Диагностика и коррекция остеодеструктивных изменений у больных псориатическим артритом на основе изучения белков костной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Шебашова, Наталья Валентиновна

• Шебашова, Наталья Валентиновна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шебашова, Наталья Валентиновна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1.Современные методы диагностики остеодеструктивных изменений у больных 11 псориазом и псориатическим артритом

1.2. Основные направления терапии псориатического артрита

1.2.1.Основные лекарственные препараты, используемые в терапии 25 псориатического артрита

1.2.2. Влияние базисной и симптоматической противоревматической терапии на метаболизм костной ткани

1.2.3. Современная медикаментозная коррекция остеопатологии у больных 35 псориатическим артритом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и коррекция остеодеструктивных изменений у больных псориатическим артритом на основе изучения белков костной ткани»

Псориаз занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваний кожи, распространенность его среди населения в мире составляет от 2 до 8% /28, 105, 224, 228/. В настоящее время псориаз является одной из наиболее актуальных и сложных проблем современной научной и практической дерматологии. Это связано не только с высокой частотой встречаемости заболевания среди населения, неясностью этиологии и сложностью патогенеза, но и с изменением его структуры - увеличением числа осложненных, инвалидизирующих форм, резистентных к проводимой терапии /181, 224, 215/.

В настоящее время формируется представление о псориазе как о системном заболевании /13, 41, 49, 113, 140, 151, 152, 176, 193, 206, 210, 214-216, 221, 224, 283, 284/, при котором наряду с поражением кожи происходят изменения в различных органах и системах. Особое внимание уделяется вопросу патологии костной ткани. Клинически манифестный ПА встречается у 5-14% больных псориазом /147, 219/. Он рассматривается в качестве одного из самых тяжелых системных проявлений псориаза, относится к группе серонегативных спондилоартритов и представляет собой самостоятельную нозологическую форму хронического воспалительного поражения суставов /3, 4, 136/. Распространенность ПА среди населения России составляет 0,1% /105, 226/.

Однако, известно, что более чем у 30% больных псориазом существуют «скрытые остеоартропатии» /97-99, 105, 115- 117, 210, 280, 295, 296, 337, 358/, протекающие без клинических признаков заболевания и в большинстве случаев проявляющиеся в дальнейшем манифестными формами артрита. Остеодеструктивные изменения имеют прогрессирующий характер и более чем в 30% случаев заканчиваются потерей трудоспособности и развитием инвалидности у лиц наиболее трудоспособного возраста /105, 146, 147/, что свидетельствует как о медико - биологической, так и социальной значимости заболевания и определяет актуальность дальнейших исследований в этой области.

Большинство методов исследования (рентгенография, остеосцинтиграфия, денситометрия и др.), использовавшихся ранее с целью диагностики костной патологии у больных псориазом /38, 50, 98, 117, 191, 210/, не лишены существенных недостатков и не позволяют в полной мере своевременно выявлять субклинические формы заболевания. Поэтому, необходим поиск новых, более чувствительных и совершенных методов диагностики и мониторинга нарушений костного ремоделирования у больных ПА, и в частности, исследование растворимых белков костной ткани и их корреляционных взаимодействий с показателями минерального обмена, а также изучение взаимосвязи костной патологии и изменений в содержании ряда цитокинов. Отсутствие данных сведений затрудняет фармакологическую коррекцию остеопатологии у больных ПА.

В последние годы предложено достаточно много новых методик лечения ПА /62, 105, 146, 147, 230, 275, 287, 288, 321, 352/. Однако, большинство лекарственных средств не всегда эффективны у больных ПА и нередко оказывают побочное действие. В настоящее время недостаточно знаний о влиянии используемой фармакотерапии на метаболизм костной ткани и минеральный обмен у больных псориазом и ПА, что особенно важно, так как, по данным ряда авторов, большинство базисных противоревматических лекарственных средств могут усиливать остеопоретические процессы, нарушая костное ремоделирование и приводить к развитию различного рода «остеопатий» (14, 77, 128, 130, 132, 234, 366/.

На современном этапе не разработаны вопросы медикаментозной остеокоррекции, способной предотвратить появление и развитие прогрессирования остеопороза, остеодеструктивных и остеолитических процессов в костной ткани у больных ПА.

Цель исследования

Разработка и обоснование метода ранней диагностики и адекватной терапии остеодеструктивных изменений у больных псориатическим артритом

Задачи исследования

1 Выявить роль специфического белка костной ткани остеокальцина как раннего биохимического маркера остеопатологии у больных псориазом и псориатическим артритом

2 Определить состояние остеосвязанных компонентов минерального обмена (общего и ионизированного кальция, общего магния и неорганического фосфора сыворотки крови) и их взаимосвязь с изменениями костного метаболизма

3 Установить характер ассоциаций костной патологии и изменений в содержании ряда цитокинов у больных псориатическим артритом

4 Оценить влияние базисной терапии на метаболизм костной ткани и компоненты минерального обмена у больных псориатическим артритом

5 Разработать новый, патогенетически обоснованный метод медикаментозной коррекции остеодеструкции у больных псориатическим артритом с использованием оссеин - гидроксиапатитного комплекса (остеогенона) и синтетического кальцитонина лосося (миакальцика)

6 Оценить клиническую, остеопротекторную эффективность остеогенона и миакальцика и их влияние на минеральный обмен и систему цитокинов у больных псориатическим артритом

Научная новизна

1. В работе с целью изучения особенностей статуса костной ткани у больных псориазом и псориатическим артритом впервые проведено исследование специфического маркера костеобразования, протеина костного матрикса - остеокальцина. Установлено, что у 74,1% больных псориазом без манифестных поражений костной ткани и у 94,3% больных псориатическим артритом имеет место значительное снижение в сыворотке крови остеокальцина, коррелирующее с продолжительностью и тяжестью заболевания. Получены данные о наличии остеопоретических процессов с низким уровнем костного обмена у данных групп больных.

2. Впервые с помощью корреляционного анализа у больных псориатическим артритом выявлены взаимосвязи показателей минерального обмена и костного метаболизма.

3. Установлена взаимосвязь между патологией костной ткани и изменениями в системе цитокинов у больных псориатическим артритом.

4. Получены достоверные доказательства ухудшения костного метаболизма и минерального обмена, приводящие к прогрессированию деструкции костной ткани у больных псориатическим артритом под влиянием глюкокортикостероидной и цитостатической терапии.

5. На основе проведенных исследований у больных псориатическим артритом разработаны патогенетически обоснованные методы медикаментозной остеокоррекции с использованием оссеин-гидроксиапатитного комплекса (остеогенона) и синтетического кальцитонина лосося (миакальцика), дающие выраженный клинический эффект (соответственно у 73,8% и 85% больных) и позитивную динамику лабораторных показателей.

Практическая значимость

Предложен новый метод диагностики остеодеструкции у больных псориазом, основанный на определении уровня остеокальцина в сыворотке крови. Определение содержания остеокальцина можно использовать для установления степени остеопоретических процессов у больных ПА и выявления «скрытой» костной патологии у больных псориазом, а также для мониторинга за эффективностью терапии остеопротекторными препаратами у больных псориатическим артритом.

На основании клинических и лабораторных исследований разработан и внедрен в практику здравоохранения патогенетически обоснованный метод лечения больных псориатическим артритом, включающий оссеин-гидроксиапатитный комплекс и синтетический кальцитонин лосося.

Внедрение в практику

Результаты исследований используются на курсах информации для врачей курируемой зоны РФ (23 территории), проводимых Нижегородским НИКВИ в 1999 - 2001 гг., и на курсах повышения квалификации врачей-дерматовенерологов (на базе Нижегородской медицинской академии в 1999 - 2001 гг.).

По материалам исследования издано пособие для врачей (дерматовенерологов, ревматологов, врачей обшей практики, осуществяющих лечебную помощь больным псориазом и псориатическим артритом) "Современная терапия остеодеструктивных процессов у больных псориазом" (соавт. Н.К. Никулин; 2000).

Разработанный способ комплексного лечения больных псориатическим артритом и лабораторные методы его контроля внедрены в повседневную практику дерматологической клиники ННИКВИ и НГМА, КВД Сормовского района г. Н. Новгорода, Нижегородского областного геронтологического центра, поликлинического отделения железнодорожной больницы г. Н. Новгорода, ОКВД г. Астрахани, ОКВД г. Пензы, ОКВД г. Иваново, Республиканского КВД Мордовии.

Апробация и публикация материалов исследования.

Основные материалы диссертации были представлены на научно-практической конференции "Современные вопросы патогенеза и терапии псориаза и распространенных аллергических дерматозов", 27-28 мая 1998 г. Москва; Юбилейной конференции, посвященной 70-летию ассоциации ревматологов России и 40- летию института ревматологии РАМН, 17-20 ноября 1998 г. Москва; на научно-практической конференции «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» 1999 г. Н. Новгород; на научно-практической конференции «Современные аспекты клиники, диагностики и лечения инфекций, передаваемых половым путем, наиболее распространенных дерматозов и микозов. Эпидемические подходы к анализу заболеваемости и деятельности ЛПУ» 1999 г. Москва; на конференции молодых ученых Поволжья и Северного Кавказа 15-17 февраля 2000 г. Н.Новгород; 7-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 1014 апреля 2000 г. Москва; на конференции, посвященной 70-летию Нижегородского НИКВИ, ноябрь 2000 г. Н. Новгород; на VIII Всероссийском съезде дерматовенерологов 19-22 июня 2001 г. Москва; на научно-практических конференциях Нижегородского НИКВИ и кафедры кожных и венерических болезней НГМА в 1999 и 2001 гг.; на заседании Нижегородского научного общества дерматовенерологов в 2000 г.

По теме диссертации опубликовано 14 работ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, приложения. Список литературы включает 366 работ (в том числе 233 отечественных и 133 зарубежных авторов). Диссертация изложена на 144 страницах основного текста, содержит 35 таблиц и 15 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Шебашова, Наталья Валентиновна

ВЫВОДЫ

1 На основании обследования 50 больных псориазом и 109 больных псориатическим артритом установлена высокая информативность специфического белка костной ткани - остеокальцина как раннего биохимического меркера остеодеструктивных изменений у больных псориазом и псориатическим артритом

Определение уровня остеокальцина сыворотки крови целесообразно использовать для выявления «скрытой» остеопатологии у больных псориазом без признаков поражения суставного аппарата, степени ее выраженности и мониторинга эффективности терапии больных ПА

2 Выявлено прогрессирующее снижение содержания остеокальцина у больных псориазом без манифестных поражений костной ткани и больных ПА, которое свидетельствует о системном нарушении костного ремоделирования при псориазе, выражающемся в развитии остеопороза с низким уровнем костного обмена

Остеопатология у больных ПА сопровождается нарушениями минерального обмена, заключающимися в снижении содержания общего и ионизированного кальция, общего магния и неорганического фосфора сыворотки, коррелирующих с выраженностью суставных изменений, уровнем остеокальцина и с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а)

3 Исследование уровня остеокальцина и показателей минерального обмена свидетельствуют, что базисная терапия ПА глюкокортикостероидами и метотрексатом угнетает функциональную активность остеобластов, нарушает процессы костного метаболизма, способствует прогрессированию остеодеструкции у больных псориатическим артритом и является дополнительным покашшем к назначению остеопротекторных препаратов

4 Предложенный метод коррекции остеодеструктивных изменений у больных ПА с использованием современных остеопротекторных препаратов позволяет достигнуть клинической ремиссии и значительного улучшения у 73,8% больных при использовании оссеин - гидроксиапатитного комплекса (остеогенона) и у 85% пациентов после применения синтетического кальцитонина лосося (миакальцика).

