Диагностика и мониторинг терапии жизнеугрожающих геморрагических и тромботических осложнений у пациентов с заболеваниями системы крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Полеводова Олеся Алексеевна

• Полеводова Олеся Алексеевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Полеводова Олеся Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробации результатов

Объем и структура диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Методы оценки гемостаза в интенсивной терапии

1.2. История возникновения и принципы работы тромбоэластографии /

тромбоэластометрии

1.3. Сравнение ТЭГ / РОТЭМ с клоттинговыми тестами

1.4. Тест генерации тромбина

1.5. Нарушения гемостаза у пациентов с впервые выявленными острыми лейкозами

1.6. Тромбогеморрагические осложнения у пациентов с острыми лейкозами

1.6.1. Факторы риска тромбозов у пациентов с ОЛЛ при лечении L-аспарагиназой

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Дизайн и общий объем исследования

2.2. Критерии включения в исследование

2.3. Основные понятия

2.4. Характеристика пациентов

2.5. Материал исследования

2.6. Методы исследования

2.6.1. Коагулогические методы исследования параметров гемостаза

2.6.2. Методы исследования параметров гемостаза с помощью ТЭГ

2.6.3. Методы исследования параметров гемостаза с помощью РОТЭМ

2.6.4 Тест генерации тромбина

2.7. Статистический анализ

2.8. База исследования

Глава 3. Результаты

3.1. Новые тесты тромбоэластографии

3.1.1. Тест с полибреном для определения наличия гепарина в крови

3.1.1.1. Клинические примеры использования полибрена для выявления гепарина

3.1.2. Модифицированный тест с батроксобином для определения активного фибриногена методом тромбоэластографии

3.1.2.1 Разработка реактива бактроксобина

3.1.2.1. Сравнение результатов определения содержания фибриногена, определенного в тесте с батроксобином и по методу Клаусса

3.1.2.1. Сравнение МАбб и МАбатрокс, определенных с помощью ТЭГ в тестах на функциональный фибриноген и активный фибриноген

3.1.2.2. Клинические примеры измерения активного фибриногена

3.2. Диагностика и мониторинг эффективности гемостатической терапии дефицитов

факторов свертывания крови методом тромбоэластометрии

3.2.1. Валидация разработанного метода диагностики врожденных коагулопатий с помощью РОТЭМ

3.2.2. Клинические примеры диагностики дефицита факторов с помощью РОТЭМ

3.3. Сравнение параметров ТЭГ, РОТЭМ, ТГТ и клоттинговых тестов

3.3.1. Исследование содержания фибриногена крови

3.4. Нарушения гемостаза у пациентов с впервые выявленными острыми лейкозами

3.5. Геморрагические осложнения у пациентов с заболеваниями системы крови

3.5.1. Локальное применение рекомбинантного активированного фактора VII у

пациентов с тромбоцитопенией

3.6. Тромботические осложнения у пациентов с заболеваниями системы крови

3.6.1. Тромбозы венозных синусов ЦНС у пациентов с ОЛЛ

3.6.1.1. Клиническое наблюдение пациентки с тромбозом венозного синуса ЦНС

3.6.1.2. Клиническое наблюдение пациентки с тромбозом верхней и нижней полых вен, флотирующим тромбом правого предсердия

Глава 4. Обсуждение

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и мониторинг терапии жизнеугрожающих геморрагических и тромботических осложнений у пациентов с заболеваниями системы крови»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

У пациентов в критических состояниях для диагностики угрожающих жизни нарушений системы гемостаза наряду с традиционными клоттинговыми методами широко используют интегральные тесты. Интегральные тесты позволяют оценить характер нарушений свертывания крови, выбрать тот или иной метод лечения, мониторировать его эффективность [171]. Они являются анализами, производимыми по месту лечения или «Point of Care» (POC). К POC относятся лабораторные исследования, которые проводятся рядом с местом ухода за пациентом медицинским персоналом, не имеющим лабораторного образования [11]. Для их выполнения не требуется центрифугировать кровь, а результаты исследования могут быть получены в течение короткого промежутка времени. Интегральные методы исследования позволяют быстро оценить функциональное состояния системы гемостаза. С помощью интегральных тестов исследуют не активность отдельных факторов свертывающей или противосвертывающей систем, а всю систему гемостаза в целом как результат взаимодействия этих факторов [111]. Если результатом клоттинговых тестов является образование сгустка, то интегральные тесты позволяют оценить кинетику тромбообразования, качество фибринового сгустка, функциональную активность тромбоцитов и фибринолиз [162]. В клинической практике наибольшее распространение получили такие интегральные тесты, как тромбоэластография (ТЭГ), ротационная тромбоэластометрия (РОТЭМ), тест генерации тромбина (ТГТ). Показано, что интегральные методы оценки гемостаза позволяют уменьшить частоту трансфузий компонентов крови [175, 176]. Однако, несмотря на схожие фундаментальные принципы измерений, результаты, получаемые при тромбоэластографии и тромбоэластометрии, могут существенно различаться, что отражается на тактике лечения пациентов [172]. Эти различия могут быть обусловлены разными принципами работы аппаратов, разными активаторами, используемыми при постановке тестов. Мало данных о сопоставлении интегральных тестов с результатами традиционных коагулогических методов. Недостаточно данных, сравнивающих диагностическую значимость этих тестов в различных клинических ситуациях, о применении интегральных тестов для диагностики нарушений гемостаза у пациентов

заболеваниями системы крови, при врожденных коагулопатиях и мониторинге проводимого лечения.

Таким образом, мало известно о применении вышеуказанных интегральных методов для диагностики нарушений системы гемостаза и мониторинга терапии при лечении геморрагического синдрома или тромбозов у пациентов с заболеваниями системы крови. В связи с этим, сравнение интегральных тестов и их модификаций, а также эффективности проводимой терапии у пациентов с заболеваниями системы крови, представляется актуальным.

Степень разработанности темы исследования

Эпидемиология гемостазиологических проблем в гематологической клинике изучены недостаточно. В работе А.Ю. Буланова [6] были разработаны стратегии контроля и коррекции системы гемостаза у пациентов с заболеваниями системы крови в периоперационном периоде. Однако не изучен вопрос о применении интегральных методов для диагностики нарушений системы гемостаза и мониторинга терапии при лечении геморрагического синдрома или тромбозов у пациентов с заболеваниями системы крови. Не изучены возможности ТЭГ и РОТЭМ в диагностике гиперфибринолиза и неизвестна частота активации фибринолиза у пациентов с впервые диагностированными ОЛ. Изучение и раработка модификаций интегральных методов позволяет расширить их диагностическую значимость, помогает понять причину развития коагулопатий и выбрать эффективный метод лечения. В литературе встречаются единичные работы по модификации методов, среди которых, диагностика боллезни Виллебрада с помощью метода ТЭГ [193]. Мало данных о сопоставлении результатов интегральных методов между собой и с клоттинговыми тестами.

Таким образом, в настоящее время до конца не изученными остаются причины и частота развития тромботических и геморрагических осложнений, нет четких алгоритмов их диагностики и лечения у пациентов с заболеваниями системы крови. Не известны возможности и роль интегральных методов в диагностике нарушений системы гемостаза. Не определена тактика и нет четких рекомендаций по лечению геморрагических и тромботических осложнений у пациентов с заболеванями системы крови, особенно при сопуствующей коаглопатиии и тромбоцитопении.

Цель исследования

Разработать тактику применения различных методов оценки гемостаза для диагностики жизнеугрожающих геморрагических и тромботических осложнений и мониторинга за проводимой терапией у пациентов с заболеваниями системы крови.

Задачи исследования

1. Модифицировать тесты тромбоэластографии для определения в крови гепарина и содержания фибриногена.

2. Разработать алгоритм применения ротационной тромбоэластометрии для диагностики наследственных коагулопатий и контроля проводимой при них гемостатической терапии.

3. Сопоставить параметры интегральных и клоттинговых тестов при развитии угрожающих жизни геморрагических и тромботических осложнений у пациентов с заболеваниями системы крови.

4. Определить частоту и характер нарушений гемостаза у пациентов с угрожающим жизни геморрагическим синдромом и разработать контроль проводимой гемостатической терапии.

5. Определить частоту и характер нарушений гемостаза у пациентов с угрожающими жизни тромботическими осложнениями и разработать контроль проводимой антикоагулянтной и/или тромболитической терапии.

Научная новизна

Изучены частота и виды угрожающих жизни нарушений гемостаза, а также причины их развития в дебюте заболевания у пациентов с острыми лейкозами (ОЛ). С помощью интегральных методов показана роль гиперфибринолиза в патогенезе геморрагических осложнений при остром промиелоцитарном лейкозе.

Изучены тромботические осложнения у пациентов с острыми лимфобластными лейкозами и лимфомами, разработан алгоритм их диагностики и профилактики. Разработана тактика профилактики тромботических и геморрагических осложнений у пациентов с острыми лимфобластными лейкозами и лимфомами, учитывающая режим введения L-аспарагиназы. Разработана схема проведения локального тромболизиса при тромбозе венозных синусов центральной нервной системы (ЦНС).

Впервые разработана модификация метода тромбоэластографии для выявления гепарина в крови, заключающаяся в том, что выполняют тромбоэластографию в двух вариантах: с цельной цитратной кровью с добавлением раствора кальция хлорида и с цельной цитратной кровью с добавлением раствора кальция хлорида и полибрена. О наличии в пробе крови гепарина делают вывод по укорочению показателей R и К и увеличению максимальной амплитуды и угла а в пробе с полибреном (патент № ЯЦ 2662171 С1, 2018 г).

Впервые разработана модификация метода тромбоэластографии для оценки содержания фибриногена в крови, заключающаяся в том, что определяют максимальную амплитуду при выполнении тромбоэластографии цельной крови, и отличающаяся тем, что исследование проводят в гепаринизированной крови с содержанием гепарина 20-30 ед/мл, добавляя к ней протеазу, выделенную из яда змеи Во1Ьгор8 Шгох (патент № ЯЦ 2669796 С1, 2018 г).

Впервые разработан алгоритм диагностики дефицита отдельных факторов свёртывания крови, заключающийся в том, что при постановке теста ротационной тромбоэластометрии в зависимости от выявления удлинения параметра, характеризующего время начала образования сгустка (СТ) в тестах внутреннего (INTEM) и внешнего (EXTEM) пути свертывания крови с цельной цитратной кровью, выполняются дополнительно две пробы с добавлением к цельной цитратной крови в соотношении 2:1 либо стандартной плазмы, либо плазмы, дефицитной по исследуемому фактору свертывания. В случае нормализации параметра СТ в пробах со стандартной плазмой и сохранении удлиненного параметра СТ в пробах с плазмой, дефицитной по исследуемому фактору свертывания, диагностируется дефицит того или иного фактора свертывания крови (патент № ЯЦ 2699798 С1, 2019 г).

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость диссертационной работы заключается в том, что полученные в ходе исследования результаты дополняют представления о структуре нарушений гемостаза у пациентов с впервые диагностированными острыми лейкозами, а именно частотой активации фибринолиза; анализ патогенеза и сроков возникновения тромботических осложнений у пациентов с острыми лейкозами привел к созданию алгоритма мониторинга содержания естественных антикоагулянтов в крови, что

позволило снизить частоту тромботических осложнений у данной категории пациентов. Лабораторная оценка гемостаза с помощью интегральных методов, в том числе разработанными модифицированными методами, позволила сделать их общедоступными и упростить диагностику и мониторинг нарушений гемостаза.

Практическая значимость работы заключается в следующем:

- разработан алгоритм применения ТЭГ и РОТЭМ для целенаправленной диагностики патологии гемостаза, а также для эффективного мониторинга проводимой терапии на основе этих тестов у пациентов с заболеваниями системы крови;

- разработан и внедрен в клиническую практику метод локального тромболизиса для лечения тромбозов у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией;

- разработан алгоритм мониторинга плазменной активности антитромбина III и принципы профилактики тромботических осложнений у пациентов острыми лимфобластными лейкозами и лимфомами с учетом режима введения L-аспарагиназы;

- разработана схема диагностики и лечения пациентов с тромбозом венозных синусов ЦНС;

- разработаны модификации методов ТЭГ и РОТЭМ для диагностики гепаринотерапии, врожденных коагулопатий, нарушений функционального фибриногена.

