Диагностика функционального состояния и степени повреждения почечных канальцев I типа у детей, больных сахарным диабетом I типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Белова, Марина Анатольевна

• Белова, Марина Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Белова, Марина Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Диабетическая нефропатия. Современное состояние 11 проблемы

1.2. Лабораторная диагностика нарушения функции почек 22 Г.2Л.Маркеры нарушения клубочковой фильтрации 23 1.2.2. Маркеры нарушения-функции канальцев

Глава Л. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных детей

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистического анализа

Глава П1. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка функционального состояния и степени 58*» повреждения^ канальцевого аппарата* нефрона у детей,, больных СД1 1 типа с различной длительностью1 заболевания

3.2. Влияние уровня гликемии на функциональное 78 состояние канальцев у больных СД 1 типа

3.3. Оценка лабораторных показателей, характеризующих 90 состояние канальцевого аппарата нефрона у детей, страдающих СД Г типа, с использованием метода кластерного анализа

3:4. Сравнительное определение активности ферментов в 103 нативиой и диализованной моче ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика функционального состояния и степени повреждения почечных канальцев I типа у детей, больных сахарным диабетом I типа»

Актуальность исследования

Сахарный диабет (СД) у детей остается одной из актуальных проблем современной педиатрии; несмотря на достижения последних лет в его диагностике и лечении. Заболевание характеризуется высокой частотой развития осложнений, из которых наиболее тяжелым является диабетическая нефропатия (ДН), развивающаяся в 30-50% случаев и приводящая к хронической почечной недостаточности (ХПН) уже' в детском возрасте. В настоящее время ДН занимает ведущую позицию среди причин терминальной почечной недостаточности, требующей заместительной терапии (Wakai К., Nakai S., Kikuchi К. etal., 2004; Centers for Disease Control and Prevention, 2005; Jones C.A., Krolewski A.S., Rogus J. et al., 2005; ESRD Incidence Study Group, 2006). Доказано, что у лиц, заболевших СД в. детском и. подростковом; возрасте, прогноз- наиболее неблагоприятен (Дедов И.'И. и соавт., 2002; Harvey JIN., Allagoa В., 2004).

Имеющиеся- исследования* функционального состояния почек при I диабете в, основном посвящены, оценке состояния гломерулярного аппарата. Морфо-функциональные изменения клубочков и соответствующие им клинико-лабораторные изменения лежат в основе современной классификации ДН по C.E.Mogensen (19ВЗ). Первые три стадии • нефро-патии развиваются скрыто, без явных клинических проявлений и поэтому их диагностика затруднена. Однако адекватная патогенетическая терапия именно на доклинической стадии ДН может затормозить и даже предотвратить нарушение функции почек при диабете.

Общепризнанным ранним маркером поражения почек при СД является микроальбуминурия (МАУ), появление которой соответствует III стадии ДН. Увеличение альбумина в ультрафильтрате обусловлено, главным образом, поражением клубочков. Однако следует отметить, что МАУ встречается не только при СД, но и при гипертонии, гиперурикемии и ряде других состояний, а также у практически здоровых людей (Хирманов В.Н., 2004). Кроме того, у части больных диабетом структурные нарушения гломерулярного аппарата могут быть выявлены на фоне нормальной экскреции альбумина (Mauer S.M., Bilous R.W., Ellis Е. et al., 1988). В связи с этим в настоящее время остается актуальным поиск ранних маркеров поражения почек при СД.

Одним из подходов к ранней диагностике диабетического поражения почек может служить оценка функционального состояния канальцевого аппарата нефрона. По данным Е. R. Mathiesen и соавт. (1989), функции канальцев при СД нарушаются одними из первых. Важность оценки состояния тубулярного аппарата подтверждают исследования последних лет. Показано, что тубулярные эпителиальные клетки, продуцируя про-воспалительные и профиброгенные медиаторы тканевого повреждения, играют важную патогенетическую роль в процессе формирования тубулоинтерстициального фиброза и, как следствие, в прогрессирующем снижении функции почек (Morii Т., Fujita И, Narita Т. et al., 2003; Mezzano S., Droguett A;, Burgos M.E. et al., 2003). Нарушение функции тубулярного эпителия, вероятно, может вносить определенный вклад и в развитие МАУ, поскольку появление альбумина в моче отражает нарушение баланса между процессами гломерулярной фильтрации и канальцевой реабсорбции данного белка (Рябов СМ., Наточин Ю.В., 1997; Вандер А., 2000; Osicka Т.М., Houlihan С.А., Chan J.G. et al., 2000).

Маркерами поражения канальцевого эпителия принято считать повышение экскреции с мочой низкомолекулярных пептидов - лизоцима, а 1-кислого гликопротеина, (32-микроглобулина, ретинол связывающего белка, которые беспрепятственно фильтруются в почках и должны полностью реабсорбироваться канальцевым эпителием. Непосредственным показателем повреждения канальцев является- экскреция с мочой ферментов ■ почечного происхождения (Хашен Р., Шейх Д., 1981). В зависимости от глубины повреждения в мочу выделяются ферменты, имеющие различную внутриклеточную локализацию, что позволяет оценить глубину и выраженность повреждения нефроцитов (Намазова

0.С.,1996). Имеются данные, что у больных СД повышена экскреция с мочой ферментов эпителия проксимальных канальцев: у-глутамилтранс-пептидазы, N-ацетил-глюкозаминидазы, щелочной фосфатазы, аланин-аминопептидазы (Делекторская JI.H., Окунев Д.Ю., Шестакова М.В., 1990; Gibb D.M., Tomlinson P.A., Dalton N.R. et al., 1989; Mungan N., Yuksel Bi, Bakman M. et al., 2003; Uslu S., Efe В., Alatas O. et al., 2005), однако вопрос о диагностической значимости ферментурии требует дальнейшего изучения.