Остеогенон целесообразнее использовать при легких и умеренно тяжелых формах ПА, а миакальцик - при псориатическом полиартрите, высокой степени воспалительной активности, синовиально - костных и костно - деструктивных формах ПА

Сочетанное применение остеогенона и МТХ предотвращает отягощение остеопатологии метотрексатом и улучшает прогноз артрита.

5 Применение остеопротекторных препаратов в комплексной терапии псориатического артрита сопровождается нормализацией уровня остеокальцина, усилением костного ремоделирования, стабилизацией и улучшением показателей минерального обмена, снижением уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-а

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прогрессирующая деструкция костной ткани является патогномоничным признаком ПА /117/ при исследовании плотности и прочности костной ткани при данном заболевании выявляются изменения в виде остеопении ч остеопороза /210/ Эти процессы являются самыми ранними проявлениями костной патологии у больных псориазом, в большинстве случаев протекают бессимптомно и выявляются через несколько лет, уже при наличии грубых костно-деструктивных изменений /82/

Патология костной ткани у больных ПА является одним из ведущих факторов в развитии инвалидности, наступающей, как правило, в зрелсм и продуктивном возрасте Это существенно снижает медицинские аспекты качества жизни пациентов и приносит большой экономический ущерб Поэтому, наиболее актуальной является ранняя диагностика остеодеструктивных изменений у больных псориазом до развития клинических поражений суставного аппарата Однако, наиболее широко применяемые клинические и лабораторные тесты несовершенны, неспецифичны и не позволяют диагностировать начальные проявления костной патологии Все )го обуславливает необходимость поиска новых, более чувствительных и совершенных методов исследования патологии костного метаболизма у больных псориазом

Подобное обстоятельство определило цель работы, заключающуюся в оптимизации диагностики и адекватной терапии остеодеструктивных изменений у больных псориатическим артритом

Для достижения поставленной цели проведено комплексное обследование 50 больных псориазом без клинических признаков артрита, обследование и лечение 109 пациентов с ПА Впервые предпринята попытка исследования у больных псориазом и ПА состояния костного метаболизма путем определения специфического белка костной ткани -ОКЦ

По данным Института Ревматологии РАМН исследование биохимических маркеров костного метаболизма, к которым относится ОКЦ, особенно информативно на ранних этапах развития патологического процесса, когда рентгенологическое и денситометрическое тестирование недостоверны /174/ Изучение ОКЦ позволяет с высокой точностью определить функциональную активность остеобластов и обнаружить ее изменения в начальной стадии патологического процесса Чувствительность и специфичность ОКЦ как маркера формирования костной ткани существенно превышает аналогичные свойства других показателей остеосинтеза /171, 174/

Основную группу больных псориазом без клинических признаков поражения опорно-двигательного аппарата составили пациенты молодого и среднего возраста со средней продолжительностью заболевания 18,2±1,8 лет В данную группу не были включены больные с различными состояниями, самостоятельно приводящими к развитию остеопоретических процессов в костной ткани У 74,1% больных диагностировано достоверное снижение уровня ОКЦ по сравнению с группой здоровых лиц В ходе исследования установлено, что содержание ОКЦ в сыворотке крови у больных псориазом зависит от продолжительности заболевания У больных, страдающих псориазом менее 5 лет, содержание ОКЦ не отличалось от нормальных значений С увеличением продолжительности заболевания уровень ОКЦ в сыворотке крови существенно снижался минимальное содержание ОКЦ выявлено у больных, страдающих псориазом более 20 лет Между уровнем ОКЦ и продолжительностью заболевания выявлена высокая обратная корреляционная связь (г = -0,784, р<0,001) При исследовании коррелляционных взаимодействий между содержанием ОКЦ в сыворотке крови и индексом PAS1 также выявлена 067 !гьая связь высокой степени (г = -0,643, р<0,001) Таким образом, показано что даже на ранних стадиях заболевания у больных псориазом происходят существенные сдвиги в костном метаболизме

В настоящее время нарушение костного ремоделирования в сторону увеличения костной резорбции и снижения образования костной ткани рассматривается в качестве основной причины развития остеопороза /120, 122/ При остеопорозе выделяют две главные разновидности костного обмена, каждая из которых приводит к снижению массы кости Различают остеопороз с высоким костным обменом, при котором высокая резорбция кости не компенсируется нормальным или повышенным костеобразованием, и остеопороз с низким уровнем костного обмена, когда резорбции кости нормальна, а темп костеобразования замедлен /171, 174/ ОКЦ является специфическим маркером костеобразования, показателем остеобластической активности, поэтому, существенное снижение его содержания может свидетельствовать об угнетении функции остеобластов у больных псориазом

Выявленные изменения в содержании ОКЦ в сыворотке крови у больных псориазом без клинических признаков поражения опорно-двигательного аппарата свидетельствуют о наличии у них остеопоретических процессов с низким уровнем костного обмена, коррелирующие с продолжительностью заболевания

Анализируя содержание ОКЦ у больных с клинически манифестным ПА, мы выявили существенное снижение данного показателя в сыворотке крови по сравнению со здоровыми лицами в 94,1% случаев Обнаружено нарушение механизмов костного ремоделирования у всех больных ПА независимо от характера поражения Наиболее выраженное снижение уровня ОКЦ выявлено у больных с тяжелыми формами суставного процесса при полиартритах, высокой степени воспалительной активности, поздних стадиях артрита, у пациентов с ревматоидноподобным вариантом течения ПА, с синовиально-костными и костно-деструктивными формами заболевания Это свидетельствует о более выраженном прогрессирующем угнетении остеобластической функции при тяжело протекающих формах ПА

Высокая чувствительность использованного нами иммунорадиометрического метода позволила обнаружить изменения содержания ОКЦ в сыворотке крови как у больных ПА так и у пациентов с псориазом без клинических признаков поражения костно-суставного аппарата и использовать эти данные для выявления скрытых костно-деструктивных изменений и обоснования их коррекции у обследованных больных

В настоящее время общепризнанным является тот факт, что биохимические маркеры костного метаболизма в комплексе с показателями минерального обмена играют большую роль в дифференциальной диагностике костных изменений и оценке выраженности и направленности изменений обмена костной ткани при остеопорозе Поэтому, было проведено исследование содержания основных остеосвязанных показателей минерального обмена (общего и ионизированного кальция, общего магния и неорганического фосфора) в сыворотке крови

У больных псориазом без выраженных признаков ПА выявлены нарушения в минеральном обмене, проявляющиеся гипокальций- и гипомагниемией Содержание неорганического фосфора оставалось в пределах нормальных значений Обнаружена умеренная прямая корреляционная связь между содержанием общего магния и кальция в сыворотке крови (г = 0,494, р< 0,05) При анализе корреляционных соотношений показателей минерального обмена с индексом PASI, выявлена обратная корреляционная связь высокой степени (г = -0,513, р<0,05)

У больных ПА выявлено достоверное снижение содержания общего и ионизированного кальция по сравнению с группой здоровых лиц при всех формах и вариантах течения заболевания Более выраженная гипокальциемия наблюдалась у больных страдающих полиартритами, при синовиально-костных и костно-деструктивных формах, высокой степени воспалительной активности и более поздних стадиях процесса Наши данные согласуются с исследованиями других авторов /40, 100, 105 и др/, свидетельствующих об изменениях в метаболизме кальция у больных ПА, связанных с нарушенной регуляцией его обмена Обнаруженная нами гипокальциемия доказывает наличие у больных ПА остеопоретических процессов в костной ткани, что согласуется с данными Дороховой И и Аметова А. /43/, свидетельствующих о наличии гипокальциемии при остеопорозе в 50-70% случаев Гипокальциемия по принципу обратной связи приводит к повышению выработки паратгормона и усиливает активность остеокластов Обнаруженная гипокальциемии также подтверждает наличие у больных ПА остеодеструктивных процессов с низким уровнем костного обмена.

Около 60% общего количества магния в организме находится в костной ткани Магний является природным и физиологическим антагонистом кальция /177/, эти элементы тесно взаимодействуют друг с другом повышение секреции паратиреоидного гормона при гипокальциемии возможно только в присутствии ионов магния, гипомагниемии обычно соответствует гипокальциемия, а нормализация уровня магния в крови приводит к нормокальциемии /47/ Поэтому, нами параллельно изучалось содержание магния и кальция у больных ПА Обнаружено достоверное снижение содержания общего магния в сыворотке крови по сравнению со здоровыми лицами Самые низкие значения общего магния в сыворотке крови наблюдались у больных с выраженной (III степень) воспалительной активностью суставного процесса, у пациентов, страдающих полиартритами, при синовиально - костных и костно-деструктивных формах, ревматоидноподобном варианте течения, III- IV стадиях процесса Сопряженность путей метаболизма магния и кальция у больных ПА доказывает выявленная высокая прямая корреляционная связь между этими показателями (г Са и Mg = 0,679, г Са2 и Mg =0,661, р<0,05)

Для получения более полной картины состояния минерального обмена у больных ПА нами изучено содержание в сыворотке крови неорганического фосфора Выявлена гипофосфатемия, более выраженная при легких вариантах течения и меньшей степени выраженности патологического процесса (олигоартрит, артралгические и синовиальные формы, минимальная степень воспалительной активности и начальные стадии артрита) Наличие взаимосвязи метаболизма кальция и фосфора у больных ПА подтверждается выявленной умеренной обратной связью между содержанием общего кальция и фосфора в сыворотке крови (г=-0,484, р<0,05) и высокой обратной связью между содержанием ионизированного кальция и фосфора (г=-0,641, р<0,05)

В работе впервые изучены коррелятивные соотношения белков костной ткани с показателями минерального обмена у больных ПА Обнаружена высокая прямая корреляционная зависимое и> между содержанием ОКЦ, общего и ионизированного кальция (соответственно г 0,565, р<0,05 и г =0,557, р<0,05) и высокая степень обратной связи между содержанием ОКЦ и неорганического фосфора (г =-0,583, р<0,05), что доказывает наличие тесной взаимосвязи у больных ПА между костным метаболизмом и минеральным обменом

В настоящее время большое значение в регуляции костного метаболизма придается медиаторам системы иммунитета Цитокины и факторы роста играют существенную роль в процессах костного ремоделирования «Провоспалительные» цитокины ( ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а и др ) рассматриваются в качестве важных локальных медиаторов остеокласт-опосредованной костной резорбции /127, 163/, а несколько цитокинов, обладающих «антивоспалительной» активностью (ИЛ-4, ИЛ-10 и др ), напротив, проявляют и антиостеопоретические эффекты /121/ Считается, что нарушение баланса «провоспалительных» и «антивоспалительных» цитокинов с преобладанием синтеза первых над последними лежит в основе хронического воспаления и развития местной или общей остеопении /14, 278/

В процессе исследований у больных ПА нами выявлена гиперпродукция как «провоспалительных» (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а) цитокинов, так и «антивоспалительного» ИЛ-4 Наибольшее увеличение содержания в сыворотке крови ИЛ-6 и ФНО-а (соответственно в 2,2 и в 2 раза) свидетельствует об их ассоциации с усиленной костной резорбцией у больных ПА. Менее значительным было увеличение уровней ИЛ-4 и ИЛ-1Р (соответственно в 1,6 и 1,4 раза) Гиперпродукция цитокинов была выявлена при всех степенях воспалительной активности ПА Максимально высокое содержание ИЛ-6, ФИО-ос и ИЛ-4 установлено при выраженной и умеренной воспалительной активности суставного процесса Однако при III степени активности наблюдалось более выраженное повышение уровней ИЛ-6 и ФНО-а (соответственно в 2,6 и в 2,2 раза) по сравнению с ИЛ-4 (в 1,7 раза), при минимальной активности его уровень не отличалось от нормальных значений Наиболее высокое содержание ИЛ-ip у больных ПА было при минимальной степени активности процесса Так как ИЛ-6, ФНО-а и ИЛ-ip не только участвуют в инициации воспаления, но и способны стимулировать остеокластогенез (активизировать зрелые остеокласты и участвовать в дифференцировке их предшественников), подавлять образование костной ткани /121, 135, 342/, то выявленная нами гиперпродукция этих цитокинов может свидетельствовать о наличии остеопороза с повышенной остеокластической функцией у больных ПА