Разработанные алгоритмы могут быть использованы не только в лечебных учреждениях онкогематологического профиля, но и во всех отделениях интенсивной терапии в России.

Методология и методы исследования

Исследования, представленные в научных работах отечественных и зарубежных ученых, о применении интегральных методов оценки гемостаза у пациентов с тяжелой травмой, кровотечениями на фоне врожденных коагулопатий, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания, тромбозами и тромбофилиями, а также труды в области интенсивной терапии, гематологии, исследований in vitro, посвященные изучению функциональных особенностей системы гемостаза составили основу для методологии и теоретической части исследования. Большое значение в теоретическом и практическом аспекте имели научные исследования и концепции,

обобщающие принципы существующих в мире методов исследования системы гемостаза и влияние на нее различных активаторов и змеиных ядов.

Большой интерес представляли научные труды, посвященные диагностике гемостаза, а также профилактике и лечению тромботических и геморрагических осложнений у пациентов с заболеваниями системы крови с помощью современных лабораторных методов диагностики.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанные модификации методов тромбоэластографии позволяют использовать их для выявления гепарина и определения фибриногена в образцах крови. Модификация метода ротационной тромбоэластометрии позволила использовать ее для диагностики дефицита отдельных факторов свертывания крови.

2. При сравнении ТЭГ и РОТЭМ имелась сильная корреляция между амплитудными показателями и параметрами, характеризующие скорость и кинетику образования сгустка. С клоттинговыми тестами в большей степени коррелировали параметры РОТЭМ, чем ТЭГ. Параметры ТГТ слабо коррелировали с параметрами ТЭГ и РОТЭМ.

3. Среди причин перевода в отделение реанимации пациентов с заболеваниями системы крови жизнеугрожающие геморрагические нарушения зарегистрированы у 8% больных и были обусловлены нарушениями плазменного и/или тромбоцитарного звеньев гемостаза. Одной из причин геморрагических осложнений у пациентов с острыми лейкозами является гиперфибринолиз: при впервые диагностированном остром лейкозе гиперфибринолиз выявлен у 54% пациентов с ОПЛ, 4% пациентов с ОМЛ, 8% пациентов с ОЛЛ.

4. Среди причин перевода в отделение реанимации пациентов с заболеваниями системы крови жизнеугрожающие тромботические нарушения были у 7% больных, в большинстве случаев - при лимфопролиферативных заболеваниях. Профилактика сниженной плазменной активности антитромбина III, применение антикоагулянтов, выявление наследственной тромбофилии, исключение гепарин-индуцированной тромбоцитопении позволили предупредить тромботические осложнения. Применение локального тромболизиса при сопутствующем геморрагическом синдроме и

тромбоцитопении позволило успешно лечить тромботические осложнения, избегая при этом геморрагических осложнений.

Степень достоверности и апробации результатов

Достоверность и обоснованность выводов, полученных в результате исследования, подтверждают использованием соответствующей методологии, изучением достаточного объема научной литературы, нормативной базы, а также оперированием эмпирическими данными, собранными в процессе работы над диссертационным исследованием.

Полученные результаты представлены на ведущих отечественных и зарубежных конгрессах и конференциях в виде устных докладов на: общероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Консолидация лабораторной медицины и клинической практики» (Москва, 20 - 22 сентября 2017 г), XIX Всероссийской конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 19 - 20 октября 2017 г), конгрессе «Обоснованная терапия нарушений гемостаза» (Казань, 24 - 25 ноября 2017 г), IV конгрессе гематологов России, Москва, 12 - 14 апреля 2018 г, 60-ом съезде Американского общества гематологов (Сан-Диего, США, 1 - 3 декабря 2018 г); 61-ом съезде Американского общества гематологов (Орландо, США, 7 - 10 декабря 2019 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 3 патента на изобретение, 10 статей в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, 1 раздел в монографии и 6 тезисов.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 1 66 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 24 таблицами и 54 рисунками. Список литературы включает 25 отечественных и 183 зарубежных источников.

Глава 1. Обзор литературы 1.1. Методы оценки гемостаза в интенсивной терапии

Изучение системы гемостаза имеет важное значение для диагностики причин развития кровотечений, тромбозов, а также диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови, развивающихся у пациентов в критических состояниях [1, 2, 3, 4, 16].

Наиболее распространенными тестами исследования гемостаза являются: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ) и его производные, такие как протромбиновый индекс, протромбин по Квику, международное нормализованное отношение (МНО), определение плазменной активности антитромбина III (АТ III), плазменная концентрация D-димера, содержание фибриногена и тромбоцитов, агрегация тромбоцитов с различными индукторами [152]. Однако эти тесты не позволяют оценить систему гемостаза в целом. Результатом хронометрических тестов является образование нитей фибрина или сгустка, т.е. клоттинговые тесты завершаются на стадии образования фибринового сгустка и не оценивают его характер и лизис. Кроме того, с помощью этих тестов плазменный гемостаз оценивается отдельно от тромбоцитарного. Для выполнения этих анализов требуются специальное оборудование, обученный персонал лабораторных сотрудников, а также достаточно длительное время.

Этих недостатков лишены интегральные тесты оценки гемостаза. Большинство из них относятся к «анализам, выполняемым по месту лечения» или Point of Care (POC). К POC относятся лабораторные исследования, которые проводятся рядом с местом лечения пациента и выполняются медицинским персоналом, не имеющим специального лабораторного образования [11]. Для их выполнения не требуется центрифугировать кровь, а результаты исследования получают в течение короткого промежутка времени. К таким РОС-тестам относят интегральные методы исследования гемостаза -тромбоэластографию (ТЭГ) и ротационную тромбоэластометрию (РОТЭМ). В отличие от классических клоттинговых исследований, эти методы отображают кинетику всех стадий формирования тромба, качество фибринового сгустка, функциональную активность тромбоцитов и фибринолиз [162]. Они основаны на графической регистрации изменений вязкости и упруго-эластических свойств крови в процессе образования сгустка.

Применение этих методов в настоящее время востребовано в акушерстве и гинекологии [35, 46, 80], интенсивной терапии и анестезиологии [57, 102, 126, 203], сердечнососудистой хирургии [73, 108, 200, 206], травматологии [72, 120, 159, 167], трансплантации печени [29, 165, 171]. Кроме того, интегральные тесты могут быть использованы для контроля за антикоагулянтной терапией [34, 43, 60, 69, 188]. Информация, получаемая с помощью интегральных методов, дополняет данные классических клоттинговых тестов. Поэтому современные алгоритмы диагностики нарушений гемостаза и контроля за их терапией рекомендуют использование интегральных методов наряду с классическими клоттинговыми тестами [72, 73, 164, 181, 200]. Проводимая гемостатическая и трансфузионная терапия, основанная на результатах интегральных тестов, снизила частоту переливания компонентов крови и частоту посттрансфузионных реакций, уменьшила летальность [200, 203]. Учитывая важное значение интегральных методов оценки гемостаза в Российской Федерации приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. № 919н регламентировано обязательное наличие тромбоэластографа или тромбоэластометра в отделениях анестезиологии-реаниматологии [25].

Однако роль и значение этих методов исследования при проведении интенсивной терапии пациентов с заболеваниями системы крови, у большинства из которых имеются нарушения гемостаза, в настоящее время изучено недостаточно.

1.2. История возникновения и принципы работы тромбоэластографии /

тромбоэластометрии

Основоположником метода тромбоэластографии был НеПтШ: Найей. Он родился 1 сентября 1918 г. в Германии в г. Тюбинген, его отец был профессором хирургии. НеПтШ: Найей начал изучать медицину в 1930-ых годах в Мюнхене. Вторая мировая война прервала его обучение, и он был призван на военную службу, в 1939 г. тяжело ранен и демобилизован. Продолжил изучать медицину в Праге, Фрейбурге, Вене, Берлине и Бреслау и в 1944 г. закончил университет. Спустя всего 4 года после окончания университета он опубликовал статью, в которой описал новый метод исследования гемостаза - тромбоэластографию (рис.1) [86].

KLINISCHE WOCHENSCHRIFT

H LUT (i E ET S N U N OS STUD 1 EN M IT DE It T H ЙОШШ^ТООВAPHIE,

Рисунок 1. Статья Hellmut Hartert о методе тромбоэластографии.

Однако в то время этот метод не получил широкого распространения и не был внедрен в клиническую практику. Лишь спустя 25 лет Y.G Kang и соавт. [103] в США начали применять его для оценки гемостаза во время операций трансплантации печени. В 1995 г. A. Calatzis и соавт. [26] модифицировали классическую ТЭГ, назвав новый метод модифицированной ротационной тромбоэластографией (РОТЭГ). В 2003 г. РОТЭГ был переименован в РОТЭМ. В 1996 г. термин «тромбоэластография» был зарегистрирован компанией Haemoscope Corporation в качестве торговой марки, и с этого времени применяется для описания анализа, выполненного на приборах Haemoscope. Альтернативные приборы, производимые фирмой Pentapharm GmbH, называются тромбоэластометрами, а сам процесс измерения - РОТЭМ. В настоящее время ТЭГ распространен в Северной Америке, РОТЭМ используют в Европе.

Преимуществом этих методов является быстрота выполнения, возможность использовать их непосредственно «около больного» и интраоперационно [109]. Согласно Европейским рекомендациям по лечению массивного кровотечения и коагулопатии при травме [164], рекомендуется обследовать пациентов и принимать решения о терапии с учетом данных интегральных методов исследования гемостаза. Отделения реанимации и анестезиологии в России оснащаются либо тромбоэластографами, либо тромбоэластометрами, в некоторых учреждениях имеются одновременно оба прибора. Разные названия схожих параметров, разные названия тестов, а главное, получаемые при исследовании одних и тех же образцов крови разные результаты создают впечатление у врачей, что это совершенно разные методы с разной информативностью. Возникает вопрос о преимуществах и недостатках того или иного прибора. В литературе имеются

лишь единичные работы, сравнивающие ТЭГ и РОТЭМ [29, 64, 99, 172, 191, 202], в которых авторы отмечают получаемые при них различные данные. Некоторые вынесли эти различия в названия своих статей: «ТЭГ и РОТЭМ при травме: сходные тесты, но разные результаты?» [172], «при травме результаты РOTЭM и ТЭГ не равнозначны...» [159] Действительно ли при выполнении этих тестов можно получить разные результаты, а, следовательно, и принять разные решения по лечению пациентов?

ТЭГ основана на графическом представлении образования и лизиса сгустка. Она выполняется с малым количеством цельной крови (340 мкл), которая помещается в подогретую до 37°С кювету. Кювета вращается вокруг своей оси под углом 4 45', меняя направления каждые 4,5 с. Стержень, подвешенный на торсионной нити, погружен в образец крови. Пока кровь находится в жидком состоянии, движения кюветы не вызывают отклонения стержня, и на графике рисуется прямая линия. По мере образования сгустка движения кюветы передаются на стержень, определяя угол его поворота: рыхлый сгусток частично передает вращение, а плотный сгусток сдвигает стержень синхронно с кюветой, приводя на графике к большему отклонению кривой от средней линии. Если происходит лизис сгустка, то передача движения чашечки на стержень уменьшается, кривая вновь возвращается к средней линии [169, 189].

По сравнению с ТЭГ эксплуатация РОТЭМ упрощена и стандартизирована введением электронной пипетки, управляемой компьютером [10]. Имеются различия в технике измерения. Если в ТЭГ вращается кювета, то в РОТЭМ - ось. Отличаются углы вращения, способы детекции и передачи сигнала, количество каналов и объем крови, необходимой для измерения (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение свойств приборов для ТЭГ и РОТЭМ [99].