Повреждение дистального отдела канальцевого аппарата может проявляться снижением концентрационной способности и нарушением аммониогенеза — процесса синтеза и секреции аммиака клетками тубулярного эпителия (Хашен Р., Шейх Д., 1981). В доступной литературе данные о? состоянии секреторной функции' канальцев у детей при СД 1 типа? отсутствуют.

Таким образом, следует признать, что при всей широте публикаций по проблемам поражения почек у больных СД' функциональное состояние тубулярного аппарата изучено недостаточно, особенно на ранних стадиях нефропатии, информация о диагностической значимости некоторых маркеров поражения канальцев противоречива, а комплексные исследования состояния проксимального и дистального отдела канальцев при диабете отсутствуют. Выяснение этих вопросов может иметь важное значение для ранней диагностики и последующей коррекции ДН.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является улучшение ранней диагностики повреждения канальцевого аппарата почек у детей, больных СД 1 типа. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Установить глубину и степень повреждения эпителия проксимальных канальцев и состояние секреторной способности дистального отдела канальцевого аппарата почек у детей, больных сахарным диабетом 1 типа с различной длительностью заболевания.

2. Определить влияние уровня гликемии на функциональное состояние проксимального и дистального отдела тубулярного аппарата при сахарном диабете у детей.

3. Провести оценку лабораторных показателей состояния канальцев методом кластерного анализа для выявления комплекса наиболее информативных критериев поражения ^тубулярного аппарата у больных сахарным диабетом 1 типа.

4. Обосновать целесообразность предварительной очистки мочи от ингибиторов при определении ферментурии у детей с сахарным диабетом.

Научная новизна

Впервые дана- комплексная оценка структурно-функционального состояния тубулярного аппарата у детей, больных СД. Показано, что, начиная с этапа манифестации СД 1 типа, у детей происходит изменение функционального состояния как проксимального, так и дистального отдела канальцев почек. Установлено, что у детей с СД 1 типа с увеличением тяжести и длительности заболевания нарастает выраженность функциональных нарушений канальцев почек.

Установлено, что повышенные уровни органоспецифических ферментов нейтральной а-глюкозидазы и L-аланинаминопептидазы в моче являются ранними маркерами поражения, почек при СД 1 типа, тогда как определение активности у-глютамилтранспептидазы обладает невысокой-диагностической чувствительностью для ранней диагностики ДН у детей.

Впервые для оценки функции почек у детей с СД 1 типа использованы показатели состояния аммониогенеза. Получены новые данные о секреторной способности эпителия дистальных канальцев у детей, больных СД 1 типа. Установлена взаимосвязь между длительностью заболевания, основными клиническими характеристиками пациентов с СД и структурно-функциональными показателями дистальных канальцев.

Показано, что наиболее выраженные изменения функционального состояния тубулярного аппарата наблюдаются у больных СД 1 типа со сниженной интенсивностью аммониогенеза. Уточнена роль нарушений функционального состояния дистального отдела нефрона в изменении показателей электролитного обмена при СД 1 типа.

Практическое значение

Полученные данные расширили возможности ранней диагностики нарушений функции почек у больных СД 1 типа.

Предложен комплекс тестов для оценки функционального состояния проксимального и дистального отдела тубулярного аппарата, который может быть использован, в дополнение к методам оценки функционального состояния клубочков.

У детей, больных СД 1 ' типа, исследование структурно-функционального состояния эпителия канальцев можно рекомендовать в качестве дополнительного критерия оценки степени ренального поражения.

Положения, выносимые на защиту

1. У детей с сахарным диабетом 1 типа наблюдается повышение уровней органоспецифических ферментов - нейтральной а-глюкозидазы и L-аланинаминопептидазы в моче, что свидетельствует о повреждении эпителия проксимальных канальцев. Данные изменения выявляются до развития микроальбуминурии и являются ранним маркером поражения почек. Определение активности у-глютамилтранспептидазы в моче обладает невысокой диагностической чувствительностью для ранней диагностики ДН у детей.

2. У детей, больных сахарным диабетом 1 типа, выявляется взаимосвязь выраженности изменений структурно-функционального состояния канальцев почек с тяжестью и длительностью заболевания. Снижение интенсивности аммониогенеза у больных СД 1 типа является признаком тяжести повреждения тубулярного аппарата.

Внедрение работы

Результаты исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений ОДКБ и МДГКБ г. Оренбурга. Ряд теоретических положений и практических рекомендаций включены в. лекционный» курс и практические занятия для студентов, клинических ординаторов, врачей на кафедрах факультетской' педиатрии с курсами пропедевтики детских болезней; здорового ребенка и общего t ухода и клинической лабораторной и функциональной диагностики ГОУ ВПО' «Оренбургская государственная^ медицинская- академия1 Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального-образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства- по здравоохранению и социальному развитию».

Основные положения диссертации доложены на научно^- практической конференции, посвященной 20 - летию РДКБ (Москва, 2005), III (VII) съезде научного общества специалистов клинической* лабораторной диагностики (Москва, 2005); VII Всероссийской научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа (Оренбург, 2006); V конференции иммунологов Урала (Оренбург, 2006); VIII Всероссийской ежегодной научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2007).

Апробация диссертации проведена на расширенном заседании проблемной комиссии по педиатрии ГОУ ВПО «ОрГМА Росздрава» (22 апреля 2008г.).

Публикации

По теме научного исследования опубликовано 7 работ, 2 из них в центральной печати.

