadic eye movements //Nature.- 2002-VoL 3.- P. 952-964.

81. Du/ardm K, Laurent B, Dysfunction of the human memory systems: ток of the dopaminergic transmission //Cuit Opm Ncurol.-2003.-VoJ.16. -Suppl. 2. -P. 11-6.

82. Du us P Topical Diagnosis in Neurology //NY.Thieme Med. Pub 1989 381 p

83. D/jed/ka-W&sylcwska M , Ferrari F. Joluuon R D, Mierau J . Rogoz Z.„ Skuza G , SokoloiTP. Mechanism of action of pramipexol effects of receptors // Rev. Coritcnip Pliarmacoter. 2001. - Vol. 12. - P. 1-13.

84. Ekshyyan O, Aw TY Apoptosu. a key in neurodegenerative disorders // Curr Neuro vase Re* 2004. - Vol. 1(4). * p 355-371.

85. Eward V. Piribcdtl, dopaminergic dopamine agonist H JAMA. ■ 1991 -special issue P16.20

86. Fohn S, Ellon R, UPDRS program member» Unified Parkinson's disease rating scale,-Forharn Park, NJ: Macmillan Healthcare Information 198?

87. Fohn S Is levodopa tosic? // Neurology'- 1996. - Vol 47. Suppl, 3, - P. 184 195 T24, Fahn S. Mcdica/ treatment of Parkinson's disease Hi. Neurol I99S, - Vol 2451. Suppl. 3.-P 15-24.

88. Farielfo R.G Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Feature* of CabcTgoline; Rationale for 1?« in Parkinson's disease H Drugs 1998. - VoJ. 55. - Suppl 1 - P 10-16.

89. Finotti N.Castagna L., Moretti A. Marzatico F. Reduction of lipid peroxidation in different rat brain areas after cabergoline treatment H Pharmacol Res 2000 - Vol. 42 P 287-291,

90. Fischer B. The preparation of visually guided saccadcs /.' Rev Physiol Biochem Pharmacol 1987. - V. 106 - P 1-35.

91. Foley P., Riederer P. Influence of neurotoxins and oxidative stress on the onset and progression of Parkinson's disease Hi. Neurol. 2000. - Vol. 247. - Suppl. 2. - P. №82 -11/94,

92. Foley P., Riederer P. The motor circuit of the human basal ganglia reconsidered it J Neural Transm Suppl 2000. - Vol. 58. - P.97-110.

93. FocslcfT L-, Schauss AG, Bier ID. Stuan S. Evidence of functional zinc deficiency in Parkinson's disease II1. AMcrn. Complement Med- 1999. - Vol. 5. - P. 57 - 64

94. Genet, 2005 -Vol. 14(2). - P 2749-2755, 135, Gaspar P., DuyckaertsC, Alvarez C„ et al Alterations of dopaminergic and noradrenergic innervations in motor cortex in Parkinson's disease U Ann- Newol, - 1991 - Vol. 30, - P 365-374.

95. Gearhart DA, Ncafsey EJ.t Collins M. A. Be1»-c arbo 11 ne N -methyl -Vans ferase activity in human brain Ussuc from control and Parkinson'i disease (PD) subject II Abslr Soc. Neurosei. - 1996 - Vol. 43, N 3. - P 136 - 140,

96. German D.G , Manoye KF., White C.L, et al. Disease spec! fie pattern of krtua eocrulcus cell loss fl Ann. Neurol 1992 - Vol. 32 - P, 667-676

97. Gibb W, Lees A. Relevance Lc»y body pathogenesis of idiopathic Parkinson's disease/J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. I9S8.-Vol. Si .-P.745-752.

98. Glasaucr S , Dieterich M, Brandt T Modeling the rote of the interstitial nucleus of Cajal in otolithic control of static eye position. II Acta. Otolaryngol Suppl 2001. - №545 P. 10S-I07.

99. Global Parkinson's Disease Survey Steering Committee. Factor impacting on quality of life in Parkinson's disease results from an international study H Mov Disord. -2002- Vol. 17. - P. 60-67.