Свойства ТЭГ РOTЭM

Требования для работы Электрическое подключение, исключена вибрация Электрическое подключение

Пипетирование Ручное, 10 - 360 мкл Автоматическое

Согревание < 5 мин 5 - 15 мин

Техника измерения Изменение эластичности сгустка крови при движении кюветы Изменение эластичности сгустка крови при движении оси

Ось Фиксирована Движется

Угол ротации 4°45'/5 с 4°5'/6 с

Детекция Трансдукция Импеданс

Сигнал Электромеханический Оптический

Каналы 2 4

Объем образца 360 мкл 300 мкл

Тесты / реагенты Для рутинного теста нужно добавление раствора кальция, возможны тесты с гепариназой, функциональный фибриноген, Platelet mapping, с каолином, каолином +гепариназой, каолином +рекомбинантным тканевым фактором (рапидТЭГ) Рекомендуется минимум два теста - ЮТЕМ и ЕХТЕМ, при необходимости можно выполнить и остальные (НЕРТЕМ, ^ТЕМ, APTEM, FIBTEM, ECATEM)

Низкомолекулярный гепарин (НМГ) Возможен мониторинг терапии Возможен мониторинг терапии

Но основные принципы работы приборов одни и те же: по мере свертывания крови и образования сгустка крови на графике происходит отклонение линии, и чем более

плотный сгусток, тем больше это отклонение. Поэтому и кривые, получаемые на ТЭГ и РОТЭМ, схожи и отражают одни и те же процессы свертывания и лизиса крови, однако имеют различные названия (рис.2, табл.2).

Рисунок 2. Основные параметры: а) ТЭГ; б) РОТЭМ. Таблица 2. Параметры ТЭГ и РОТЭМ и их значение [10, 190].

Параметр ТЭГ РOTЭM Процесс Коагулограмма

Временной период от начала анализа до амплитуды 2 мм Reaction time (R) Clotting time (CT) Генерация тромбина: полимеризация, активность факторов АЧТВ, МНО, АВС (для rapid ТЭГ)

Временной период от амплитуды 2 мм до амплитуды 20 мм К Clot formation time (CFT) Скорость образования сгустка, полимеризация фибрина, взаимодействие с тромбоцитами АЧТВ, фибриноген

Угол а а a Кинетика образования сгустка АЧТВ, фибриноген, тромбоциты

Максимальная амплитуда Maximum amplitude (MA) Maximum clot firmness (MCF) Плотность сгустка, тромбоциты, фибриноген, FXШ Фибриноген, тромбоциты, FXIII

Лизис сгустка CL30, CL60 LY30, LY45, LY60 Фибринолиз ???

ТЭГ и РОТЭМ - это тесты, которые «включил и забыл», приборы сами выполнят все исследование. Однако различия между двумя методами заключается не только в разных названиях. Выполняя тесты с одной и той же цитратной кровью, на приборах ТЭГ и РОТЭМ можно получить совершенно разные данные. А. Christie и соавт. [52] сравнили ТЭГ и РОТЭМ у 44 хирургических пациентов. Наилучшая сопоставимость параметров была выявлена между MA и MCF (70,7%), R и CT (67,2%), K и CFT (65,5%) и углами а (58,6%). Чувствительность РОТЭМ была выше при низких концентрациях фибриногена крови (РОТЭМ 100%, ТЭГ 0%). РОТЭМ имел большую чувствительность к выявлению аномальных ПВ и АЧТВ, чем ТЭГ (РОТЭМ 40%, ТЭГ 0%). ТЭГ имел большую чувствительность к выявлению тромбоцитопении (ТЭГ 100%, РОТЭМ 0%). Авторы [52] сделали вывод, что ТЭГ и РОТЭМ являются сопоставимыми устройствами. Сравнив опубликованные в PubMed оригинальные работы, в которых сопоставляли данные, получаемые с помощью ТЭГ и РОТЭМ у одних и тех же пациентов, А. Sankarankutty и соавт. [172] показали, что в разных исследованиях были получены противоречивые результаты. При трансплантации печени трансфузионная тактика зависела от используемого метода, в кардиохирургии при применении ТЭГ и РОТЭМ были сопоставимы только максимальная амплитуда и угол а, остальные параметры интегральных методов различались, еще в одном исследовании различались все параметры. А. Sankarankutty и соавт. [172] пришли к выводу, что полученные различия могут быть объяснены разными индукторами, используемыми в ТЭГ и РОТЭМ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Полеводова Олеся Алексеевна, 2020 год

Список литературы

1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З. С. Баркаган - Медицина, 1988.- 528c.

2. Баркаган З.С. Общие принципы исследования системы гемостаза и анализ новых методов выявления внутрисосудистого свертывания крови / З. С. Баркаган // Терапевтических архив - 1989. - № 5 - 104-110с.

3. Баркаган З.С. Лечение синдрома диссеминированного свертывания крови / З. С. Баркаган // Справочник практического врача под редакцией А.И. Воробьева - 1990. - Т. Т.1 - 71-74с.

4. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома / З. С. Баркаган // Mater. Medica - 1997. - № 1(13) - 5-14с.

5. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З. С. Баркаган, А. П. Момот - Москва: Ньюдиамед, 2008.- 103-113c.

6. Буланов А.Ю. Стратегия контроля и коррекции нарушений гемостаза в периоперационном периоде у пациентов гематологической клиники: диссертация доктора медицинских наук: 14.01.21 / Буланов Андрей Юльевич; [Место защиты: ФГБУ ГНЦ МЗРФ] / А. Ю. Буланов - Москва, 2014.- 189 с., 49 ил.

7. Буланов А.Ю. Тромбоэластография: клиническая значимость теста на функциональный фибриноген / А. Ю. Буланов, К. В. Яцков, Е. Л. Буланова, Н. В. Доброва // Вестник интенсивной терапии - 2017. - № 1 - 5-11с.

8. Воробьев А.И. О промиелоцитарном варианте острого лейкоза / А. И. Воробьев, М. И. Бронштейн, А. Е. Баранов // Вестн. АМН СССР - 1968. - № 4 - 36-45с.

9. Галстян Г.М. Система фибринолиза при сепсисе у больных в состоянии миелотоксического агранулоцитоза / Г. М. Галстян, А. В. Кречетова, С. В. Васильев, Е. Б. Орел, Я. С. Пустовойт, Е. О. Егорова, Э. Ю. Сариди, Э. Г. Гемджян, В. М. Городецкий // Анестезиология и реаниматология - 2012. - Т. 57 - № 2 - 41-47с.

10. Гриневич Т.Н. Ротационная тромбоэластометрия (ROTEM) / Т. Н. Гриневич, А. В. Наумов, С. В. Лелевич // Журнал Гродненского государственного медицинского университета - 2010. - Т. 29 - № 1 - 7-9с.

11. Дементьева И.И. Технологии POINT OF CARE в клинике неотложных состояний / Дементьева И.И., Ю. А. Морозов, М. А. Чарная, А. В. Гончарова // Клиническая

лабораторная диагностика - 2013. - № 7 - 5-10с.

12. Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В. В. Долгов, П. В. Свирин - Москва: Триада, 2005.- 227c.

13. Дрозд Н.Н. Антикоагулянтная активность низкомолекулярных гепаринов, полученных с помощью комплекса гидролаз / Н. Н. Дрозд, А. С. Толстенков, Г. Е. Банникова, Н. Т. Мифтахова, Е. С. Лапикова, В. А. Макаров, В. П. Варламов // Элементарная и клиническая фармакология - 2007. - Т. 70 - № 6 - 19-24с.

14. Зозуля Н.И. Клинические рекомендации по диагностике и лечению редких коагулопатий: наследственный дефицит факторов свертывания крови II, VII, X / Н. И. Зозуля, П. В. Свирин - Национальное гематологическое общество, 2014.- 11с.

15. Лубнин А.Ю. Тяжелые послеоперационные интракраниальные геморрагические осложнения у нейрохирургического больного с не диагностированной до операции болезнью Виллебранда / А. Ю. Лубнин, А. Н. Коновалов, Н. В. Ласунин, Т. А. Абрамов, А. Ю. Буланов, Г. М. Галстян, О. А. Полеводова, А. В. Мошкин, О. А. Гаджиева, А. А. Манушкова // Zhumal Vopr. Nejrokhirurgii Im. N.N. Burdenko - 2018. - Т. 82 - № 3 - 56-65с.

16. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови / В. Г. Лычев - Москва: Медицина, 1993.- 160c.

17. Мамаев А.Н. Коагулопатии / А. Н. Мамаев - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2012.- 264c.

18. Минов А.Ф. Тромбоэластометрические критерии коррекции нарушений гемостаза при трансплантации печени / А. Ф. Минов, А. М. Дзядзько, О. О. Руммо // Анестезиология и реаниматология - 2012. - Т. 57 - № 2 - 35-41с.

19. Петриков С.С. Коррекция нарушений гемостаза при геморрагическом шоке / С. С. Петриков, В. И. Картавенко, С. А. Бадыгов, Е. В. Клычникова, К.Г. Рак // Анестезиология и реаниматология - 2015. - Т. 60 - № 4 - 61-64с.

20. под ред. Савченко В.Г.Программное лечение заболеваний системы крови / под ред. Савченко В.Г. - Москва, 2018. Вып. Практика- 1008c.

21. Попа А.В. Возможности адекватного выбора различных препаратов аспарагиназы / А. В. Попа // Онкогематология - 2007. - № 1 - 52-56с.

22. Савченко В.Г. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. / В. Г.

Савченко - М.:Практика, 2012.- 359-383c.

23. Савченко В.Г. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов взрослых / В. Г. Савченко, Е. Н. Паровичникова, Б. В. Афанасьев, С. В. Грицаев, С. В. Семочкин, С. Н. Бондаренко, В. В. Троицкая, А. Н. Соколов, Л. А. Кузьмина, Г. А. Клясова, Т. В. Гапонова, О. Ю. Баранова, В. А. Лапин, Т.

C. Константинова, О. С. Самойлова, Т. С. Капорская, С. В. Шатохин - 2014.

24. Савченко В.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острого промиелоцитарного лейкоза у взрослых / В. Г. Савченко, Е. Н. Паровичникова, А. Н. Соколов, Б. В. Афанасьев, С. Н. Бондаренко, В. В. Троицкая, Л. А. Кузьмина, Г. А. Клясова, С. В. Грицаев, С. В. Семочкин, В. А. Лапин, Т. С. Константинова, О. С. Самойлова, Т. С. Капорская - Национальное гематологическое общество, 2014.- 6c.

25. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. № 919н "Об утверждении порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю анестезиология и реаниматология" / - Москва, 2012.

26. A. Calatzis ROTEM® analysis: targeted treatment of acute haemostatic disorders / A. Calatzis, M. Spannagl, M. Vorweg // Munich Tem Innov. GmbH - 2011.

27. Abbonizio F. New data from the Italian National Register of Congenital Coagulopathies, 2016 Annual Survey. / F. Abbonizio, H. J. Hassan, R. Riccioni, E. Santagostino, R. Arcieri, A. Giampaolo // Blood Transfus. - 2019. - 1-8с.

28. Abbott L.S. The impact of prophylactic fresh-frozen plasma and cryoprecipitate on the incidence of central nervous system thrombosis and hemorrhage in children with acute lymphoblastic leukemia receiving asparaginase / L. S. Abbott, M. Deevska, C. V. Fernandez,

D. Dix, V. E. Price, H. Wang, L. Parker, M. Yhap, C. Fitzgerald, D. R. Barnard, J. N. Berman // Blood - 2009. - Т. 114 - № 25 - 5146-5151с.

29. Abuelkasem E. Comparison between thrombelastography and thromboelastometry in hyperfibrinolysis detection during adult liver transplantation / E. Abuelkasem, S. Lu, K. Tanaka, R. Planinsic, T. Sakai // Br. J. Anaesth. - 2016.

30. Acharya S.S. Rare Bleeding Disorder Registry: deficiencies of factors II, V, VII, X, XIII, fibrinogen and dysfibrinogenemias / S. S. Acharya, A. Coughlin, D. M. Dimichele, North American Rare Bleeding Disorder Stud Group // J Thromb Haemost 2004; 2 248-256 - 2004. - Т. 2 - № 2 - 248-256с.

31. Adam S. Photo-Optical Methods Can Lead to Clinically Relevant Overestimation of Fibrinogen Concentration in Plasma Diluted With Hydroxyethyl Starch / S. Adam, R. Karger, V. Kretschmer // Clin. Appl. Thromb. - 2010. - T. 16 - № 4 - 461-471c.

32. Adam S. Influence of Different Hydroxyethyl Starch (HES) Formulations on Fibrinogen Measurement in HES-Diluted Plasma / S. Adam, R. Karger, V. Kretschmer // Clin. Appl. Thromb. - 2010. - T. 16 - № 4 - 454-460c.