Объем и структура работы

Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 149 страниц машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами, 20 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 182 источника, из них 89 -отечественных и 93 - иностранных.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Белова, Марина Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. У детей, больных сахарным диабетом 1 типа, определяется повышение в моче уровня органоспецифических ферментов нейтральной а-глюкозидазы и L-аланинаминопептидазы, что свидетельствует о повреждении эпителия проксимальных канальцев. Данные изменения выявляются до развития микроальбуминурии и являются ранним маркером поражения почек. Определение активности у-глютамилтранспептидазы в моче обладает невысокой диагностической чувствительностью для ранней диагностики диабетической нефропатии.

2. Активность L-аланинаминопептидазы в большей мере, чем активность нейтральной а-глюкозидазы, отражает влияние нарушений углеводного обмена (гипергликемии, глюкозурии, кетонурии) на состояние эпителия проксимальных канальцев. Активность нейтральной а-глюкозидазы не зависит от степени гипергликемии и может являться самостоятельным критерием повреждения канальцев почек у детей, больных сахарным диабетом 1 типа.

3. У детей, больных сахарным диабетом 1 типа, удаление ингибиторов ферментов из мочи методом диализа в течение 24 часов приводит к значительному снижению активности L-аланинаминопептидазы и У"глютамилтРанспептиДазы- что следует учитывать при определении уровня указанных ферментов в моче при данной патологии.

4. У детей, больных сахарным диабетом 1 типа, на ранних стадиях развития заболевания выявляется повышение активности аммониогенеза в эпителии дистальных канальцев в виде увеличения концентрации азота аммонийных солей (мг/л), концентрации азота аммонийных солей, отнесенной к 1 ммоль креатинина и соотношения NH4+/pH. При длительности заболевания более 2-х лет наблюдается прогрессирующее снижение интенсивности аммониогенеза, обусловленное нарушением синтетической и секреторной способности тубулярного эпителия.

5. При сахарном диабете 1 типа у детей повышение уровня гликемии и увеличение длительности заболевания ассоциируют с нарастанием дисфункции проксимального и дистального отдела канальцевого аппарата почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.У больных сахарным диабетом 1 типа целесообразно проводить определение уровня ферментов нейтральной а-глюкозидазы и L-аланинаминопептидазы в моче начиная с этапа манифестации заболевания для раннего выявления тубулярной дисфункции почек. Активность L-аланинаминопептидазы может служить дополнительным критерием эффективности контроля гликемии.

2. Определение активности аммониогенеза у больного сахарным диабетом в динамике может быть использовано в качестве дополнительного критерия состояния канальцевого аппарата. Прогрессирующее снижение интенсивности аммониогенеза у больных сахарным диабетом 1 типа свидетельствует о нарастании тубулярных нарушений.

3.У детей больных СД 1 типа определение активности L-аланинаминопептидазы в моче рекомендуется проводить в нативной моче.

131

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Белова, Марина Анатольевна, 2008 год

1. Аббакумова О.Н. Модифицированный метод определения некоторых ферментов мочи при диффузных заболеваниях почек / О.Н. Аббакумова, Э.Б. Леви, Л.А. Романчук, Х.М. Рубина // Лабораторное дело. - 1973. -№4.-0.238-240.

2. Абдылдаев Б.И. Отдаленный прогноз: и медико-социальная адаптация больных, при инсулинзависимом сахарном диабете, возникшем в детском возрасте: автореф. дис. докт. мед. наук; М., 1998. - 37 с.

3. Архипов В.В. Клиническая оценка дистальиой ацидификации мочи: влияние протеинурии и новые возможности исследования /В.В. Архипов, А.А. Файбусович //Лабораторное дело. 1986: - №3. - 0.188-189.

4. Балаболкин M.PI. Диабетология /М.И. Балаболкин.- М.: Медицина, 2000. -672с.5; Балтаев У.Б. Показатель аммиака, титрациоииой кислотности и рН мочи у здоровых- детей / У.Б. Балтаев // Лабораторное дело. 1970. - №4. -0.235-237. - f

5. Бархагова В.М. К вопросу о взаимоотношении электролитного обмена и кислотно-щелочного; состояния; при сахарном диабете-// Тер. архив. -1971. т.43., вып.8. - С.57-62.

6. Бондарь И.А. Гликозаминогликаны и диабетическая нефропатия / PI.A. Бондарь, В.В. Климентов // Проблемы эндокринологии. 2004., - Т.50. -№2.-0.29-34.

7. Бондарь И.А. Изменения метаболизма коллагена при диабетической нефропатии / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов // Проблемы эндокринологии. 2005. - Т.51. - №2.-0.23-28.

8. Бондарь И.А. Роль дисфункции клубочковых клеток в развитиидиабетической нефропатии / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов // Проблемы эндокринологии. 2006. - Т.52. - №4. - С.45-49.

9. Бондарь И.А. Уровень в сыворотке и почечная экспрессия молекул межклеточной адгезии ICAM-1 у больных с диабетической нефропатией / И.А.Бондарь, В.В.Климонтов, А.П.Надеев // Gax. диабет. 2007; - №31-G. 18-23.

10. Бондарь Т.П. Лабораторно-клиническая диагностика1 сахарного диабетами; его осложнениш/Т.Ш Бондарь,.Е.Ш Козинец. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 88 е.

11. Вандер А. Физиология почек /А. Вандер. СПб.: Издательство «Питер», 2000. - 256 с.

12. Вилкинсон Д. Принципы и методы диагностической1 энзимологии /Д. Вилкинсон; Пер. с англ. М:: Медицина; 1981. - 624 с.

13. Вялкова А.А. Сахарный?диабет вздетском возрасте: Метод рекомендации-для студентов/А.А., Вялкова, И.И. Саломатина, П.П. Малеева, Л.Ю. Попова; Л;М: Гордиенко, Е.И; Головачева Оренбург, 2001'.-23с:.

14. Габуния Д; Д1 Клинико-диагностическаяь ценность, определения1. У .активности некоторых ферментов в сыворотке крови и в моче больных сахарным диабетом: автореф. дис:. .канд. мед. наук. Тбилиси, 1981. 28с.

15. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом (Методические рекомендации) -М.: Медиа Сфера, 2002. 88 с.

16. Делекторская^ JI.H. Ферменты в моче: диагностические и методические аспекты / JI.H. Делекторская, И.Д. Ертанов, Д.Ю. Окунев //Лабораторное дело. 1988. - №9. - С.3-8.

17. Делекторская JI.H. Значение ферментурии в ранней диагностике диабетической нефропатии / JI.H. Делекторская, Д.Ю. Окунев, М.В. Шестакова // Лабораторное дело. 1990. - №7. - С. 10-14.

18. Длин В.В. Клиническое значение ферментурии при гломерулонефрите удетей / В.В. Длин, Б.П. Мищенко, В.В. Фокеева // Тер. архив: 1986. t1. Т.58. № 8. - С.18-22. '

19. Длин В.В. Клиническое значение ферментурии при заболеваниях почек у детей : автореф. дис.канд. мед. наук. М., 1985. 25с.

20. Долгов В.В. Ферменты в лабораторной диагностике: учеб. пособие / В.В. Долгов, С.С. Раков М.: РМАПО, 2000. - 55 с.

21. Есаян A.M. Оценка выраженности протеинурии // Нефрология. 2004. -Т.8. - №3. - С. 105-106.

22. Ефимов А.С. Иммунные механизмы развития диабетической- нефропатии / А.С. Ефимов, Д.Ч. Таджиева, И.Н. Пишель // Проблемы эндокринологии. 2000. - №5. - С.6-10.

23. Жамбю М. Иерархический кластер-анализ и соответствия / М. Жамбю. -М.: Финансы и статистика, 1988. 342 с.

24. Иванов Д.Д. Хроническая болезнь почек и хроническая почечная недостаточность у детей // Нефрология. 2006. - Т.10. - №3. - С.123-126.

25. Иванов И.И. Введение в клиническую энзимологию /И.И: Иванов, Б.Ф.i

26. Коровкин, И.М. Маркелов. М.: Медицина, 1974. - 277с.

27. Игнатова М.С. Детская нефрология: руководство для врачей / М.С. Игнатова, Е.Ю. Вельтищев. JL: Медицина, 1989. - 456 с.

28. Игнатова М.С. Особенности патологии почек у детей (глава 12). в кн.: Нефрология: руководство для врачей: в 2 т. /под ред. И.Е. Тареевой.- М.: Медицина, 1995.- 496 с.

29. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике /B.C. Камышников. М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 920 с.

30. Касаткина Э.П. Профилактика и лечение поздних осложнений сахарного диабета у детёй и подростков / Э.П. Касаткина, Е.А. Одуд, И.Г. Сичина-ва, Г.И. Сивоус, С.Э. Долль // Проблемы эндокринологии. 2000. - № 1. -С. 3-7.

31. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков/ Э.П.Касаткина. -М.: Медицина, 1996. 240с.

32. Каюков И.Г. Почему скорость клубочковой фильтрации, а не концентрация креатинина в сыворотке крови? / И.Г.Каюков // Нефрология. 2004. -Т. 8. - №4. - С. 99-102.

33. Каюков И.Г. Современные методы функциональной диагностики заболеваний почек: диагностика нарушений водно-солевого гомеостаза / И.Г. Каюков, A.M. Есаян//Нефрология. 2002. -Т. 6. - №1. - С.87-100.

34. Клиническая лабораторная аналитика: в 4 т. /под ред. В.В.Меньшикова. -М.: Лабпресс, 2000. T.III. - 384с.

35. Клинические рекомендации. Эндокринология / под ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 304с.

36. Кондратьева Е.И. Генетические и биохимические механизмы формирования диабетической нефропатии у детей / Е.И. Кондратьева,

37. B.П. Пузырев, Г.А. Суханова, Е.Б. Кравец, JI.B. Спирина, Т.В. Косянкова, Н.В. Тарасенко, Т.В.Ваганова // Пробл. эндокринологии. -2005. Т.51. -№1. - С.30-34.

38. Лавренова Т.П. Определение активности ферментов мочи при поражениях почек / Т.П. Лавренова // Лабораторное дело. 1986. - №7.1. C.430-432.

39. Лавренова Т.П. Ферменты мочи и их значение для- диагностики поражения почек / Т.П.Лавренова//Лабораторное дело.- 1990.- № 7.- С.4-10.

40. Лавренова Т.П. Полиморфизм нейтральной а-глюкозидазы мочи человека / Т.П. Лавренова, И.С. Лукомская //Вопр. мед. химии.- 1983.-№4.- С.91-94.

41. Лукомская И.С. Нейтральная а -глюкозидаза мочи человека как маркер повреждения почек / И.С.Лукомская, Т.П. Лавренова, Н.А.Томилина, М.Л.Зубкин, Н.Д.Фёдорова//Вопр. мед. химии.-1984.-Т.30.-№4.-С.74-77.

42. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия / В.Дж.Маршалл; пер. с англ.-М.-Спб.: «Издательство БИНОМ»-«Невский Диалект», 1999. 368с.

43. Медицинские лабораторные технологии: в 2 т./ под ред. А.И. Карпи-щенко. СПб.: Интермедика, 1999. - Т. 2.- 656 с.

44. Миронова И.И. Общеклинические исследования: моча, кал, ликвор, эякулят /И.И. Миронова, Л.А. Романова, В.В. Долгов. М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005. - 206 с.

45. Морозова В.Т. Мочевые синдромы. Лабораторная диагностика / В.Т. Морозова, И.И. Миронова, Р.Л. Марцишевская. М.: Лабпресс, 2000.- 96 с.

