Диагностическое значение саркопении в оценке фильтрационной функции почек у больных хронической сердечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Ахметшин Ильгам Марсович

• Ахметшин Ильгам Марсович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Ахметшин Ильгам Марсович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Саркопении и хроническая болезнь почек при хронической сердечной недостаточности

1.2 Диагностические критерии, классификация и патогенез саркопении

1.3 Методы оценки мышечной массы

1.4 Методы оценки фильтрационной функции почек

1.5 Особенности возрастных изменений почек и течения ХБП у людей пожилого возраста

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика обследованных больных

2.2 Методы исследования

2.3 Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Характеристика пациентов

3.2. Показатели биохимического исследования крови

3.3 Исследование стандартизованных величин скорости клубочковой фильтрации

3.4 Оценка тяжести нарушений фильтрационной функции почек (стандартизованные величины)

3.5 Исследование абсолютных величин скорости клубочковой фильтрации

3.6 Оценка тяжести нарушений фильтрационной функции почек (абсолютные величины)

3.7 Введение поправки при расчете скорости клубочковой фильтрации у больных хронической сердечной недостаточностью и саркопенией

3.8 Ультразвуковой метод диагностики саркопении у больных хронической сердечной недостаточностью старше 60 лет

3.9 Взаимосвязи между концентрацией маркеров клубочковой фильтрации с данными ультразвукового исследования мышц конечностей

3.10 Алгоритм диагностики саркопении и оценки скорости клубочковой фильтрации у больных хронической сердечной недостаточностью

стационарного профиля

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическое значение саркопении в оценке фильтрационной функции почек у больных хронической сердечной недостаточностью»

Актуальность темы исследования

Актуальность хронической сердечной недостаточности (ХСН) обуславливается широкой распространенностью в Российской Федерации, особенно среди лиц старше 60 лет, и высокой смертностью, несмотря на значительные достижения современной кардиологии [17].

Хроническая болезнь почек (ХБП) встречается у 32-51% больных ХСН, неблагоприятно влияя на ее течение и прогноз [179; 196]. Одним из наиболее широко используемых критериев ХБП является персистенция в течение 3 месяцев и более расчетной СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 по уравнению СКВ-БР1 [7]. Особенностью ХБП у людей старше 60 лет является высокая частота ее нормоальбуминурической формы (80%) [180]. Данное обстоятельство вкупе с важностью достоверного расчета абсолютной величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) для безопасного применения лекарственных средств при терапии ХСН диктует необходимость точной оценки фильтрационной функции почек.

Мышечная масса - главная неСКФ-зависимая детерминанта, определяющая концентрацию креатинина крови [212; 237]. Саркопения, как синдром генерализованной мышечной атрофии, ассоциированный со старением и/или тяжелыми заболеваниями, обнаруживается у 19,5-33% больных ХСН, в том числе у половины больных с дилатационной кардиомиопатией [70; 163; 202]. Саркопения распространена не только среди больных ХСН старше 60 лет, но и молодого и среднего возраста, выступая также в качестве независимого предиктора плохого прогноза [164; 208].

В 2012 г. КБЮО впервые было рекомендовано уравнение СКВ-БР1сг-сув для подтверждения диагноза ХБП, а уравнение СКВ-БР1сув при состояниях, в которых имеются отклонения в мышечной массе в большую или меньшую сторону [30].

Опираясь на результаты многочисленных исследований, в которых

показано расхождение расчетных СКФ между уравнениями CKD-EPIcys и CKD-EPIcr, с помощью клиренсовых референтных методов продемонстрирована большая достоверность цистатина С, как маркера СКФ для лиц пожилого возраста и больных ХСН [67; 84; 168; 226].

Характер и степень влияния саркопении на точность расчета СКФ по формуле CKD-EPIcr остаются открытым вопросом. Но очевидно одно -саркопения, как патология мышечной системы, является значимым фактором, определяющим уровень креатининемии, что требует соответствующего изучения, особенно у больных ХСН.

Другой стороной проблемы является корректная оценка состояния мышечной массы, что необходимо для диагностики саркопении. Основными инструментальными методами выявления саркопении в настоящее время являются двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА) всего тела и визуальный анализ одного среза туловища при компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Более доступный ультразвуковой метод остается в рамках разрабатываемого, хотя и обладает большим потенциалом для внедрения в практику [162; 221; 232]. Имеющиеся публикации о применении ультразвукового исследования (УЗИ) для диагностики саркопении носят единичный и незавершенный характер, а предлагаемые алгоритмы обладают низкой точностью. Между тем, разработка удобного протокола ультразвукового исследования с высокой точностью количественной оценки мышечной массы могли бы решить проблему диагностики саркопении в рутинной клинической практике.

Итак, можно обозначить две актуальные проблемы, связанные с саркопенией у больных ХСН. Первая - отсутствие сведений о надежности оценки фильтрационной функции почек по уровню креатининемии у больных саркопенией. А вторая - дефицит доступных методов ее диагностики с позиций оценки мышечной массы.

Степень разработанности темы исследования

Снижение фильтрационной функции почек у больных ХСН широко

изученная проблема, где вполне ясны ее распространенность и прогноз [127; 150; 196]. В многочисленных публикациях описана слабая диагностическая функция креатинина в роли маркера клубочковой фильтрации у лиц пожилого возраста, иногда значительно уступающая цистатину С крови [120; 125; 214].

В отношении популяции больных ХСН имеются единичные исследования, где четко показано, что оценка СКФ по креатинину обладает низкой чувствительностью в диагностике ХБП, а качество более оптимального маркера свойственно цистатину С [84]. Притом нормокреатининемия у тяжелых больных обладает негативным прогностическим свойством, отражая уже критическое падение мышечной массы, и перестает быть надежным инструментом оценки функции почек [236].

В доступной литературе отсутствуют данные о влиянии саркопении на диагностику ХБП и абсолютные величины СКФ и в частности у больных ХСН. Ряд исследований показывают, что изменения креатининемии и мышечной массы носят взаимосвязанный характер вне зависимости от выраженности ХБП [161; 211; 237].

Практически все исследования, посвященные ультразвуковой оценке мышечной массы, проводились на здоровых лицах молодого или среднего возраста, а если проводились на пожилых, то не изучались их диагностические возможности в отношении выявления саркопении [94; 99; 175].

Таким образом, нам представляется перспективной и весьма актуальной оценка влияния саркопении на расчетные показатели СКФ у больных ХСН и диагностику ХБП.

Немаловажной задачей является разработка простого, быстрого и полноценного УЗ-протокола оценки мышц с расчетом мышечной массы, что можно использовать для диагностики саркопении и дальнейшего наблюдения за мышечной массой в процессе лечения. Данное обстоятельство будет фактором для популяризации знаний о саркопении путем широкого внедрения этого метода диагностики в клиническую практику.

Цель исследования

Изучить влияние саркопении на оценку фильтрационной функции почек и возможности ультразвукового исследования мышц в диагностике саркопении у больных хронической сердечной недостаточностью.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность саркопении среди больных хронической сердечной недостаточностью старше 60 лет в условиях терапевтического стационара.

2. Изучить влияние саркопении на расчетную скорость клубочковой фильтрации у больных хронической сердечной недостаточностью.

3. Разработать ультразвуковой способ диагностики саркопении у больных хронической сердечной недостаточностью.

4. Разработать способы коррекции величины скорости клубочковой фильтрации при ее расчете по уровню креатинина у больных хронической сердечной недостаточностью и саркопенией.

Научная новизна исследования

Впервые в Российской Федерации изучена распространенность саркопении среди больных хронической сердечной недостаточностью старше 60 лет в условиях терапевтического стационара. Впервые изучено влияние саркопении на оценку скорости клубочковой фильтрации по уровням креатинина и цистатина С крови у данных больных.

Предложена поправка при расчете скорости клубочковой фильтрации по сывороточному креатинину у больных хронической сердечной недостаточностью и саркопенией.

Разработан алгоритм ультразвукового исследования мышц и модели расчета аппендикулярной тощей массы для диагностики саркопении у больных хронической сердечной недостаточностью.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показана высокая распространенность саркопении среди больных хронической сердечной недостаточностью старше 60 лет в условиях терапевтического стационара. Установлено, что саркопения является фактором, демонстрирующим более высокие показатели расчетной скорости клубочковой фильтрации при ее оценке традиционным способом по сравнению с расчетами, основанными на уровне сывороточного цистатина С. Показано маскирующее влияние саркопении на верификацию тяжелых форм нарушения фильтрационной функции почек у больных хронической сердечной недостаточностью при использовании расчетов скорости клубочковой фильтрации, основанных на креатинине крови по сравнению с цистатином С крови.

Показана целесообразность использования для расчета клубочковой фильтрации у больных саркопенией цистатина С крови. Расчет скорости клубочковой фильтрации по креатинину у больных саркопенией и хронической сердечной недостаточностью требует внесения поправки, позволяющей с достаточной диагностической чувствительностью, специфичностью и точностью выявлять у них более тяжелые степени нарушения фильтрационной функции почек.

Предложенный способ диагностики саркопении на основе ультразвукового исследования мышц дает перспективы для широкого использования в повседневной клинической практике благодаря безопасности и высокой точности оценки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Среди больных хронической сердечной недостаточностью старше 60 лет в условиях терапевтического стационара отмечается высокая распространенность синдрома саркопении.

2. Синдром саркопении у больных хронической сердечной недостаточностью представляется значимым фактором, влияющим на оценку скорости клубочковой фильтрации по сывороточной концентрации креатинина.

3. Использование сывороточной концентрации цистатина С у больных хронической сердечной недостаточностью и саркопенией повышает выявляемость нарушений фильтрационной функции почек.

4. Разработанный протокол ультразвукового исследования мышц обладает высокой диагностической точностью при выявлении саркопении у больных хронической сердечной недостаточностью, если в качестве стандарта рассматривать двуэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию.

Методология и методы исследования

В диссертации применялись общенаучные (анализ и синтез данных) и частно научные (клинический, эпидемиологический, инструментальный, лабораторный, статистический) методы.

Работа представляет собой поперечное клиническое одноцентровое исследование, решающее проблему влияния фактора саркопении на оценку фильтрационной функции почек у больных хронической сердечной недостаточностью и исследование возможностей ультразвуковой оценки мышечной массы при диагностике саркопении.

Объект исследования: больные хронической сердечной недостаточностью старше 60 лет.

Предмет исследования: показатели фильтрационной функции, рассчитанные по креатинину и/или цистатину С крови, мышечная масса, оцененная с помощью двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии и ультразвукового исследования.

Подробная характеристика групп и статистические методы изложены в главе «Материал и методы».

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность данных основывается на достаточном объеме и сопоставимости выборок, строгом соблюдении критериев исключения, высокой

информативности методик исследования. Математические методы обработки данных были адекватны поставленным задачам.

Исходя из намеченных целей и задач определялся дизайн исследования. Выводы и рекомендации аргументируются полученными результатами исследования.

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренних болезней», посвященной 35-летию Клинического госпиталя МСЧ МВД России по г. Санкт-Петербургу и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2019), всеармейской научно-практической конференции «Актуальные вопросы военно-полевой терапии» (Санкт-Петербург, 2019).

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК.

Внедрение результатов работы

Научные положения и практические рекомендации используются в повседневной работе клиники госпитальной терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Личное участие автора

Автор самостоятельно проводил физикальное обследование, функциональные тестирования, антропометрию, выполнял ультразвуковое исследование мышц, эхокардиографию. Принимал активное участие при выполнении двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на костном денситометре.

Автором самостоятельно выполнены отбор пациентов, создана электронная база данных, проведена статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов.

По результатам исследования после анализа полученных данных были сформулированы выводы и предложены практические рекомендации.

Структура и объем работы

Диссертация выполнена на 149 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных материалам и методам, результатам исследования, их обсуждению, а также выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 24 рисунками. Список литературы составляет 248 источников, из них 17 отечественных и 231 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Саркопении и хроническая болезнь почек при хронической сердечной

недостаточности

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) определяется как синдром, развивающийся в результате нарушения способности сердца к наполнению и/или опорожнению, протекающий в условиях нарушения баланса вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогормональных систем; сопровождающийся неадекватной перфузией органов и тканей организма и проявляющийся комплексом симптомов: одышкой, слабостью, сердцебиением, повышенной утомляемостью и задержкой жидкости в организме (отечным синдромом) [6].