100. Ginllcrteau D, Chalon S. PET and SPECT exploration of central nwnoaminerpc lransponcrs for the devctopracnl of new drugs and treatments in brain disorders/i1 Curr Pharm Dcs. -2005 -Vol. 11(25). P. 3237-3245.

101. Hallctt M Physiology of basal ganglia disorders: an overview U Can. J. Neuroi. Sci. 1993. -Vol JO. -P. 177-183

102. Han S.K., Mylilineau C-, Cochcn C- L-dopa upregulatcs glutathione and protects mesencephalic cultures again« oxidative si«« H J. Ncurochim 1996- - Vol. 66. - P. 5Gb 510,14S. Hashimoto T Pathophysiology of abnormal flwrnwlf in Parkinson's disease //

103. Nippon Rinsbo. 2000. Vol- 58(10). - P. 1994-1999149 HmsIct R, Correlation* between ehenucal mediators (dopamine. serotonin.acetylcholine and gaba) muscular tone and rapidity of movement-1'/ Rev neuroJ -I972.-T.I27 ■ P,5l-63.

104. Hastak SM Treatment of memor)' impairment, vertigo and tinnitus Ю the elderly with pmbedil ui an Indian general practice settnt®// J Indian Med Assoc. 2003- - Vol, 101(8),- P 500-501.

105. Kcnchchffe С, Schumacher H С. Bwgul F T Recent advances in Parkinson's disease therapy, use of monoamine oxidase inhibitors /I Expert Rev Neurolher 2005 Vol, 5(6). P. 811-821.

106. Hikosaka О , Takikawa Y„ Kawagoc R. Role of the basal ganglia in the control of purposive saccadic eye movements. ^Physiological review's.-2000,- Vol. 80/3 P.954-970

107. Hoshiyuma M., Kancoke Y , Koike Y., Tukahashi A., Wataitabe S. Hypokinesia of associated movement in Parkinson's disease: a symptom in early stages of disease H i. Neurol -1994 -Vol. 241.-P. 517 521.

108. Hoyson J R., Langston E В , Langston J.W, Saccadc responses to dopamine in human MPTP-induced parkinsonism // Ann. Neurol. 1986. - Vol. 20- - P. 456-463

109. Hu P. Chen L, Zhang HQ, Li fR, Liang H. Single photon emission computer tomography of dopamine transporters in monkeys and humans with 99mTc-TRQDAT-l Я Chin Med i (Engl) 2004. - Vol. 117(7)- - P 1056-1059.

110. Hughes AJ Daniel S.E., Blankson L , Lees A. A clintcopathologic study of 100 cases of Parkinson's disease 7 Arch. Neurol. 1993. - Vol. 50.-P. 140-148.

111. Hughes A.J , Daniel S.E , Ki I ford L, Lees A. Accuracy of clinical diagnosis of Paikinson's disease: a elimca-patological study of 100eases//J.Neun>t Psychiut -1992.-Vol. 55.-P- 181-184

112. Hunot S. Dugas N, Fauchcux B. Fc-epsilon Rl I/CD23 is expressed in Parkinson's disease and induces, in vitro, production of mtnc oxide and tumor necrosis factor-alpha in glial cell» it} Ncuro&ci 1999. - Vol. 19. - P. 3340 - 3447.

113. Hutton J.T. Verhagen L „ Chase T.N . et al Transdermal dopaminergic D2 receptor agonist therapy in Parkinson's disease with N-0923 TDS: a double-blind, placebo controlled study 1/ Mov Disord. 2001.- Vol. 16.- P. 459-463.

114. Jsnkovic J, Rajput AH, McDermoU MP, ct nl The evolution of diagnosis in early Parkinson's drsease. Parkinson Study Group//Arch, Neurol,- 2000,-Vol,57,-P.369-372,

115. Jel linger K-. Banchcr C Demcniia with Lewy bodies; relationship to Parkinson's and

116. Jennet P Islradefyltine, a novel adenosine A2A receptor antagonist, for the treatment of Parkinson's disease II Expert Opin Invcstig Drugs. 2005. - Vol. 14(6). P. 729-738.

117. Jenncr P The rationale for the use of dopamine agonists in Parkinson's disease // Neurology. 1995. - Vol. 45. - Suppl. 3. - P. 6-12.