46. Мосс Д.В. Энзимология и медицина / Д.В.Мосс, П.Дж.Баттерворт.- М.:1. Медицина», 1978. 288с.

47. Мошкин А.В. Ферментурия у здоровых детей / А.В. Мошкин, Б.П. Мищенко // Лабораторное дело. 1982. - № 6. - С.8-12.

48. Намазова О.С. Исследование ферментов мочи в диагностике поражений почек / О.С. Намазова // Педиатрия. 1996. - №3. - С.83-86.

49. Нефрология: руководство для врачей: в 2 т. / под ред. И.Е. Тареевой.-М.: Медицина, 1995.- 496 с.

50. Нефрология детского возраста: учебно-методическое пособие /под ред. докт. мед. наук., профессора А.А. Вялковой. Оренбург, 2001. - 150с.

51. Окунев Д.Ю. Клиническая значимость определения активности-ферментов в моче при заболеваниях почек: автореф.дис:.канд.мед. наук. М., 1992. - 13 с.

52. Папаян А.В. Маркеры функции почек и оценка прогрессирования почечной недостаточности // А.В. Папаян, В.В.Архипов, Е.А. Береснева // Тер. архив. 2004. - №4. - С.83-90.

53. Пашинцева Л.П. Исследование Электрофоретической подвижности у-глютамилтранспептидазы сыворотки в агаре, агарозе и на целлюлозоацетатных мембранах /Л.П. Пашинцева, А.Н. Воронина // Лабораторное дело. 1981. - №3. - С.143-146.

54. Плетнева Н.Г. Химико-микроскопические методы исследования биологических материалов /Н.Г. Плетнева, Л.М. Пименова // Клиническая лабораторная аналитика. Том III. (под ред. В.В.Меньшикова) М.: Лабпресс, - 2000. - 384с.

55. Подгребельный А.Н. Роль фибробластов в развитии сахарного диабета и его осложнений / А.Н. Подгребельный, О.М. Смирнова, И.И. Дедов // Пробл. эндокринологии. 2005. - Т.51. - № 2. - С.14-22.

56. Ржанникова Е.В. Распространенность сахарного диабета среди населения Оренбургской области /Е.В. Ржанникова, Н.Ю. Перепелкина // Информационный архив. 2007. - Том 1. - №1. - С.13-14.

57. Ройтберг Г.Е. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов /Т.Е. Ройтберг, А.В. Струтынский. -М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 1999. 622 с.

58. Рябов С.И. Функциональная нефрология / С.И. Рябов, Ю.В. Наточин. -СПб.: Лань, 1997. 304 с.

59. Сабодаш А. Б. Сравнение различных методик определения остаточной функции почек / А.Б. Сабодаш, М.С. Команденко, Г.Д. Шостка // Нефрология. 2005. - Т.9. - №2. - С.61-66.

60. Сахарный диабет у детей и подростков /И.И. Дедов и др. М.: Универсум Паблишинг, 2002. - 392с.

61. Смирнов А.В. Эпидемиология и социально экономические аспекты хронической болезни почек / А.В. Смирнов, В.А. Добронравов, И.Г. Каюков, А.Ш.Бодур-Ооржак, А.М.Есаян, А.Г.Кучер //Нефрология. 2006. -Т. 10. -№1.-С.7-13.

62. Терентьева Е.А. Клиническое значение определения метаболических показателей для раннего выявления диабетической нефропатии у детей : автореф. дис. .канд.мед.наук. М., 1997. - 22 с.

63. Титов В.Н. Микроальбуминурия: патофизиология, диагностическое значение и методы, исследования / В.Н. Титов, А.В. Тарасов // Тер. архив. 1988. - № 6. - С. 134-140.

64. Томилина Н.А. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек / Н.А.Томилина, Б.Т.Бикбов // Тер.архив. 2005. - № 6. - С.87-92.i

65. Ушакова Ю.В. Характеристика функционального состояния почек у детей с диабетической нефропатией / Ю.В. Ушакова, И.И. Саломатина, Е.П. Кулагина // Нефрология и диализ. 2007.- Т.9., №3. - С.362.

66. Фоменко Г.В. Клинико-диагностическое значение энзимурии / Г.В. Фоменко, Г.Г. Арабидзе, В.Н. Титов // Тер. архив.- 1991. № 6. - С.142-145.

67. Фролов Б.А. Физиология и патология кислотно-основного состояния / Б.А. Фролов. М.: Медицина, 1998. - 260с.

68. Хашен Р. Новые методы определения аминопептидаз / Р.Хашен // Лабораторное дело. 1970. - № 9. - С. 535-540.

69. Хашен Р. Очерки по патологической биохимии / Р. Хашен, Д. Шейх. -М.: Медицина, 1981. 207с.

70. Хирманов В.Н. Факторы риска: микроальбуминурия / В.Н. Хирманов // Тер. архив. -2004. №9. С.78-84.

71. Шейман Д.А. Патофизиология почки / ДжеймсА. Шейман. М.-СПб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский Диалект», 1999. - 206 с.

72. Шестакова М. В. Диагностика доклинической стадии диабетической нефропатии: автореф. дис. канд. мед.наук. М., 1990. - 22 с.

73. Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы вмире и в России / М.В. Шестакова, Ю.И.Сунцов, И.И. Дедов // Сахарный диабет. 2001.- №3. - С.2-4.

74. Шестакова М.В. Факторы риска прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа / М.В. Шестакова, JI.B. Кошель, В.А.Вагодин, И.И. Дедов // Тер. архив. 2006. - № 5. - С.60-64.

75. Шестакова М.В. Многокомпонентный подход к лечению сахарного диабета и его осложнений // Тер. архив. 2006. - №10. - С.33-36.

76. Эндокринология/под ред Н.Лавина. Пер. с англ. М.:«Практика», 1999.-1128с.