В настоящее время большинство авторов сообщают о негативном влиянии различных противоревматических препаратов на метаболизм костной ткани /137, 182, 183 и др / Эти лекарственные средства вызывают большое число побочных явлений, среди которых особое внимание заслуживает их костная токсичность, приводящая к изменению костного метаболизма и к остеопоретическим процессам в костной ткани Данное обстоятельство значительно ухудшает течение заболевания, приводя к прогрессирующей костной деструкции и снижает медицинские аспекты качества жизни больных

В терапии больных псориазом и ПА широко используются такие лекарственные препараты, как ГКС и МТХ Недостаточность знаний об их влиянии на метаболизм костной ткани и минеральный обмен у больных ПА, послужило основанием проведения этой части исследований в нашей работе

При исследовании уровня ОКЦ у больных ПА, ранее получавших ГКС, установлено, что он в 2,5 раза ниже чем в группе здоровых лиц, а также существенно снижен по сравнению с больными ПА, получавшими ранее другую терапию и больными псориазом без клинических признаков арфита (р<0,001)

Наиболее низкий уровень ОКЦ у больных ПА, получавших ГКС, выявлен у пациентов с синовиальными формами заболевания при ревматоидноподобном варианте течения и выраженной воспалительной активностью процесса Оказалось, что пероральный прием ГКС сопровождается более выраженным негативным влиянием на функцию остеобластов, приводя к снижению их функциональной способности, что выражается в значительном снижении уровня сывороточного ОКЦ Эти данные согласуются с исследованиями других ученых /46, 89, 163 и др /, установивших, что ГКС уменьшают содержание ОКЦ путем подавления его синтеза активными остеобластами, уменьшения числа остеобластов и ингибированием созревания и активности их предшественников Таким образом, непосредственное действие ГКС на кость заключается в торможении процессов костеобразования Считается, что остеопорет ические процессы в костной ткани, вызванные стероидами, обратимы, необходимо лишь проводить раннюю профилактику осгеопенических нарушений /89, 121/

При изучении минералы* мена у больных ПА, получавших ранее ГКС, выявлено достоверное снижен ^ания общего и ионизированного кальция, уровня общего магния и неорганi фосфора в сыворотке крови Наиболее низкое содержание кальция в сыворшке крови выявлено у больных ПА с си ювиальными формами суставного процесса, магния- при костно-деструктивных формах, неорганического фосфора- при синовиально-костных формах ПА Ряд авторов считает, что стероиды ингибируют всасывание кальция в кишечнике и повышают его экскрецию с мочой Развивающийся на этом фоне вторичный гиперпаратиреоидизм повышает резорбтивные процессы в костной ткани /128, 130, 132, 137, 163, 182, 293/ Даже низкие дозы ГКС приводят к потере костной массы и стимулируют генерализованную остеопению /14/

У 32 больных ПА изучено влияние МТХ на показатели костного метаболизма и минерального обмена Содержание ОКЦ у данной группы больных ПА было снижено по сравнению с группой здоровых лиц Причем у пациентов ранее получавших МТХ, уровень ОКЦ был существенно ниже по сравнению с больными ПА, которым цитостатическая терапия была назначена впервые В результате применения МТХ было выявлено достоверное (р<0,05) снижение содержания ОКЦ в сыворотке крови на 14%, что доказывает их ингибирующее влияние на функцию остеобластов у больных ПА Экспериментальным путем рядом авторов было доказано, что МТХ обладает способностью подавлять пролиферацию остеобластов и их активность /183/

При изучении минерального обмена у больных ПА, получивших МТХ, выявлены достоверно сниженные исходные показатели общего и ионизированного кальция, общего магния и неорганического фосфора в сыворотке крови В результате терапии произошло еще большее снижение уровня общего кальция и магния в сыворотке крови, выявлена тенденция к снижению ионизированного кальция и неорганического фосфора

Таким образом, в результате изучения костного метаболизма и осгеосвязанных компонентов минеральною обмена установлено, что широко используемые методы лечения ПА МТХ, а также ГКС существенно угнетают активность остеобластов, ухудшают процессы костного метаболизма и усиливают изменения минерального обмена, активизируя патологию костной ткани Поэтому, следующим этапом работы была разработка направления в комплексной терапии ПА, способствующего нормализовать костный метаболизм, минеральный обмен и предотвратить прогрессирующую костную деструкцию

В настоящей работе разработаны и обоснованы методы медикаментозной остеокоррекции, предотвращающие появление и развитие прогрессирования остеопороза, остеодеструктивных и остеолитических процессов в костной ткани у больных псориазом Для коррекции нарушений костного метаболизма и минерального обмена в комплексной терапии больных ПА впервые применены остеопротекторные средства с разнонаправленными механизмами действия на костную ткань К этим препаратам относится ОГК (остеогенон) и синтетический кальцитонин лосося (миакальцик) Данные лекарственные средства использовались ранее при различных видах остеопороза (сенильном, постменопаузальном, стероидном и др), при патологии опорно-двигательного аппарата в травматолого-ортопедической практике (для стимуляции процессов срастания костей при переломах, в комплексном лечении остеомиелитов и др ), при заболеваниях костной ткани, связанных с патологией минерализации (альгодистофия, костные метастазы и др состояния) Изучены антикатаболический, анальгетический, иммунокорригирующий и противовоспалительный эффекты данных остеопротекторных препаратов у больных ПА

При анализе клинической эффективности разработанных методов лечения, мы отметили их благоприятное влияние на клинические проявления и течение заболевания Об этом свидетельствует существенное сокращение продолжительности времени утренней тугоподвижности, снижение интенсивности болевых ощущений, уменьшение или полное отсутствие после лечения явлений синовитов, увеличение амплитуды движений в суставах, нормализация содержания острофазовых показателей

Комплексная терапия больных ПА с применением остеогенона была более эффективна у больных с олигоартритами, при дистальных вариантах течения заболевания, артралгических и синовиальных формах, минимальной степени активности, начальных стадиях ПА Сочетанная терапия ОГК и МТХ оказала положительный эффект при всех формах и стадиях ПА (клиническое выздоровление и значительное улучшение наблюдалось у всех больных с артралгическими и синовиальными формами, в 80% случаев при синовиально-костных и 75% -при костно-деструктивных формах, у всех пациентов с I, в 87,5% при II и в 83,3% при III и IV стадиях ПА), при минимальной и умеренной степенях воспалительной активности процесса (100% и 88,9%)

Остеогенон обладал лучшей противовоспалительной активностью по сравнению с широкоприменяемыми методами терапии (отсутствие болей и утренней тугоподвижности в суставах после использования остеогенона соответственно у 50% и 23,8% больных, остеогенона и МТХ- у 40% и 26,7%, и у 21,8% и 15,6% - после лечения МТХ) В группе больных, получавших остеогенон и остеогенон с МТХ, при всех степенях воспалительной активности суставного процесса наблюдалось выраженное уменьшение болевого индекса и времени утренней тугоподвижности в суставах В результате использования МТХ достоверное уменьшение этих показателей наблюдалось только при минимальной и умеренной воспалительной активности процесса, кроме того, БИ и УТ после лечения были в два раза выше аналогичных показателей после применения остеогенона Использование ОГК оказывало выраженный противовоспалительный эффект, устанавливаемый по лабораторным показателям (СОЭ, СРБ) Динамика СОО при лечении МТХ отсутствовала

Таким образом, в результате комплексного лечения ПА с применением остеогенона благоприятный клинический эффект (клиническая ремиссия и значительное улучшение в течение суставного процесса) наблюдался у 73,8% больных У пациентов, получивших сочетанную терапию остеогеноном и МТХ результаты терапии оказались несколько лучшими клиническая ремиссия и значительное улучшение в течение суставного процесса констатировано у 86,7% больных В группе пациентов, получивших лечение МТХ, только в 50% случаев удалось добиться аналогичных результатов терапии

Комплексная терапия с применением миакальцика была более эффективна у больных с олигоартритами, при ревматоидноподобном варианте течения Выраженный клинический эффект наблюдался при всех формах и стадиях ПА, даже у больной с мутилирующей формой было достигнуто улучшение в процессе терапии Оценивая эффективность синтетического калыдитонина лосося по сравнению с остеогеноном, мы обнаружили лучшие результаты данного метода лечения у пациентов с тяжелыми формами ПА (с полиартритами, синовиально-костными и костно-деструктивными формами, с выраженной воспалительной активностью суставного процесса и поздними стадиями ПА) После использования миакальцика у 70% больных исчезли или уменьшились явления синовитов и застойной ги,.,ремии кожи над суставами, у 30% больных - исчезла утренняя тугоподвижность в суставах, БИ уменьшился с 2,18±0,10 до 0,45±0,10 (р<0,001) Умеренное кратковременное усиление болевого синдрома на 8-9 дни приема миакальцика рассматривалось нами в качестве непосредственного начала терапевтического эффекта препарата На фоне его применения произошло достоверное снижение СОЭ (с 28,0±3,9 до 17,0±2,5 мм/ч, р<0,05) и СРБ СРБ является уникальным маркером острофазового ответа организма на воспаление и степень его выраженности, так как является наиболее чувствительным и быстрым показателем повреждения /72/ В последние годы определение концентрации СРБ рассматривается в качестве адекватного лабораторного показателя активности и прогрессирования суставной деструкции при ревматических заболеваниях /125/, поэтому его снижение при использовании остеогенона и миакальцика у больных ПА свидетельствует не только об их противовоспалительном, но и антикатаболическом эффектах

Миакальцик обладал более выраженными противовоспалительным и анальгезирующим эффектами по сравнению с остеогеноном и МТХ при его использовании в большей степени уменьшилось время утренней тугоподвижности и болевой индекс (отсутствие болевых ощущений после терапии миакальциком у 70% больных, остеогеноном- у 50%) Уровень острофазовых показателен снижался в обоих группах больных, однако, при использовании остеогенона достоверное уменьшение СОЭ было только при минимальной и умеренной воспалительной активности Миакальцик вызывал уменьшение СОЭ и при выраженной воспалительной активности суставного процесса Кроме того, препарат уменьшал явления синовитов у больных с синовиальными и синовиально-костными формами в большей степени, чем ОГК В результате использования миакальцика благоприятный клинический эффект наблюдался у 85% больных ПА

Таким образом, ОГК и миакальцик обладают более выраженными противовоспалительным и анальгезирующим эффектами по сравнению с цитостатической терапией ПА МТХ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шебашова, Наталья Валентиновна, 2002 год

1.1 Агабабова Э Р , Мылов Н М , Сидельникова СМ и др Поражение позвоночника при болезни Рейтера и псориатической артропатии Болезнь Рейтера и близкие к ней заболевания Казань 1979,4-5

2. Агабабова Э Р Дифференциальная диагностика серонегативных артритов Тер архив 1986,7 149-154

3. Агабабова Э Р , Бадокин В В , Киселев А Е , Иевлева Л В Разработка и апробация диагностических критериев псориатического артрита Тер архив 1989, 61(12) 117-121