В Российской Федерации с 1998 г. по 2014 г. отмечается стабильный рост численности больных ХСН с 4,9% (в 1998 г.) до 10,2% (в 2014 г.), с одновременным увеличением доли пациентов с Ш-1У функциональным классом (ФК) ХСН - с 1,2% (1 млн 760 тысяч в 1998 г.) до 4,1% (5 млн 997 тысяч в 2014 г.). К 2015 г. абсолютное количество больных ХСН в России составило 14 млн 919 тысяч человек со средним возрастом 69,9±12,2 лет (более 65% из них были старше 60 лет), а годичная смертность госпитализированных лиц составляла 25,1%. [6; 17]. Наряду с общемировыми тенденциями к постарению населения в России ожидается дальнейший рост численности больных ХСН на фоне роста лиц пожилого и старческого возраста.

К актуальному возраст-ассоциированному заболеванию и гериатрическому синдрому относится саркопения. Саркопения - это синдром, характеризующийся прогрессирующей потерей массы и функции скелетных мышц с увеличением риска неблагоприятных событий (снижение качества жизни, инвалидизация и смерть) [203; 209]. В сентябре 2016 г. она была включена в Международную классификацию болезней X пересмотра как отдельное заболевание с присвоением кода «М62.84». Саркопению, как и все гериатрические заболевания, отличает универсальность и неспецифичность. Как следует из определения саркопении,

важной составляющей заболевания является патологическое снижение функции (силы и работоспособности) скелетной мышечной ткани, через которые и реализуются негативные эффекты данной патологии.

В конце 2018 г. были опубликованы пересмотренные диагностические критерии саркопении Европейской рабочей группы по изучению саркопении (EWGSOP-2), где акцент был сделан на мышечную силу, а сниженной мышечной массе придавалось облигатное подтверждающие значение [209]. При сравнении критериев EWGSOP-2 с критериями других рабочих групп (EWGSOP-1, БМН, AWGS, IWGA) в китайской популяции было показано слабое согласование их между собой [69]. В австрийской популяции также были выявлены значительные разногласия между «старыми» и «новыми» европейскими критериями диагностики саркопении [73]. В связи с достаточно короткой историей существования новых европейских критериев какие-либо оценки об их применения в клинической и научной деятельности делать в настоящее время затруднительно.

Основным аргументом для пересмотра ведущего клинического признака (с массы на силу) явились многочисленные публикации о большем негативном прогностическом эффекте мышечной слабости, чем непосредственно ее массы. Однако EWGSOP-2 отличается громоздкостью критериев патологического снижения силы, массы и производительности (функции) скелетных мышц, что создает определенные трудности в понимании и применении их на практике. Особо следует отметить, что еще в 2008 г. группой итальянских авторов для обозначения мышечной слабости было предложено понятие «динапении» [54]. В настоящее время получилось так, что одно состояние можно назвать двумя специфическими терминами - «предполагаемая саркопения» и «динапения», что создает определенный диссонанс и путаницу. Большую роль при определении ведущей роли мышечной слабости (или динапении) сыграла слабая корреляция между массой и силой мышц, что со старением становится все очевидней. Важно отметить то обстоятельство, что только 10% динапении можно объяснить низкой мышечной массой (непосредственно саркопенией) [153].

Согласно нескольким небольшим исследованиям распространенность саркопении (согласно критериям EWGSOP-1) среди больных ХСН составляет 19,5-40,5% [70; 163; 205], что в абсолютном исчислении для РФ предположительно может составить от 2,9 до 6 млн человек. У больных неклапанной фибрилляцией предсердий старше 75 лет саркопения была выявлена в половине случаев (49,5%) и неблагоприятно отражалась на выживаемости [204]. Примечательна высокая распространенность саркопении среди уже взрослых больных (со средним возрастом 35,8±14,3 лет) с врожденными пороками сердца, которая выявлялась у 47% мужчин и 59% женщин [208]. Такая же высокая встречаемость саркопении была отмечена среди больных дилатационной кардиомипатией молодого возраста (средний возраст 38,3±10,1 лет) - у 47,3% [164].

В ходе 6-летнего наблюдательного исследования было показано, что ХСН имеет самостоятельный вклад в снижении мышечной массы [133]. Напротив, трансплантация сердца у больных с тяжелой ХСН и саркопенией способствовала увеличению мышечной массы на 11,7% и показателей кистевой динамометрии на 10,5% в течение 3-летнего наблюдения [132].

Саркопения является неблагоприятным фактором выживаемости больных с ХСН и сопровождается увеличением смертности в 1,7-4,3 раза [22; 39]. А смертность больных с саркопенией после эпизодов стационарного лечения по поводу декомпенсации ХСН возрастает в 4,5 раза [152].

Такой суррогатный показатель сниженной мышечной массы как низкая суточная экскреция креатинина с мочой, является как признаком тяжести (более высокого класса ФК), так и плохого прогноза у больных ХСН (отношение рисков 1,75 (95% ДИ: 1,25-2,45)) [55; 77]. Также, оказалось, что низкая суточная экскреция креатинина с мочой отражает как ближайший, так и отдаленный неблагоприятные прогнозы выживаемости у больных отделений интенсивной терапии [242].

Основным инструментом оценки функционального класса ХСН в настоящее время является проведение теста с шестиминутной ходьбой (ТШХ). Однако, как

оказалось, на результаты данного теста влияет не только функциональное состояние системы кровообращения, но и изменения со стороны скелетной мускулатуры. Так, больные ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и саркопенией отличались более низкими показателями ТШХ и кардиореспираторного тестирования, что приводило к существенному снижению специфичности нагрузочных проб [102; 163; 207].

Таким образом, диагностика саркопении у больных ХСН важна как с точки зрения косвенной оценки тяжести течения, так и с позиции оценки эффективности лечения и дальнейшего прогноза.

На современном этапе под хронической болезнью почек (ХБП) понимают персистирующее в течение более трех месяцев поражение органа (почек) вследствие действия различных этиологических факторов, анатомической основой которого является процесс замещения нормальных анатомических структур фиброзом, приводящий к его дисфункции [7]. Изолированное снижение фильтрационной функции почек в течение более 3 месяцев, выражающееся в расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 по формуле CKD-EPI, является достаточным критерием для установления диагноза ХБП.

По данным Регистра ХСН в РФ хроническая болезнь почек осложняет течение ХСН в 48%, а значимое снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 диагностируется у 16% больных. Особенностями изучаемой популяции были обязательное наличие постоянной формы фибрилляции предсердий, более молодой возраст и малое количество пациентов с Ш-1У ФК ХСН, что не вполне отражает реальную популяцию больных сердечной недостаточностью [9]. По данным мета-анализа, проведенного К. Damman е1 а1. в 2014 г., [196] ХБП была диагностирована у 32% больных ХСН и независимо увеличивала смертность в 2,34 раза. В исследовании N. Накор1ап е1 а1. (2019) при 5-летнем наблюдении за 27366 больными ХСН с ХБП было показано наиболее выраженное влияние на риски смерти и госпитализаций 4 и 5 стадий ХБП по сравнению с более легкими 1-3 стадиями [126].

При наблюдении за 47716 больными ХСН, включенных в Шведский регистр ХСН, у 51% участников была выявлена СКФ <60 мл/мин/1,73 м2. Годичная смертность в зависимости от СКФ была распределена следующим образом: СКФ>90 - 7% (нескорректированное отношение рисков - 1); СКФ 60-89 - 13% (нескорректированное отношение рисков - 1,85); СКФ 30-59 - 23% (нескорректированное отношение рисков - 3,57); СКФ 15-29 - 46% (нескорректированное отношение рисков - 7,72); СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 - 62% (нескорректированное отношение рисков - 11,71) [179].

Оригинальное исследование японских авторов (У. 01аИ е1 а1., 2020), где изучалось влияние соотношения мочевого креатинина к сывороточному креатинину на риск сердечно-сосудистых событий и прогрессирование ХБП до терминальной, показало, что существенная почечная дисфункция (соотношение <20) была ассоциирована с наибольшей частотой вышеуказанных событий [228]. Следует отметить, что соотношение «креатинин мочи / креатинин крови» существенно снижается за счет выраженного снижения мышечной массы -саркопении [217; 238]. При наблюдении за 3,57 млн американскими ветеранами было показано, что ХСН является независимым фактором снижения фильтрационной функции почек (22% против 8,5% у лиц без ХСН), то есть практически в 3 раза риск прогрессирования ХБП выше при наличии ХСН [127]. А относительный риск влияния ХСН на быстро прогрессирующее снижение СКФ (более 4 мл/мин/1,73 м2 в год) составляет 1,77 (95% ДИ: 1,57-1,99) [75].

Синдром саркопении также широко распространен в популяции больных ХБП и достигает 11,9-28,7% в додиализных стадиях [206].

Кроме диагностики и правильной классификации ХБП достоверная оценка фильтрационной функции почек необходима для безопасной лекарственной терапии. Почечный клиренс является результатом баланса между клубочковой фильтрацией не связанной с белками фракции лекарственных средств (ЛС), канальцевой секрецией и канальцевой реабсорбцией [58]. Наиболее интегральным, универсальным и изменчивым фактором выступает клубочковая фильтрация. Ее оценка реализуется через оценку абсолютных величин расчетной

СКФ к площади поверхности или массе тела обследуемого.

Европейским медицинским агентством перед назначением медицинских препаратов у больных с нарушенной функцией почек рекомендуется оценивать клиренс креатинина или СКФ по уравнениям CKD-EPIcr, MDRD и CKD-EPIcys. Притом СКФ рекомендуется строго оценивать в абсолютных величинах, т.е. в мл/мин, а не в нормализованной величине - к стандартной площади поверхности тела 1,73 м2 [116].

Важными механизмами нарушения фармакокинетики ЛС при ХБП являются нарушение внепочечных механизмов выведения ЛС и увеличение всасывания через желудочно-кишечный тракт на фоне нарушения барьерной функции кишечника (вопреки распространенному мнению об ухудшении кишечной абсорбции ЛС) [245].

Добавление цистатина С к креатинину или изолированная оценка СКФ по цистатину С являлись факторами для применения более низких доз лекарственных средств [134], что было особенно важно при терапии антикоагулянтами у лиц пожилого возраста [78]. Так, Е. Гуегееп et а1. (2019) при анализе оценочных СКФ у госпитализированных по неотложным показаниям больных пожилого и старческого возраста (средний возраст 77,8 лет) продемонстрировали наименьшие расчетные значения СКФ по CKD-EPIcys (54,1 мл/мин/1,73 м2) по сравнению с CKD-EPIcr (65,5 мл/мин/1,73 м2) и клиренсом креатинина (57,6 мл/мин) [146]. При контроле клиренсом инулина у стационарных больных со средним возрастом 80 лет было показано, что расчетные уравнения (MDRD, Кокрофта-Голта, СКФ по цистатину С по формуле Ьа^оп) приводят к переоценке СКФ, но наибольшей точностью обладало уравнение по цистатину С (уравнения CKD-EPI не анализировались) [111].

При анализе французской популяции 3033 амбулаторных больных с ХБП (СКФ 15-60 мл/мин/1,73 м2) было выявлено значительное количество случаев неадекватного назначения ЛС согласно уровня СКФ. Под случаями неадекватного применения ЛС понимались эпизоды назначения ЛС при противопоказаниях по величине СКФ или клиренсу креатинина, или же когда требовалось применение

более низких доз ЛС. По уравнению CKD-EPI такие нарушения были выявлены у 47% участников исследования и при оценке клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта у 41%, а абсолютные противопоказания - у 26 и 20% соответственно [115]. Такая же высокая распространенность неадекватного применения ЛС выявлена в польской популяции (4514 человек) людей пожилого возраста. При оценке по клиренсу креатинина - у 38% участников и по СКФ по MDRD - у 19% [243].

Остается нерешенной проблема выбора метода оценки СКФ при назначении ЛС. Так уравнения CKD-EPIcr и Кокрофта-Голта по данным P. Delanaye et al. (2017) согласовывались в допустимых пределах (±10%) только в 45% случаев из 9091 стационарных больных старше 60 лет. При этом клиренс креатинина, оцененный по формуле Кокрофта-Голта в большинстве случаев оказывался меньше по величине чем СКФ, оцененная по CKD-EPIcr [95]. В работе T. Dowling et al. (2013) также было показано, что у большинства людей старческого возраста величина клиренса креатинина была меньше, чем СКФ по CKD-EPIcr [123]. В некоторой степени на вопрос о выборе ведущего способа оценка функции почек отвечает крупное исследование, проведенное C. Melloni et al. (2008). В него было включено 46942 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, у которых изучалась частота кровотечений на фоне терапии эптифибатидом и эноксапарином. Было показано, что корректировка доз антитромботических препаратов по формуле Кокрофта-Голта по сравнению с СКФ по формуле MDRD более безопасна в отношении риска развития кровотечений [62].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ахметшин Ильгам Марсович, 2020 год

/ / / /

AUC = 0,851 P < 0,001

, , 1 , , ,

80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20

График Бланда-Альтмана, сравнивающий CKD-EPIcr с CKD-EPbys, мл/мин Основная группа

20 30 40 50 60 70 80 90 Среднее CKD-EPIcr и CKD-EPIcys, мл/мин

+95%С1_ (47,97) + 1,96БО (41,60) -95%С_ (35,22)

+95%С_ (22,13) Вне (18,45) -95%С_ (14,77)

+95%С_ (1,682) -1,96БО (-4,691) -95%С_ (-11,06)

100 110

Рисунок 3.10 - График (Бланда-Альтмана) сопоставления СКФ по уравнениям CKD-EPIcr и CKD-EPIcys в основной группе. Систематическая ошибка 18,45 мл/мин; стандартное отклонение средней разницы между CKD-ЕР1сг и CKD-EPIcys 11,6 мл/мин; процентная ошибка 40%.