33. Ägren A. TEG Functional Fibrinogen Analysis May Overestimate Fibrinogen Levels / A. Ägren, A. T. Wikman, A. Östlund, G. Edgren // Anesth. Analg. - 2014. - T. 118 - № 5 - 933-935c.

34. Alexander D.C. Correlation of thromboelastography with standard tests of anticoagulation in paediatric patients receiving extracorporeal life support / D. C. Alexander, W. W. Butt, J. D. Best, S. M. Donath, P. T. Monagle, L. S. Shekerdemian // Thromb. Res. - 2010. - T. 125 - № 5 - 387-392c.

35. Allard S. How we manage the haematological aspects of major obstetric haemorrhage / S. Allard, L. Green, B. J. Hunt // Br. J. Haematol. - 2014. - T. 164 - № 2 - 177-188c.

36. Asselin B.L. Compartive pharmacokinetic studies of three aspsraginase preparation. / B. L. Asselin // Adv. Exp. Med. Biol - 1999. - № 457 - 621-629c.

37. Avvisati G. Acquired alpha-2-antiplasmin deficiency in acute promyelocytic leukaemia. / G. Avvisati, J. W. ten Cate, A. Sturk, R. Lamping, M. G. Petti, F. Mandelli // Br. J. Haematol. - 1988. - T. 70 - № 1 - 43-8c.

38. Bachler M. Influence of factor XII deficiency on activated partial thromboplastin time (aPTT) in critically ill patients / M. Bachler, C. Niederwanger, T. Hell, J. Höfer, D. Gerstmeyr, B. Schenk, B. Treml, D. Fries // J. Thromb. Thrombolysis - 2019. - № 0123456789.

39. Bland J.M. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement / J. M. Bland, D. G. Altman // Lancet - 1986. - № 1 - 307-310c.

40. Blois S.L. Evaluation of thromboelastography in two factor XII-deficient cats / S. L. Blois, M. K. Holowaychuk, R. D. Wood // J. Feline Med. Surg. Open Reports - 2015. - T. 1 - № 1 -205511691558502c.

41. Bojan M. Postoperative Bleeding After Change in Heparin Supplier: A Cardiothoracic Center Experience. / M. Bojan, A. Fischer, A. Narayanasamy, P. Yea, E. Dunnett, A. Kelleher // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 2017. - T. 31 - № 5 - 1603-1610c.

42. Bona E. Di Early haemorrhagic morbidity and mortality during remission induction with or without all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukaemia. / E. Di Bona, G. Avvisati, G. Castaman, M. Luce Vegna, V. De Sanctis, F. Rodeghiero, F. Mandelli // Br. J. Haematol. -2000. - T. 108 - № 4 - 689-95c.

43. Bowry R. Thrombelastography detects the anticoagulant effect of rivaroxaban in patients with stroke. / R. Bowry, S. Fraser, J. M. Archeval-Lao, S. A. Parker, C. Cai, M. H. Rahbar, J. C. Grotta // Stroke - 2014. - T. 45 - № 3 - 880-3c.

44. Breccia M. Early hemorrhagic death before starting therapy in acute promyelocytic leukemia: association with high WBC count, late diagnosis and delayed treatment initiation / M. Breccia, R. Latagliata, L. Cannella, C. Minotti, G. Meloni, F. Lo-Coco // Haematologica -2010. - T. 95 - № 5 - 853-854c.

45. Bushman J.E. Insight into the mechanism of asparaginase-induced depletion of antithrombin III in treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia / J. E. Bushman, D. Palmieri, H. C. Whinna, F. C. Church // Leuk Res - 2000. - T. 24 - № 7 - 559-565c.

46. Butwick A.J. Transfusion and coagulation management in major obstetric hemorrhage. / A. J. Butwick, L. T. Goodnough // Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2015. - T. 28 - № 3 - 275-84c.

47. Caruso V. Venous thrombotic complications in adults undergoing induction treatment for acute lymphoblastic leukemia: results from a meta-analysis / V. Caruso, L. Iacoviello, A. Di Castelnuovo, S. Storti, M. B. Donati // J Thromb Haemost - 2007. - T. 5 - № 3 - 621-623c.

48. Caruso V. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia : a metaanalysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia : a meta-analysis of 17 prospective studie / V. Caruso, L. Iacoviello, A. Di Castelnuovo, S. Storti, G. Mariani, D. Gaetano, M. B. Donati, W. Dc, G. De Gaetano // Blood - 2006. - T. 108 - № 7 - 2216-2222c.

49. Chakri G. Transfusion management of factor V deficiency: three case reports and review of the literature / G. Chakri, S. G. Yates, S. Rambally, R. Sarode // Transfusion - 2016. - T. 56 -№ 7 - 1745-1749c.

50. Chapman M.P. Fibrinolysis greater than 3% is the critical value for initiation of antifibrinolytic therapy / M. P. Chapman, E. E. Moore, C. R. Ramos, A. Ghasabyan, J. N. Harr, T. L. Chin, J. R. Stringham, A. Sauaia, C. C. Silliman, A. Banerjee // J. Trauma Acute Care Surg. - 2013. - T. 75 - № 6 - 961-967c.

51. Choudhry A. Bleeding and thrombosis in acute promyelocytic leukemia / A. Choudhry, T. G. DeLoughery // Am. J. Hematol. - 2012. - T. 87 - № 6 - 596-603c.

52. Christie A. Comparison Of Thromboelastography (TEG) With Rotational Thromboelastrometry (ROTEM) In Surgical Patients / A. Christie, P. E. Greilich, R. Sarode // Blood - 2013. - T. 122 - № 21.

53. Coombs C.C. Acute promyelocytic leukemia: where did we start, where are we now, and the future / C. C. Coombs, M. Tavakkoli, M. S. Tallman // Blood Cancer J. - 2015. - T. 5 - № 4 - e304c.

54. Coppell J.A. The effects of unfractionated heparin, low molecular weight heparin and danaparoid on the thromboelastogram (TEG): An in-vitro comparison of standard and heparinase-modified TEGs with conventional coagulation assays / J. A. Coppell, U. Thalheimer, A. Zambruni, C. K. Triantos, A. F. Riddell, A. K. Burroughs, D. J. Perry // Blood Coagul. Fibrinolysis - 2006. - T. 17 - № 2 - 97-104c.

55. Couturier M.-A. Cerebral venous thrombosis in adult patients with acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma during induction chemotherapy with l-asparaginase: The GRAALL experience. / M.-A. Couturier, F. Huguet, P. Chevallier, F. Suarez, X. Thomas, M. Escoffre-Barbe, V. Cacheux, J.-M. Pignon, C. Bonmati, L. Sanhes, P. Bories, E. Daguindau, V. Dorvaux, O. Reman, J. Frayfer, C. Orvain, V. Lheritier, N. Ifrah, H. Dombret, M. Hunault-Berger, A. Tanguy-Schmidt // Am. J. Hematol. - 2015. - T. 90 - № 11 - 986-91c.

56. Critchley L.A. A meta-analysis of studies using bias and precision statistics to compare cardiac output measurement techniques / L. A. Critchley, J. A. Critchley // J. Clin. Monit. Comput. - 1999. - T. 15 - № 2 - 85-91c.

57. Curry N.S. The use of viscoelastic haemostatic assays in the management of major bleeding / N. S. Curry, R. Davenport, S. Pavord, S. V. Mallett, D. Kitchen, A. A. Klein, H. Maybury, P. W. Collins, M. Laffan // Br. J. Haematol. - 2018. - T. 182 - № 6 - 789-806c.

58. Dai Q. Ratiometric Fluorescence Sensor Based on a Pyrene Derivative and Quantification Detection of Heparin in Aqueous Solution and Serum / Q. Dai, W. Liu, X. Zhuang, J. Wu, H. Zhang, P. Wang // Anal. Chem. - 2011. - T. 83 - № 17 - 6559-6564c.

59. Dargaud Y. Evaluation of a standardized protocol for thrombin generation measurement using the calibrated automated thrombogram: An international multicentre study / Y. Dargaud, A. S. Wolberg, R. Luddington, V. Regnault, H. Spronk, T. Baglin, T. Lecompte, H. Ten Cate,

C. Negrier // Thromb. Res. - 2012. - T. 130 - № 6 - 929-934c.

60. Dias J.D. Use of Thromboelastography (TEG) for Detection of New Oral Anticoagulants / J. D. Dias, K. Norem, D. D. Doorneweerd, R. L. Thurer, M. A. Popovsky, L. A. Omert // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2015. - T. 139 - № 5 - 665-673c.

61. Dirkmann D. Perioperative use of modified thrombelastography in factor XI deficiency: A helpful method to assess drug effects / D. Dirkmann, A. A. Hanke, K. Gorlinger, J. Peters // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2007. - T. 51 - № 5 - 640-643c.

62. Domenech C. l-asparaginase loaded red blood cells in refractory or relapsing acute lymphoblastic leukaemia in children and adults: Results of the GRASPALL 2005-01 randomized trial / C. Domenech, X. Thomas, S. Chabaud, A. Baruchel, F. Gueyffier, F. Mazingue, A. Auvrignon, S. Corm, H. Dombret, P. Chevallier, C. Galambrun, F. Huguet, F. Legrand, F. Mechinaud, N. Vey, I. Philip, D. Liens, Y. Godfrin, D. Rigal, Y. Bertrand // Br. J. Haematol. - 2011. - T. 153 - № 1 - 58-65c.

63. Duarte R.C.F. Standardization and evaluation of the performance of the thrombin generation test under hypo- and hypercoagulability conditions / R. C. F. Duarte, D. R. A. Rios, S. M. Rezende, L. L. Jardim, C. N. Ferreira, M. das G. Carvalho // Hematol. Transfus. Cell Ther. - 2018.

64. Espinosa A. Comparison of three point-of-care testing devices to detect hemostatic changes in adult elective cardiac surgery: a prospective observational study. / A. Espinosa, R. Stenseth, V. Videm, H. Pleym // BMC Anesthesiol. - 2014. - T. 14 - 80c.

65. Fenger-Eriksen C. Fibrinogen concentrate - a potential universal hemostatic agent / C. Fenger-Eriksen, J. Ingerslev, B. Sorensen // Expert Opin. Biol. Ther. - 2009. - T. 9 - № 10 -1325-1333c.

66. Furie B. Mechanisms of thrombus formation. / B. Furie, B. C. Furie // N. Engl. J. Med. -2008.

67. Gallo G. A case of extramedullary hematopoiesis presenting as hemorrhagic panniculitis and evolving in acute myeloid leukemia. / G. Gallo, S. Bigliardi, A. Cesinaro // J Cutan Pathol. - 2019.

68. Galvez C. K. Thromboelastography: New concepts in haemostasis physiology and correlation with trauma associated coagulopathy / K. Galvez C., C. Cortes L. // Colomb. J. Anesthesiol. - 2012. - T. 40 - № 3 - 224-230c.

69. Ganter M.T. Coagulation Monitoring: Current Techniques and Clinical Use of Viscoelastic Point-of-Care Coagulation Devices / M. T. Ganter, C. K. Hofer // Anesth. Analg. - 2008. - T. 106 - № 5 - 1366-1375c.

70. Geffen M. Van Retrospective evaluation of bleeding tendency and simultaneous thrombin and plasmin generation in patients with rare bleeding disorders / M. Van Geffen, M. Menegatti, A. Loof, P. Lap, M. Karimi, B. A. P. Laros-van Gorkom, P. Brons, W. L. Van Heerde // Haemophilia - 2012. - T. 18 - № 4 - 630-638c.

71. Giordano P. Prospective study of hemostatic alterations in children with acute lymphoblastic leukemia / P. Giordano, A. C. Molinari, G. C. Del Vecchio, P. Saracco, G. Russo, M. Altomare, P. Perutelli, N. Crescenzio, N. Santoro, M. Marchetti, D. De Mattia, A. Falanga // Am J Hematol. - 2010. - T. 85 - № 5 - 325-30c.

72. Gonzalez E. Management of Trauma-Induced Coagulopathy with Thrombelastography. / E. Gonzalez, E. E. Moore, H. B. Moore // Crit. Care Clin. - 2017. - T. 33 - № 1 - 119-134c.