4. Агабабова Э Р Псориатический артрит Клиническая ревматология под редакцией Насонова В А и Астапенко М Г М 1989,339-348

5. Алексеева Е И Моделирующее действие циклоспорина-А на течение ревматоидного артрита у детей Клин мед 1998,1 6-6

6. Арапова С Д, Марова Е И , Мищенко Б П , Князева А П Результаты лечения стероидного остеопороза при болезни Иценко-Кушинга оссином Остеопороз и остеопатии 1999, 1 33-37

7. Астапенко М Г О новом варианте классификации ревматоидного артрита Вопросы ревматизма 1979, 2 52-56

8. Бадокин В В Клинические проявления и течение злокачественной формы псориатической артропатии Тер архив 1979, 7 22-27

9. Бадокин В В Суставной синдром при псориазе Тер архив 1983, 7 81-84

10. Бадокин В В Комплексная терапия псориатической артропатии VIII Всесоюзный съезд дерматовенерологов Тезисы докладов М 1985,20-20

11. Бадокин В В Системный амилоидоз у больных псориатическим артритом Юбилейная конференция, посвященная 70-летию Ассоциации ревматологов России и 40-летию Института ревматологии РАМН Тезисы докладов М 1998,7-7

12. Баженов А Н , Трусов В В Ревматоидный артрит и остеопороз Клин медицина 1998, 7 15-20

13. Баркова ТВ Место назального аэрозоля миакальцика (кальцитонина лосося) в лечении и профилактике постменопаузального остеопороза Остеопороз и остеопатии 1998, 1 39-40

14. Башлыкова Т М Некоторые вопросы диагностики и лечения псориатического артрита Автореф дис д-ра мед наук М 1976,20

15. Беляев ГМ Лечение и профилактика обострений псориаза с учетом результатов изучения функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой системы и половых желез Автореф дис д-ра мед наук М 1984,32

16. Беляев ГМ, Ющенко ЛП О лечении больных артропатическим псориазом Вестн дерматол венерол 1984,3 41-44

17. Беляев Г М , Спузяк М И , Васильев А А и др К вопросу о диагностике изменений костей при псориазе Дерматология и венерология Республиканский межведомственный сборник Киев 1989,32-34

18. Беневоленская ЛИ, Марова ЕИ, Рожинская ЛЯ, Михайлов ЕЕ Остеопороз эпидемиология, диагностика Калыдитонин в лечении остеопороза Методические рекомендации для врачей М 1997,32

19. Беневоленская Л И, Спиртус Т В Гидроксиапатитный комплекс (остеогенон) в лечении остеопороза II Российский симпозиум по остеопорозу Тезисы лекций и докладов Екатеринбург 1997, 59-60

20. Бокарев И Н , Каневская М 3 Опыт многолетней базисной терапии ревматоидного артрита Клин медицина 1997, 7 22-26

21. Буловахтер Л А , Быковская Е А Использование ретиноидов в лечении больных псориазом Научно-практическая конференция «Современные вопросы патогенеза п терапии псориаза и распространенных аллергодерматозов» Тезисы докладов М 1998

22. Бурдейный А П , Сигидин Я А , Новоселова Т М Лечение псориатического артрита солями золога(хризотерапия) Тер архив 1987, 7 38-43

23. Бурдейный АП, Соловьев СК, Тимофеева ЕВ Эффективность пульс-терапии при серонегативных спондилоартритах Тер архив 1987, ^9(4) 84-86

24. Бурдейный А П Лгабабова Е Р и др Сравнительная характеристика медленнодействующих препаратов при псориатическом артрите Тер архив 1992, 64(5) 54-59

25. Владимиров В В Новый мед журнал 1997, 2 57

26. Власова И С, Гукасян Д А, Смирнов А В, Насонов Е Л Особенности генерализованного остеопороза у больных ревматоидным артритом Остеопороз и остеопатии 1999, 3 14-18

27. Волошин Р Н Лазеро- и магнитотерапия больных псориазом (по результатам изучения показателей иммунных комплексов, калликреин-кининовой системы и глюкокортикоидов) Автреф дис канд мед наук М 1985,13

28. Герасимова М В Терапевтическая эффективность фторафура в сочетании с метилурацилом при псориатическом артрите Автореф дис канд мед наук М 1982, 18

29. Гетагазов МЭ Результаты применения малых доз метотрексата при псориатической артропатии X Европейский конгресс ревматологов Тезисы докладов М 1983, 120120

30. Глюэр К К Роль количественной ультрозвуковой денситометрии в диагностике остеопороза Остеопороз и остеопатии 1999, 3 33-39

31. Гончаренко М С Ионный гомеостаз при псориазе Вестн дерматол венерол 1986, 7 25-29

32. Гончаренко М С Барьерно-транспортные свойства мембран и энергетический метаболизм клеток крови при повышенной пролиферативной активности эпидермиса Автореф дис д-ра биол наук М 1988,36

33. Гребенева Л С , Насонова С В и др Побочные эффекты лечения нестероидными противовоспалительными средствами и пути их коррекции Клин медицина 1997, 5 42-45

34. Громов А Л Обоснование и эффективность применения остеотропных препаратов у больных псориатическим артритом Дис канд мед наук М 1992,122

35. Дмитрук В С , Левицкий Е Ф, Зуев А В Гуморальный иммунитет больных псориатическим артритом при КВЧ- терапии VIII Всероссийский съезд дерматовенерологов Тезисы докладов, часть I дерматология М 2001,62-63

36. Довжанский С И , Гладких С П , Утц CP и др Показатели обмена биоэлементов у больных псориазом Вестн дерматол венерол 1988,9 25-27

37. Довжанский С И , Утц С Р Псориаз или псориатическая болезнь Саратов 1992, 286

38. Дорогина В М, Першин С Б Действие радоновых ванн и волн дециметрового диапазона на больных псориатическим артритом Вопр курорт физиотер и лечебн физкультуры 1985,5 46-49

39. Дорохова И, Аметов А Комбинирование препаратов Медицинские новости 1995, 7(10) 9-9

40. Древаль А В , Марченкова Л А , Мылов Н М и др Сравнительная информативность денситометрии осевого и периферического скелета и рентгенографии в диагностике постменопаузального остеопороза Остеопороз и остеопатии 1999,1 25-28

41. Единицы СИ в медицине Всемирная организация здравоохранения Женева 1979, 84

42. Ермакова И П , Пронченко И А Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза Остеопороз и остеопатии 1998,1 24-26

43. Ермакова И П Лабораторная диагностика обмена минеральных веществ Остеопороз и остеопатии 2000, 2 41-48

44. Еров Н К Объективные количественные показатели для определения степени активности и функциональной возможности суставов у больных ревматоидным артритом Ревматология 1984, 4 39-44

45. Заерко В В , Швыркова И И , Шахтмейстер И Я Обмен веществ, сосудистый тонус и костно-суставной аппарат у больных псориазом Вестн дерматол венерол 1990, 6 33-35

46. Зубовский Г А Гаммасцинтиграфия М 1978,251

47. Зубовский Г А , Тураев Р Н , Хринта Ф П Сцинтиграфия скелета с использованием пирофосфата 99 Тс Мед радиология 1978,2 32-37

48. Зубовский ГА, Абасов АШ, Смирнов ЮН Артросцинтиграфия в диагностики рецидивов после ранней синовэктомии коленных суставов у больных ревматоидным артритом Мед радиология 1980, 1 28-31

49. Зубовский Г А , Чепой В М , Тураев Р Н Сцинтиграфия с 99 Тс-пирофосфатом в диагностики артритов Вестн рентгенол 1980, 3 35-38

50. Зуев А В Клиническая оценка степени активности суставного синдрома у больных псориатическим артритом V111 Всероссийский съезд дерматовенерологов Тезисы докладов, часть 1 дерматология М 2001, 74-75

51. Зуев А В , Дмитрук В С , Киселев С Г Выбор метода физического воздействия в терапии ПА VIII Всероссийский съезд дерматовенерологов Тезисы докладов, часть I дерматология М 2001,75-75

52. Ибрагимов Ш И Применение напросина в комплексном лечении больных псориатическим артритом Вестн дерматол венерол 1983,5 51-53

53. Ибрагимов ШИ Поэтапное лечение больных артропатической формой псориаза III Симпозиум по псориазу Тезисы докладов М 1987,49-50

54. Иванов О Л , Потекаев Н С , Кочергин Н Г и др Опыт лечения тяжелых форм псориаза современными методами Научн -практ конф «Современные вопросы патогенеза и терапии псориаза и распространенных аллергических дерматозов» Тезисы докладов М 1998,39-40

55. Канис Д А, Макклоски Е В Влияние кальцитонина на предотвращение переломов позвонков и других костей скелета Остеопороз и остеопатии 2000, 2 33-36

56. Карякина Л А Инфракрасные лазерные лучи в терапии тяжелых форм псориаза Автореф дис канд мед наук С-Петербург 1996, 16

57. Киселев С Г, Зуев А В К вопросу об эффективности магнитотерапии ПА VIII Всероссийский съезд дерматовенерологов Тезисы докладов, часть I дерматология М 2001, 63-63

58. Клюквина Н Г , Власова И С , Терновой С К и др Изучение минеральной плотности кости у больных систеной красной волчанкой с помощью количественной компьютерной томографии Клин медицина 1999, 1 26-29

59. Ковалев Ю Н , Чередник И Б , Мартынова Л В Оксорален-ультра в ПУВА-терапии резистентных форм псориаза Сб науч трудов Отечественная дермаловенерология 2000 Проблемы, поиски, решения Н Новгород 2000, 111-112

60. Коган Л А Количественная газовая хроматография М «Химия» 1975

61. Когон Г X Костносуставные изменения при псориазе Дис кан мед наук Днепропетровск 1959

62. Когон Г X , Улановская Ф Д , Харькова Е Д Белково-кальциевый обмен у больных с изменениями в костно-суставном аппарате при псориазе Вестн дерматол венерол 1972,6 25-27

63. Корнев А В , Коротаев А Л , Калинин Н Л С- реактивный белок в клинике Клин лаб диагностика 1999, 6 37-40

64. Король В Н , Коляденко В Г, Жминько П Г и др Иммунологическая оценка экстракорпоральной гемоперфузии селезенки свиньи при лечении псориаза Вестн дерматол венерол 1996, 4 29-33

65. Короткий Н Г, Уджуху В Ю , Флакс Г А Различные методы иммуномодулирующей терапии в лечении псориаза Научн практ конф «Современные вопросы патогенеза и терапии псориаза и распространенных аллергических дерматозов» Тезисы докладов М 1998,43-45

66. Крикунов В П , Мылов Н М II Всероссийский съезд ревматологов Тезисы докладов Тула 1997, 97-97

67. Кубанова А А, Маркушева Л И, Фомина Е Е Уровень сывороточного фактора некроза опухоли а при различных дерматозах Иммунология 1998, 2 47-49

68. Кудрявцев П С Методы и аппаратура для ультрозвуковой денситометрии Остеопороз и остеопатии 1999, 2 44-47

69. Кулиев Н А Применение мефенамовой кислоты как стабилизаторасоединительной ткани в лечении артропатического псориаза Вестн дерматол венерол 1989,4 54-59

70. Лазебник Л Б , Маличенко С Б Остеопороз Методическое руководство М 1997,63

71. Лазебник Л Б , Маличенко С Б , Бондарь Л В Клиническая эффективность оссина при сенильном и постменопаузальном остеопорозе Остеопороз и остеопатии 1999, 1 3033

72. Лепарский Е А Эпидемиология и ранняя диагностика остеопороза Клин фарм и терапия 1996, 5(1) 65-66