77. Эмануэль В.Л. Критерии оценки функционального состояния почек / В.Л.Эмануэль // Справочник заведующего КДЛ. 2007. - №3. - С. 11-27.

78. Эмануэль В.Л. Критерии оценки функционального состояния почек / В.Л.Эмануэль //Справочник заведующего КДЛ.- 2007,- №4. С.43-51.

79. Эрман М.В. Нефрология детского возраста в схемах и таблицах / М.В. Эрман СПб.: Специальная литература, 1997. - 184с.

80. Хейль В. Референтные пределы у взрослых и детей. Преаналитические предосторожности / В. Хейль, Р.' Коберштейн, Б. Цавта. Пер. с англ. В.В.Меньшикова. М.: Лабпресс, 2001. - 176 с.

81. Abbate M., Benigni A., Bertani Т., Remuzzi G. Nephrotoxicity of increased glomerular protein traffic // Nephrol Dial Transplant.-1999,- №14.-P.304-312.

82. Akerblom H.K. The epidemiology of vascular complications in Juvenile Diabetes prognosis of diabetes in children an update on early and late complications // Pediatric and adolescent endocrinology. 1989. - Vol. 18. - P. 1-7.

83. D'Amico G. Tubulo-interstitial damage in glomerular diseases: its role in the progression of the renal damage //Nephrol Dial Transplant. 1998. - №13(1).- Р.80-85.

84. Andersen A.R., Christiansen J.S., Andersen J.K., Kreiner S., Deckert T. Diabetic nephropathy in Type 1 (insulin-dependent) diabetes: an epidemiological study // Diabetologia. 1983.- 25(6). - P. 496-501.

85. Anders H.J., Vielhauer V., Schlondorff D. Chemokines and chemokine receptors are involved in the resolution or progression of renal disease // Kidney Int. 2003. - № 63. - P.401-415.

86. Baricos W.H., Cortez S.I., Deboisblanc M., Xin S. Transforming growth factor p is a potent inhibitor of extracellular matrix degradation by cultured human mesangial cells // J Am Soc Nephrol. 1999.- № 10.- P.790-795.

87. Beirut G., Bouhamck K., Fabbri P. et al. Microalbuminuria as a predictor of a drop in glomerular filtration fate in subjects with non-insulin dependent diabetes mellitus and hypertension // Clin. Nephrol.- 1997.- №48. P. 92-97.

88. Bohle A., Wehrmann M., Bogenschutz O., Batz C., Mtiller C.A., Muller G.A. The pathogenesis of chronic renal failure in diabetic nephropathy. Investigation of 488 cases of diabetic glomerulosclerosis // Pathol Res Pract.-1991.-№187.- P.251-259.

89. Burchardt U., Haschen R.J., Krosch H. Clinical usefulness of enzyme determinations in urine // Curr Probl Clin Biochem.-1979.- №9.- P. 106-112.

90. Burchardt U., Peters J.E., Neef L., Thulin H., Grundig C.A., Haschen R.J. Diagnostic value of urinary enzyme determination // Z Med Lab Diagn.-1977.-№18(3)- P.190-212.

91. Centers for Disease Control and Prevention: Incidence of end-stage renal disease among persons with diabetes United States, 1990-2002 // MMWR Morb Mortal Wkly Rep.- 2005. - №54(43). - P.1097-1100.

92. Chen H.C., Chen C.A., Guh J.Y., Chang J.M., Shin S.J., Lai Y.H. Altering expression of a3|31 integrin on podocytes of human and rats with diabetes // Life Sci. 2000. - Vol. 67, N 19. - P. 2345-2353.

93. Cohen M.P., Lautenslager G.T., Shearman C.W. Increased collagen IV excretion in diabetes. A marker of compromised filtration function // Diabetes Care. 200Г. - №24(5).- P.914-918.

94. Dahlquist G., Rudberg S. The prevalence of microalbuminuria in diabetic children and adolescents and its relation to puberty // Acta Paediatr Scand.-1987. №76(5).- P.795-800.

95. Dalla Vestra M., Masiero A., Roiter A. M., Sailer A., Crepaldi G., Fioretto P. Is podocyte injury relevant in diabetic nephropathy? Studies in patients with Type 2 Diabetes // Diabetes. 2003.-Vol.52.- P. 1031-1035.

96. Eddy A.A. Proteinuria and interstitial injury // Nephrol Dial Transplant. -2004. -№19. P.277-281.

97. Fioretto P., Bruseghin M., Berto I., Gallina P., Manzato E., Mussap M. Renal protection in diabetes: role of glycemic control // J Am Soc Nephrol. 2006. -№17(4 Suppl 2). - P.86-89.

98. Fish A.J., Rich S.S., Miller M.E., Russell G., Mauer M. Cellular basis ofdiabetic nephropathy: 1. Study design and renal structural-functional relationships in patients with long-standing type 1 diabetes. // Diabetes.-2002. №51(2). - P.506-513.

99. Friedman E.A. Renal failure in diabetes: a substantive problem in provision of health care // Verh К Acad Geneeskd Belg.- 1989. №51(2).- P. 149-151.

100. Gibb D.M., Tomlinson P.A., Dalton N.R., Turner C., Shah V., Barratt T.M. Renal tubular proteinuria and microalbuminuria in diabetic patients // Arch Dis Child.- 1989. №64(1). - P.129-134.

101. Giovanetti S., Barsotti G. In defence of creatinine clearance // Nephron, -1992. № 59. - P.l 1 - 14.

102. Gretz N.M. How to assess the rate of progression of chronic renal failure in children? //Pediatr. Nephrol.- 1994. -№ 8. P.499-504.

103. Gretz N., Braun C., Strauch M. Determination of inulin clearance by using a single-sample method // Clin. Nephrol. 1993. - №40. - P. 124.