73. Görlinger K. Perioperative Coagulation Management and Control of Platelet Transfusion by Point-of-Care Platelet Function Analysis / K. Görlinger, C. Jambor, A. A. Hanke, D. Dirkmann, M. Adamzik, M. Hartmann, N. Rahe-Meyer // Transfus. Med. Hemotherapy -2007. - T. 34 - № 6 - 396-411c.

74. Goyal G. L-asparaginase and venous thromboembolism in acute lymphocytic leukemia / G. Goyal, V. R. Bhatt // Futur. Oncol. - 2015. - T. 11 - № 17 - 2459-2470c.

75. Grace R.F. The frequency and management of asparaginase-related thrombosis in paediatric and adult patients with acute lymphoblastic leukaemia treated on Dana-Farber Cancer Institute consortium protocols / R. F. Grace, S. E. Dahlberg, D. Neuberg, S. E. Sallan, J. M. Connors, E. J. Neufeld, D. J. DeAngelo, L. B. Silverman // Br. J. Haematol. - 2011. - T. 152 - № 4 - 452-459c.

76. Grace R.F. The frequency and management of asparaginase-related thrombosis in paediatric and adult patients with acute lymphoblastic leukaemia treated on Dana-Farber Cancer Institute consortium protocols / R. F. Grace, S. E. Dahlberg, D. Neuberg, S. E. Sallan, J. M. Connors, E. J. Neufeld, D. J. DeAngelo, L. B. Silverman // Br. J. Haematol. - 2011. - T. 152 - № 4 - 452-459c.

77. Grann V.R. Polybrene neutralization as a rapid means of monitoring blood heparin levels. / V. R. Grann, K. Homewood, W. Golden // Am. J. Clin. Pathol. - 1972. - T. 58 - № 1 - 26-

32c.

78. Grisariu S. Increased risk of central venous catheter-associated thrombosis in acute promyelocyte leukemia: a single-institution experience / S. Grisariu, G. Spectre, Y. Kalish, M. E. Gatt.

79. Groopman J. Acute promyelocytic leukemia / J. Groopman, L. Ellman // Am. J. Hematol. -1979. - T. 7 - № 4 - 395-408c.

80. Guasch E. Massive obstetric hemorrhage: Current approach to management / E. Guasch, F. Gilsanz // Med. Intensiva (English Ed. - 2016. - T. 40 - № 5 - 298-310c.

81. Guzmán-Uribe P. Thrombosis in Leukemia: Incidence, Causes, and Practical Management / P. Guzmán-Uribe, Á. G. Vargas-Ruíz // Curr. Oncol. Rep. - 2015. - T. 17 - № 5.

82. Haas T. Influence of Factor V Deficiency on ROTEM® Clotting Time / T. Haas, M. M. Cushing, L. M. Asmis // Blood - 2014. - T. 124 - № 21 - 5039c.

83. Haas T. Usefulness of standard plasma coagulation tests in the management of perioperative coagulopathic bleeding: is there any evidence? / T. Haas, D. Fries, K. A. Tanaka, L. Asmis, N. S. Curry, H. Schochl // Br. J. Anaesth. - 2015. - T. 114 - № 2 - 217-224c.

84. Haas T. Comparison of thromboelastometry (ROTEM(R)) with standard plasmatic coagulation testing in paediatric surgery / T. Haas, N. Spielmann, J. Mauch, C. Madjdpour, O. Speer, M. Schmugge, M. Weiss // Br. J. Anaesth. - 2012. - T. 108 - № 1 - 36-41c.

85. Harr J.N. Functional Fibrinogen Assay Indicates That Fibrinogen is Critical in Correcting Abnormal Clot Strength Following Trauma / J. N. Harr, E. E. Moore, A. Ghasabyan, T. L. Chin, A. Sauaia, A. Banerjee, C. C. Silliman // Shock - 2013. - T. 39 - № 1 - 1c.

86. Hartert H. Blutgerinnungsstudien mit der Thrombelastographie, einem neuen Untersuchungsverfahren / H. Hartert // Klin. Wochenschr. - 1948. - T. 26 - № 37-38 - 577-583c.

87. Hashir A. Correlation of early ROTEM parameters with conventional coagulation tests in patients with chronic liver disease undergoing liver transplant. / A. Hashir, S. A. Singh, G. Krishnan, R. Subramanian, S. Gupta // Indian J. Anaesth. - 2019. - T. 63 - № 1 - 21-25c.

88. Hemker H. The Thrombogram in Rare Inherited Coagulation Disorders: Its Relation to Clinical Bleeding / H. Hemker, M. Giansily, F. Peyvandi, J. Schved, P. M. Mannucci, R. Al Dieri, E. Santagostino, S. Béguin // Thromb. Haemost. - 2018. - T. 88 - № 10 - 576-582c.

89. Hemker H.C. Calibrated Automated Thrombin Generation Measurement in Clotting

Plasma / H. C. Hemker, P. Giesen, R. Al Dieri, V. Regnault, E. de Smedt, R. Wagenvoord, T. Lecompte, S. Béguin // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2003. - T. 33 - № 1 - 4-15c.

90. Hemker H.C. Continuous registration of thrombin generation in plasma, its use for the determination of the thrombin potential. / H. C. Hemker, S. Wielders, H. Kessels, S. Béguin // Thromb. Haemost. - 1993. - T. 70 - № 4 - 617-24c.

91. Hernandez-Espinosa D. Dexamethasone induces a heat-stress response that ameliorates the conformational consequences on antithrombin of L -asparaginase treatment / D. Hernandez-Espinosa, A. Minano, A. Ordonez, R. Mota, I. Martinez-Martinez, V. Vicente, J. Corral // J. Thromb. Haemost. - 2009. - T. 7 - 1128-1133c.

92. Herrmann F.. Molecular biology and clinical manifestation of hereditary factor VII deficiency. / F. . Herrmann, K. Wulff, K. Auberger, V. Aumann, F. Bergmann, K. Bergmann, E. Bratanoff, D. Franke, M. Grundeis, W. Kreuz, H. Lenk, H. Losonczy, B. Maak, G. Marx, C. Mauz-Körholz, H. Pollmann, M. Serban, A. Sutor, G. Syrbe, G. Vogel, N. Weinstock, E. Wenzel, K. Wolf // Semin. Thromb. Hemost. - 2000. - T. 26 - № 4 - 393-400c.

93. Hezard N. Utility of Thrombin-Generation Assay in the Screening of Factor V G1691A (Leiden) and Prothrombin G20210A Mutations and Protein S Deficiency / N. Hezard, L. Bouaziz-Borgi, M.-G. Remy, P. Nguyen // Clin. Chem. - 2006. - T. 52 - № 4 - 665-670c.

94. Hohf R. The neutralization of heparin with polybrene. / R. Hohf, F. W. Preston, O. Trippel // Q. Bull. Northwest. Univ. Med. Sch. - 1956.

95. Huguet F. Pediatric-inspired therapy in adults with philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: The GRAALL-2003 study / F. Huguet, T. Leguay, E. Raffoux, X. Thomas, K. Beldjord, E. Delabesse, P. Chevallier, A. Buzyn, A. Delannoy, Y. Chalandon, J. P. Vernant, M. Lafage-Pochitaloff, A. Chassevent, V. Lhéritier, E. Macintyre, M. C. Béné, N. Ifrah, H. Dombret // J. Clin. Oncol. - 2009. - T. 27 - № 6 - 911-918c.

96. Hunault-Berger M. Changes in antithrombin and fibrinogen levels during induction chemotherapy with L-asparaginase in adult patients with acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma. Use of supportive coagulation therapy and clinical outcome: The CAPELAL study / M. Hunault-Berger, P. Chevallier, M. Delain, C. E. Bulabois, S. Bologna, M. Bernard, I. Lafon, J. Cornillon, A. Maakaroun, A. Tizon, B. Padrazzi, N. Ifrah, Y. Gruel // Haematologica - 2008. - T. 93 - № 10 - 1488-1494c.

97. Hunt H. Thromboelastography (TEG) and thromboelastometry (ROTEM) for trauma

induced coagulopathy in adult trauma patients with bleeding / H. Hunt, C. Hyde, S. Stanworth, N. Curry, P. Perel, T. Woolley, C. Cooper, O. Ukoumunne // Cochrane database Syst. Rev. -2011. - № 3 - CD010438c.

98. J. JespersenLaboratory Techniques in Thrombosis — a Manual / J. Jespersen, R. M. Bertina, F. Haverkate - , 2011.

99. Jackson G.N.B. The TEG vs the ROTEM thromboelastography/thromboelastometry systems / G. N. B. Jackson, K. J. Ashpole, S. M. Yentis // Anaesthesia - 2009. - T. 64 - № 2 -212-215c.

100. Johansson P.I. Thrombelastography and tromboelastometry in assessing coagulopathy in trauma / P. I. Johansson, T. Stissing, L. Bochsen, S. R. Ostrowski // Scand. J. Trauma. Resusc. Emerg. Med. - 2009. - T. 17 - № 1 - 1-8c.

101. Johansson P.I. Investigation of the thrombin-generating capacity, evaluated by thrombogram, and clot formation evaluated by thrombelastography of platelets stored in the blood bank for up to 7 days / P. I. Johansson, M. S. Svendsen, J. Salado, L. Bochsen, A. T. Kristensen // Vox Sang. - 2008. - T. 94 - № 2 - 113-118c.

102. Kander T. Assessment of Haemostasis in Disseminated Intravascular Coagulation by Use of Point-of-Care Assays and Routine Coagulation Tests, in Critically Ill Patients; A Prospective Observational Study. / T. Kander, A. Larsson, V. Taune, U. Schott, N. Tynngârd // PLoS One - 2016. - T. 11 - № 3 - e0151202c.

103. Kang Y.G. Intraoperative changes in blood coagulation and thrombelastographic monitoring in liver transplantation. / Y. G. Kang, D. J. Martin, J. Marquez, J. H. Lewis, F. A. Bontempo, B. W. Shaw, T. E. Starzl, P. M. Winter // Anesth. Analg. - 1985. - T. 64 - № 9 -888-96c.

104. Karimi M. Evaluation of Thrombin Generation Assay in Patients with Hemophilia / M. Karimi, S. Haghpanah, A. Bazrafshan, P. Eatemadfar, J. Dehghani, A. Afrasiabi // Blood -2014. - T. 124 - № 21.

105. Kawasaki J. Electron microscopic evaluations of clot morphology during Thrombelastography® / J. Kawasaki, N. Katori, M. Kodaka, H. Miyao, K. A. Tanaka // Anesth. Analg. - 2004. - T. 99 - № 5 - 1440-1444c.

106. Keats A.S. Relative antiheparin potency of polybrene and protamine in patients undergoing extracorporeal circulation. / A. S. Keats, D. A. Cooley, J. Telford // J. Thorac.

Cardiovasc. Surg. - 1959. - T. 38 - 362-8c.

107. Kim B. Comparison of Prolonged Prothrombin and Activated Partial Thromboplastin Time Results With Thrombelastograph Parameters / B. Kim, M.-L. Quan, R.-Y. Goh, J.-E. Kim, K.-S. Woo, M.-H. Kim, J.-Y. Han // Lab. Med. - 2015.

108. Korpallova B. Role of Thromboelastography and Rotational Thromboelastometry in the Management of Cardiovascular Diseases / B. Korpallova, M. Samos, T. Bolek, I. Skornova, F. Kovâr, P. Kubisz, J. Stasko, M. Mokan // Clin. Appl. Thromb. - 2018. - T. 24 - № 8 - 1199-1207c.

109. Kozek-Langenecker S.A. Management of severe perioperative bleeding: Guidelines from the European Society of Anaesthesiology / S. A. Kozek-Langenecker, A. B. Ahmed, A. Afshari, P. Albaladejo, C. Aldecoa, G. Barauskas, E. De Robertis, D. Faraoni, D. C. Filipescu, D. Fries, H. Thorsten, M. Jacob, M. D. Lancé, J. V. L. Pitarch, S. Mallett, J. Meier, Z. L. Molnar, N. Rahe-Meyer, C. M. Samama, J. Stensballe, P. J. F. Van Der Linden, A. J. Wikkels0, P. Wouters, P. Wyffels, K. Zacharowski // Eur. J. Anaesthesiol. - 2017. - T. 34 - № 6 - 332-395c.