118. Joiner P. Iravani M.M., Haddon C.O. Pramipexolc protects against MPTP-induced nigral dopaminergic cell loss in primates If Neurology -2002. Vol. 58. - P. 494.

119. Jenncr P., Smith LA , Bonhommc C,, Chezaubernard C, Jackson M, Pinbedil improves vigilance and disability in MPTP-lreated common marmosets more than L-dopa // Parkinsonism and Ret. Disord. -2001. Vol. 7. - P 1-113.

120. Jocclyne Ventre-Dominey, Peter Ford Domtncy, Emmanuel Broussolle Asymmetric influences of pointing on saccadc latency in hemi-Parkinson's disease' Neuropsychotogia -200l-VoL-39,- P. 470-477

121. Johnston Til., Brotchtc J.M. Drugs in development for Parkinson's disease // Curt Opin Investig Drugs. 2«M. - Vol. 5(7).- P. 720-726.

122. Kanazawa A. The cognitive dysfunction in Parkinson's disease // Nippon Ruulio ■ 2004. -Vol. 62(9). -P. 1679-84.

123. Kim H JYoon H -R.r Washington S DN'A strand scission and PC 12 cell death induced by salsohnol and copper //Neurosci. Lett. 1997 - Vol, 95- - P. 95-98.

124. Kimmig H., Havssmann K, Mergner T., Lucking CH. What is pathological with ga/e shift fragmentation in Parkinson's disease?/' J, Neurol.-2002 -Vol. 249(6),- P. 683-692

125. King D.F, Cooper J M., Schapira AHV. Pramipexote protects against MPP-t- toxicity in SHSY5Y celts by maintaining mitochondrial membrane potential U Neurology. 2001 -Vol. 56.-P.377-388.

126. Kocppe RA, Frey KA.„ Vander Borght TM, et al. Kinetic evaluation of C11.dthydrotetrabeflaztne (DTBZ) by dynamic PET: a marker for the vesicular dopamine transporter /J J, Cereb. Blood Flow Metal».-1995.- Vol 15- SuppLL- P. 651.

127. I Kolihata S., Beafflao B L. L-dopa-responsive movement disorder caused by Nocardia asteroids localised in the brains of mice H tnfeel- tmmun 1991,- Vol, 59 P. 181 - I9t

128. Koller W.C., Stiver D, Uehcrman A, An algorithm for managing Parkinson's disease // Neurology -1994,-Vol 44. Suppl, 1, - P, 1-52,

129. Krygawska-Wajs A, Furgala A, Laskicwicz J, Szczudlik A, Thor PJ. Early diagnosis of orthostatic hypotension in idopathic Parkinson's disease H Folia Med Cracov. 2002. - Vol. 43(1-2). - P 59-67,

130. Kuopw A.M., Manilla R J. Helenius H., Rinnc L\K. Changing epidemtology of Parkinson's disease in southwestern Finland /.'Neurology. 1999. - Vol.52 - P. 302-308.

131. Lagopoulo* J, Malhi GS. vanovski B, Cuhill CM, Moms JG. A mailer of molion or an emotional matter'' Management of depression in Parkinson's disease H Expert Rev Neurothcr.- 2005. -Vol. 5(6), -P, 803-810.

132. US Langston J,W,, Sastrt S . Chan P. Novel alpha-synuclcin-immunoreactive proteins in brain samples from the Conturii fctmlred, Parkinson's and Alzheimer's disease // Exp. Neurol.- 1998-Vol. 154.-P 6S4- 690.

133. Lee* A. Alternative* to levodopa in the inilial treatment of early Parkinson's disease » Drugs Aging. 2005- - Vol, 22(9) - P. 731-740.

134. Levin B E . Kai/cn H-L, Early cognitive changes and nondemenling behavioral abnormalui.es in Parkinson's disease H In: WJ.Wcincr. A.E.Lang. Behavioral Neurology of movement disorders. Advance* in Neurology. 1995. -V.65 P.85-95.

135. Lew M F Selegiline orally di sintegrating tablets for the treatment of Parkinson's disease II Expert Rev Ncurother, 2005. - VoL 5(6). - P. 705-712.