73. Лукьянчиков В С , Калинин А П Остеопороз Клин медицина 1997, 6 23-23

74. Лыкова С Г, Немчанинова О Б , Головнева Е Ю и др Опыт применения Тигазона в лечении псориаза Научн -практ конф «Современные вопросы патогенеза и терапиипсориаза и распространенных аллергических дерматозов» Тезисы докладов М 1998, 67-67

75. Маркушева Л И, Самсонов В А, Фомина Е Е, Чистякова И А Уровень сывороточного фактора некроза опухоли (а) при псориазе Вестн дерматол венерол 1997,3 8-11

76. Марова Е И Классификация остеопороза Остеопороз и остеопатии 1998, 1 8-13

77. Марова Е И , Ахкубекова Н К , Рожинская ЛЯ и др Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм у больных с первичным гипотиреозом Остеопороз и остеопатии 1999, 1 13-16

78. Матулис А А, Гусбис Г Эффективность и показания к применению иммуномодулирующей терапии системных ревматических заболеваний Тер архив 1982,6 19-26

79. Машкилейсон А Л, Шахтмейстер С И Патогенетические особенности псориатического артрита и методы адекватной терапии 111 Симпозиум по псориазу дерматовенерологов социалистических стран Тезисы докладов М 1987,83-84

80. Милевская С Г Лечение псориатического артрита препаратом пролонгированного действия кеналог-40 Вестн дерматол венерол 1981.3 46-47

81. Милевская С Г , Родионова Т Ф Электрофорез водного раствора «сухой» рапы в комплексном лечении больных псориатическим артритом Акт вопр курорт Сибири и Дальн Востока Тезисы докладов Белокуриха 1988, 313-314

82. Милевская С Г Поражение позвоночника при псориатическом артрите Вестн дерматол венерол 1988,7 62-65

83. Милевская С Г Синусоидальные модулированные токи СМТ- электрофорез диметилсульфоксида в терапии псориатического артрита Совещание проблемного научного кожно-венерологического центра МЗ РФ Тезисы докладов Свердловск 1989, 49-50

84. Милевская С Г , Бородулин В Г Остеосцинтиграфия в диагностики псориатического артрита Мед радиология 1989, 34 24-28

85. Милевская С Г, Бородулин В Г Остеосцинтиграфия в диагностике скрыто текущего псориатического артрита Вестн дерматол венерол 1989,10 75-78

86. Милевская С Г Диагностика и лечение псориатического артрита Методические рекомендации Томск 1991, 20

87. Милевская С Г Роль кальциевого обмена и кальцийрегуляторной системы в патогенезе псориатического артрита и методы коррекции их нарушений Автореф дисд-ра мед наук Томск 1991, 37

88. Милевская С Г Торфолечение псориатического артрита Аннотир прогр научн -практ конф Днепропетровск 1991, 74-74

89. Милевская С Г Электрофорез водного «сухого» экстракта грязи в комплексной терапии псориатического артрита Курортные факторы Прикарпатья в мед и соц реабилитации больных дерматозами Респ науч -практ конф Тезисы докладов Львов 1991, 71-72

90. Милевская С Г Лазеротерапия в сочетании с фонофорезом «пелан» в лечении псориатического артрита Актуальные вопросы медицины Вып 2 (Сборник работ) Владивосток 1994, 56-56

91. Милевская С Г Комплексное лечение псориатического артрита базисным препаратом проспидином в сочетании с вибрационной терапией Актуальные вопросы медицины Вып 2 (Сборник работ) Владивосток 1994, 55-56

92. Милевская С Г , Пестерев П Н Псориатический артрит Томск 1997, 207

93. Минченко БИ, Беневоленская ДС, Тишенина PC Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани Часть 1 Резорбция кости Клинич лаб Диагностика 1999, 1,8-15

94. Минченко БИ, Беневоленская ДС, Тишенина PC Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани Часть 2 Образование кости Клинич лаб диагностика 1999, 3 11-17

95. Мкртумян AM Оценка состояния костной ткани у больных сахарным диабетом Остеопороз и остеопатии 2000, 1 27-32

96. Моисеев В С Остеопороз профилактика и лечение Клин фарм и терапия 1996, 5(1) 52-56

97. Моисеев С В Эффективен ли кальций при остеопорозе у женщин Клин фарм и терапия 1997, 6(1) 77-80

98. Моисеев С В Интраназальный кальцитонин лосося (Миакальцик) в лечении постменопаузального остеопороза (исследование PROOF) Клин фарм и терапия 1997, 7(4)

99. Молочков В А Наиболее широко используемые препараты в современной терапии псориаза Рос журн кожн и вен болезней 1999, 80

100. Мордовцев ВН, Мазовецкий А Г, Рахматов АБ, Мухамедов ХА Состояние микроциркуляции у больных псориазом Вестн дерматол венерол 1983,2 10-12

101. Мухин А Желудочно-кишечные осложнения при лечении ревматоидного артрита нестероидными противовоспалительными препаратами Рус мед журнал 1996, 5 (3) 172-172

102. Мылов Н М , Эрдес Ш Скрыто текущий псориатический артрит VIII Всесоюзный съезд дерматовенерологов Тезисы докладов М 1985,158-159

103. Мылов НМ, Шахтмейстер СИ Клинико-рентгенологические особенности псориатического артрита и их использование в дифференциальной диагностике III Симпозиум по псориазу дерматовенерологов социалистических стран Тезисы докладов М 1987,95-95

104. Мылов НМ, Эрдес Ш, Мордовцев ВН Клинико-рентгенологическое исследование костно-суставного аппарата при обычном псориазе Вестн дерматол венерол 1988,3 54-58

105. Насонов EJI, Лебедева О В Нестероидные противовоспалительные преараты механизм действия и клиническое применение в ревматологии Новости фармации и медицины 1996, 1 3-8

106. Насонов Е Л Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний М 1996

107. Насонов Е Л Физиология ремоделирования косгиой ткани Проблема остеопорозав ревматологии М 1997,37-61

108. Насонов ЕЛ, Скрипникова И А, Насонова В А Проблема остеопороза в ревматологии М 1997,429

109. Насонов ЕЛ, Скрипникова И А, Насонова В А Ревматологические аспекты остеопороза М 1997

110. Насонов ЕЛ, Скрипникова И А, Гукасян Д Современные подходы к профилактике и лечению остеопороза роль кальция и витамина D Клин медицина 1997, 9 9-15

111. Насонов ЕЛ, Скрипникова И А Остеопороз при ревматических заболеваниях роль глюкокортикоидов Клин медицина 1997, 10 12-18

112. Насонов Е Л , Чичасова Н В , Баранов А А Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите Клин медицина 1997, 7 26-31

113. Насонов Е Л Проблемы остеопороза изучение биохимических маркеров костного метаболизма Клин медицина 1998, 5 20-25

114. Насонов ЕЛ Вторичный остеопороз патогенез и клиническое значение при воспалительных заболеваниях суставов Остеопороз и остеопатии 1998, 1 18-20

115. Насонов ЕЛ Глюкокортикоиды в ревматологии 50 лет применения Русск мед журнал 1999, 8 (8) 363-364

116. Насонов E.J1. Нестероидные противовоспалительные препараты. Рус. мед журнал 1999, 7- 8(90) 392-396.

117. Насонов Е Л. Стероидный остеопороз. Русск. мед. журнал 1999, 8 (7): 377-384.

118. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Локальная терапия глюкокортикоидами. Рус. мед. журнал 1999; 8 (7): 385-391.

119. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В Системное применение ГК при ревматических заболеваниях. Рус. мед. журнал 1999; 8 (7): 371-377

120. Насонов Е Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии. Русск. мед. журнал 2000; 17(9): 714-717.

121. Насонов ЕЛ Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце XX века. Русск. мед. журнал 2000; 9 (8) 372-376.

122. Насонов Е Л., Гукасян Д А., Насонова М Б Иммунология ревматоидного артрита и остеопороз: новые данные. Остеопороз и остеопатии 2000, 2 4-7.

123. Насонова В., Астапенко М Г Клиническя ревматология М Медицина 1989

124. Насонова В, Скрипникова И, Насонов Е Глюкокортикоидо-индуцированный остеопороз Мед новости 1995; 7(10) 5-5

125. Науменко A 3., Кудряшова А.П., Корзунский В Н и др Остеосцинтиграфия в диагностике ревматоидного артрита и болезни Бехтерева Мед радиология 1987, 3 4146

126. Немчанинова О Б, Лопушинская Я.Г. Некоторые аспекты сорбционной, клеточноактивационной и фотогемотерапии псориаза. Сб науч трудов Отечественная дерматовенерология 2000 Проблемы, поиски, решения. Н.Новгород 2000, 77-79

127. Никитин А Ф , Легостев Б И., Сергиевская ИВ. К вопросу о патогенезе псориаза. Вестн. дерматол. венерол. 1990, 5: 38-40.

128. Никулин Н.К., Старостина З.Д., Комарова В.Д. Иммуностимулирующая терапия псориатического артрита. Вестн дерматол венерол 1982; 11 37-43.

129. Никулин Н К Локальная иммунореактивная терапия псориатического артрита Вестн дерматол венерол 1983, 7 46-50

130. Никулин НК Современная иммунокорригирующая терапия псориатического артрита VIII Всесоюзный съезд дерматовенерологов Тезисы докладов М 1985, 165165

131. Никулин Н К Роль иммунных нарушений в патогенезе псориатического артрита и методы иммунокоррекции в комплексном лечении больных Дис д-ра мед наук Горький 1987,320

132. Никулин Н К, Громов АЛ Фосфорно-калыдиевый обмен и суставной синдром у больных псориатическим артритом Вестн дерматол венерол 1992,11 11-14

133. Никулин ПК Применение салазопиридазина в комплексном лечении псориатического артрита Информ-метод письмо Н Новгород 1995, 7

134. Никулин Н К Медикаментозная коррекция остеодеструктивных поражений в комплексной терапии псориатического артрита Пособ для врачей Н Новгород 1996, 12

135. Никулин НК, Матусис ЛИ, Максименко И О КВЧ-терапия больных псориатическим артритом Научн -практ конф «Современные вопросы патогенеза и терапии псориаза и распространенных аллергических дерматозов» Тезисы докладов М 1998, 77-78

136. Орвил-Томас В Д Высокоэффективная жидкостная биохимия в хроматографии М Мир 1988

137. Осипов А К Остеогенон в лечении остеопороза различной этиологии Клинич фармак и терапия 1996, 5(1) 78-81

138. Панасюк Н Н Поражение почек при псориазе Тер архив 1988, 6 (60) 130-134

139. Панасюк Н Н , Михлин Н А , Варшавский В А и др Клинико-морфологические особенности псориатической нефропатии Тер архив 1990, 62(6) 99-103

140. Петров Р В , Хаитов Р М , Пинегин Б М и др Оценка иммунного статуса человека при при массовых обследованиях Методические рекомендации для научных работников и врачей Иммунология 1992, 6 51-62

141. Пехливанов Д , Млъчков X , Стефанова Г Клинико-лабораторни, иммунологични и радионуклидни ставни показатели при псориатичната артропатия Вътр Болести 1987, 3 (26) 76-83

142. Пехливанов Д , Златков Н , Млъчков X Възможности на радионуклидрого ставно изследоване в диагностиката на псориатична артропатия Дерматол венерол 1988, 4(27) 25-26

143. Покровский А А Биохимические методы исследования в клинике М Медицина 1969

144. Полканов В С , Бочкарев Ю М , Глазкова Л К , Сенцов В Г Экстракорпоральные методы лечения псориатической болезни Материалы 3-го симпозиума по псориазу дерматовенерологов социалистических стран М 1987,109-110