104. Haneda M., Koya D., Isono M., Kikkawa R. Overview of glucose signaling in mesangial cells in diabetic nephropathy //J Am Soc Nephrol. 2003. -№14(5). - P.1374-1382.

105. Harvey J.N., Allagoa B. The long-term renal and retinal outcome of childhood-onset Type 1 diabetes // Diabet Med.- 2004. №21(1). - P.26-31.

106. Hovind P., Rossing P., Tarnow L., Toft H., Parving J., Parving H.H. Remission of nephrotic-range albuminuria in type 1 diabetic patients //Diabetes Care.- 2001. -№ 24(11). P. 1972-1977.

107. Hovind P., Tarnow L., Rossing K., Rossing P., Eising S.3 Larsen N., Binder C., Parving H.H. Decreasing incidence of severe diabetic microangiopathy in type 1 diabetes // Diabetes Care.- 2003. № 26(4). - P. 1258-1264.

108. Hovind P., Tarnow L., Rossing P., Jensen B.R., Graae M., Torp I., Binder C.,

109. Parving H.H. Predictors for the development of microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes: inception cohort study //Br. Med. J.- 2004. № 328. -P. 1105-1112.

110. Jenkins A.J., Lyons T.J., Zheng D., Otvos J.D., Lackland D.T., McGee D., Garvey W.T., Klein R.L.; DCCT/EDIC Research Group. Lipoproteins in the DCCT/EDIC cohort: associations with diabetic nephropathy // Kidney Int.-2003. № 64(3). - P.817-828.

111. Jones C.A., Krolewski A.S., Rogus J., Xue J.L., Collins A., Warram J.H. Epidemic of end-stage renal disease in people with diabetes in the United States population: do we know the cause?// Kidney Int. 2005.- №67(5). -P.1684-1691.

112. Jung K., Scholz D., Diego J., May G. Urinary enzyme excretion in diseases of the internal organs // Z.gesinn.Med.-1983.- Bd 38.- P.581-593.

113. Krolewski A.S., Warram J.H., Christlieb A.R., Busick E.J., Kahn C.R. The changing natural history of nephropathy in type I diabetes // Am J Med.-1985.- № 78(5). -P.785-794.

114. Krolewski A.S., Warram J.H., Christlieb A.R. Hypercholesterolemia a determinant of renal function loss and deaths in IDDM patients with nephropathy // Kidney Int Suppl. - 1994. - №45. - P. 125-131.

115. Lane P.H. Diabetic kidney disease: impact of puberty // Am J Physiol Renal Physiol. 2002. - № 283(4). - P.589-600.

116. Langham R.G., Kelly D.J., Gow R.M., Zhang Y., Cordonnier D.J., Pinel N., Zaoui P., Gilbert R.E. Transforming growth factor-beta in human diabetic nephropathy: effects of ACE inhibition // Diabetes Care. 2006.- №29(12). -P.2670-2675.

117. Lee E.Y., Shim M.S., Kim M.J., Hong S.Y., Shin Y.G., Chung C.H.

118. Angiotensin II receptor blocker attenuates overexpression of vascular endothelial growth factor in diabetic podocytes // Exp Mol Med. 2004. -№36(1). -P.65-70.

119. Levey A.S. Measurement of renal function in chronic renal disease // Kidney Int.- 1990. -№ 38. P.167-184.

120. Makino H., Ikeda S., Haramoto Т., Ota Z. Heparan sulfate proteoglycans are lost in patients with diabetic nephropathy //Nephron.-1992.- №61(4).- P.415-421.

121. Maruhn D. Diagnostic Significance of Enzymes and Proteins In Urine.-Borne, 1979.-P. 135.

122. Mathiesen E.R., Nex0 E., Hommel E., Parving H.H. Reduced urinary excretion of epidermal growth factor in incipient and, overt diabetic nephropathy // Diabet Med.- 1989.- №6(2). P. 121-126.

123. Mauer S.M., Bilous R.W., Ellis E., Harris R., Steffes M.W. Some lessons from the studies of renal biopsies in patients with insulin-dependent diabetesmellitus //J Diabet Complications.-1988.- №2(4). P.197-202.t * *

124. Meyer T.W. Tubular injury in glomerular disease // Kidney Int. 2003. -№63. - P.774-787.

125. Mogensen С E., Chachati A., Christensen С. K. et al. Microalbuminuria: An early marker of renal involvement in diabetes // Uremia Invest. 1986. - №9. -P.85-95.

126. Morrish N. J., Wang S.L., Stevens L.K., Fuller J.H., Keen H. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes //Diabetologia. 2001. - Sep.44, Suppl 2. - P.14-21.

127. Mungan N., Yuksel В., Bakman M., Topaloglu A.K., Ozer G. Urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase activity in, type I diabetes mellitus // Indian Pediatr.- 2003. №40(5). - P.410-414.

128. Nerlich A., Schleicher E. Immunohistochemical localization of extracellular matrix components in human diabetic glomerular lesions // Am J Pathol.-1991. №139(4). - P.889-899.

129. Nordwall M., Hyllienmark L., Ludvigsson J. Early diabetic complications in a population of young patients with type 1 diabetes mellitus despite intensive treatment // J Pediatr Endocrinol Metab.- 2006.- №19(1). P.45-54.

130. Okada M., Takemura Т., Yanagida H;, Yoshioka K. Response of mesangiab cells to low-density lipoprotein and angiotensin II in diabetic (OLETF) rats // Kidney Int. -2002. Vol. 61, N4. -P.l 13-124.r

131. Osicka T.M., Houlihan C.A., Chan J.G., Jerums G., Comper W.D. Albuminuria in patients with type 1 diabetes is directly linked to changes in the lysosome-mediated degradation of albumin during renal passage // Diabetes. 2000. - №49(9). - P. 1579-1584.