136. Litvan I., Goetz C.G., Lang A.E. (cds.) Corttcobasal degeneration and rctalcd disorders. /.'Adv.NeuroL-2000.-Vol 82. -P. 147-152

137. Lotharius J. Dugan L L , O'Mallcy K- L Distinct mechanisms underlined ncurotoxm-medtated cell death in cultured dopaminergic neurons II1 Neurosei 1999. - Vol. 15. — P 1284-1293

138. Lucking С В. Durr A., Borifati V, et al Association between early-onset Parkinson '$ disease and mutations m parkin gene 11 N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342 - P. 1560-1567.

139. Ludin HP Idiopathic Parkinson's disease: practical hints for the treatment II Schwaiz Rundsch Med Prax. -2005. Vol. 94(30-31). - P.I 147-1150.

140. J98, Lueck С. J„ Crawford T J,, Henderson L-, Vw Gisbcrgen J. A-, Dunsens J., Kennard С Saccadic eye movements in Parkinson's disease II Remembered saccades—towards a unified hypothesis? U Q. I. Exp. Psychol,-1991. -Vol 45 P, 211-233.

141. Luquin MR. Scipioni O. Vuamondc J. Gcrshanik O., Obeso JA. Lcvodopa-induced dyskinesia ш Parkinson's disease clinical and pharmacological classification H Mov. Disord. 1992. - Vol. 7. - P. 117 - 124.

142. MacAskil! M R , Anderson TJ. Jones R.D. Adaptive modification of saccade amplitude in Parkinson's disease. //Brain -2002 -Vol 125,- P. 1570-1582

143. Molone T J , Fenwick G M,, Pearce V.R. Use of piribedil in movcmcnl disorders It Age and Ageing. 1999, Vol, 28, - P. 108.

144. Marek К. Seibyl J, Sboulson I, et al. Dopamine transporter brain imaging to assess Ihe cffccts of ptamipexole versus levodopa on Parkinson disease progression. //JAMA. 2002.-V.3S7.-P 1653-1661.

145. Marek 1С, Jennings D , Scibyl S Do dopamine agonists or levodopa modify Parkinson's disease progression? II Etirop J. Neurol. 2002.-Vol. 9. -Suppl. 3. - P. 15-22.

146. Maig E Development of electro-oculograpliy H Arch. Ophthalmol ■ t95t ■ Vol. 45,- P. 169-185

147. Marino Mi,. Velen« О,, Conn P.J. Glutamate гее triors and Parkinson's disease opportunities for intervention H Drugs Aging 2003 -Vol. 20(5), P. 377-397

148. Магию MJ, Conn JP Modulotran of the basal ganglia by metebolropic glutamale receptors: potential for novel therapeutics // Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2002 -Vol, 1(3), -P. 239-250,

149. Ms rid en C D, Clinical Experience with Cabergoline m PaUcnts with Advaced Parkinson's diseose Treated with Levodopa H Drugs 1998, Vol, 55, - Suppl 1, - P 1722.

150. Moisdcn CD. Motor dysfunction and movement disorders./1' In: A.K Asbury, GMMcKhann, W.LMcDonald , eds Diseases of Nervous System. Clinical neurobiology, 2nd ed.-Phitadelphia; W.B.Saundcrs, 1992,- P 309-318,

151. MoHres MP. Cost en Un J., Baudry M etal, Long-term changes in the sensitivity of pre- and post-sinaptic dopamine receptors in mouse striatum evidenced by behavioral and biochcrmcal studics^'Brain Res -1977,-Vol. I36.-P. 319-337

152. Martyn C.N. Infection in childhood and neurological diseases in adult life// Brit. Med. Bull. 1997 - Vol. 53. - P. 24 -39.

153. Melamed F. OfPen D, Shirvan A f Ziv I. Levodopa an exotoxin or a ilvcnipcutic drag? II J. Neurol. - 2000 - Vol. 247 - Suppl, 2 - P 11/135 - 11/139

154. Mentenopoulos G, Katsarou Z»Bostanjopoulou S„ Logollwtis J, Pinbcdil Iherapy in Parkinson's disease .'i1 Clin. Neurophormacol. 1989. - Vol. 12.- P. 23-28.