График Бланда-Альтмана, сравнивающий CKD-EPIcr с CKD-EPIcys, мл/мин Контрольная группа

40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60

о

о

о о о о ° о

о о ° о о о о °

и оо У

о °о " ° " ° о ■о----

+95%С_ (35,76) +1,96вО (28,68) -95%С_ (21,61)

+95%С_ (6,446) ВШБ (2,364) -95%С_ (-1,71 9)

+95%С_ (-16,89) -1,96вО (-23,96) -95%С_ (-31,03)

30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Среднее С№-ЕР!сг и С№-ЕР^ мл/мин

Рисунок 3.11 - График (Бланда-Альтмана) сопоставления СКФ по уравнениям CKD-EPIcr и CKD-EPIcys в контрольной группе, мл/мин. Систематическая ошибка 2,36 мл/мин; стандартное отклонение средней разницы

между CKD-EPIcr и CKD-EPIcys 13,2 мл/мин; процентная ошибка 40%.

При анализе согласованности способов расчета СКФ по критериям SDд и процентной ошибке, несмотря на больший «размах» пределов согласования (т.е. 1,96* SDд) в контрольной группе, процентная ошибка была одинаковой - 40%. Это свидетельствовало о сопоставимой «кучности» распределения точек вдоль линии систематического расхождения СКФ по CKD-EPIcr и CKD-EPIcys.

При анализе доли согласованности в пределах 30% между условным эталонным способом расчета СКФ (CKD-EPIcys) и тестовым (CKD-EPIcr) -показателю точности Р30, получено преимущество в контрольной группе - 73% против 29%, р<0,001 (таблица 3.19). По остальным показателям точности Р10 и Р20 также было преимущество у лиц с нормальной мышечной массой (р<0,001).

Таблица 3.19 - Согласованность между расчетными СКФ по креатинину и цистатину С (мл/мин)

Показатель точности Саркопения (п=42) Контроль(п=44) р

Р10 5% 52% <0,001

Р20 21% 68% <0,001

Р30 29% 73% <0,001

Таким образом, согласно значению систематической ошибки близкой к нулю и величине Р30 равной 73%, креатинин в роли маркера клубочковой фильтрации показал хорошую точность в оценке СКФ в контрольной группе. У больных ХСН с саркопенией большое систематическое расхождение (18,45 мл/мин) и низкая величина Р30 (29%) показали неудовлетворительную точность креатинина при расчете абсолютной СКФ со смещением к ее завышению.

3.6 Оценка тяжести нарушений фильтрационной функции почек (абсолютные величины)

С целью оценки глубины нарушений абсолютной СКФ нами с практической точки зрения были выбраны два значения СКФ и клиренса креатинина - это 30 мл/мин и 50 мл/мин. Если клиренс креатинина и СКФ <30 мл/мин являются стандартной точкой для коррекции лекарственной терапии, то величина в 50 мл/мин была выбрана для контроля безопасной терапии прямыми пероральными антикоагулянтами, в частности, у больных ХСН и фибрилляцией предсердий (ФП). Так, согласно документа «Современные аспекты антикоагулянтной терапии в терапевтической и кардиологической практике у пациентов с нарушением функции почек» (2018 г.) Евразийской Ассоциации Терапевтов у больных с ФП следует учитывать не только клиренс креатинина по CG, но и СКФ по уравнениям CKD-EPIcr, CKD-EPIcr-cys и CKD-EPIcys [14]. И рекомендуется ориентироваться на меньшую полученную величину. Значение СКФ менее 15 мл/мин нами не анализировалось по причине невключения таких пациентов с ХСН в исследование.

Как показано в таблице 3.20, СКФ <30 мл/мин не была выявлена с помощью уравнения CKD-EPIcr ни в одной из групп. Однако в основной группе при расчете СКФ по CKD-EPIcr-cys были выявлены 3 ф=0,112) и по CKD-EPIcys и 7 ф=0,005) таких пациентов. Следовательно, расчет клиренса креатинина по CG среди больных саркопенией достоверно выявил 5 пациентов с величиной менее 30 мл/мин (р=0,024) по сравнению с группой контроля. Внутригрупповые сравнения, которые отражены в таблице 3.21, были справедливы только для основной группы и показали достоверные преимущества перед CKD-EPIcr только уравнения CKD-EPIcys. Однако, следует отметить, что достоверного преимущества перед традиционной формулой Кокрофта-Голта уравнение CKD-EPIcys (5 против 7, р=0,625) не показало.

Таблица 3.20 - Сравнение представленности диапазонов СКФ по данным различных вариантов уравнения CKD-EPI и формулы CG

Уравнение расчета СКФ Саркопения(п=42) Контроль(п=44) Различия

CKD-EPIcr <30 мл/мин 0 0 -

CKD-EPIcr-cys <30 мл/мин 3 0 р=0,112

CKD-EPIcys <30 мл/мин 7 0 р=0,005

CG <30 мл/мин 5 0 р=0,024

CKD-EPIcr <50 мл/мин 12 6 р=0,114

CKD-EPIcr-cys <50 мл/мин 17 6 р=0,007

CKD-EPIcys <50 мл/мин 26 12 р=0,002

CG <50 мл/мин 14 7 р=0,08

Таблица 3.21 - Cравнение выявления СКФ <30 мл/мин с помощью различных уравнений CKD-EPI и формулы CG

Группа CKD-EPIcr vs CKD-EPIcys CKD-EPIcys vs CG CG vs CKD-EPIcr

Саркопения р=0,016 р=0,625 р=0,063

Контроль - - -

Анализ формул расчета СКФ в контрольной точке СКФ <50 мл/мин не выявил межгрупповых различий при применении традиционных уравнений CKD-EPIcr (р=0,15) и клиренса креатинина по CG (р=0,1). Обращало внимание существенное преимущество использования CKD-EPIcr-cys и CKD-EPIcys в основной группе при сравнении с контролем - 17 против 6 (р=0,01) и 26 против 12 (р=0,002) соответственно. Отношение шансов выявления СКФ<50 мл/мин для CKD-EPIcys составило 4,33 (95% ДИ: 1,74-10,76, р=0,002). Внутригрупповые сравнения также четко показали выгоду от применения CKD-EPIcys при расчете СКФ над CKD-EPIcr ф<0,001) и клиренса креатинина по CG ф<0,001), что отражено в таблице 3.22. Преимущество расчёта с использованием сывороточной концентрации цистатина С отсутствовало в контрольной группе. При этом среди

больных саркопенией с помощью уравнения CKD-EPIcys по сравнению с CKD-EPIcr удалось выявить на 33% больше пациентов с СКФ <50 мл/мин, а по сравнению с клиренсом креатинина по CG - на 29%.

Таблица 3.22 - Cравнение выявления СКФ <50 мл/мин с помощью различных уравнений CKD-EPI и формулы CG

Группа CKD-EPIcr vs CKD-EPIcys CKD-EPIcys vs CG CG vs CKD-EPIcr

Саркопения p<0,001 p<0,001 р=0,69

Контроль р=0,1 р=0,1 р=1,0

Представленный анализ данных показал, что применение цистатина С при расчете абсолютной СКФ является более чувствительным инструментом в выявлении СКФ менее 30 и 50 мл/мин. Следует отметить, что данное преимущество, несмотря на численное превосходство над клиренсом креатинина по формуле Кокрофта-Голта, не было достоверным статистически для значения СКФ <30 мл/мин.

3.7 Введение поправки при расчете скорости клубочковой фильтрации у больных хронической сердечной недостаточностью и саркопенией

Как следует из предыдущих результатов исследования, больные саркопенией отличаются более высоким показателями - «завышением» расчетной СКФ по креатинину, что сопровождалось существенным «маскированием» тяжести нарушений фильтрационной функции почек.

Ввиду малой доступности цистатина С в роли маркера СКФ в практическом здравоохранении (по ряду объективных причин) мы изучили возможность введения поправки «на саркопению» при традиционном методе оценки фильтрационной функции почек.

Для решения этой задачи с помощью однофакторного линейного

регрессионного анализа создано универсальное уравнение регрессии, где переменной отклика служила СКФ по CKD-EPIcys, а независимой переменной -СКФ по CKD-EPIcr, так как при разработке уравнения величины стандартизованной и абсолютной СКФ были объединены в одну группу. Статистическая значимость уравнения поправки подтверждалось значениями: F=188,4, p<0,001, г=0,834, R2=0,696, скорректированный R2=0,693, стандартная ошибка 10,2 мл/мин.

Уравнение поправки СКФ по креатинину при саркопении (здесь и далее Поправка) имеет вид:

СКБ- ЕР1суБ = (СКБ-ЕР1сг X 0,78) - 3,8 (1)

Поправка носит универсальный характер и в равной степени подходит для коррекции как стандартизованной (при индексации на стандартную ППТ 1,73 м2), так и абсолютной СКФ (применительно к ППТ конкретного обследуемого), что продемонстрировано на рисунках 3.12 и 3.13, где отражены графики Бланда-Альтмана.

Для оценки точности предлагаемой поправки производилось ее сравнение с СКФ по CKD-EPIcys по графикам Бланда-Альтмана (рисунки 3.12 и 3.13), оценка SDд, процентной ошибки и Р30, диагностических возможностей в верификации отдельных диапазонов СКФ.

График Бланда-Альтмана, сравнивающий СКЭ-ЕР!суБ и СКФ "Поправка", мл/мин/1,73м2 т 40 .................................

+95%С1_ (24,41) +1,96вР (19,09) -95%С1_ (13,78)

о " о§ О

о„

+95%С1_ (2,866) В1аБ (-0,2014) -95%С1_ (-3,269)

+95%С1_ (-14,18) -1,96вР (-19,50) -95%С1_ (-24,81)

20 30 40 50 60 70 80 90 Среднее между СКЭ-ЕР!суБ и СКФ "Поправка", мл/мин/1,73 м2

30

20

10

0

-10

-20

-30

-40

Рисунок 3.12 - Сравнение стандартизованных СКФ (мл/мин/1,73 м2) по CKD-EPIcys и СКФ «Поправка» на графике Бланда-Альтмана у больных ХСН и саркопенией.

График Бланда-Альтмана, сравнивающий СКЭ-ЕР!суБ и СКФ "Поправка", мл/мин

30 20 10 0 -10 -20 -30 -40

<ъ

+95%С1_ (26,43) +1,96вР (20,69) -95%С1_ (14,96)

+95%С1_ (3,177) В1аБ (-0,1348) -95%С1_ (-3,446)

+95%С1_ (-15,23) -1,96вР (-20,96) -95%С1_ (-26,70)

20 30 40 50 60 70 80 90 Среднее между СКЭ-ЕР!суБ и СКФ "Поправка", мл/мин

50

40

10

100

Рисунок 3.13 - Сравнение абсолютных СКФ (мл/мин) по CKD-EPIcys и СКФ «Поправка» на графике Бланда-Альтмана у больных ХСН и саркопенией.

Исходя из логики происхождения уравнения Поправки при анализе Бланда-Альтмана получено минимальное систематическое расхождение с СКФ по цистатину С - для стандартизованной СКФ -0,2 мл/мин/1,73 м2 и -0,13 мл/мин для абсолютной. Процентная ошибка и SDд были сопоставимыми с небольшим

преимуществом стандартизованной СКФ (таблица 3.23). При сравнении исходных значений Р30, Р20 и Р10 с величинами, полученными после введения поправки (таблица 3.23) везде были получены достоверные различия (р<0,001). По показателю Р30 достигнута точность от 29% исходной до 95% с помощью Поправки, что свидетельствовало о хорошем согласии между способами расчета СКФ.