110. la Serna J. de Causes and prognostic factors of remission induction failure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and idarubicin / J. de la Serna, P. Montesinos, E. Vellenga, C. Rayon, R. Parody, A. Leon, J. Esteve, J. M. Bergua, G. Milone, G. Deben, C. Rivas, M. Gonzalez, M. Tormo, J. Diaz-Mediavilla, J. D. Gonzalez, S. Negri, E. Amutio, S. Brunet, B. Lowenberg, M. A. Sanz // Blood - 2008. - T. 111 - № 7 - 3395-3402c.

111. Lang T. Multi-centre investigation on reference ranges for ROTEM thromboelastometry. / T. Lang, A. Bauters, S. L. Braun, B. Pötzsch, K.-W. von Pape, H.-J. Kolde, M. Lakner // Blood Coagul. Fibrinolysis - 2005. - T. 16 - № 4 - 301-10c.

112. Lang T. Different effects of abciximab and cytochalasin D on clot strength in thrombelastography. / T. Lang, W. Toller, M. Gütl, E. Mahla, H. Metzler, P. Rehak, W. März, G. Halwachs-Baumann // J. Thromb. Haemost. - 2004. - T. 2 - № 1 - 147-53c.

113. Langdell R.. Effect of antihemophilic factor on one-stage clotting tests; a presumptive test for hemophilia and a simple one-stage antihemophilic factor assy procedure. / R. . Langdell, R. . Wagner, K. . Brinkhous // J. Lab. Clin. Med. - 1953. - T. 41 - № 4 - 637-47c.

114. Lauw M.N. Venous thromboembolism in adults treated for acute lymphoblastic leukaemia: Effect of fresh frozen plasma supplementation. / M. N. Lauw, B. Holt, S.

Middeldorp, J. C. M. Meijers, B. J. Biemond // Thrmb. Haemost. - 2013. - T. 109 - № 4 -633-42c.

115. Lauw M.N. Venous thromboembolism in adults treated for acute lymphoblastic leukaemia: Effect of fresh frozen plasma supplementation. / M. N. Lauw, B. Van der Holt, S. Middeldorp, J. C. M. Meijers, J. J. Cornelissen, B. J. Biemond // Thromb. Haemost. - 2013. -T. 109 - № 4 - 633-642c.

116. Lieberman F. Intracranial Hemorrhage in Patients Newly Diagnosed with Acute Myeloid Leukemia and Hyperleukocytosis / F. Lieberman, V. Villgran, D. Normolle, M. Boyiadzis // Acta Haematol. - 2017. - T. 138 - 116-118c.

117. Loeffen R. Preanalytic variables of thrombin generation: towards a standard procedure and validation of the method / R. Loeffen, M.-C. F. Kleinegris, S. T. B. G. Loubele, P. H. M. Pluijmen, D. Fens, R. van Oerle, H. ten Cate, H. M. H. Spronk // J. Thromb. Haemost. - 2012. - T. 10 - № 12 - 2544-2554c.

118. Longstaff C. Measuring fibrinolysis: from research to routine diagnostic assays // J. Thromb. Haemost. - 2018.

119. Lou Y. Hypofibrinogenemia as a clue in the presumptive diagnosis of acute promyelocytic leukemia. / Y. Lou, S. Suo, H. Tong, W. Qian, W. Mai, H. Meng, W. Yu, J. Wei, J. Jin // Leuk. Res. - 2016. - T. 50 - 11-16c.

120. Luz L.T. da Thrombelastography (TEG®): practical considerations on its clinical use in trauma resuscitation / L. T. da Luz, B. Nascimento, S. Rizoli // Scand. J. Trauma. Resusc. Emerg. Med. - 2013. - T. 21 - № 1 - 29c.

121. Macfarlane R.G. A Thrombin Generation Test: The Application in Haemophilia and Thrombocytopenia / R. G. Macfarlane, R. Biggs // J. Clin. Pathol. - 1953. - T. 6 - № 1 - 3-8c.

122. Martinowitz U. Guidelines for the use of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli multidisciplinary rFVIIa task force / U. Martinowitz, M. Michaelson // J. Thromb. Haemost. - 2005. - T. 3 - № 4 - 640-648c.

123. McCullough J. Therapeutic efficacy and safety of platelets treated with a photochemical process for pathogen inactivation: The SPRINT trial / J. McCullough, D. H. Vesole, R. J. Benjamin, S. J. Slichter, A. Pineda, E. Snyder, E. A. Stadtmauer, I. Lopez-Plaza, S. Coutre, R. G. Strauss, L. T. Goodnough, J. L. Fridey, T. Raife, R. Cable, S. Murphy, F. Howard IV, K. Davis, J. S. Lin, P. Metzel, L. Corash, A. Koutsoukos, L. Lin, D. H. Buchholz, M. G. Conlan //

Blood - 2004. - T. 104 - № 5 - 1534-1541c.

124. Menell J.S. Annexin II and Bleeding in Acute Promyelocytic Leukemia / J. S. Menell, G. M. Cesarman, A. T. Jacovina, M. A. McLaughlin, E. A. Lev, K. A. Hajjar // N. Engl. J. Med. -1999. - T. 340 - № 13 - 994-1004c.

125. Merlen C. L-Asparaginase Lowers Plasma Antithrombin and Mannan-Binding-Lectin Levels: Impact on Thrombotic and Infectious Events in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia / C. Merlen, A. Bonnefoy, E. Wagner, L. Dedeken, J. M. Leclerc, C. Laverdiere, G. E. Rivard // Pediatr Blood Cancer 2015;62:1381-1387 - 2015. - T. 62 - № 8 - 1381-1387c.

126. Meybohm P. Point-of-care coagulation management in intensive care medicine. / P. Meybohm, K. Zacharowski, C. F. Weber // Crit. Care - 2013. - T. 17 - № 2 - 218c.

127. Mitchell L.G. A prospective cohort study determining the prevalence of thrombotic events in children with acute lymphoblastic leukemia and a central venous line who are treated with L-asparaginase: Results of the Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute / L. G. Mitchell, M. Andrew, T. Abshire, J. Halton, R. Anderson, I. Cherrick, S. Desai, D. Mahoney, P. McCusker, J. Wu, G. Dahl, P. Chait, G. De Veber, K. J. Lee, D. Mikulis, J. Ginsberg, C. Way // Cancer - 2003. - T. 97 - № 2 - 508-516c.

128. Mitchell L.G.L.G. A prospective cohort study determining the prevalence of thrombotic events in children with acute lymphoblastic leukemia and a central venous line who are treated with L-asparaginase: results of the Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute / L. G. L. G. Mitchell, M. Andrew, K. Hanna, T. Abshire, J. Halton, R. Anderson, I. Cherrick, S. Desai, D. Mahoney, P. McCuster, J. Wu, G. Dahl, P. Chait, G. De Veber, K.-J. J. Lee, D. Mikulis, J. Ginsberg, C. C. Way, Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase Group (PARKAA), P. McCusker, J. Wu, G. Dahl, P. Chait, G. De Veber, K.-J. J. Lee, D. Mikulis, J. Ginsberg, C. C. Way // Cancer -2003. - T. 97 - № 2 - 508-16c.

129. Mitrovic M. International Society of Thrombosis and Hemostasis Scoring System for disseminated intravascular coagulation >6: a new predictor of hemorrhagic early death in acute promyelocytic leukemia / M. Mitrovic, N. Suvajdzic, A. Bogdanovic, N. Kraguljac // Med Oncol - 2013. - T. 30 - № 478 - 3-7c.

130. Mizrahi T. ABO Group as a Thrombotic Risk Factor in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Study of 523 Patients. / T. Mizrahi, J.-M. Leclerc,

M. David, T. Ducruet, N. Robitaille // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2015. - T. 37 - № 5 -e328--32c.

131. Mizrahi T. ABO Group as a Thrombotic Risk Factor in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Study of 523 Patients. / T. Mizrahi, J.-M. Leclerc, M. David, T. Ducruet, N. Robitaille // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2015. - T. 37 - № 5 -e328-32c.

132. Moore H.B. Acute Fibrinolysis Shutdown after Injury Occurs Frequently and Increases Mortality: A Multicenter Evaluation of 2,540 Severely Injured Patients / H. B. Moore, E. E. Moore, I. N. Liras, E. Gonzalez, J. A. Harvin, J. B. Holcomb, A. Sauaia, B. A. Cotton // J. Am. Coll. Surg. - 2016. - T. 222 - № 4 - 347-355c.

133. Nascimento B. Cryoprecipitate therapy // Br. J. Anaesth. - 2014.

134. Negrier C. Use of calibrated automated thrombinography ± thrombomodulin to recognise the prothrombotic phenotype / C. Negrier, J. Ninet, J. Bordet, M. Trzeciak, Y. Dargaud // Thromb. Haemost. - 2017.

135. Nogami K. The utility of thromboelastography in inherited and acquired bleeding disorders / K. Nogami // Br. J. Haematol. - 2016. - T. 174 - № 4 - 503-514c.

136. Nowak-go U. Thromboembolic events in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): prednisone versus dexamethasone administration / U. Nowak-go, E. Ahlke, G. Fleischhack, D. Schwabe, R. Schobess, C. Schumann, R. Junker // Blood - 2003. - T. 101 -№ 7 - 2529-2533c.

137. Nowak-Göttl U. Asparaginase decreases clotting factors in vitro: a possible pitfall? / U. Nowak-Göttl, J. Boos, J. E. Wolff, H. Lill, H. Veltmann, G. Werber, E. Ahlke, H. Jürgens // Int J Clin Lab Res - 1995. - T. 25 - № 3 - 146-148c.

138. Oehadian A. Deep vein thrombosis in acute myelogenous leukemia / A. Oehadian, M. Iqbal, R. Sumantri // Acta Med Indones - 2009. - T. 41 - № 4 - 200-204c.

139. Ortmann E. Validation of viscoelastic coagulation tests during cardiopulmonary bypass / E. Ortmann, A. Rubino, B. Altemimi, T. Collier, M. W. Besser, A. A. Klein // J. Thromb. Haemost. - 2015. - T. 13 - № 7 - 1207-1216c.

140. Palla R. Rare bleeding disorders: Diagnosis and treatment / R. Palla, F. Peyvandi, A. D. Shapiro // Blood - 2015. - T. 125 - № 13 - 2052-2061c.

141. Pastore F. The role of therapeutic leukapheresis in hyperleukocytotic AML. / F. Pastore,

A. Pastore, G. Wittmann, W. Hiddemann, K. Spiekermann // PLoS One - 2014. - T. 9 - № 4 -e95062c.

142. Perez A.G.M. Relevant aspects of centrifugation step in the preparation of platelet-rich plasma. / A. G. M. Perez, J. F. S. D. Lana, A. A. Rodrigues, A. C. M. Luzo, W. D. Belangero, M. H. A. Santana // ISRN Hematol. - 2014. - T. 2014 - 176060c.

143. Perrin J. Large external quality assessment survey on thrombin generation with CAT: further evidence for the usefulness of normalisation with an external reference plasma / J. Perrin, F. Depasse, T. Lecompte, E. De Raucourt, V. Planche, N. Ajzenberg, V. Ollivier, D. Helley, F. Dignat-Georges, P. Morange, L. Drouet, M.-M. Samama f, J.-M. Minon, G. Freyburger, F. Mingant, T. Sinegre, F. Dutrillaux, R. Marlu, E. Jeanpierre, Y. Dargaud, P. Sauguet, J.-C. Gris, J. Duchemin, N. Hezard, P. Gueret, V. Le Cam-Duchez, B. Tardy, B. Delahousse, J. Perrin, C. Ravanat, M. Hanss, P. Fontana, O. Feugeas, D. Gheldof, J. Douxfils // Thromb. Res. - 2015. - T. 136 - № 1 - 125-130c.