145. Померанцев ВП, Бадокин В В, Сысоев ВФ и др Псориатический анкилозирующий спондилоартрит X Европейский конгресс ревматологов Тезисы докладов М 1983, 25-25

146. Приваленко С В Показатели обмена соединительной ткани у больных различными формами псориаза Вестн дерматол венерол 1984, 2 61-62

147. Пяй J1 Т , Вихляева С В Ремиссия ревматоидного артрита миф или реальность9 Ревматология 1990, 2 68-73

148. Разнатовский И М , Шостиа Г Д , Луничев В Г и др Гемосорбция в комплексном лечении псориатического артрита Вестн дерматол венерол 1986,3 43-46

149. Рахманов АС, Бакулин А В Костная денситометрия в диагностике остеопении Остеопороз и остеопатии 1998, I 28-30

150. Ревковская НС Остеопороз у больных пожилого возраста, страдающих ревматоидным артритом Тер архив 1998, 11 69-71

151. Ремизов О В , Мач Э С , Пушкова О В и др Состояние костно-суставной системы при сахарном диабете у детей Остеопороз и остеопатии 1999,3 18-22

152. Родионова СС, Швец ВН Гистоморфометрическая оценка влияния различных фармпрепаратов на течение остеопороза Остеопороз и остеопатии 1998,1 33-35

153. Родионова СС, Колондаев АФ, Соколов В А и др Результаты использования препарата «остеогенон» у пациентов с различной патологией опорно-двигательного аппарата Остеопороз и остеопатии 1999, 1 43-45

154. Родионова ТВ, Милевская С Г Лечение псориатического артрита фонофорезом мази «Пелан» Тез совещания проблемного научного кожно-венерологического центра МЗ РФ Свердловск 1989, 70-70

155. Рожинская Л К Клиническое применение миакальцика (синтетического кальциюнина лосося) Медицинские новости 1995, 7( 10) 7-7

156. Рожинская Л Я , Марова Е И Миакальцик (синтетический кальцитонин лосося) в лечении и профилактике остеопороза Клин фарм и терапия, 1996, 5(1) 61-65

157. Рожинская ЛЯ Остеохин в лечении и профилактике остеопороза Клин фарм и терапия 1997, 6(1) 73-77

158. Рожинская Л Я Остеопороз диагностика нарушений метаболизма костной ткани и кальций фосфорного обмена Клин лаб диагностика 1998, 5 25-32

159. Рожинская Л Я, Марова ЕИ, Мищенко БП и др Лечение тяжелой формы остеопороза кальцитонином применение интраназального миакальцика в интермиттирующем режиме Остеопороз и остеопатии 1999, 3 23-28

160. Рожинская Л Я , Марова Е И , Бухман А И и др Минеральная плопюсть кости при эндогенном и экзогенном гиперкортицизме Остеопороз и остеопатии 2000,2 1218

161. Российская Ассоциация по остеопорозу, Эндокринологический научный центр РАМН, Институт Ревматологии РАМН Остеопороз эпидемиология, диагностика Методические рекомендации для врачей М 1997, 22

162. Савинов В А Принципы диагностики иммунологической дисфункции в клинике Методические рекомендации М 1990,16

163. Свистунов ИВ Морфологические изменения сосудистой системы сердца при псориазе Научн -практ конф «Современные вросы патогенеза и терапии псориаза и распространенных аллергических дерматозов» Тезисы докладов М 1998,108-109

164. Святов ИС, Шилов AM Магний природный антагонист кальция Клин мед 1996,3 54-56

165. Симхович 3 И Клинико-рентгенологические параллели при артропатии у больных чешуйчатым лишаем Дис канд мед наук Рига 1967

166. Скрипкин ЮК, Шарапова Г Я Лечение кортикостероидными и анаболическими гормонами больных артропатическим псориазом и эритродермией Вестн дерматол венерол 1969,1 3-12

167. Скрипкин Ю К , Каламкарян А А , Мандель А Ш и др Основные методы лечения больных псориазом Вестн дерматол венерол 1987, 7 22-27

168. Скрипкин Ю К Кожные и венерические болезни Том II М 1995,543

169. Скрипникова И А, Насонов ЕЛ, Насонова В А Остеопороз, индуцированный глюкокортикоидами Клин мед и терапия 1996, 5 (1) ^6-61

170. Скрипникова И А, Насонов ЕЛ Остеопороз и ревматические заболевания Медицинские новости 1997,2(31) 9-10

171. Сметник ВП, Кангельдиева А А Остеопороз в постменопаузе и после овариэюомии Акушерство и гинекология 1988, 8 5-9

172. Смирнов А В Сравнительная характеристика методов измерения костной массы Медицинские новости 1997, 2(31) 5 5

173. Смирнов АВ, Лепарский ЕН, Власова И С Инструментальная диагностика остеопороза Проблема остеопороза в ревматологии М 1997,61-83

174. Солод ЭИ, Родионова СС, Лазарев АФ и др Использование миакальцика и альфакальцидола в комплексном лечении переломов проксимального гтдела бедренной кости у лиц пожилого возраста Остеопороз и остеопатии 1 I 37-39

175. Спузяк М»1 Рентгенологическая семиотика поражений суставов при псориазе Вестн дерматол венерол 1986,6 60-66

176. Спузяк МИ, Беляев ГИ, Олейник И А К вопросу классификации и рентгенологической семиотики артропатического псориаза Дерматология и венерология Киев 1987,22 3-5

177. Спузяк М И , Васильев А А , Беляев Г И Поражение суставов и костей при псориазе Врачебное дело 1988, 12 83-86

178. Спузяк МИ, Васильев А А, Беляев Г И Рентгенологическая семиотика поражений позвоночника при псориазе Вестн дерматол венерол 1989 9 72-74

179. Спузяк МИ, Васильев А А, Беляев Г И Викман ЯЕ Рентгенологические и радионуклидные исследования костей и суставов при псориазе Мед радиология 1990, 35(4) 38-40

180. Суворов АП, Бакулев АЛ, Слесаренко НА, Сатарова ТГ О системах и псориаза (случай псориатической эритродермии) Вестн дерматол венерол 1998, 5 42-43

181. Суворова КН, Анюньев А А, Башлыкова ТМ К вопросу классификации псориатического артрита Вестн дерматол венерол 1976,5 18-21

182. Сюцилло ИЭ К вопросу поражения суставов при псориазе X Научно-практическая конференция врачей дерматологов Тезисы докладов Рига 1980, 111-112

183. Тиц Н У Клиническая оценка лабораторных тестов М «Медицина» 1986, 479

184. Тодоров И Клинические лабораторные исследования в педиатрии София 1963, 670

185. Томов А , Златков Н , Дурмишев А Муилираща и анкилозираща форма на psoriasis arthropathica Дерматол венерол 1983, 22(4) 22-25

186. Торопцова НВ, Демин НВ, Беневоленская ЛИ Миакальцик интраназальный спрей эффективность и переносимость при лечении постменопаузального остеопороза Остеопороз и остеопатии 1999, 2 13-16

187. Трусов ВВ, Баженов АН, Столяров ДД, Однопозов ИИ Сочетанное применение гемосорбции и плазмофереза при лечении больных ревматоидным артритом Тер архив 1999, 5 22-25

188. Трушина Л С Актуальные проблемы ревматологии Тезисы докладов 1981,51-57

189. Трушина Л С Разработка дифференциально- диагностических принципов псориатического и ревматоидного артритов Автореф дис канд мед наук М 1983, 26

190. Федоров С М , Самсонов В А , Селисский Г Д и др Роль цитокинов в патогенезе дерматозов Вестн дерматол венерол 1997,2 16-18

191. Федоровская Р Ф Материалы к клинике и патогенезу чешуйчатого лишая Автореф дис докт мед наук Горький 1967, 22

192. Филимонкова Н Н Псориатическая болезнь клинико-иммуноло! ические варианты, патогенетическое обоснование дифференцированной терапии Автореф дис д-ра мед наук Челябинск 2001, 46

193. Филипович-Сосновска А Актуальные взгляды на токсичность нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и препаратов контролирующих протекание ревматических заболеваний Новости фармации и медицины 1997, 5-6 8994

194. Франке Ю , Рунге Г Остеопороз Пер с нем М 1995,330

195. Хапилова В И , Чистякова И А , Авербах Е В Применение кортикостероидных гормонов в дерматологии Сообщение 1 Системное применение кортикостероидов Вестн дерматол венерол 1996,4 58-60

196. Хилаль Э А Особенности псориатического артрита как проявлении системности заболевания Автореф дис канд мед наук М 1997, 12

197. Христиансен К Денситометрия кости при остеопорозе Медицинские новости 1997, 2(31) 4-4

198. Чистякова И А, Самсонов В А, Фомкина ИГ Применение дипроспана в дерматологической практике Вестн дерматол венерол 1998,2 56-58

199. Чиченина И В , Рахматов А Б Синактен- депо в лечении псориатического артрита Вестн дерматол венерол 1988,9 64-66

200. Шарапова Г Я , Короткий Н Г , Молоденков М Н Псориаз М Медицина 1989, 221

201. Шарапова Г Я , Короткий Н Г , Молоденков М Н Псориаз М 1993, 223

202. Шарыпова И В , Хилаль Э А Псориатический артрит как проявление системности псориатической болезни Вопросы диагностики, лечения и профилактики ЗППП и дерматозов Рязань 1995, 78-78

203. Шахтмейстер ИЯ, Покрышкин ВИ, Писаренко МФ и др Опыт лечения псориатического артрита тигазоном Вестн дерматол венерол 1986,2 37-39

204. Шахтмейстер И Я , Покрышкин В И , Каухова О Я и др Современные подходы к лечению псориатического артрита III Симпозиум по псориазу дерматовенерологов социалистических стран Тезисы докладов М 1987,149-150

205. Шахтмейстер И Я , Каменных Е В Вольтарен-гель в комплексном лечении больных псориатическим артритом Вестн дерматол венерол 1990, 10 55-57

206. Шахтмейстер И Я , Шарыпова И В , Хилаль Э А Нефрит и артрит у больных псориазом как проявления системности процесса VII Российский съезд дерматологов и венерологов Часть 1 Тезисы докладов Казань 1996, 115-115

207. Шахтмейстер И Я , Шарыпова И В , Хилаль Э А Современный взгляд на патогенез и лечение псориатической болезни Республиканский научный симпозиум Пролиферативные заболевания кожи М 1996,19-19

208. Шахтмейстер С И Опыт сочетанного лечения псориаза и псориатического артрита тигазоном, ренгазилом и ПУВА Патогенез и терапия кожных и венерических болезней Минск 1984,27 21-23

209. Шахтмейстер С И Особенности клиники и терапии артропатического псориаза 11ролиферативные заболевания кожи Современные методы диагностики и лечения Владимир 1985, 84-88

210. Шилов В Н Псориаз-решение проблемы (этиология, патогенез, лечение) М 2001, 303

211. Шичкин В П Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой\антицитокиновой терапии Иммунология 1998,2 9-13

212. Эрдес Ш, Ибрагимов Ш И Изучение распространенности псориатического артрита в популяции Вестн дерматол венерол 1985, 5 36-39

213. Юсупова Л А , Хафизьянова Р Ф . Мордовцев В Н Клинико-иммунологическая эффективность применения ксимедона в комплексной терапии больных псориазом Сб науч трудов Отечественная дерматовенерология 2000 Проблемы, поиски, решения Н Новгород 2000, 37-39

214. Юцковский А Д, Патышев Н А, Касьянов СП и др Об эффективности полиненасыщенных жирных кислот в комбинированной амбулаторной терапии псориаза Вестн дерматол венерол 1999, 1 27-29