Таблица 3.23 - Характеристики согласованности между СКФ по креатинину и цистатину С в основной группе после внесения Поправки и контрольной группе

СКФ Систематическое смещение Стандартное отклонение средней разницы Процентная ошибка Р10 Р20 Р30

Поправка, СКФ в мл/мин/1,73м2 -0,2 мл/мин/1,73 м2 9,65 мл/мин/1,73 м2 40,5% 55% 74% 95%

Поправка, СКФ в мл/мин -0,13 мл/мин 10,4 мл/мин 42,7% 48% 74% 95%

Согласно данным представленным в таблице 3.24, «СКФ Поправки» достоверно отличалось от СКФ по CKD-EPIcr и не отличалось от CKD-EPIcys. При дальнейшем сравнительном анализе по контрольным точкам СКФ Поправка незначительно уступала уравнению CKD-EPIcys, что статистически было недостоверно (таблица 3.24). По сравнению с традиционным способом (С^О-EPIcr) уравнение Поправки, как и уравнение CKD-EPIcys, позволяло достоверно больше выявить снижение СКФ во всех контрольных точках, кроме СКФ<30 мл/мин/1,73 м2. В данной точке несмотря на выявление 5 случаев против 0, данные различия были статистически недостоверными (р=0,063).

Таблица 3.24 - Диагностические возможности Поправки в выявлении диапазонов СКФ

СКФ CKD-EPIcys (1) Поправка (2) CKD-EPIcr (3) Р1,2 Р2,3

СКФ в мл/мин/1,73 м2 (M±sd) 47,7±18,2 47,5±14,2 65,8±18,2 0,895 <0,001

СКФ в мл/мин (Ме [01; 03]) 44,5 [36; 65] 48,0 [34,4; 62,5] 66,5 [49; 85] 0,768 <0,001

Выявлено случаев

СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 34 33 17 0,99 <0,001

СКФ <45 мл/мин/1,73 м2 20 19 9 0,99 <0,001

СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 7 5 0 0,625 0,063

СКФ <50 мл/мин 26 24 12 0,625 0,002

СКФ <30 мл/мин 7 6 0 1,0 0,031

Такие диагностические свойства Поправки в выявлении контрольных точек как чувствительность, специфичность и точность представлены в таблице 3.25. Диагностическая точность колебалась в пределах 83,3-92,9%, что свидетельствовало о хорошем качестве разработанной модели уравнения Поправки.

Таблица 3.25 - Точность уравнения Поправки по сравнению с СКФ по CKD-EPIcys

Контрольные точки Чувствительность Специфичность Точность

СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 94,1% 87,2% 92,9%

СКФ <45 мл/мин/1,73 м2 80,0% 86,4% 83,3%

СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 57,1% 97,1% 90,5%

СКФ <50 мл/мин 88,5% 93,8% 90,5%

СКФ <30 мл/мин 71,4% 97,1% 92,3%

Таким образом, предложенная Поправка позволяет достоверно улучшить оценку СКФ у больных ХСН с саркопенией, обладает достаточной диагностической точностью в выявлении ее контрольных значений и может быть рекомендована для использования в клинической практике.

Разработанная Поправка имеет ряд ограничений. В первую очередь то, что уравнение Поправки справедливо для популяции больных ХСН с саркопенией старше 60 лет в диапазоне СКФ 35-106 мл/мин/1,73 м2 по CKD-EPIcr и СКФ 23-96 мл/мин/1,73 м2 по CKD-EPIcys. Во-вторых, это небольшое количество участников разработки - 42 больных ХСН, что требует проведения более широкого исследования для её окончательного внедрения в повседневную практику. В-третьих, уравнение Поправки требует окончательной оценки на аналогичной популяции больных ХСН с саркопенией.

3.8 Ультразвуковой метод диагностики саркопении у больных хронической сердечной недостаточностью старше 60 лет

Учитывая гендерные различия по мышечной массе, мы привели показатели УЗ-площадей мышц, аппендикулярной тощей массы и общей жировой массы раздельно по каждому полу отдельно (таблицы 3.26 и 3.27).

Таблица 3.26 - Сравнительная количественная характеристика площадей мышц, АТМ и общей жировой массы у женщин (M±sd)

Параметры Саркопения, n=17 Нормальная ММ, n=15 р

Sb, см2 8,9±1,9 10,9±2,4 0,012

Sh, см2 9,0±2,0 11,6±1,5 <0,001

Sf, см2 8,4±2,4 10,8±2,8 0,012

(Sb+ Sf), см2 17,3±3,3 21,8±3,8 0,001

(Sb+ Sf)xL 26,8±5,4 34,9±6,5 <0,001

Продолжение таблицы 3.26

Параметры Саркопения, n=17 Нормальная ММ, n=15 р

(Sb+ Sf+ Sh), см2 26,3±4,9 33,3±5,1 <0,001

(Sb+Sf+ Sh)xL 40,7±8,0 53,4±8,5 <0,001

АТМ, кг 15,7±2,7 18,4±2,5 0,008

Общая жировая масса, кг 31,5±11,6 34,1±9,2 0,49

Примечания (здесь и далее): АТМ - аппендикулярная тощая масса, кг; L -рост, м; S - площадь поперечного сечения мышцы, см2; Sb - площадь бицепса (m. biceps ЬгасИп); Sh - площадь мышц предплечья (m. brachioradialis, m. extensor carpi radialis longus и m. extensor carpi radialis brevis); Sf - площадь прямой мышцы бедра (m. rectus femoris).

Таблица 3.27 - Сравнительная количественная характеристика площадей мышц, АТМ и общей жировой массы у мужчин (M±sd)

Параметры Саркопения, n=15 Нормальная ММ, n=16 р

Sb, см2 13,3±2,7 16,8±4,0 0,007

Sh, см2 12,9±3,2 15,4±2,9 0,03

Sf, см2 9,2±2,9 13,1±3,4 0,001

(Sb+ Sf), см2 22,5±5,1 30,4±6,2 0,001

(Sb+ Sf)xL 37,8±8,6 52,5±11,6 <0,001

(Sb+ Sf+ Sh), см2 35,5±7,8 45,4±7,9 0,001

(Sb+Sf+ Sh)xL 59,5±13,3 79,4±14,9 <0,001

АТМ, кг 19,9±3,8 24,4±3,3 <0,001

Общая жировая масса, кг 25,5±9,1 27,6±11,3 0,56

Больные саркопенией обоих полов на фоне меньшей АТМ статистически достоверно отличались меньшими площадями мышц. Женщины с саркопенией преимущество меньшими площадями мышц задней группы предплечья и прямой мышцы бедра, а мужчины заметно больше мышцами на уровне прямой мышцы

бедра. Корреляционный анализ у женщин выявил максимальную связь мышц предплечий с АТМ (r=0,74), а у мужчин площади бицепсов (r=0,77). С учетом меньшего роста больных саркопенией мы произвели коррекцию сумм площадей на длину тела в метрах, а пошаговое включение переменных при проведении регрессионного анализа подтвердило обоснованность этого действия (таблица 3.28). Также, для увеличения точности были введены поправки на пол и массу тела.

Таблица 3.28 - Уравнения множественной линейной регрессии определения величины аппендикулярной мышечной массы по результатам УЗИ мышц конечностей

Модель (1) 6,0 + (- 1,767) х Sex + 0,119 хМ + 0,121 х Sb+h+f х L F=242,6, p<0,001 r=0,961 R2=0,925 adj.R2 =0,921 Std.Er.=1,24 кг

Модель (2) 6,823 + (- 2,117) х Sex + 0,127 хМ + 0,162 х Sb+f х L F=258,4, p<0,001 r=0,963 R2=0,929 adj.R2 =0,925 Std.Er.=1,20 кг

Примечания: Sex - пол (мужской=1; женский=2); М - масса тела, кг; L -рост, м; S - площадь поперечного сечения мышцы, см2; Sb - площадь бицепса; Sh -площадь мышц предплечья; Sf - площадь прямой мышцы бедра; г - коэффициент корреляции Пирсона; R2 -коэффициент детерминации; adj.R2 (adjusted R2) -скорректированный коэффициент детерминации; Std.Er. (standart error of estimate) - стандартная ошибка.

Нами предложены две альтернативные регрессионные модели, включающие такие показатели как пол, масса тела, рост и площади мышц. Как показано в таблице 3.28, модель (1) учитывала площади мышц предплечья, плеча и бедра, а модель (2) - только плеча и бедра. Обе модели обладали весьма высокой прогностической мощностью - R2=0,925 для модели (1) и R2=0,929 для модели

(2). Соответствующие стандартные ошибки в 1,24 кг для и 1,20 кг обладали незначительной погрешностью. Кросс-валидация проводилась в варианте сравнения исходного и скорректированного коэффициентов детерминации и не показала существенных расхождений (таблица 3.28).

Для оценки систематического расхождения между эталонным методом (ДРА) и моделями были построены графики Бланда-Альтмана (рисунки 3.14 и 3.15). Обе модели были лишены систематических ошибок, что наглядно подтверждается на графиках Бланда-Альтмана. Характер распределения точек на графиках показал отсутствие зависимости разности между методами оценки мышечной массы от величины мышечной массы.

График Бланда-Альтмана, сравнивающий ДРА с Модель (1)

d 0

CL -2

(to

о о о° о

JfP °_О Г>

+95%CL (2,910) +1,96SD (2,380) -95%CL (1,850)

+95%CL (0,3042) Bias (-0,001788) -95%CL (-0,3078)

+95%CL (-1,853) -1,96SD (-2,383) -95%CL (-2,913)

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Среднее ДРА и Модель (1)

4

3

2

Рисунок 3.14 - График Бланда-Альтмана, сопоставляющий ДРА и модель (1). Систематическая ошибка (Bias) -0,0017 кг.

d 0

График Бланда-Альтмана, сравнивающий ДРА с Модель (2)

а о

сР°

10 12 14 16 18 20 22 24 26 Среднее ДРА и Модель (2)

+95%CL (2,827) + 1,96SD (2,313) -95%CL (1,798)

+95%CL (0,2972) Bias (0,000004107) -95%CL (-0,2971)

+95%CL (-1,798) -1,96SD (-2,313) -95%CL (-2,827)

28 30 32

3

2

Рисунок 3.15 - График Бланда-Альтмана, сопоставляющий ДРА и модель (2). Систематическая ошибка (Bias) <0,00001 кг.

Далее, используя результаты вычисленных АТМ согласно уравнений регрессии (моделей), все больные были разделены на 2 группы по признаку саркопении, выполнено сравнение с исходными результатами. Для математической обработки полученных данных использовали четырехпольную таблицу сопряженности, результаты которой представлены в таблице 3.29.

Таблица 3.29 - Точность альтернативных моделей диагностики саркопении (по критериям FNIH) на основе ультразвукового исследования мышц

Чувствительность Специфичность Точность

Модель (1) 90,6% 96,8% 93,6%

Модель (2) 87,5% 96,8% 92,0%

Таким образом, ультразвуковые модели диагностики саркопении обладали высокой чувствительностью и специфичностью, позволяющей достичь диагностической точности, достигающей в первой модели 93,6%, а во второй -

92% по критериям БШИ.

Ограничения для предложенных моделей:

• справедливость для группы больных ХСН старше 60 лет.

• малая величина выборки при разработке УЗ-моделей (63 человека).

• отсутствие проверки диагностических свойств моделей на аналогичной группе больных ХСН.

3.9 Взаимосвязи между концентрацией маркеров клубочковой фильтрации с данными ультразвукового исследования мышц конечностей

С учетом того, что аппендикулярная тощая масса является величиной интегральной и расчетной, состоящей из совокупности сумм мышечных масс конечностей, были отдельно изучены корреляционные связи УЗ-площадей мышц конечностей с концентрацией маркеров клубочковой фильтрации.

Так, концентрация цистатина С по аналогии с предыдущей оценкой связи с АТМ не имела корреляционных связей с показателями УЗ-площадей мышц (таблица 3.30). Иной характер взаимосвязей носили сывороточная концентрация креатинина и УЗ-площади. Наибольшей достоверной прямой корреляцией с креатинином крови обладали площади мышц задней группы предплечья (г=0,482; р<0,05). Далее по величине шли площадь бицепса ^ь) и прямой мышцы бедра Сила корреляционной связи суммы площадей всех трех участков с креатинином носила промежуточный характер, то есть уступала Sh. Это свидетельствовало о том, что попытки «усложнения и приобретения интегральности» в виде суммирования или индексации мышечных площадей приводили к снижению корреляционной связи. Вероятно, это связано с тем, что зависимость между креатинином и такими сложными параметрами как АТМ, сумма площадей, индексирование площадей приобретает нелинейный характер, что приводит к снижению величины коэффициентов корреляции.

Таким образом, показано и подтверждено, что концентрация креатинина крови детерминирована такими показателями скелетно-мышечной системы как ее

масса (АТМ), площади отдельных мышечных групп и сила (по данным кистевой динамометрии).