132. Pagtalunan M.E., Miller P.L., Jumping-Eagle S., Nelson R.G., Myers B.D., Rennke H.G., Coplon N.S., Sun L., Meyer T.W. Podocyte loss and progressive glomerular injury in Type II Diabetes // J.Clin.Invest.-1997.-Vol.99, №2.- P.342-348.

133. Patari A., Forsblom C., Havana M., Taipale H., Groop P.H., Holthofer H. Nephrinuria in diabetic nephropathy of type 1 diabetes // Diabetes. 2003.-52(12). - P.2969-2974.

134. Razzaque M.S., Koji Т., Taguchi Т., Harada Т., Nakane P.K. In situ localization of type III and type IV collagen-expressing cells in human diabetic nephropathy // J Pathol.- 1994. №174(2). - P. 131-138.

135. Razzaque M.S., Koji Т., Harada Т., Taguchi T. Identification of type VI collagen synthesizing cells in human diabetic glomerulosclerosis using renal biopsy sections // Anal Cell Pathol. 1997. - №15(3). - P.175-181.

136. Remuzzi G., Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies //The New England Journal of Medicine. 1998. - № 12. - P. 1448-1456.

137. Rossing P., Astrup A.S., Smidt U.M., Parving H.H. Monitoring kidney function in diabetic nephropathy // Diabetologia. 1994.- №37. - P.708-712.

138. Rossing P., Hougaard P., Parving H.H., Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in type 1 diabetic patients: a 10-year prospective observational study // Diabetes Care.-2002. №25(5). -P.859-864.

139. Rudberg S., Osterby R. Diabetic glomerulopathy in young IDDM patients // Horm Res.- 1998.- №50(suppl 1). P. 17-22.

140. Samikkannu Т., Thomas J.J., Bhat G.J., Wittman V., Thekkumkara T.J. Acute effect of high glucose on long-term cell growth: a role for transient glucose increase in proximal tubule cell injury // Am J Physiol Renal Physiol.- 2006. -№291(1). -P.162-175.

141. Schrijvers B.F., Flyvbjerg A., De Vriese A.S. The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in renal pathophysiology // Kidney Int. 2004. -№65(6). -P.2003-2017.

142. Segerer S., Nelson P., Schlondorff D. Chemokines, chemokine receptors and renal disease: from basic science to pathophysiologic and therapeutic studies // J Am Soc Nephrol. 2000. - №11. - P.152-176.

143. Singh R., Song R.H., Alavi N., Pegoraro A.A., Singh A.K., Leehey D.J. High glucose decreases matrix metalloproteinase-2 activity in rat mesangial cellsvia transforming growth factor-betal // Exp NephroL-2001. №9(4).- P.249-257.

144. Steffes M.W., Schmidt D:, McCrery R., Basgen J.M.; International Diabetic Nephropathy Study Group. Glomerular cell number in normal subjects and in type 1 diabetic patients // Kidney Int.- 2001. №59(6). - P.2104-2113.

145. Svensson M., Eriksson J.W., Dahlquist G. Early glycemic control, age at onset, and development of microvascular complications in childhood-onset type 1 diabetes: a population-based study in northern Sweden // Diabetes Care.- 2004. №27(4). - P.955-962.

146. Thomas M.C., Burns W.C., Cooper M.E. Tubular changes in early diabetic nephropathy //Adv Chronic Kidney Dis.- 2005.- №12(2). P. 177-186.

147. Trollfors В., Alestig К., Jagenburg R. Prediction of glomerular filtration rate from serum creatinine, age, sex and body weight // Acta Med. Scand. 1987. -№ 221. - P.495-498.

148. Umezono Т., Toyoda M., Kato M., Miyauchi M., Kimura M., Maruyama M., Honma M., Yagame M., Suzuki D. Glomerular expression of CTGF, TGF-beta 1 and type IV collagen in diabetic nephropathy // J Nephrol. 2006. -№19(6).-P.751-757.

149. Urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase in children with diabetes as an early marker of diabetic nephropathy // East Mediterr Health J. 2002. -№8(1). - P.24-30.

150. Uslu S., Efe В., Alatas O., Kebapci N., Colak O., Demirustu C., Yoruk A. Serum cystatin С and urinary enzymes as screening markers of renal dysfunction in diabetic patients // J Nephrol.- 2005 №18(5). P.559-567.

151. Vernier R.L., Steffes M.W., Sisson-Ross S., Mauer S.M. Heparan sulfate proteoglycan in the glomerular basement membrane in type 1 diabetes mellitus // Kidney Int.- 1992.- №41(4). P.1070-1080.

152. Walser M. Assessing renal function from creatinine measure ments in adults with chronic renal failure // Am J Kidney Dis.- 1998.- № 32. P.23-31.

153. Waz W.D., Quattrin Т., Feld L.G. Serum creatinine, height, and weight do notpredict glomerular filtration rate in children with IDDM // Diabetes Care. -1993.-№16-P. 1067-1070.

154. Wellwood J.M., Price R.G., Ellis B.G., Thompson A.E. A note on the practical aspects of the assay of N-acetyl-beta-glucosaminidase in human urine // Clin Chim Acta. 1976. - №69(1) - P.85-91.

155. White K.E., Bilous R.W., Marshall S.M., El Nahas M., Remuzzi G., Piras G., De Cosmo S., Viberti G. Podocyte number in normotensive type 1 diabetic patients with albuminuria // Diabetes.- 2002.- №51(10) P.3083-3089.

156. Zhang L., Krzentowski G., Albert A., Lefebvre P.J. Factors predictive of nephropathy in DCCT Type 1 diabetic patients with good or poor metabolic control // Diabet Med. 2003. - № 20(7) - P.580-585.