155. Mcrcllo M., Cammarota A Functional anatomy of the basal ganglia II Rev Neurol -2000, Vol. 30(11). -P. 1055-1060.

156. Mctnian L.V., Gillespie MFanner C. rt al. Continuous, transdermal, dopaminergic stimulation in advanced Parkinson's disease ,'7'Cltn Ncropharmacol. 2001. - Vol-24.-P. 163-169.

157. MilEan MJ., A udinot V., Rivet J.M et al. S14297, a novel selective ligand al cloned human dopamine D3 rcccptors, blocks 7-OH-DPAT-induced hypothermia in rats // Eur. J. Pharmacol -1994.-Vol. 260.-P. 3-5

158. Miyashrta N. Naraboyashi H. Clinical pathophysiology of parkinsonian symptoms from experiences of stereotaxic surgery It Nippon Rinsbo 2000 Vol 58(10) . P 19801986.

159. Montgomery E B. Jr. Koller WC, LaMontia TJ. Newman MC, Swunson-Hyland E, Kaszniak AW, Lyons K. Early detection of probable idiopathic Parkinson's disease L Development of a diagnostic test battery // Mov Disord 2000 -Vol, 15(3). - P 467-473.

160. Müller T, Lang UE, Muhlack S, Welmc J« Hdlweg H Impact of Levodopa on Reduced Nerve Growth Factor Levels in Patient* With Parkinson Disease /.' Clin Ncuropharmacol -2005. Vol, 28(5), - P. 238-240,

161. Nuhibayashi S., Asanumo M, Kohno M , el al. Scavenging effects of dopamine agonists on nitric oxide radicals // J Ncurochem. 1996,-VoL 67 - P 2208-2211

162. Nuit J C On-offphcnomen, relation to levodopa pharmacokinetics and pharmacodynamics //Ann. Neurol. 1997. - Vol. 22. - P. 535 -540.

163. Nutt JG, Woolen GF. Clinical practice. Diagnosis and initial management of Parkinson's disease // N Engl J Med 2005. -Vol. 353(10), -P. 1021-1027.

164. Obcso J .A., Rodngucz-Qroz MC, Rodnguc* M, Macios R. Alvarez L. Guridj J, Vitck J. DeLong MR Pathophysiologic basis of surgery for Parkinson's discase // Neurology. -2000- -Vol. 55(12). Suppl. 6. - P. 7-12.

165. Obeso JA, Rodrigue/-Oro?. MC, Rodrigue/. M, Arbizu J, Gimcnc/.-Amaya J M The basal ganglia and disorders of movement: pathophysiological mechanisms/: News Physiol Sci. 2002 - Vol. 17.-P.51-55.

166. Olanow C, W,. Koller W,C, An algorilhm (decision tree) for the management of Parkinson's disease // Neurology. 1998.-Vol. 50. - Suppl. 3. - P. 1-57.

167. Olanow C W, Tatton W, G. Etiology and pathogenesis of Parkinson s disease !! Ann. Rev Ncurosci 1999 -Vol. 22.-P 123-144

168. Owen A M,, James M., Leigh P.N, et al, Fronio^lrial cognitive deficits at different stages of Pritinson's disease ft Brain.-1992,-Vol 115. N6 P, 1727-1751.

169. Owen A.M. Sahakian B J , Hodges J,R , Summers B.A et al Dopaminc-dependctit frontosnatal planning deficits in early Parkinson's disease // Neuropsychol 1995 Vol 9.-P. 126-140,

170. Ozava T., Hayakawa M„ Kaliumata K Fragile mitochondria! DNA: the misting link in the apoptotic neuronal death in Parkinson's disease U Bioehcm. Biophys, Res. Co mm 1997 -Vol.235.-P. 158-161.

171. Parkinson's diseasc; a randomizcd conirollcd mal //JAMA. 2000. Vol. 284.- P 19311938.

172. Pcretti CS, Gierski F, Harrois S. Cogöitive »kill learrüng in healihy older adutü after 2 months ofdoublc-bltnd treatment with piribcdit// Psychopharmaeology (Bert). ■ 2004 ■ Vol. 176(2)P, 175-181.