Таблица 3.30 - Взаимосвязи сывороточных концентраций цистатина С и креатинина с ультразвуковыми показателями мышц конечностей

Показатель Креатинин, мкмоль/л Цистатин С, мг/л

Бъ, см2 г=0,362 (95% ДИ: 0,126-0,559), р=0,003 г8=-0,145, р=0,252

Бь, см2 г=0,482 (95% ДИ: 0,265-0,651), р<0,001 г8=-0,1, р=0,418

см2 г=0,252 (95% ДИ: 0,005-0,47), р=0,044 г8=-0,2, р=0,11

Бъ+ь+1?, см2 г=0,416 (95% ДИ: 0,188-0,601), р=0,001 г8=-0,17, р=0,179

х Ь г=0,39 (95% ДИ: 0,158-0,581), р=0,01 г§=-0,188, р=0,135

АТМ, кг г=0,284 (95% ДИ: 0,077-0,467), р=0,008 г8=-0,15, р=0,07

3.10 Алгоритм диагностики саркопении и оценки скорости клубочковой фильтрации у больных хронической сердечной недостаточностью стационарного

профиля

Учитывая широкую распространенность саркопении среди больных ХСН старше 60 лет стационарного профиля, низкую доступность оценки мышечной массы с помощью двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) и актуальность точного расчета СКФ предложен алгоритм действий врача для принятия решения об оценке мышечной массы и СКФ (рисунок 3.21).

При первичном контакте с больным ХСН при подозрении на саркопению по данным кистевой динамометрии для окончательной верификации требуется оценка аппендикулярной тощей массы с помощью ДРА. При недоступности исследования или нетраспортабельности пациента (больные отделений реанимации и интенсивной терапии, выраженная мышечная астения и т.д.) альтернативой является УЗИ мышц. Далее по результатам оценки мышечной массы или мышечных площадей производится дифференциация между саркопенией и нормальной мышечной массой. С учетом полученных данных на

этапе оценки скорости клубочковой фильтрации принимается решение о методе расчета СКФ - по креатинину (при нормальной мышечной массе) или по цистатину С при верификации саркопении. У больных саркопенией при недоступности оценки сывороточной концентрации цистатина С предлагается альтернативный вариант в виде использования уравнения Поправки при расчете по креатинину крови.

Рисунок 3.21 - Алгоритм принятия решения для диагностики саркопении и оценки скорости клубочковой фильтрации у больных ХСН.

Т

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Увеличение продолжительности жизни населения как в странах Запада, так и в России, привело к увеличению доли лиц пожилого и старческого возраста. Закономерно возросла распространенность заболеваний, ассоциированных со старением, таких как ХСН, ХОБЛ, ХБП, сахарный диабет 2 типа, онкопатология, саркопения, остеопороз и др. [15].

Если проблема ХСН и ХБП широко и давно освещается в медицинской литературе, то саркопении стали уделять внимание только в течение последних 30 лет с появлением в 1989 г. термина «саркопения», что четко видно по росту количества научных публикаций [199; 203; 209].

Наше исследование является логическим продолжением работ о влиянии мышечной массы на уровень креатинина крови [212; 237]. Длительное время не существовало количественных критериев снижения массы скелетных мышц, пока в 1989 г. не появилось понятия «саркопения», а в 1998 г. ее первых количественных критериев [105]. Первоначально ориентиром служило соотношение мышечной массы к квадрату роста, наверное, наиболее популярный способ индексации в медицине, пока в 2014 г. не была официально предложена индексация к ИМТ с дополнительным учетом абсолютной АТМ [227]. Этот подход, по нашему мнению, является более ориентированным к конкретным особенностям телосложения и может шире раскрыть изменения композиции тела.

Ранее выполненные исследования J. Schutte et al. (1981), S. Patel et al. (2013), J. Moon et al. (2013) показали, что креатининемия и мышечная масса носят взаимосвязанный характер даже в условиях ХБП [161; 211; 237].

Если лечение ХСН и ХБП имеет чётко очерченные подходы, включая трансплантацию пораженного органа, то саркопения в настоящее время остается плохо разрешимой проблемой. Во многом благодаря малой степени изученности как этиологии и патогенеза, так и эффективности лечебных мероприятий. Другой особенностью саркопении является системная гипотрофия мышц, а проблема ключевых мышечных групп, наиболее рано и в большей степени реагирующие

при дебюте заболевания, до сих пор не решена.

Множество накопленных данных свидетельствует о том, что ХСН способствует как возникновению, так и прогрессированию саркопении через различные патофизиологические механизмы (недоедание, воспаление, снижение физической активности, нарушение гормонального статуса, окислительный стресс, апоптоз и аутофагию) [132; 133]. Отдельно хочется отметить непосредственное снижение мышечного кровотока при ХСН, как фактора усугубляющего потерю их массы [200]. Как клинические синдромы, ХСН и саркопения, потенцируют тяжесть течения друг друга, ухудшают переносимость физических нагрузок, увеличивают риски падений, переломов, госпитализаций и смерти [163; 201; 207].

Распространенность саркопении среди исследованной нами выборки больных ХСН старше 60 лет стационарного профиля составила 49% (95% ДИ: 3959). Это имеет существенное значение для учета статуса мышечной массы у пациентов данной категории и содержит самостоятельную актуальность. А такие неблагоприятные эффекты саркопении у больных ХСН как повышение смертности в 1,7-4,3 раза [22; 39] и усугубление физических возможностей до утраты способности к ходьбе требуют обязательного изучения и исследования мышечной массы. Принимая во внимание изучение распространенности саркопении среди стационарных больных ХСН мы провели сравнение с аналогичными работами. Так, согласно данным A. Canteri et al. (2019) среди 79 бразильских амбулаторных больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ <40% старше 18 лет (средний возраст 65,6±13 лет) саркопения по критериям FNIH была выявлена у 40,5% пациентов [205]. В работе A. Emami et al. (2018), проведенной в Германии, среди 207 амбулаторных больных ХСН старше 18 лет (средний возраст 67,3±10,1 лет) саркопения по критериям EWGSOP-1 была диагностирована у 21,3% лиц [70]. А в исследовании M. Requena Calleja et al. (2019) в испанской популяции 596 стационарных больных неклапанной ФП старше 75 лет (средний возраст 84,9±5,2 лет) саркопения была выявлена в 49,5% случаев [204]. Данные, полученные A. Canteri et al. (2019) и M. Requena Calleja et al. (2019) наиболее

близки показателям распространенности саркопении, полученным в нашем исследовании. Каждое из перечисленных исследований кроме объединяющего признака - изучения представленности саркопении среди больных ХСН, имеет свои особенности в виде возрастного диапазона выборки, значения ФВ ЛЖ, наличия ФП, амбулаторного или стационарного статуса, региональной принадлежности и примененных критериев диагностики саркопении. С этой точки зрения нами были получены результаты распространенности саркопении по критериям FNIH среди больных хронической сердечной недостаточностью старше 60 лет в условиях терапевтического стационара в российской популяции.

Наиболее точная оценка СКФ, как объединительного (интегрального) показателя фильтрационной функции всех клубочков, реализуется за счет измерения клиренса экзогенных маркеров. Инструмента, позволяющего измерить скорость фильтрации в каждом конкретном нефроне, в данный момент не существует [147].

По мнению таких авторитетных ученых-нефрологов как A. Levey, L. Inker и J. Coresh [140; 155] уравнение CKD-EPIcr-cys лишено недостатков раздельного расчета СКФ по CKD-EPIcr и CKD-EPIcys ввиду нивелирования их не-СКФ-зависимых детерминант и может претендовать на сопоставимость с референтным методам. Однако, это утверждение справедливо для всей популяции, а не для особых клинических ситуаций, когда креатинин и цистатин С перестают быть надежными маркерами СКФ.

Прежде чем приступить к анализу и обсуждению результатов исследования необходимо упомянуть, что нами с целью максимальной объективизации цистатина С в роли эталонного маркера СКФ проводился целенаправленный отбор пациентов с ХСН, направленный на исключение всех известных неСКФ-зависимых детерминант цистатина С. Перечень этих детерминант был перечислен в главе «Обзор литературы» и в критериях исключения в главе «Материал и методы исследования».

Под «общий знаменатель» также были приведены факторы, определяющие уровень креатинина крови, кроме мышечной массы.

Фактор физической активности на догоспитальном этапе нами не анализировался по трем причинам. Во-первых, субъективности оценки больными ХСН своего уровня ежедневной активности. Во-вторых, функциональный класс ХСН является суррогатом физической активности из-за своего ограничивающего эффекта на возможность и длительность нагрузок. И, в-третьих, по данным К^. ВееШат et а1. (2018) было показано, что вновь инициированные периодические физические упражнения в течение 12 месяцев у больных с ХБП не повлияли на дельту расчетных СКФ по креатинину и цистатину С крови [28].

Фактор диеты (вегетарианская или с высоким содержанием животного белка) в нашем исследовании был нивелирован за счет того, что все больные в течение нескольких дней до исследования уровней креатинина и цистатина С получали госпитальное питание согласно стола №10 по Певзнеру, а в случае сахарного диабета 2 типа - стола №9. Таким образом, все обследованные лица находились в одинаковых условиях по фактору потребления белка.

Фактор неотложных клинических состояний, которые потенциально могли бы повлиять, на СКФ и, соответственно, сначала на цистатин С крови и чуть позже на креатинин крови, целенаправленно исключались на этапе набора научного материала. Так, в исследование не были включены больные в состоянии острой декомпенсации ХСН, острым повреждением почек, больные после введения йодных контрастов при КТ или коронарографии, острыми осложнениями СД 2 типа, гипертоническими кризами, острым инфарктом миокарда и т.д.

Фактор лекарственной терапии учитывался в первую очередь фактом отсутствия межгрупповых различий по количеству и основных групп принимаемых препаратов. Во-вторых, все больные получали стандартную терапию согласно Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных ХСН [6]. При этом уже на догоспитальном этапе пациенты получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецепторов ангиотензина II. Также, ни один из больных ХСН, включенных в исследование, не получал терапию глюкокортикоидами.

Особое внимание уделялось исключению из исследования лиц с признаками кахексии, то есть с потерей массы тела более 5% в течение последних 12 месяцев и анемией (уровнем гемоглобина крови менее 120 г/л) [46].

Таким образом, проводилось «вычищение» исследованной выборки пациентов от неСКФ-зависимых детерминант, влияющих на концентрацию цистатина С крови, и учитывались потенциальные факторы, влияющие на дельту СКФ по цистатину С и креатинину крови, что могло бы привести к ложным выводам.

Нами проведено поперечное исследование 86 стационарных больных ХСН старше 60 лет. После оценки мышечной массы на костном денситометре и расчета аппендикулярной тощей массы больные ХСН согласно критериев диагностики саркопении FNIH Sarcopenia Project были разделены на две группы. Первую, или основную, группу, составили 42 больных саркопенией. Обращаем внимание, что учитывались только критерии соответствия по величине мышечной массы, то есть больные с саркопенией со сниженной и с сохраненной силой рук были объединены в одну группу. Вторую, или контрольную группу, составили лица с нормальной мышечной массой.

При анализе полученного массива данных было обращено внимание на ряд клинических, антропометрических и лабораторных особенностей больных ХСН и саркопенией. При одинаковом ФК по шкале ШОКС у больных ХСН имелись расхождения в тесте 6-минутной ходьбы (ТШХ). Так, медианные значения ТШХ у пациентов с саркопенией составили 175 м, что соответствовало III ФК по NYHA, в то время как у пациентов без саркопении - 376 м (II ФК по NYHA). Полученные нами результаты согласовывались с выполненными ранее исследованиями T. Bekfani et al. (2016) и M.H. Jung et al. (2019) [102; 207], где также было обращено внимание на негативную роль сниженной мышечной массы на переносимость физических нагрузок [210]. Обращает внимание, что такие различия выявлены на фоне одинаковых показателях систолической и диастолической функции левого желудочка. Что позволяет с достаточной уверенностью признать самостоятельный вклад низкой мышечной массы на результаты ТШХ в варианте

занижения результатов. Практической рекомендацией может служить как минимум осторожная интерпретация результатов ТШХ у больных саркопенией во избежание ложного завышения функционального класса ХСН. Таким образом, саркопения - это фактор, снижающий специфичность нагрузочных проб (в частности ТШХ) у больных ХСН.

Антропометрическими особенностями больных основной группы были меньшие показатели роста, веса, окружностей конечностей при отсутствии различий с контрольной группой по возрасту, ИМТ и окружности талии. То есть, больные саркопенией были в среднем «меньше по размерам», что важно учитывать при расчете клиренса креатинина и индивидуализированной СКФ.