144. Peyvandi F. Coagulation factor activity and clinical bleeding severity in rare bleeding disorders: Results from the European Network of Rare Bleeding Disorders / F. Peyvandi, R. Palla, M. Menegatti, S. M. Siboni, S. Halimeh, B. Faeser, H. Pergantou, H. Platokouki, P. Giangrande, K. Peerlinck, T. Celkan, N. Ozdemir, C. Bidlingmaier, J. Ingerslev, M. Giansily-Blaizot, J. F. Schved, R. Gilmore, A. Gadisseur, M. Benedik-Dolnicar, L. Kitanovski, D. Mikovic, K. M. Musallam, F. R. Rosendaal // J. Thromb. Haemost. - 2012. - T. 10 - № 4 -615-621c.

145. Peyvandi F. National and international registries of rare bleeding disorders / F. Peyvandi, M. Spreafico // Blood Transfus. - 2008. - T. 6 - № SUPPL. 2 - 45-48c.

146. Pitney W.R. A simple method of studying the generation of thrombin in recalcified plasma; application in the investigation of haemophilia. / W. R. Pitney, J. V Dacie // J. Clin. Pathol. - 1953. - T. 6 - № 1 - 9-14c.

147. Pivalizza E.G. Perioperative use of the Thrombelastograph® in patients with inherited bleeding disorders / E. G. Pivalizza // J. Clin. Anesth. - 2003. - T. 15 - № 5 - 366-370c.

148. Pluthero F.G. Decreased in vitro thrombin generation and clot stability in human FXII-null blood and plasma / F. G. Pluthero, C. Ryan, S. Williams, L. R. Brandao, W. H. A. Kahr // Br. J. Haematol. - 2011. - T. 152 - № 1 - 111-112c.

149. Priest J.R. The effect of L-asparaginase on antithrombin, plasminogen, and plasma

coagulation during therapy for acute lymphoblastic leukemia. / J. R. Priest, N. K. Ramsay, A. J. Bennett, W. Krivit, J. R. Edson // J. Pediatr. - 1982. - T. 100 - № 6 - 990-5c.

150. Priest J.R. A syndrome of thrombosis and hemorrhage complicating L-asparaginase therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. / J. R. Priest, N. K. Ramsay, P. G. Steinherz, D. G. Tubergen, M. S. Cairo, A. L. Sitarz, A. J. Bishop, L. White, M. E. Trigg, C. J. Levitt, J. A. Cich, P. F. Coccia // J pediatr. - 1982. - T. 100 - № 6 - 984-9c.

151. Pui C.H. Lack of pathogenetic role of proteins C and S in thrombosis associated with asparaginase-prednisone-vincristine therapy for leukaemia / C. H. Pui, C. M. Chesney, P. W. Bergum, C. W. Jackson, S. I. Rapaport // Br. J. Haematol. - 1986. - T. 64 - № 2 - 283-290c.

152. Raber M.N.Coagulation Tests / M. N. Raber - Butterworths, 1990.

153. Ransdell H.T. Renal toxicity of polybrene (hexadimethrine bromide) / H. T. Ransdell, J. A. Haller, D. Stowens, P. B. Barton // J. Surg. Res. - 1965. - T. 5 - № 5 - 195-199c.

154. Ranta S. Antithrombin deficiency after prolonged asparaginase treatment in children with acute lymphoblastic leukemia. / S. Ranta, M. M. Heyman, K. Jahnukainen, M. Taskinen, U. M. Saarinen-Pihkala, T. Frisk, S. Soderhall, P. Petrini, A. M.-T. Makipernaa // Blood Coagul. Fibrinolysis - 2013. - T. 24 - № 7 - 749-756c.

155. Rea B. An uncommon manifestation of acute leukemia / B. Rea, D. Frank // Gastrointest. Endosc. - 2017.

156. Rezende S.M. Evaluation of a web-based registry of inherited bleeding disorders: A descriptive study of the Brazilian experience with HEMOVIDAweb Coagulopatias / S. M. Rezende, S. H. L. Rodrigues, K. N. P. Brito, D. L. Q. Da Silva, M. L. Santo, B. D. J. Simoes, G. Genovez, H. T. Melo, J. P. B. Araujo, D. A. A. V. Barca, A. S. C. Streva, K. P. F. Silveira, S. D. F. De Souza, S. S. L. V. De Figueiredo, D. I. Nicolau, I. G. Farkatt, A. E. D. L. Rocha, i. M. Costa, R. D. A. Ribeiro, M. D. C. D. S. Assun?ao, V. P. De Moraes, A. L. S. De Sena, T.

C. P. Pinheiro, W. D. S. C. Silva, P. G. D. S. Pimenta, J. C. L. Cavaion, J. M. R. L. De Paiva,

D. G. F. F. Barbacena, S. M. N. De Barros, M. D. P. S. V. Orletti, M. Murao, L. Figueiredo, L. A. L. De Souza, D. L. Gerent, G. F. D. C. Diaz, J. F. Bittencourt, W. L. De Almeida // Orphanet J. Rare Dis. - 2017. - T. 12 - № 1 - 1-7c.

157. Riddell A. Monitoring low dose recombinant factor VIIa therapy in patients with severe factor XI deficiency undergoing surgery / A. Riddell, R. Abdul-Kadir, D. Pollard, E. Tuddenham, K. Gomez // Thromb. Haemost. - 2011. - T. 106 - № 09 - 521-527c.

158. Risseeuw-Appel I.M. Minimal effects of E. coli and Erwinia asparaginase on the coagulation system in childhood acute lymphoblastic leukemia: a randomized study. / I. M. Risseeuw-Appel, I. Dekker, W. C. Hop, K. Hahlen // Med. Pediatr. Oncol. - 1994. - T. 23 - № 4 - 335-43c.

159. Rizoli S. In Trauma, Conventional ROTEM and TEG Results Are Not Interchangeable But Are Similar in Clinical Applicability. / S. Rizoli, A. Min, A. P. Sanchez, P. Shek, R. Grodecki, P. Veigas, H. T. Peng // Mil. Med. - 2016. - T. 181 - № 5 Suppl - 117-26c.

160. Rodgers S.E. Evaluation of Pre-analytical Variables in a Commercial Thrombin Generation Assay / S. E. Rodgers, A. Wong, R. D. Gopal, B. J. Dale, E. M. Duncan, S. J. McRae // Thromb. Res. - 2014. - T. 134 - № 1 - 160-164c.

161. Roeloffzen W.W. In normal controls, both age and gender affect coagulability as measured by thrombelastography / W. W. Roeloffzen, H. C. Kluin-Nelemans, A. B. Mulder, N. J. G. M. Veeger, L. Bosman, J. T. De Wolf // Anesth. Analg. - 2010.

162. Rollig C. How I treat hyperleukocytosis in acute myeloid leukemia / C. Rollig, G. Ehninger // Blood - 2015. - T. 125 - № 21 - 3246-3252c.

163. Rosemary Biggs The Assay of Antihaemophilic-Globulin Activity / Rosemary Biggs, J. Eveling, G. Richards // Br. J. Haematol. - 1955. - T. 1 - № 1 - 20-34c.

164. Rossaint R. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition / R. Rossaint, B. Bouillon, V. Cerny, T. J. Coats, J. Duranteau, E. Fernandez-Mondejar, D. Filipescu, B. J. Hunt, R. Komadina, G. Nardi, E. A. M. Neugebauer, Y. Ozier, L. Riddez, A. Schultz, J.-L. Vincent, D. R. Spahn // Crit. Care - 2016. -T. 20 - № 1 - 100c.

165. Roullet S. Lysis Timer: a new sensitive tool to diagnose hyperfibrinolysis in liver transplantation. / S. Roullet, S. Labrouche, C. Mouton, A. Quinart, K. Nouette-Gaulain, C. Laurent, G. Freyburger // J. Clin. Pathol. - 2019. - T. 72 - № 1 - 58-65c.

166. Rozen L. Different profile of thrombin generation in children with acute lymphoblastic leukaemia treated with native or pegylated asparaginase: a cohort study / L. Rozen, D. Noubouossie, L. Dedeken, S. Huybrechts, A. Ferster, A. Demulder // Pediatr. Blood Cancer -2017. - T. 26 - № 4 - 294-301 c.

167. Rugeri L. Diagnosis of early coagulation abnormalities in trauma patients by rotation thrombelastography / L. Rugeri, A. Levrat, J. S. David, E. Delecroix, B. Floccard, A. GROS,

B. Allaouchiche, C. Negrier // J. Thromb. Haemost. - 2007. - T. 5 - № 2 - 289-295c.

168. Rugeri L. Thrombin generation in patients with factor XI deficiency and clinical bleeding risk / L. Rugeri, F. Quelin, B. Chatard, P. De Mazancourt, C. Negrier, Y. Dargaud // Haemophilia - 2010. - T. 16 - № 5 - 771-777c.

169. Salooja N. Thrombelastography / N. Salooja, D. J. Perry // Blood Coagul. Fibrinolysis -2001. - T. 12 - № 5 - 327-337c.

170. Salvagno G. Thrombin Generation Testing for Monitoring Hemophilia Treatment: A Clinical Perspective / G. Salvagno, E. Berntorp // Semin. Thromb. Hemost. - 2010. - T. 36 -№ 07 - 780-790c.

171. Saner F.H. Monitoring and Treatment of Coagulation Disorders in End-Stage Liver Disease / F. H. Saner, C. Kirchner // Visc. Med. - 2016. - T. 32 - № 4 - 241-248c.

172. Sankarankutty A. TEG® and ROTEM® in trauma: similar test but different results? / A. Sankarankutty, B. Nascimento, L. da Luz, S. Rizoli // World J Emerg Surg - 2012. - T. 7 Suppl 1 - № Suppl 1 - S3c.

173. Santoro N. Screening for coagulopathy and identification of children with acute lymphoblastic leukemia at a higher risk of symptomatic venous thrombosis: an AIEOP experience. / N. Santoro, A. Colombini, D. Silvestri, M. Grassi, P. Giordano, R. Parasole, E. Barisone, R. Caruso, V. Conter, M. G. Valsecchi, G. Masera, C. Rizzari // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2013. - T. 35 - № 5 - 348-355c.

174. Schlimp C.J. Estimation of plasma fibrinogen levels based on hemoglobin, base excess and Injury Severity Score upon emergency room admission / C. J. Schlimp, W. Voelckel, K. Inaba, M. Maegele, M. Ponschab, H. Schochl // Crit. Care - 2013. - T. 17 - № 4 - R137c.

175. Schochl H. Hyperfibrinolysis After Major Trauma: Differential Diagnosis of Lysis Patterns and Prognostic Value of Thrombelastometry / H. Schochl, T. Frietsch, M. Pavelka, C. Jambor // J. Trauma Inj. Infect. Crit. Care - 2009. - T. 67 - № 1 - 125-131c.

176. Schochl H. Trauma-associated hyperfibrinolysis / H. Schochl, W. Voelckel, M. Maegele,

C. Solomon // Hamostaseologie - 2011. - T. 32 - № 1 - 22-27c.

177. Shimauchi T. Fibrinolysis in Living Donor Liver Transplantation Recipients Evaluated Using Thromboelastometry: Impact on Mortality / T. Shimauchi, K. Yamaura, M. Higashi, K. Abe, T. Yoshizumi, S. Hoka // Transplant. Proc. - 2017. - T. 49 - № 9 - 2117-2121c.

178. Simao F. The effects of the contact activation system on hemorrhage / F. Simao, E. P.

Feener // Front. Med. - 2017. - T. 4 - № JUL - 1-10c.

179. Solomon C. FIBTEM PLUS Provides an Improved Thromboelastometry Test for Measurement of Fibrin-Based Clot Quality in Cardiac Surgery Patients / C. Solomon, E. Baryshnikova, C. J. Schlimp, H. Schöchl, L. M. Asmis, M. Ranucci // Anesth. Analg. - 2013. - T. 117 - № 5 - 1054-1062c.

180. Solomon C. A comparison of fibrinogen measurement methods with fibrin clot elasticity assessed by thromboelastometry, before and after administration of fibrinogen concentrate in cardiac surgery patients / C. Solomon, J. Cadamuro, B. Ziegler, H. Schöchl, M. Varvenne, B. S0rensen, G. Hochleitner, N. Rahe-Meyer // Transfusion - 2011. - T. 51 - № 8 - 1695-1706c.