215. Ягодвик Н 3 , Белугина И Н Миакальцик в терапии стероидного остеопороза у больных пузырчаткой Научн -практ конф «Современные вопросы патогенеза и терапии псориаза и распространенных аллергических дерматозов» Тезисы докладов М 1998,142-143

216. Якубович А И , Малсва И О Ре-ПУВА-терапия больных псориазом Научн практ конф «Современные вопросы патогенеза и терапии псориаза и распространенных аллергических дерматозов» Тезисы докладов М 1998,144-145

217. Ярилин А А Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии Иммунология 1997, 5 7-14

218. Ярилин А А , Добротина Н А Введение в современную иммунологию Н Новгород 1997,239

219. Ярцев М Н , Гомес Л А, Бачурин ПС и др Мембранные маркеры Т и В-лимфоцитов при первичных иммунодефицитных состояниях Педиатрия 1989, 9 1721

220. Abu-Shakra М , Giadman D D , Thorne J С et al Longterm methotrexate therapy in psoriatic arthritis clinical and radiological outcome J Rheumatol 1995,22(2) 241-245

221. Adams J E Single and dual energy X-ray absorbtiometry Eur Radiolog 1997,7 (2) 2031

222. Aida S , Shimaji К Effects of calcitonin on rheumatoid arthritis and the relation with corticosteroids Pain Red 1990,5 85-89

223. Aida S , Shimaji К , Abo T Calcitonin affects the expression of adhesion molecules on T-cell receptor (TCR)cells Int J Immunopharmacol 1995,11 107-113

224. Awadhi A, Dale P, Mc Kendry R J Pancytopenia associated with low dose methotrexate therapy A regional survey J Rheumatol 1993,20(7) 1121-1125

225. Aydintug А О , Cervera R , D'Cruz D et al Polymyositis complicating D-penicillamine treatment Postgrad Med J 1991,67(793) 1018-1020

226. Azria M. The value of biomarkers in detecting alterations in bone metabolism Calcif Tiss Int 1989,9 427-449

227. Barbieri P , Ciompi M L , Bini С , Pasero G Long term experience with oral gold in psoriatic arthritis Clin Rheumatol 1986,5(2) 274-275

228. Barraclough D , Russel A S Psoriatic spondilitis clinical, radiological and scintiografic survey J Rheum 1974,4 282-287

229. Bataille R , Delmas P , Sany J et al Serum bone gla-protein in multiple mueloma Cancer 1987, 59 671-676

230. Bauer D S , Orwoll E S , Fox KM et al Aspirin and NSAID use in old women, effect on bone mineral density and fracture risk J Bone Miner Res 1996,11 29-32

231. Berthelot J M , Maugars Y , Hamidou M et al Pancytopenia and severe cytopenia induced by low-dose methotrexate Ebht case-reports and a review of one hundred cases from the literature (with twenty-four deaths) Rev Rhum Engl Ed 1995,62(7-8) 477-486

232. Bettica P , Moro L. Biochemical markers of bone metabolism in the assessment of osteoporosis J1FCC 1995,7(1) 16-22

233. Blachmann E, Clemmensen О J, Dyrbye M et al Joint involment in psoriasis scintigraphic, radiologic and clinical findings Dermatologica 1983, 166(5) 250-254

234. Blau R H , Kaufman R L Erosive and subluxing cervical spine disease in patients with psoriatic arthritis CANADA Comment in J Rheumatol 1989, 16(2) 251-252

235. Brahn E , Peacock D , Banguero M , Liu D Effect of tumor necrosis alfa (TNF-a) on collagen arthritis Lymphokine Cytokine Res 1992,11 253-256

236. Braun J, Sieper J The sacroiliac joint in the spondyloarthropathies Curr Opin Rheumatol 1996,8(4) 275-287

237. Brown J P , Delmas P D , Malaval L et al Serum bone gla-protein a specific marker for bone formation in postmenopausal osteoporosis Lancet 1984, 19 1091-1093

238. Bruckle W , Dexel T , Grasedyck К , Schattenkirchner M Treatment of psoriatic arthritis with auranofin and gold sodium thiomalate Clin Rheumatol 1994,13(2) 209-216

239. Bryer H , Isserow I, Amstrong E et al Azathyoprine alone is bone sparing and does not alter cyclosporin induced osteopenia in the rat J Bone Miner Res 1995, 10 132-138

240. Buclin T , Jacquet A , Burckhardt P Absorption intestinale de gluconate de calcium et de complexe osseino-mineral evaluation par des dosages conventionelles Schweiz Med Wschr 1986, 116 1780

241. Caglar M , Moretti J L , Boissier M С Bone scintigraphy versus human immunoglobulin scintigraphy in the clinical investigation of psoriatic arthropathy Eur J Nucl Med 1994, 21(11) 1255-1257

242. Calvo M S , Eyre D R , Gundberg С M Endocr Rev 1996, 19 333-368

243. Carthy С , Coughlan R Sulphasalazine desensitisation in patients with arthritis Ir J Med Sci 1994, 163(5) 238-239

244. Ciompi M L , Bazzichi L , Marotta G , Pasero G Tigason (etretinate) treatment in psoriatic arthritis Int J Tissue-React 1988,10(1) 25-27

245. Clegg D О , Reda D J , Mejias E et al Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis Arthritis Rneum 1996,39(12) 2013-2020

246. Clissold S P, Fitton A, Chrisp P Intranasal salman calcitonin A review of its pharmacological properties and potential utility in metabolic bone disorders associated with aging Drugs Aging 1991, 1 405-423

247. Combe B, Goupille P, Kuntz JL et al Sulphasalazine in psoriatic arthritis a randomized, multicentre, placebo-controlled study Br J Rheumatol 1996,35(7) 664-668

248. Cooper С , Poll V, McLearen M et al Alterations in appendicular skeletal mass in patiens with rheumatoid, psoriatic, and osteoarthropathy Ann Rheum Dis 1988,447 481

249. Cuellar M L, Espinoza L R Management of spondyloarthropathies Curr Opin Rheumatol 1996, 8(4) 288-295

250. Deftos L J Bone protein and peptide assays in the diagnosis and management of skeletal disease Clin Chem 1991,37 1143-1148

251. Delmas P D , Stenner D , Wahner H W et al Serum bone gla-protein increases with aging in normal women implications for the mechanism of age-related bone loss J Clin Invest 1983,71 1316-1321

252. Delmas P D Biochemical markers of bone remodelling in osteoporosis Osteoporosis 1996 Eds S Papapoulos et al Amsterdam 1996, 191-204

253. Dequeker J , Maenaut К , Verwilghen J, Westhovens R Osteoporosis in rheumatoid arthritis Clin Exp Rheumatol 1995, 12 21-26

254. Dougados M , vam der Linden S , Leirisalo-Repo M et al Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study Arthritis Rheum 1995,38(5) 618-627

255. Dowson-Hughers В A controlled trial of the effect of calcium supplementation on bone density in postmenopausal women New Engl J Med 1990,323(13) 878-883

256. Eastell R, Delmas P D, Hodson S F et al Bone formation rate in olde women concurent assesment with bone histomorphometry, calcium kinetiks, and biochemical markers J Endocrinol Metab 1990,67 741-748

257. Eggelmeijer F, Papapouios SE, Westedt ML et al Bone metabolism in rheumatoid arthritis relation to disease activity Br J Rheumatol 1993,32 387-391

258. Emkey R D, Lindsay R, Lyssy J et al The systemic effect of intraarticular administration of corticosteroid on marcers of bone formation and bone resorbtion in patients patient with in rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 1996, 39 277-282

259. EpsteinS Serum and urinary markers of bone remodelling assessment of bone turnover Endocr Rev 1988,9 427-449

260. Espinoza L R , Zakraoui L , Espinoza С G et al Psoriatic arthritis clinical response and side effects to methotrexate therapy J Rheumatol 1992,19(6) 872-877

261. Eulry F, Mayaudon H , Lechevalier D et al Treatment of rheumatoid psoriasis with bromocriptine Presse-Med 1995,24(35) 1642-1644

262. Fairney A , Patel К V , Hollings N P et al Abnormal osteocalcin binding in rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 1990,49 229-230

263. Faulkner К , McClung M P , Schmeer MS et al Densitometry of the radius using single and dual energy absorbtiometry Calcif Tissue Int 1994,54 288-291

264. Feldman M , Brennan F M , Maini R N Role of cytokines in rheumatoid arthritis Annu Rev Immunol 1996, 14 397-340

265. Fournie A, Fournie В Rheumatisme psoriatique et spoudyarthrite etude du rachis psonatique sur 44 dossiers Rheumatology 1983, 35(2) 47-49

266. Fournie В , Granel J, Bonnet M et al Frequence des signes evocateurs d'un rhumatisme psoriasique dans l'atteinte radiologique des doigts et des orteils A propos de 193 cas d'arthropathie psoriasique FRANCE Rev Rhum Mal-Osteoartic 1992, 59(3) 177-180

267. Frahm С , Link J, Hakenberg К et al Densitometry in suspected preclinical osteoporosis quantitativ computerized tomographi versus dual energy roentgen absorptiometry Bildgebung 1994, 61 256-262

268. Fraser S M , Hopkins R , Hunter J A et al Sulphasalazine in the management of psoriatic arthritis Br J Rheumatol 1993,32(10) 923-925

269. Friedman R, Agus В , Ametes E Amyloid arthropathy in patiens with psoriasis and amyloidosis Arthr Rheum 1984,24(10) 1320-1323

270. Gaikwad S , Hakim A S , Paidhunghat J V , Krishankumari К Amyloidosis-a rare complication of psoriasis J Assoc Physicians India 1994,42(8) 639-640

271. Garnero P , Shih W J , Gineyts E et al Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response to alendronate treatment J Clin Endocrinol Metab 1994,79 1693-1700

272. Gladman D D , Blake R , Brubacher В , Farewell V T Chloroquine therapy in psoriatic arthritis J Rheumatol 1992, 19(11) 1724-1726

273. Gomez-Vaquero С, Rodriguez-Moreno J, Ros S et al Termination of disease-modifying drugs in psoriatic arthritis study of 109 courses of treatment Br J Rheumatol 1996,35(6) 564-567

274. Goupille P , Valat J P Sulfasalazine in psoriatic arthritis a new or established indication9 letter. Arthritis Rheum 1996,39(4) 711-712

275. Granuwicz G , Mc Carthy M В , Raisz L G Effect of glucocorticoids stimulate resorbtion in felat rat parietal bones in vitro J Bone Miner Res 1990,5 1223-1230

276. Grcevska L , Polenakovic M , Ferluga D et al Membranous nephropathy with severe tubulointerstitial and vascular changes in a patient with psoriatic arthritis treated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs Clin Nephrol 1993,39(5) 250-253

277. Grishko TN The unsuitability of using corticosteroid preparations in the treatment of psoriasis in children Vestn Dermatol Venerol 1989,9 69-71

278. Guglielmi С С , Gluer S , Majumdar В A et al Current methods and advances in bone densitometry Eur Radiolog 1995,5 1129-1395

279. Gulko P S, Mulloy A L Glucocorticoid-induced osteoporosis pathogenesis, prevention and treatment Clin Exp Rheumatol 1996, 14 199-206

280. Hassan W Methotrexate and liver toxicity role of surveillance liver biopsy Conflict between guidelines for rheumatologists and dermatologists Ann Rheum Dis 1996, 55(5) 273-275

281. Hein G , Knopf В , Wollina U et al Psoriatic osteopathy- results of histomorphometric studies Z Hautkr 1990,65(9) 820-822