Композиционный состав тела больных саркопенией логично отличался меньшей мышечной массой, но по абсолютной жировой массе группы между собой не отличались, что имеет важное значение для отражения достоверности цистатина С в роли маркера клубочковой фильтрации. Показатели кистевой динамометрии у больных саркопенией были ожидаемо ниже, хотя в эту группу были включены и больные с сохраненной силой.

Генез ХСН не имел межгрупповых различий. Наиболее частыми причинами ХСН выступали ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь и фибрилляция предсердий. В меньшей степени некоронарогенные заболевания сердца (кардиомиопатии, аортальный стеноз), нарушения проводимости и сахарный диабет 2 типа. Представленность больных ожирением была одинаковой в обеих группах. Это в очередной раз показывает, что избыточная масса тела и ожирения не предохраняют от потери мышечной ткани, что подтверждает такой фенотип как «саркопеническое ожирение» [173].

При биохимическом исследовании крови межгрупповых различий по традиционным показателям функции почек (креатинину и мочевине) выявлено не было. Однако, уровень цистатина С крови у больных саркопенией был достоверно выше, что, как минимум, указывало на более глубокие нарушения фильтрационной функции почек. Показатели протеинового обмена в виде концентрации альбумина и общего белка крови были достоверно ниже у больных

саркопенией, что соответствует типичному течению этого заболевания. Однако медианные значения находились на нижней границе нормы. По концентрации общего холестерина группы между собой не отличались, а медиана у больных саркопенией составила 4,9 ммоль/л, что даже превышало медианное значение больных без саркопении (4,6 ммоль/л). Это несколько не соответствовало классическому течению белково-энергетической недостаточности, где гипохолестеринемии отводится роль одного из диагностических маркеров.

В дальнейшем сопоставлялись расчетные показатели фильтрационной функции почек в каждой группе и анализировались различия. Расчет СКФ по уравнению СКЭ-ЕР1сг не выявил межгрупповых различий, что было ожидаемо с учетом сопоставимых концентраций креатинина крови и возраста обследуемых в обеих группах. Средние показатели СКФ в обеих группах превышали 60 мл/мин/1,73 м2, что соответствовало, исходя из среднего возраста каждой из групп более 65 лет, норме. Дальнейшие расчеты СКФ по уравнению CKD-EPIcys показали существенную межгрупповую диссоциацию. Так, в основной группе средняя СКФ соответствовала 47,7 мл/мин/1,73 м2 и находилась в нижнем диапазоне С3а стадии ХБП. В группе с нормальной мышечной массой средняя СКФ равнялась 59,7 мл/мин/1,73 м2, что также соответствовало С3а стадии ХБП, но уже носила характер пограничный с нормой. Расчетная СКФ по цистатину С носила значимые межгрупповые различия (р=0,002). Последующий математический анализ с внутригрупповым сравнением СКФ по креатинину и цистатину С не обнаружил статистически значимых различий в контрольной группе (р=0,21). Напротив, в группе больных саркопенией были выявлены значимые отличия (р<0,001). Если медиана дельты СКБ-ЕР1сг - CKD-EPIcys в контрольной группе равнялась 2,5 мл/мин/1,73 м2 и статистически не была достоверной (р=0,21), то в основной группе была не только достоверно значимой (р<0,001), но и отличалась гораздо большей величиной - 20 мл/мин/1,73 м2. При переводе величин в относительные показатели - 3,6 % и 28,6% соответственно.

Примечательно, что расхождение расчетных СКФ по цистатину С и креатинину крови для больных ХСН как с саркопенией, так и с нормальной

мышечной массой носило идентичный характер для обоих полов. Этот факт указывает, на наш взгляд, об одинаковом влиянии саркопении на расчетную СКФ по креатинину как у мужчин, так и у женщин.

Расчеты СКФ по CKD-EPIcr-cys составили промежуточное положение с учетом использования обоих маркеров фильтрации. При межгрупповом сравнении различий CKD-EPIcr-cys выявлено не было (р=0,16). СКФ, рассчитанная по цистатину С (СКВ-ЕР^уБ), является наиболее точным существующим в настоящее время инструментом расчета функции почек в нашей когорте больных. Справедливо утверждать, что комбинированная формула СКБ-EPIcr-cys будет носить искажающий характер, что ранее было показано с контролем клиренса инулина у больных ХСН [84]. Здесь и далее следует учесть, что согласно рекомендациям KDIGO 2012 и данным Б. Кегуе11а е1 а1. (2017) наиболее достоверным уравнением при оценке СКФ является уравнение СКБ-ЕРкуБ [84].

Для полноценного вывода о достоверности межгрупповых различий нами были построены графики Бланда-Альтмана, где сопоставлялись CKD-EPIcr и CKD-EPIcys. Характер разброса точек позволил сделать заключение о справедливости достоверных различий значений CKD-EPI цистатину С и креатинину на всем протяжении СКФ. Систематическая ошибка в контрольной группе в 18 мл/мин/1,73 м2 практически совпадала с медианой их дельты (20 мл/мин/1,73 м2). Анализ согласования в пределах ошибки ±30% (Р30) выявил значительное преимущество в контрольной группе (73% против 29%, р<0,001). Обращало внимание, что и в контрольной группе также были выявлены случаи переоценки СКФ более 30%, что требует отдельного обсуждения. Анализ этиологии этих случаев может носить только предположительный характер. Так наиболее возможными причинами могут быть: синдром «суженных пор» по А. ОгиЬЬ [190], недиагностированные случаи кратковременного колебания СКФ и, наконец, наличие других неизвестных в настоящее время неСКФ-зависимых детерминант цистатина С или креатинина.

Аналогичные нашему исследованию работы проводили сравнительный

анализ CKD-EPIcг и CKD-EPIcys без разделения больных на группы, т.е. без поиска и вычленения причинных факторов их диссоциации. Наиболее крупным исследованием является работа А. АкегЫот et а1. (2015), в которой у нескольких тысяч кардиологических больных была выявлена средняя дельта CKD-EPIcr -CKD-EPIcys равняющаяся 10 мл/мин/1,73 м2 [65]. Наши результаты соответствовали значению 10,0±13,7 мл/мин/1,73 м2, что соответствовало данным А. АкегЫот е1 а1. (2015). Дельта в 11,6 мл/мин/1,73 м2 CKD-EPIcг - СТО-ЕР^ была выявлена Е. Гуегееп et а1. (2019) у госпитализированных по неотложным показаниям больных пожилого и старческого возраста [146]. В наиболее близкой к нашей работе исследовании в популяции больных ХСН D. Ке^е11а et а1. (2017) дельта между расчетными СКФ по креатинину и цистатину С составила 11 мл/мин/1,73 м2 [84].

Анализируя собственные результаты и данные других авторов можно сделать вывод, что средняя величина дельты расчетных СКФ по цистатину С и креатинину для кардиологических больных пожилого возраста находится в интервале 10-11,5 мл/мин/1,73 м2. Однако при раздельном сравнении больных по признаку саркопении нам удалось выявить ведущую роль низкой мышечной массы в генезе расхождения расчетных СКФ по креатинину и цистатину С.

Важность клинического значения большой дельты СКФ по креатинину и цистатину С было продемонстрировано при анализе тяжести нарушений фильтрационной функции почек. Мы считаем, что факт того, что у 40,5% больных ХСН и саркопенией не выявлялась СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 при оценке традиционным способом по креатинину крови является очень важным аргументом для учета мышечной патологии. Это касалось и выявления более тяжелых степеней нарушений функции почек - СКФ <45 мл/мин/1,73 м2 и СКФ <30 мл/мин/1,73 м2. В доступной литературе мы не обнаружили подобных исследований. В исследованиях X. Рш и X Вргк было показано преимущество цистатина С лишь в верификации СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 в общих группах пациентов [67; 226]. По данным D. Ке^е11а et а1. (2017) аналогичная оценка по CKD-EPIсys привела к росту выявления СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 на 70% среди

больных ХСН [84].

Следует отметить, что наши выводы расширяют представления о клинической актуальности роли мышечной массы и подробно раскрывают частные особенности в популяции больных ХСН.

В группе больных саркопенией с позиции консервативного подхода оценки СКФ - с помощью уравнения CKD-EPIcr-сys, было выявлено достоверное увеличение количества выявленных больных с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 на 24%, что тоже весьма существенно.

Большая распространенность СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 среди больных саркопенией может служить дополнительным фактором, усугубляющим потерю мышечной массы среди больных ХСН. Также, ранее на группе больных ХБП было показано, что с усугублением ее стадии растет и распространенность саркопении. Так, при СКФ 45-89 мл/мин/1,73 м2 она встречалась у 34,5% больных, а при СКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м2 возрастала до 65,5% [206].

Другим аспектом оценки фильтрационной функции почек является вычисление абсолютной величины СКФ по актуальной площади поверхности тела. Медианы расчетных абсолютных СКФ в группах практически совпадала между собой и равнялись 66,5 в основной и 66,0 мл/мин в контрольной группе. Анализ СКФ по цистатину С выявил похожие отклонения у больных саркопенией с медианой дельты CKD-EPIcr - CKD-EPIсys равной 18,5 мл/мин против 3,0 мл/мин в контрольной группе. Также, обращала внимание относительная величина дельты в основной группе - 28,5%. В контрольной группе, как при анализе стандартизованной СКФ, не было выявлено преимуществ при расчете СКФ по цистатину С перед креатинином.

Анализ Бланда-Альтмана и расчет Р30 показали неудовлетворительную сопоставимость расчетной СКФ по креатинину при сравнению с СКФ по цистатину С у больных саркопенией. Что было обусловлено большим систематическим расхождением СКФ - завышение на 18,45 мл/мин и низкой долей Р30 - 29%. И, наоборот, была продемонстрирована хорошая сопоставимость расчетных СКФ по креатинину и цистатину С крови у больных ХСН с

нормальной мышечной массой - систематические смещение 2,36 мл/мин и Р30 73%.

Далее был проведен детальный анализ абсолютных величин СКФ с прицельной потенциальной оценкой влияния саркопении на подбор лекарственной терапии. Актуальность абсолютных величин СКФ для больных саркопенией опосредуется меньшими антропометрическими показателями. С учетом отсутствия в нашей выборке больных с 5 стадией ХБП (СКФ <15 мл/мин/1,73 м2) нами были выбраны два важных значения СКФ при подборе терапии - 30 мл/мин и 50 мл/мин. Анализ абсолютной СКФ не представлялся без расчета клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта ^О).

В контрольной группе уравнения CKD-EPIсr, CKD-EPIсys и формула CG достоверно между собой не различались при выявлении СКФ менее 50 мл/мин. В основной группе при выявление целевой СКФ менее 50 мл/мин наибольшей чувствительностью обладало уравнение на основе цистатина С, с помощью которого было выявлено 26 таких больных против 14 по CG (р<0,001) и 12 по CKD-EPIсr (р<0,001). Или же больше на 29% и 33% соответственно.

Контрольная группа отличалась отсутствием больных с СКФ менее 30 мл/мин по всем расчетным уравнениям, что подтверждает относительное ренальное «благополучие». У группе больных саркопенией ситуация была «благополучной» только по уравнению CKD-EPIсr. Сразу следует признать хорошую чувствительность формулы CG при выявлении СКФ менее 30 мл/мин. Несмотря на то, что наибольшее количество таких пациентов было выявлено по уравнению CKD-EPIсys - 7, эти результаты достоверно не отличались от результатов расчета клиренса креатинина - 5 (р=0,625) . Оценка СКФ по CKD-ЕР1сг не выявило ни одного случая СКФ <30 мл/мин, что заставляет в очередной раз признать неудовлетворительную ценность применения этого уравнения у больных саркопенией.

Средняя величина клиренса креатинина по CG достоверно не отличалась от CKD-EPIcr и CKD-EPIcys у больных с нормальной ММ, что в дальнейшем не нашло отражения и в выявлении целевых значений СКФ 30 и 50 мл/мин.

Напротив, в основной группе значения клиренса креатинина были достоверно ниже чем СКФ по CKD-EPIcг, но выше чем по CKD-EPIcys. То есть занимали промежуточное положение по аналогии с уравнением CKD-EPIcr-cys.

Систематический обзор, проведенный исследователями из клиники Мейо Е. Вап^о et а1. (2019) показал, что наиболее достоверно предсказать элиминацию лекарственных средств через почки можно по расчетной СКФ по цистатину С [176]. Опираясь на эти данные и собственные результаты можно констатировать высокий риск развития побочных эффектов лекарственной терапии у больных ХСН и саркопенией. Тенденция к более низким значениям клиренса креатинина по CG по сравнению с CKD-EPIcг, которые были получены в общей группе больных ХСН соответствовали результатам других авторов [95; 123; 146]. Нами было обнаружено, что такая дельта у больных ХСН была обусловлена саркопенией, что требует обязательного учета этой патологии при дозировке ЛС.