181. Spahn D.R. Management of bleeding and coagulopathy following major trauma: an updated European guideline. / D. R. Spahn, B. Bouillon, V. Cerny, T. J. Coats, J. Duranteau, E. Fernandez-Mondejar, D. Filipescu, B. J. Hunt, R. Komadina, G. Nardi, E. Neugebauer, Y. Ozier, L. Riddez, A. Schultz, J.-L. Vincent, R. Rossaint // Crit. Care - 2013. - T. 17 - № 2 -R76c.

182. Spiess B.D. A comparison of thromboelastography with heparinase or protamine sulfate added in vitro during heparinized cardiopulmonary bypass. / B. D. Spiess, M. H. Wall, B. S. Gillies, J. C. Fitch, L. O. Soltow, W. L. Chandler // Thromb. Haemost. - 1997. - T. 78 - № 2 -820-6c.

183. Spiezia L. Whole blood rotation thromboelastometry (ROTEM®) in nine severe factor V deficient patients and evaluation of the role of intraplatelets factor V / L. Spiezia, C. Radu, E. Campello, C. Bulato, D. Bertini, G. Barillari, V. De Angelis, P. Pradella, E. Zanon, P. Simioni // Haemophilia - 2012. - T. 18 - № 3 - 463-468c.

184. Stefano V. De The risk of thrombosis in patients with acute leukemia : occurrence of thrombosis at diagnosis and during treatment / V. De Stefano, E. Rossi, P. Chiusolo, L. Laurenti, L. Fianchi, G. Zini, L. Pagano, S. Sica, G. Leone // J. Thromb. Haemost. - 2005. - T. 3 - 1985-1992c.

185. Stefano V. De Haemostatic alterations induced by treatment with asparaginases and clinical consequences / V. De Stefano, T. Za, A. Ciminello, S. Betti, E. Rossi // Thromb. Haemost. - 2015. - T. 113 - № 2 - 247-261c.

186. Stein E.M. Provocative pearls in diagnosing and treating acute promyelocytic leukemia. / E. M. Stein, M. S. Tallman // Oncology (Williston Park). - 2012. - T. 26 - № 7 - 636-41c.

187. Sugimoto K. A clinically attainable dose of L-asparaginase targets glutamine addiction in lymphoid cell lines / K. Sugimoto, H. I. Suzuki, T. Fujimura, A. Ono, N. Kaga, Y. Isobe, M. Sasaki, H. Taka, K. Miyazono, N. Komatsu // Cancer Sci. - 2015. - T. 106 - № 11 - 1534-1543c.

188. Tekkesin N. Thromboelastography for the monitoring of the antithrombotic effect of low-molecular-weight heparin after major orthopedic surgery. / N. Tekkesin, M. Tekkesin, G. Kaso // Anatol. J. Cardiol. - 2015. - T. 15 - № 11 - 932-7c.

189. Thakur M. A Review of Thromboelastography / M. Thakur, A. B. Ahmed // Int J Periop. Ultrasound App. Tech - 2012. - T. 11 - № 11 - 25-29c.

190. Theusinger O.M. The influence of laboratory coagulation tests and clotting factor levels on rotation thromboelastometry (ROTEM®) during major surgery with hemorrhage / O. M. Theusinger, C. M. Schröder, J. Eismon, M. Y. Emmert, B. Seifert, D. R. Spahn, W. Baulig // Anesth. Analg. - 2013. - T. 117 - № 2 - 314-321c.

191. Tomori T. Evaluation of coagulation stages of hemorrhaged swine: comparison of thromboelastography and rotational elastometry. / T. Tomori, D. Hupalo, K. Teranishi, S. Michaud, M. Hammett, D. Freilich, R. McCarron, F. Arnaud // Blood Coagul. Fibrinolysis -2010. - T. 21 - № 1 - 20-7c.

192. Topf H.-G. Closing the gap - detection of clinically relevant von Willebrand disease in emergency settings through an improved algorithm based on rotational Thromboelastometry / H.-G. Topf, E. R. Strasser, G. Breuer, W. Rascher, M. Rauh, F. B. Fahlbusch // BMC Anesthesiol. - 2019. - T. 19 - № 1 - 10c.

193. Topf H.-G. Evaluation of a modified thromboelastography assay for the screening of von Willebrand disease / H.-G. Topf, D. Weiss, G. Lischetzki, E. Strasser, W. Rascher, M. Rauh // Thromb. Haemost. - 2011. - T. 105 - № 06 - 1091-1099c.

194. Tran H.T.T. Use of thromboelastography and thrombin generation assay to predict clinical phenotype in patients with severe FVII deficiency / H. T. T. Tran, G. E. Tj0nnfjord, P. A. Holme // Haemophilia - 2013. - T. 20 - № 1 - 141-146c.

195. Ueno T. Cell cycle arrest and apoptosis of leukemia cells induced by L-asparaginase. / T. Ueno, K. Ohtawa, K. Mitsui, Y. Kodera, M. Hiroto, A. Matsushima, Y. Inada, H. Nishimura // Leukemia - 1997. - T. 11 - № 11 - 1858-1861c.

196. Urwyler N. Standard vs. point-of-care measurement of fibrinogen: potential impact on

clinical decisions. / N. Urwyler, L. Theiler, M. Hirschberg, M. Kleine-Brueggeney, G. Colucci, R. Greif // Minerva Anestesiol. - 2012. - T. 78 - № 5 - 550-5c.

197. Veen J.J. van Thrombin generation testing in routine clinical practice: are we there yet? / J. J. van Veen, A. Gatt, M. Makris // Br. J. Haematol. - 2008. - T. 142 - № 6 - 889-903c.

198. Wada K. Plasma urokinase-type plasminogen activator in patients with leukemias. / K. Wada, H. Takahashi, M. Hanano, W. Tatewaki, H. Niwano, Y. Seki, A. Shibata // Leuk. Lymphoma - 1994. - T. 15 - № 5-6 - 499-502c.

199. Wani N.A. Sagittal sinus thrombosis due to L- asparaginase / N. A. Wani, T. Kosar, N. A. Pala, U. A. Qureshi // J Pediatr Neurosci. - 2010. - T. 5 - № 1 - 32-35c.

200. Weber C.F. Point-of-Care Testing / C. F. Weber, K. Görlinger, D. Meininger, E. Herrmann, T. Bingold, A. Moritz, L. H. Cohn, K. Zacharowski // Anesthesiology - 2012. - T. 117 - № 3 - 531-547c.

201. Wijermans P.W. Combined procoagulant activity and proteolytic activity of acute promyelocytic leukemic cells: reversal of the bleeding disorder by cell differentiation. / P. W. Wijermans, V. I. Rebel, G. J. Ossenkoppele, P. C. Huijgens, M. M. Langenhuijsen // Blood -1989. - T. 73 - № 3 - 800-5c.

202. Wikkels0 A. Thromboelastography (TEG) or thromboelastometry (ROTEM) to monitor haemostatic treatment versus usual care in adults or children with bleeding (Review ) / A. Wikkels0, J. Wetterslev, A. M. M0ller, A. Afshari // Cochrane Database Syst Rev - 2016. - T. 8.

203. Wikkels0 A. Thromboelastography (TEG) or rotational thromboelastometry (ROTEM) to monitor haemostatic treatment in bleeding patients: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis // Anaesthesia. - 2017. - T. 72. - № 4.

204. Xu Y. Differential profiles of thrombin inhibitors (heparin, hirudin, bivalirudin, and dabigatran) in the thrombin generation assay and thromboelastography in vitro / Y. Xu, W. Wu, L. Wang, M. Chintala, A. S. Plump, M. L. Ogletree, Z. Chen // Blood Coagul. Fibrinolysis - 2013. - T. 24 - № 3 - 332-338c.

205. Yanada M. Severe hemorrhagic complications during remission induction therapy for acute promyelocytic leukemia: incidence, risk factors, and influence on outcome. / M. Yanada, T. Matsushita, N. Asou, Y. Kishimoto, M. Tsuzuki, Y. Maeda, K. Horikawa, M. Okada, S. Ohtake, F. Yagasaki, T. Matsumoto, Y. Kimura, K. Shinagawa, M. Iwanaga, Y. Miyazaki, R.

Ohno, T. Naoe // Eur. J. Haematol. - 2007. - T. 78 - № 3 - 213-9c.

206. Zaky A. Thromboelastometry Versus Rotational Thromboelastography in Cardiac Surgery / A. Zaky // Semin. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 2017. - T. 21 - № 3 - 206-211c.

207. Zhang X. Arsenic trioxide downregulates the expression of annexin II in bone marrow cells from patients with acute myelogenous leukemia. / X. Zhang, Y. Hu, L. Bao, Q. Jiang, L. Yang, X. Lu, M. Hong, L. Xia, T. Guo, G. Shen, H. Zhu, T. Zhao, S. Song // Chin. Med. J. (Engl). - 2009. - T. 122 - № 17 - 1969-73c.

208. Sigma-Aldrich: Hexadimethrine Bromid. Technical Bulletin.

Приложение

Приложение №1. Алгоритм диагностики врожденных дефицитов факторов свертывания крови методом тромбоэластометрии.

Приложение №2. Лечение тромбоза венозных синусов ЦНС методом локального тромболизиса.

Целью проведения локального тромболизиса является восстановление венозного кровотока в тромбированных венах и/или венозных синусах ЦНС. Локальный тромболизис осуществляется в условиях ангиографической операционной. Перед проведением локального тромболизиса могут быть проведены механическая тромбоэкстракция и/или баллонная ангиопластика.

Для доступа к церебральной венозной системе предпочтительно использовать катетеризацию бедренной вены. Катетеризации яремных или подключичных вен лучше избегать, поскольку тромбоз венозного синуса может быть ассоциирован с тромбозом яремных вен. Дистальный конец катетера, веденного для проведения тромболизиса, должен располагаться непосредственно у места начала венозного тромба.

Тромболизис заключается в непосредственном введении сначала болюсно, а затем в виде продолжительной инфузии тканевого активатора плазминогена (тАП) непосредственно в тромб. После установки микрокатетера к краю тромба выполняется болюсная инфузия тАП в дозе 1 мг каждый 1 см протяженности тромба. Далее инфузия тАП продолжается в дозе 1 - 2 мг/ч. Длительность проведения локального тромболизиса и суммарные дозы используемого тАП варьируют в зависимости от степени достигнутой реканализации. Ангиографический контроль венозного кровотока выполняется не реже одного раза в 24 - 48 часов. Продолжительность непрерывной инфузии тАП не превышает 72 ч, но инфузия может быть прекращена и раньше, если произошла достаточная реканализация.

При наличии у пациента гиперкоагуляции используется круглосуточная внутривенная инфузия (в одну из вен, не в микрокатетер) НМГ под ежедневным контролем анти^Ха активности. Применение НМГ в виде непрерывной внутривенной инфузии позволяет избежать колебаний, возникающих при подкожном введении, при которых пик действия препарата регистрируется через 1,5 - 2 часа после инъекции, а потом постепенно уменьшается до следующей инъекцией. До начала гепаринотерапии необходимо исключить у пациента гепарин-индуцированную тромбоцитопению II типа. Возможно использование непрерывной инфузии НФГ, который даже легче

контролировать с помощью АЧТВ, целевые значения - не более 1,5 нормы. Однако при этом выше риск геморрагического пропитывания ишемизированный участков мозга.

При проведении локального тромболизиса и системной антикоагуляции раз в 12 -24 ч обязательно контролируют АЧТВ, МНО, анти^Ха плазменную концентрацию фибриногена и активность антитромбина III, количество тромбоцитов крови. При тромбоцитопении менее 100 х109/л проводят трансфузии концентратов тромбоцитов. При гипофибриногенемии менее 1,5 г/л проводят трансфузии криопреципитата из расчета 1 доза на каждые 5 кг массы тела пациента. При выявлении низкой активности АТ III в плазме (< 50%) желательно введении концентрата АТ III до повышения его активности выше 60%, либо переливание СЗП.

Терапия одной из форм гепарином должна быть начата (или продолжена) после тромболитической процедуры у всех пациентов как стандартное лечение тромбозов. Гепарин начинают не позднее, чем через 24 часа после прекращения тромболизиса.

Локальный тромболизис прекращают в случаях, если:

o при проведении контрольной ангиографии, магнитно-резонансной томографии кровоток в тромбированном венозном синусе восстановлен;

o развивается кровотечение различной локализации;

o возникает необходимость хирургического или нейрохирургического вмешательства.