173. Pcimolt G , Martignoni E. Pacchetti C . ei al. A crossover, cnntrollcd ttudy comparing pergolide with broroocriptine as an adjunct of levodopa for lhc treatment of Parktnson's diseasc // Ncurolagy 1995 - Vol, 45, P- 22-27

174. Pkeiiu P, Morrish P.K, Turyaniki N. et al. Dopammerglc fimction in famitiat Parktnson's diseasc. a climcal and 18F- dopa PETitudy// Ann Neurol -1997,- Vol, 41. P 222 229

175. Picconi B, Pisani A, Barone l, Bonsi P. CdttUt D. Bermuda G, Calabroi P PatHologieal iynaptK plasticity in the striolum: impltcalions for Paxktnson's diseasc Ii NcurotoxKology 2005. - Vol. 26(5). -P. 779-783.

176. Pöewc W, Wenning G live differauul diagnosis of Parkmson's diseasc // Europ J. Neural. 2002 -Vol. 9. -Suppl 3. - P. 23-30254 Polymeropouloi M H, Higgtns J J„ Gelbe L, t, et al Mapping of a gene for

177. Parkinson'* dtscase io ehromosome 4q2l-23 //Science- 1996 - Vol, 274 - P 1197-1199.

178. Polymcropoulos M H , Lavedan C., Lcroy E. Mutation in the alfa-synuclein gene identiiied in families with Parkinson's diseasc Ii Science -1997. Vol. 276. - P. 1973.

179. Rascol О. Sabatini U, Fahre N et al The ipsilaieral cerebellar hemisphere it overactive during hand movements in akinetic parkinsonian paiients // Brain 1997 Vol 120.-P. 103-110

180. Rctchmann H., Janctzky B. Mitochondrial dysfunction 9 pathogenetic factor if) Parkinson's disease//J. Neurol. 2000, - Vol- 247. - Suppl. 2 P 11/63 - 11/6$.

181. Riess O. Kuhn W„ Krugcr R. Genetic influence on the development of Parkinson's disease//J. Neurol. 2000. - Vol. 247 -Suppl 2. - P, 11/69-11/74

182. Rinne 3,0-, Laihmen A . R Winnen H, et al. Increased density of dopamine D2 receptors in the putamen, but not in the caudatc nucleus in early Parkinson disease: a PET study with (11С. raclopndc HI. Neural. Sci.-1995.-V.l32.-P. 156-161.

183. Rothwell l.C. Physiology and anatomy of possible oscillators in the central nervous system// Mov Disord.-1998 -Vol. I3(suppl. 3J. -P.24.28

184. Samt-Cyr J-A Frontal -striatal circuit functions, context, sequence, and consequence // J (nt Ncuropsychol Soe. 2003. ■ Vol. %X). - P. 103-127.

185. Salazar T, Effscucy of ptnbodil in adjunction to L-dopa in Parkinson's disease: Venezuelan experience I 601 International Congress on Parkinson's Disease and Movement disorders. Barcelona - 2000, - Abstract.

186. Salnzar T,G, Wix Ramos R. Salazor Alodren P, Jimenez Leon JC, The effectiveness and tolerance of pirtbedil as adjunct therapy to levodopa in patients with Parkinson's disease: a nine month follow up II Rev Neurol, 2004 . - Vol, 38(8).- P. 715-719,

187. Sonddl JA, Schiller P.H., Maunsell J.H.R. The effect of superior cotlicutus and frontal eye field lesions on saccadic latency in live monkey// Perception.-1984. -Vol, 13- P.6-9

188. Scatton B„ lavoy-Agid F. Rouquier L,, et at. Reduction of cortical dopamine, noradrenaline, serotonin mid their metabolites in Parkinson's disease U Brain Res 1983 Vol, 275,-P 321-328.