Таким образом, СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и СКФ <50 мл/мин при оценке традиционными расчетными методами по уровню креатинина крови у значительной доли больных ХСН и саркопенией носит скрытый характер. Это касается и диагностики более тяжелых форм нарушения фильтрационной функции почек, что увеличивает риски неблагоприятных эффектов лекарственной терапии. На популяции больных ХСН и гериатрических пациентах было показано, что расчет СКФ по цистатину С для оценки фильтрационной функции почек наиболее точно согласовывается с референтными методами [24; 63; 66; 84; 108; 119]. А расчеты по креатинину крови носят характер недооценки глубины нарушений ренальной функции.

С учетом низкой доступности цистатина С для достоверной оценки СКФ у больных с нарушениями мышечного статуса, в нашем случае у больных ХСН с саркопенией, и актуальности достоверного определения фильтрационной функции почек, была исследована возможность внесения поправок при расчетах по креатинину крови.

Уравнение Поправки [СКБ-ЕР1суБ = (СКБ-ЕР1сг X 0,78) - 3,8] при сравнении с СКФ по CKD-EPIcys показало хорошую диагностическую точность в

диапазоне от 83,3% до 92,9% при выявлении контрольных точек стандартизованной и абсолютной СКФ. А по показателю точности Р30 достигла уровня 95%. Мы надеемся, что разработанная Поправка поможет клиницистам в решении проблемы достоверной оценки СКФ у больных саркопенией. В отечественной и зарубежной литературе мы не обнаружили таких поправок «на саркопению», что затрудняет ее полноценную сравнительную оценку. Несомненно, для большей точности Поправки необходимо дальнейшее исследование на большем массиве больных с дальнейшей ее проверкой на другой группе пациентов.

При разделении больных по признаку саркопении нами были использованы критерии FNIH по причине их большей чувствительности перед критериями EWGSOP-1 при выявлении саркопении и большей предрасположенности в выявлению снижения мышечной массы, ассоциированной со старением и слабостью [248]. В подтверждение верности нашего выбора в декабре 2019 г. было опубликовано исследование G. Fonseca et al. (2019), где было показано, что индексация АТМ к ИМТ более чувствительна в выявлении саркопении у больных ХСН и ИМТ более 25 кг/м2 [96]. Хочется отметить, что набор научного материала нашего исследования стартовал в январе 2018 г., а пересмотренные европейские критерии EWGSOP-2 были опубликованы гораздо позже - в ноябре-декабре 2018 г. Нами преднамеренно объединялись в группу саркопении все лица по признаку сниженной мышечной массы, то есть включались больные с сохраненной силой (показателями кистевой динамометрии для мужчин более 26 кг и 16 кг для женщин). При проведении промежуточного анализа нами было выявлено, что больные с сохраненной силой не отличались от больных с динапенией по дельте CKD-EPIcr - CKD-EP^ys. Аналогичные результаты были получены A. Jacobs et al. (2017), у которых так же не было получено расхождений СКФ по CKD-EPIcys и CKD-EPIcr у больных со старческой астенией [60]. Это в очередной раз подтверждает важность массы мышц, а не их силы и производительности, в роли ведущей, неСКФ-зависимой детерминанты, определяющей уровень креатинина крови.

Эталонные методы оценки мышечной массы и диагностики саркопении (КТ, МРТ и ДРА) обладают одним общим недостатком - низкой доступностью для широкого применения на практике. К этому следует добавить отсутствие клинических стандартов для оценки мышечной массы и верификации саркопении в настоящее время в Российской Федерации. УЗ-способ оценки мышечной массы и диагностики саркопении представляется самым перспективным в настоящее время и уже несколько лет исследователями в различных отраслях клинической медицины проводятся работы для решения этой проблемы [232].

Несмотря на такую исследовательскую активность до сих пор нет согласованного универсального протокола УЗИ мышц для их количественной оценки и диагностики саркопении. Хотя, внедрение в практику УЗИ скелетной мускулатуры способствовало бы расширению представлений о патологии мышечной системы у больных различного профиля.

Представленные в доступной литературе УЗ-модели имеют ряд общих недостатков. Так, одни модели не удовлетворяют требуемой точности при расчете АТМ и вдобавок не проходили «проверку» диагностикой саркопении [94; 99; 175]. Другие направлены на расчет точки отсечения определенной величины, представляющей собой оценку толщины или площади одной анатомической области с поправками на антропометрические и гендерные признаки с расчетом площади под ROC-кривой с ограничением в плоскости одной диагностической критериальной системы [19; 35; 241]. Видимо, ввиду недостаточной точности и отсутствия универсальности предложенных моделей ни одна из них не включена ни в одни диагностические критерии саркопении.

В доступной литературе отсутствует УЗ-протокол, который бы путем расчета АТМ позволял судить о наличии или отсутствии саркопении по каким-либо критериям диагностики [34; 162; 221; 232]. При этом стремление к расчету АТМ представляется наиболее оправданным, так как полученную мышечную массу можно индексировать в соответствии с определенными критериями диагностики саркопении (EWGSOP-1, EWGSOP-2, FNIH, AWGS и др.).

По причине того, что разработанный нами протокол УЗИ мышц был

ориентирован в первую очередь на двухэтапную диагностику саркопении (учет абсолютной АТМ и ее индексированную величину), УЗ-модели должны были отличаться высокой точностью. Учитывая неудовлетворительную воспроизводимость и большую флюктуацию при измерении толщины мышц, нами была выбрана тактика, направленная на измерение их площади поперечного сечения. Эмпирическим путем были отобраны 3 наиболее доступных для исследования мышечных участка. Важным требованием являлись удовлетворительная визуализация и размеры мышцы, «помещающиеся» в поле сканирования линейного УЗ-датчика для фиксации изображения с дальнейшей оценкой ее площади. Так как аппендикулярная тощая масса включает в себя мышечную массу конечностей, то в УЗ-протокол для исследования были включены только мышцы конечностей - плеча, предплечья и бедра. К сожалению, мышцы голени по строению не являются веретенообразными, что затрудняет оценку их площади сечения посредством УЗ-сканирования. Из мышц плеча по признаку веретенообразного строения и хорошей визуализации был выбран бицепс плеча (m. biceps ЬгасЫ^. Мышцы передней группы предплечья при УЗ-сканировании представляют собой сложный конгломерат, неподходящий для количественной оценки. Вышеперечисленным требованиям отвечали 3 мышцы с латеральной стороны задней группы предплечья - плечелучевая мышца (m. brachioradialis), длинный и короткий лучевой разгибатели запястья (m. extensor carpi radialis longus и m. extensor carpi radialis brevis). При сканировании они представляют собой одну мышцу и хорошо отграничены от других мышц.

Известно, что мышцы четырехглавой мышцы бедра в большей степени снижаются с возрастом по сравнению с другими мышцами этой зоны - 30% против 18% [68]. Эта особенность послужила основой для активного и широкого использования таких параметров как толщина и площадь поперечного сечения отдельных мышц квадрицепса для диагностики саркопении в различных моделях и для оценки динамики мышечной массу у выделенных категорий больных. Это стало важным аргументом для включения площади поперечного сечения прямой мышцы бедра (m. rectus femoris) для анализа.

В итоге были получены две УЗ-модели, позволяющие с высокой точностью предсказать аппендикулярную тощую массу - R2=0,925 для модели (1) и R2=0,929 для модели (2). Исследование чувствительности и специфичности выявило некоторое преимущество модели (1) в верификации саркопении по критериям FNIH - диагностическая точность 93,6% против 92,0%.

Анализ зарубежных работ, посвященных разработке методов ультразвуковой диагностики саркопении, показывает, что наши данные во многом близки методам оценки АТМ у лиц без саркопении. В 2006 г. K. Sanada et al. опубликовали результаты создания ультразвуковой модели оценки мышечной массы на здоровой популяции (от 18 до 61 года) с измерением толщин на 9 участках (латеральной поверхности предплечья, в подлопаточной области, на уровне живота, передней и задней поверхностях плеча, бедра и голени). Референтным методом служила МРТ всего тела. Авторами не исследовалась отдельно АТМ, а производился расчет мышечной массы отдельных участков и всего тела. Были получены хорошие корреляции между УЗ-моделью и МРТ для разных зон (руки, бедра, голени и туловище), где г=0,83-0,96 для мужчин и г=0,53-0,91 для женщин [175]. Подобное исследование было проведено M. Paris et al. (2017) [94], в котором рассчитывали АТМ у здоровых лиц в возрасте с 24 до 72 лет (96 человек, средний возраст 36,5 лет), измеряя толщину мышц на 9 участках тела (2 на плече, 1 на предплечье, 2 на бедре, 1 в подлопаточной области, 2 на голени и 1 на животе). Модель, учитывающая толщину на 4-х участках с поправкой на пол и возраст, обладала хорошей прогностической способностью (R2=0,91), но большей, чем в нашем случае, погрешностью (Std.er.±1,62 кг). T. Abe et al. (2018) [99] изучали аналогичную проблему у 389 лиц в возрасте от 60 до 79 лет. Исследователями достигнута точность R2=0,902 и скорректированный R2=0,899 при исследовании толщины мышц на 4-х участках тела (передние поверхности плеча, предплечья, бедра и голени). Для расчета авторы предлагают производить поправки на пол, рост и возраст. К сожалению, перечисленные авторы не приводят данных о диагностической точности их методик при диагностике саркопении.

Необходимо отметить, что на предварительном этапе нами проведена информативность данных толщины мышц для диагностики саркопении Использование толщин привел к меньшей точности в прогнозировании АТМ (Я2=0,89, Std.Eг.=1,4 кг). И полученные модели существенно уступали в прогностической мощности и точности регрессионным уравнениям, учитывающим площади ультразвуковых срезов соответствующих мышц (Я2(1)=0,925, Std.Eг.=1,24 кг и R2(2)=0,929, Std.Eг.=1,2 кг).

Предложенные нами ультразвуковой протокол и модели оценки мышечной массы позволяют с высокой надежностью ^2(1)=0,925 и R2(2)=0,929) вычислить АТМ. Обе модели имели высокую диагностическую точность при выявлении саркопении по критериям FNIH (93,6% и 92%), незначительную погрешность и отсутствие систематической ошибки определения.

Для практических целей скрининга саркопении можно предложить модель (2), которая для расчета АТМ использует площади бицепсов и прямых мышц бедра. Предложенный метод характеризуется доступностью, простотой и быстротой выполнения, что делает перспективным его широкое применение в повседневной клинической практике.

Таким образом, нами разработан универсальный протокол оценки аппендикулярной тощей массы и диагностики саркопении, применимый по критериям FNIH. Другой положительной стороной моделей (1) и (2) является их универсальность, позволяющая применять результаты расчетов АТМ для диагностики саркопении по критериям и других рабочих групп - EWGSOP-1, EWGSOP-2, IWGS, AWGS и др. Что можно широко использовать в клинической практике.

Главным ограничением разработанных УЗ-способов диагностики саркопении является отсутствие проверки моделей на аналогичной популяции пациентов.

В рамках исследования неСКФ-зависимых детерминант креатинина и цистатина С крови нами не было обнаружено достоверных корреляций между концентрацией цистатина С и наиболее часто упоминаемыми в литературе

факторами - общей жировой массой, массой тела и ИМТ. Также, не было выявлено взаимосвязей с показателями массы и силы мышц, площадями их поперечного сечения. Напротив, подтверждена роль массы мышц (АТМ), в большей степени ее производных - площади мышц и силы рук в качестве детерминант концентрации креатинина крови. Хотя по величине прямой корреляционной связи - малой и умеренной, следует признать их низкую предсказательную способность. Было обращено внимание, что сывороточная концентрация креатинина лучше коррелировала с площадью мышц предплечья, чем с более «сложными» расчетными величинами, такими как АТМ, суммой площадей и их индексированными величинами. Вероятной причиной рассматривается изменение характера связи с прямой линейной на иную.

Предложенный алгоритм диагностики саркопении и оценки скорости клубочковой фильтрации у больных ХСН является практической реализацией нашего исследования, позволяющий доступными инструментами заменить часто малодоступные информативные методы в диагностике саркопении и оценке скорости клубочковой фильтрации. Мы, считаем, что УЗИ мышц с достаточной диагностической точностью может выступать не только в качестве скринингового метода диагностики саркопении, но и самостоятельно дифференцировать это заболевание. Это совместно с широкой доступностью в амбулаторных и стационарных условиях позволит расширить представления об изменениях мышечной массы у больных ХСН. Диагностика саркопении у больных ХСН, с точки зрения нашего исследования, имеет главной целью достоверный расчет СКФ по уравнениям CKD-EPI и применение отдельного подхода при верификации сниженной мышечной массы. Нами предлагается для расчета СКФ у больных ХСН с саркопенией использовать уравнение CKD-EPI, основанное на сывороточной концентрации цистатина С, а при отсутствии такой возможности применять уравнение поправки.