282. Hein G, Abendroth К, Muller A, Wessel G Studies on psoriatic osteopathy BELGIUM Clin Rheumatol 1991,10(1) 13-17

283. Holzmann H , Hoede N , Eipner D et al Joint involvement in psoriasis Arch Dermatol Forech 1974,25 95-107

284. Holzmann H , Werner R J , Hor G , Maul F D The significance of hot spots in psoriatic skeletal involvement Hautarzt 1991,42(9) 564-569

285. Holzmann H , Krause В J , Kaltwasser J P , Werner R J Psoriatic osteoarthropathy and bone scintigraphy Hautarzt 1996,47(6) 427-431

286. Jajic Z, Jajic I , Grazio S Chloroquine in the treatment of psoriatic arthritis Reumatizam 1995,42(2) 7-9

287. Jenkinson T , Armas J, Evison G et al The cervical spine in psoriatic arthritis a clinical and radiological study Br J Rheumatol 1994,33(3) 255-259

288. Jullien D , Wolkenstein P , Roupie E et al Toxic epidermal necrolysis after sulfasalazine treatment of mild psoriatic arthritis warning on the use of sulfasalazine for a new indication Arthritis Rheum 1995,38(4) 573-353

289. Kalam A , Bhargava S К , Siddiqui M A , Bhushan В Psoriatic arthritis- a clinico-radiological study Indian J Dermatol 1987,32(3) 57-62

290. Kato N , Kato S , Tsukinaga J et al Psoriatic artritis of the hans in seven adults J Dermatol 1990, 17(1) 34-40

291. Katz I A , Lee W , Joffe I et al Prostaglandin E2 allevates cyclosporin A induced bone loss in the rat J Bone Miner Res 1992, 7 1191-1200

292. Kettering J M , Towers J D , Rubin D A The seronegative spondyloarthropathies Semin. Roentgenol 1996,31(3) 220-228

293. Kollerup G, Hansen M , Horsley-Petersen К Urinary hydroxypiridinium cross-links of collagen in rheumatoid arthritis Relation tp disease activity and effects of methyl-prednisolone Br H.Rheumatol 1994,33 816-820

294. Kroger H , Risteli J , Risteli L et al Serum osteocalcin and carboxyterminal propertide of type 1 procollagen in rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 1993,52 338-342

295. Lachman E Osteoporosis the potentialities and of its roengenologic diagnosis Am J Roentgenol 1955,74 712-715

296. Lems WF, Jacobs JWG, Brink HR et al Transient decrease in osteocalcin and markers of collagen typel formation during corticosteroid pulse therapy Br J Rheumatol 1993,32 787-790

297. Lems W E , Gerritis M J, Jacobs JWG et al Changes in (marcers of) bone metabolism during high dose corticosteroid pulse treatment in patient with in rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 1996,55 288-293

298. Lim JT, Tham SN Methotrexate in the treatment of psoriasis at the National Skin Centre, Singapore Ann Acad Med Singapore 1994,23(6) 848-851

299. Lomuto M , Gammisa M , Dinato G On arthropatic psoriasis X-ray peculiarities Dermatologica 1984, 168(2) 82-86

300. Luengo M , Picado С , Del Rio L et al Vertebral fractures in steroid dependent astma and involution osteoporosis a comparative study Thorax 1991, 46 803-806

301. Lugli R , Brunetti G Effect of ossein-hydroxyapatite compound on back in the elderly Results of a placebo-controlled trial Clin Tri J 1990,27(3) 141-141

302. Lukert В P, Raisz I G Glucocorticoid-induced osteoporosis pathogenesis and management Ann Int Med 1990, 112 352-364

303. Maenaut К, Westhovens R, Dequeker J Methotrexate osteopathy, does it exist9 J Rheumatol 1996,23(12) 2156-2159

304. Magaro M , Altomonte L , Mirone L et al Serum osteocalcin as an index of bone turnover in active rheumatoid arthritis and in active psoriatic arthritis Clin Rheumatol 1989,8(4) 494-498

305. Mahrle G, Schulze HJ, Brautigam M et al Anti-inflammatory efficacy of low-dose cyclosporin A in psoriatic arthritis A prospective multicentre study Farber-L Br J Dermatol 1996,135(5) 752-757

306. Manchini G , Carbonata А О , Keremans J P Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion Immunochemistry 1965, 2 235-254

307. Martel W , Stuck К J , Dworin AM et al Erosive osteoarthritis and psoriasis arthritis a radiological comparison in the hand, wrist and foot Amer J Roentgenol 1980,134(1) 125135

308. Mathies H Arthritis psoriatica Acta Med Austr 1974, 1 3-12

309. Matucci-Cerinic M , Pignone A , Lotti T et al Cold salts and somatostatin a new combined analgesic treatment for psoriatic arthritis Drugs Exp Clin Res 1992, 18(2) 5361

310. Mazzanti G , Coloni L , De-Sabbata G , Paladini G Methotrexate and cyclosporin combined therapy in severe psoriatic arthritis A pilot study Acta-Derm Venereol Suppl Stockh 19^4, 186 116-117

311. Moll J M, Wright V Psoriatic arthritis Semin Arthr Rheum 1973,3(1) 55-78

312. Moll J M Psoriasis spondilitis clinical, radiological and familial aspects Ros/ roy Soc Мех 1974,67 46-50

313. Moller P , Vinje О Arthropati and sacroiliitis in severe psoriasis Scand J Rheumatol 1980,9(2) 113-117

314. Movsowitz С , Epstein S , Fallon M et al Cyclosporin A in vivo produces severe osteopenia in rat Effect of dose and duration of administration Endocrinology 1988, 123 2571-2577

315. Nafradi L, Varga L Experience with long term low dose methotrexate treatment in rheumatoid arthritis and arthritic psoriasis Orv-Hetil 1995,136(29) 1555-1557

316. Newman E D , Perruque J L , Harrington T M Sulfasalazine therapy in psoriatic arthritis clinical and immunologic response J Rheumatol 1991,18(9) 1379-1382

317. Nilas L Calcium intake and osteoporosis Osteoporosis Nutritional Aspects Eds A P Simopoulos С Galli 1993, 1-26

318. Njeh С F , Boivin С M , Langton С M The role of ultrasound in the assesment of osteoporosis a review Osteoporosis Int 1997,7 7-22

319. Pigatto PD, Gibelli E, Ranza R, Rossetti A Methotrexate in psoriatic polyarthritis Acta-Derm Venereol Suppl Stockh 1994, 186 114-115

320. Porter G G Psoriatic arthritis Plain radiology and other imaging techniques Baillieres Clin Rheumatol 1994,8(2) 465-482

321. Porzio F , Antonelli M , Antonelli S et al Cyclosporin A in the long-term treatment of psoriatic arthritis letter. Br J Rheumatol 1996,35(12) 1331

322. Rasmussen H Effect of combined trerapy with phosphate and calcitonin on bone volume in osteoporosis Met Bone Dis Rel Res 1980,2 107-111

323. Ravn P , Rix M , Andreassen H et al High bone turnover is associatyed with low bone mass and spinal fracture in postmenopausal women Calcif Tissue Int 1997,60 255-260

324. Riccieri V, Sili-Scavalli A, Spadaro A et al Short-term "cyclosporin A" therapy for psoriatic arthritis Acta-Derm Venereol Suppl Stockh 1994,186 94-95

325. Rifas L Bone and cytokines beyond IL- 1, IL-6, and FNO-a Calsif Tissue Int 1999, 64 1-7

326. Ringe Y D, Keller A Osteoporoserisiko bei langzeitiger heparintherapue thromboembolischer erkrankungen in der schwangerschafti praventionsversuch mit ossein-hydroxyapatit Geburtshilfe und Frauenkeilkunde J 1992,52(7) 426-426

327. Ruegseegger P, Dambacher M, Keller A Comparison of treatment effects of osseinhydroxyapatite compound and calcium carbonate in osteoporotic females Osteoporosis Int, 1995, 1(5) 30-34

328. Ruzicka T, Arenberger P . Wagner S et al Psoriasis arthropathia Ann Dermatol Venereol 1993, 120(1) 5-13

329. Salvarani С , Zizzi F , Macchioni P et al Clinical response to auranofin in patients with psoriatic arthritis Clin Rheumatol 1989,8(1) 54-57

330. Sartoris DJ. Resnick D Test of radiogiaphic interpretation Seronegative spondyloarthropathy (psoriatic arthritis) J Foot Surg 1986,25(6) 495-498

331. Sayers M E , Mazanec D J Use of antimalarial drugs for the treatment of psoriatic arthritis Am J Med 1992,93(4) 474-475

332. Schmidt К L , Schumacher F , Lange U Computerized tomography imaging of the lumbar spine in arthroosteitis pustulosa Z Rheumatol 1994,53(2) 86-91

333. Schnabel A , Gross W L Severe pneumonitis as a complication of low-dose methotrexate therapy in psoriasis-associated polyarthritis Dtsch Med Wochenschr 1995,120(36) 12231225

334. Schwartz A M , Leonidas J С Methotrexate osteopathy Skeletal-Radiol 1984, 11(1) 13-16

335. Schwartzman К J, Bowie D M , Yeadon С et al Constrictive bronchiolitis obliterans following gold therapy for psoriatic arthritis Eur Respir J 1995,8(12) 2191-2913

336. Singh M , Riggs В L , Beabout J W, Jowsey J Femoral trabecular pattern index for evaluation of spinal osteoporosis Ann Intern Med 1993,77 63-67

337. Singh Y N , Verma К К , Kumar A , Malaviya A N Methotrexate in psoriatic arthritis J Assoc Physicians India 1994,42(11) 860-862

338. Stein В , Takizawa M , Katz I et al Salmon calcitonin prevents cyclosporin A induced high turnover bone loss Endocrinology 1991, 129 92-98

339. Steinsson К , Jonsdottir I, Valdimarsson H Cyclosporin A in psoriatic arthritis an open study Ann Rheum Dis 1990,49(8) 603-606

340. Stewart P, Green О С , Stern P H Cyclosporin A inhibits calcemic hormone induced bone recorbtion in vitro J Bone Mineral Res 1986,2 285-291

341. Stoeger A , Mur E , Penz-Schneeweiss D et al Technetium-99m human immunoglobulin scintigraphy in psoriatic arthropathy first results Austria Eur J Nucl Med 1994, 21(4) 342-344

342. Sukenik S , Giryes H , Halevy S et al Treatment of psoriatic arthritis at the Dead Sea J Rheumatol 1994,21(7) 1305-1309

343. Taccan h, Spadaro A, Riccien V Correlations between peripheral and axial radiological changes in patients with psoriatic polyarthritis Rev Rhum Engl 1996, 63(1) 17-23

344. Toussirot E, Wendling D Use of methotrexate in spondylarthropathies Review of the literature Rev Med Interne 1996, 17(4) 333-339

345. Veale D J , Ho M , Morley К D Sulphasalazine-induced lupus in psoriatic arthritis Br J Rheumatol 1995,34(4) 383-384

346. Wagner S A , Peter R U , Adam О , Ruzicka T Therapeutic efficacy of oral low-dose cyclosporin A in severe psoriatic arthritis Dermatology 1993, 186(1) 62-67

347. Whiting-O'Keefe Q E , Fye К H., Sack К D Methotrexate and histologic hepatic abnormalities: a meta-analysis. Am. J. Med. 1991; 90(6): 711-716.

348. Yocum D.E. Cyclosporine, FK-506, rapamycin, and other immunomodulators Rheum Dis Clin. North-Am. 1996,22(1) 133-154

349. Zonneveld 1.М., Bakker W.K , Dijkstra P.F et al Methotrexate osteopathy in long-term, low-dose methotrexate treatment for psoriasis and rheumatoid arthritis. Arch. Dermatol. 1996; 132(2): 184-187