189. Schapira A ll Mitochondrial involvement in Parkinson's disease, Huntington t dtsease, hereditary spastic paraptegja and Friedreich's ataxia Bioehuii Biophis. Acta 1999,-Vol, 14IO;2. P 159- 170,

190. Schapira A H V, Dopamine agonists and neuroprotection in Parkinson s disease tt Europ. J. Neurol. 2002.-Vol, 9, -Suppl. 3, - P, 7-14,

191. Schapira AH. Present and future drug treatment for Parkinson's disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005,-Vol. 75(11), - P, N72-1478

192. Scholing W.E. A double-blind study using psychomctnc tests Trivastal versus a reference compound U Tempo Med. 1982, - Vot, 114, - P. 36-40

193. Seiby! Jr Jennings D. Tabamo R, Marek K. The role of ncuroimaging in the early diagnosis and evaluation of Parkinson's disease // Minerva Med. 2005. -Vol. 96(5), - P.353-364.

194. Seibyl I.P., Marek K.L., Sheflf K., Neumeyer J., limi* R,t Wiihin-subject comparison off 123I.FP-C1T and f 123l]p-CJT for SPECT imaging of dopamine transporters in Parkinson's disease//Mov Diswd -19%. Vol. 1, - Suppl, 1,- P 110.

195. Sengstock G J , Zawta N.H , Olanow C.W. Intranigral iron infitsion in Ihc rat. Acute elevations in nigral lipid pcroxydation and striatal dopaminergic markers with ensuing nifpal degeneration // Biol, Ttbcc Elem, Res. 1997,-Vol. 58,-P, 177-195,

196. Stanton OB, Goldberg ME, Bruce CJ. Frontal eye field efferents in the macaque monkey, II Topography of terminal field* in midbrain and pons Hi. Comp, Neurol.-1988-Vol 27.-P. 493-506

197. Steg G. Pathophysiological aspect» on Parkinson's syndromeTProc 204 Congr. Scand. Neurol-Oslo. 1972,-P, 139-150,

198. Stein J.F,, Aziz T.Z. Does imbalance between basal ganglia and cerebellar outputs cause movement disorders1'/ Cutt. Opinion in Neurology. 1999. -V.12. -P.667-670.

199. Stem M B The preclinical detection of Parkinson's disease: ready for prime time? // Ann Neurol. 2004. - Vol, 56(2). - P 169-171.

200. Stern M В, Kol ler W,C. Parkinson's disease.1 In: Parkinsonian Syndromes / Ed: Stem MB, Koller WC. NY, Basel, Hong Kong- Marcel Dckkcr, 1992- P. 3-22.

201. Storch A , HoferA . Kroger R. Schulz J B,, Winkler i , Gcrlach M. New developments in diagnosis and treatment of Parkinson's disease-from basic science to clinical applications ,7 i Neurol. 2004- -Vol, 251, - Suppl 6, -P, 33-38,

202. Sun M, Kong L, Wang X. Lu XG, Gao Q, Geller AI- Comparison of the capability of GDNF, BDNF, or both to protcct nigrostrtatal neurons in a rat model of Parkinson's disease // Brain Res. 2005. - Vol-1052(2). - P. 119-129.

203. SutelifTe R L . Mcara J R. Parkinson's disease epidemiology ш the Northampton District, England // Acta Neurol. Scand 1995,- Vol. 92(6).- P 443-450.

204. Tan E-K. Pinbedil-induced sleep attacks in Parkinson's disease If Fundam Clin Pharmacol. ■ 2003. Vol. 17(1). - P. 117-119.

205. Tan E.K., Rauiagopal P., Km S.Y., Wong M,C. Piribedil and bromocriptine in

206. Parkinson's disease: a single>blind crossover study// Ada Neurol Stand, 2003, ■ Vol. 107(3), - P 202-206.30ft Tanner C M , Längsten J W Do environmental toxins cause Parkinson's disease'1 A knlikal review //Neurology Suppl, -1990, Vol, 3.- P 17-31

207. Tarohda T, Ishida V. Kawal K, Yamamoto M, Amano R Regional distributions of manganese, iron, copper, and anc in the brains of 6-hydroxydopamine-induc«t parkinsonian Tats //Anal Bioanal Chem. 2005, - Vol, 383(2) - P 224-234,

208. Tattan NA, Maclean Fräser A, Tatton W,G A iluorcsccnt double-labelling metliod 1o detect and conform apoptotic nuclei in Parkinson's disease // Ann. Nnuot 1998. - Vol. 44. - Suppl l.-P 143-148

209. Tatton W.G, Ju W Y, Holland D. P.,Tai C„ Kwan M. Dcprenyl reduces PC12cell apoptosisby inducmg new protein synthesis // i. Neurochcm. J 994 - Vol. 63. - P. 15721575.

210. Tctrud J. Treatment challenges in early stage Parkinson's disease // Neurol Clin. -2004. Vol. 22. - Suppl. 3. - P. 19-33.

211. Thompson P.D^ Day B.L., Rothwcll J.C., et al. Clinical and electrophysiologicalfindings in coiticobasaldcgeneralionJ/Mov. Disord., 1990-Vol. 5.-Suppl I.-P.43.

212. Tisstngh G, Bercndse HW, Bergmans P, DcWaard R, Drukarch B. Stoof JC, Wolle« EC Loss of olfaction in de novo and treated Parkinson's disease: possible implications for early diagnosis // Mov Disord. 2001. -Vol. 16(1).- P 4146.

213. Trudle l, Chanelet J, Bastard J , Six P. Emile J- Piribedil, dopaminergic agonal Prolonged cluneal and electrophysiological study in 60 parkinsonian paiients // Nouv Presse Med. 1997, - Vol. 6, - P. 2987-2990.

214. Trudle J„ Chanelet i, Bastard J, Six P. Emile J, Prolonged clinical and electrophysiological study in 54 parkinsonian patients of a new dopaminergic agonisi // Sem Hop Pans. 1977, -Vol. 53. - P, 453-456,

215. Lfitti RJ„ Ahlskotg J.E, Comparative review of dopamine receptor agonists in Parkinson's disease //CNS Drugs, -1996. Vol. 5, - P 369-388,

216. Uslu B, Ozfcxn SA, Elcctroaiulytical characteristics of pinbcdi! and its differential pulse and square wave voltamrnctnc deicrmtnatioo tn pharmaceulicols and human serum // J Pharm Biomed Anal. 2003. - Vol-31(3). ■ P. 481489.

217. Volenti O, Manila MJ. Wjitmaon M„ Lis E, DiLella AG, Kinney GG. Conn PJ. Group II metabot topic glutamale rcccpioc-modintcil modulation of theitnatopallidal synapse U J Nwraici. 2003. - Vol. 23<IS). - P. 7218-7226.

218. Vernon AC, Palmer S, Datla KP, Zbatsky V, Croucher MJ, De*ter DT Neuroprotective effects of mctnbotropic glutamate receptor ligand* in a 6hydroxy dopamine rodent model of Parkinson's disease tt Eur J Neurojci 2005. -Vol 22(7), - P 1799-1806

219. Vyas S„ Javoy-Agid F., Herrero M,T. Expression of Bel-2 in adult human brain regions with special reference to neurolojpcal disorders H J, Newochem 1997. Vol. 69. P 222-231.

220. Warabi T-, Noda H-, Yanajpsswa N, tashiro K,, Shindo R Changes in sensonmotor function associated with dtc degree of bradykinesia of Parkinson's disease fl Brain. -1986. -Vol, 109, P. 1209-1224.

221. White 0,B„ S*mt-C>T J A. STtarpe J.A. (1983) Ocular mow deficits tn Parkinson's disease, t, The horizontal vestibulo-ocular reflex and its regulation )i Brain. 1983. - Vol. 106, -P. 555-570

222. White O.B., Samt-Cyr J. A,. Tomtinson R.D., Sharpe J, A, (1983) Ocular motor deficits in Parkinson's disease It. Control of the saccadic and smooth pursuit system* U Bram -1983 Vol. 106.-P. 571-587

223. Wiseman L R., Fitton A. Cabergoltnc A Review of its Efficacy in the Treatment of Parkinson's disease H CNS Drugs 1999. - VoJ. 12(6). - P. 485-497.

224. Ziegler M. Del Signore S-, Bonhomme С. Spampmaio U. Resting Tremor u Inversely Related to Piribedil Plasma Concentration after Intravenous Administration in Poikinsomon Patients/'' Parkinsonism and Related Disorder* 2001 Vol, 7. - P, 75

225. Zicglcr M., Rondot P Activity of piribedil in Parkinson's disease: a mullicentcr study// Presse Med, 1999, - Vol, 28, - P. 1414-1418