118

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Саркопения по множеству параметров, таких как встречаемость среди стационарных больных кардиологического профиля (49%), влияние на прогноз выживаемости является актуальной проблемой для больных ХСН.

Наше исследование дополняет представления о роли мышечной массы и уровня креатинина крови, показывает на какую величину саркопения влияет на величину расчетной СКФ по креатинину, точность выявления глубины нарушений клубочковой фильтрации и общую точность Р30. Подтверждена ведущая роль неСКФ-зависимой детерминанты уровня креатинина крови - массы скелетной мускулатуры у больных ХСН.

Проведенное исследование раскрывает высокую распространенность (49%) саркопении среди стационарных больных ХСН старше 60 лет в отечественных условиях, что является первым элементом актуальности проблемы. Выявлены функциональные и антропометрические особенности больных саркопенией в виде более низких результатов ТШХ и меньших размеров тела (роста и веса) по сравнению с больными с нормальной мышечной массой.

Перед началом исследования нами были обозначены две проблемы, которые требовали изучения, а, при возможности, решения.

Проблема неизученности фактора саркопении при оценке СКФ по креатинину существовала давно. А при современной активной терапии ХСН многочисленными препаратами, большинство из которых требуют коррекции дозировок в зависимости от скорости клубочковой фильтрации, требовала ответа на этот вопрос для обеспечения безопасности пациентов.

Была выявлена негативная роль саркопении при оценке СКФ, которая за счет ложного занижения уровня креатинина крови, приводила к значительной переоценке расчетной СКФ. Было показано, что это сопровождается ложным снижением на -40% количества больных ХСН с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и абсолютно не позволяет выявлять лиц с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 и СКФ <30 мл/мин. А величина точности Р30 (относительно СКФ по цистатину С), равная

29%, носила неудовлетворительный характер.

Для решения этой проблемы была разработана поправка при расчете СКФ у больных саркопенией, которая позволила увеличить достоверность оценки СКФ и снизить потенциальные риски лекарственной терапии среди больных ХСН.

Предложен протокол ультразвукового исследования мышц и алгоритмы оценки полученных данных для вычисления аппендикулярной тощей массы с последующей оценкой наличия саркопении. Разработанный способ значительно облегчает клиницисту задачу диагностики саркопении.

Таким образом, результаты нашего исследования позволяют рекомендовать избирательный подход при оценке СКФ традиционным способом по уровню креатинина крови у больных с ХСН в зависимости от наличия синдрома саркопении. Также, полученные нами данные позволяют рекомендовать УЗИ мышц в роли инструмента диагностики саркопении у больных ХСН.

120

ВЫВОДЫ

1. Распространенность саркопении по критериям БМН среди больных хронической сердечной недостаточностью старше 60 лет в условиях терапевтического стационара составляет 49%.

2. Скорость клубочковой фильтрации у больных хронической сердечной недостаточностью и саркопенией, рассчитанная с использованием сывороточной концентрации креатинина, значимо выше ее величины, полученной при расчетах с применением сывороточной концентрации цистатина С в среднем на 28,6%. Это может способствовать недооценке нарушений фильтрационной функции почек у 40% пациентов.

3. Ультразвуковое исследование мышц при оценке аппендикулярной тощей массы позволяет выявить синдром саркопении с диагностической точностью 92,0-93,6% в сравнении с двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрией.

4. Учет наличия саркопении у пациентов с хронической сердечной недостаточностью позволяет скорректировать актуальную величину расчетной скорости клубочковой фильтрации по сывороточной концентрации креатинина с точностью 83,3-92,9% путем введения систематической поправки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных хронической сердечной недостаточностью и саркопенией расчет скорости клубочковой фильтрации целесообразно производить с использованием сывороточного уровня цистатина С по уравнению CKD-EPIcys.

2. У больных хронической сердечной недостаточностью и саркопенией расчет скорости клубочковой фильтрации с использованием сывороточного креатинина целесообразно производить с поправкой по формуле:

СКФ = (CKD-EPIcr X 0,78) - 3,8

3. Для диагностики саркопении у больных хронической сердечной недостаточностью может использоваться ультразвуковое исследование мышц конечностей с расчетом аппендикулярной тощей массы (АТМ) по следующим уравнениям:

- модель (1): АТМ = 6,0 + (-1,767) X Sex + 0,119 хМ + 0,121 X Sb+h+f X L

- модель (2): АТМ = 6,823 + (- 2,117) X Sex + 0,127 хМ + 0,162 X Sb+f X L

Где, Sex - пол (мужской=1; женский=2); М - масса тела, кг; L - рост, м; S -площадь поперечного сечения мышцы, см2; Sb - площадь бицепса, измеренная на уровне середины расстояния от локтевого сгиба до передней подмышечной складки; Sh - площадь мышц предплечья (m. brachioradialis, m. extensor carpi radialis longus и m. extensor carpi radialis brevis), измеренная на уровне 2-3 см ниже локтевого сгиба; Sf - площадь прямой мышцы бедра, измеренная на уровне середины расстояния от передне-верхней ости подвздошной кости до верхнего полюса надколенника.

4. Диагностику саркопении у больных хронической сердечной недостаточностью старше 60 лет и оценку скорости клубочковой фильтрации осуществлять на основе следующего алгоритма:

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Негативная роль саркопении при оценке фильтрационной функции почек требует изучения ее роли и при других заболеваниях.

Уравнение поправки «на саркопению» может при исследовании большого массива больных несколько видоизмениться. Для окончательного суждения о точности Поправки необходимо проведение исследования на аналогичной независимой группе больных хронической сердечной недостаточностью.

Диагностические свойства ультразвукового исследования мышц требуют дальнейшего изучения у здоровых лиц разных возрастов и пациентов с другими заболеваниями. Это позволит широко внедрить ультразвуковой протокол исследования мышц в диагностику саркопении в пациентов различных возрастных и нозологических групп.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

CG - Cockcroft-Gault, формула Кокрофта-Голта для расчета клиренса креатинина; CKD-EPIcr - уравнение CKD-EPI, рассчитанное по уровню креатинина крови; CKD-EPIcr-cys - уравнение CKD-EPI, рассчитанное по уровню креатинина и цистатина С крови;

CKD-EPIcys - уравнение CKD-EPI, рассчитанное по уровню цистатина С крови; DXA - Dual-energy X-ray absorptiometry, двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия;

EWGSOP - Европейская рабочая группа по изучению саркопении у пожилых лиц; FNIH Sarcopenia Project - Проект «Саркопения» Фонда национальных институтов здоровья США; L - рост; M - масса тела;

M±sd - средняя арифметическая ± стандартное отклонение; Me [Q1; Q3] - медиана, первый и третий квартили;

P10 - доля расхождений тестового метода при сравнении с контрольным в пределах ошибки ±10%;

P20 - доля расхождений тестового метода при сравнении с контрольным в пределах ошибки ±20%;

P30 - доля расхождений тестового метода при сравнении с контрольным в пределах ошибки ±30%; S - площадь поперечного сечения;

sd - standard deviation, стандартное отклонение, среднеквадратичное отклонение;

sda - стандартное отклонение средней разницы между CKD-EPIcr и CKD-EPIcys;

АТМ - аппендикулярная тощая масса;

ДРА - двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия;

ЗС - толщина задней стенки левого желудочка;

ИММ ЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка;

ИМТ - индекс массы тела;

КДО ЛЖ- конечный диастолический объем левого желудочка; КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка; КК - клиренс креатинина;

КСО ЛЖ- конечный систолический объем левого желудочка;

КСР ЛЖ- конечный систолический размер левого желудочка;

КТ - компьютерная томография;

ЛЖ - левый желудочек;

ЛП - левое предсердие;

ЛС - лекарственные средства;

МЖП - толщина межжелудочковой перегородки;

ММ - мышечная масса;

ММ ЛЖ - масса миокарда левого желудочка;

МРТ - магнитно-резонансная томография;

ППТ - площадь поверхности тела;

ПЭКС - имплантированный постоянный электрокардиостимулятор;

СО - систематическая ошибка;

ТШХ - тест 6-минутной ходьбы;

УЗ - ультразвуковой;

УЗИ - ультразвуковое исследование;

УО - ударный объем;

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка;

ФК - функциональный класс;

ХБП - хроническая болезнь почек.

ХСН - хроническая сердечная недостаточность.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гржибовский, А.М. Анализ номинальных и ранговых переменных данных с использованием программного обеспечения Statistica и SPSS / А.М. Гржибовский, С.В. Иванов, М.А. Горбатова // Наука и здравоохранение. - 2016. - № 6. - С. 5-39.

2. Гржибовский, А.М. Корреляционный анализ данных с использованием программного обеспечения Statistica и SPSS / А.М. Гржибовский, С.В. Иванов, М.А. Горбатова // Наука и здравоохранение. - 2017. - № 1. - С. 7-36.

3. Гржибовский, А.М. Типы данных, проверка распределения и описательная статистика / А.М. Гржибовский // Экология человека. - 2008. - № 1. - С. 52-60.

4. К проблеме оценки величины скорости клубочковой фильтрации у пациентов с хронической болезнью почек / Р.Т. Науэль [и др.] // Нефрология. - 2011. - Т. 15, № 1. - С. 104-110.

5. Каюков, И.Г. Цистатин С в современной медицине / И.Г. Каюков, А.В. Смирнов, В.Л. Эмануэль // Нефрология. - 2012. - Т. 16, № 1. - С. 22-39.

6. Клинические Рекомендации ОССН - РКО - РНМОТ. Сердечная недостаточность: Хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение / В.Ю. Мареев [и др.] // Кардиология. -2018. - Т. 58, № S6. - С. 8-158.

7. Клинические рекомендации хроническая болезнь почек (ХБП) 2019. | НОНР [Электронный ресурс]. - URL: http://nonr.ru/?p=4092 (дата обращения: 02.03.2020).

8. Кузнецова, Т.Е. Цистатин С в диагностике хронической болезни почек у больных с хронической сердечной недостаточностью в клинической практике / Т.Е. Кузнецова, Н.Ю. Боровкова // Архивъ внутренней медицины. - 2014. -№ 6 (20). - С. 38-41.

9. Лазарева, Н.В. Коморбидность у больных с хронической сердечной недостаточностью (по данным регистра ХСН) / Н.В. Лазарева, Е.В. Ощепкова, С.Н. Терещенко // Кардиологический вестник. - 2016. - Т. 11, № 4. - С. 24-31.

10. Множественный линейный регрессионный анализ с использованием программного обеспечения SPSS и STATA / А.М. Гржибовский [и др.] //

Наркология. - 2018. - Т. 17, № 1. - С. 19-31.

11. Применение множественного линейного регрессионного анализа в здравоохранении с использованием пакета статистических программ SPSS / Е.Е. Шарашова [и др.] // Наука и здравоохранение. - 2017. - № 3. - С. 5-31.

12. Прогностическое значение способа определения расчетной скорости клубочковой фильтрации при декомпенсации хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка: акцент на цистатин С / Т.А. Никифорова [и др.] // Кардиология. - 2019. - Т. 59, № S11. -С. 69-76.

13. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции / В.С. Моисеев [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. -2014. - Т. 23, № 3. - С. 4-27.

14. Современные аспекты антикоагулянтной терапии в терапевтической и кардиологической практике у пациентов с нарушением функции почек [Электронный ресурс]. - URL: https://euat.ru/education/recommendations/sovremennye_aspekty_antikoaguljantnoj_ter apii_v_terapevticheskoj_i_kardiologicheskoj_praktike_u_patsientov_s_narusheniem_fu nktsii_pochek (дата обращения: 14.05.2020).

15. Старение и почки: сложности в оценке скорости клубочковой фильтрации у людей старшего возраста / А.Л. Арьев [и др.] // Успехи геронтологии. - 2019. -Т. 32, № 4. - С. 614-626.

16. Субботина, А.В. Описательная статистика и проверка нормальности распределения количественных данных / А.В. Субботина, А.М. Гржибовский // Экология человека. - 2014. - № 2. - С. 51-57.

17. Фомин, И.В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать / И.В. Фомин // Российский кардиологический журнал. - 2016. - Т. 21, № 8. - С. 7-13.

18. A disproportionate elevation in right ventricular filling pressure, in relation to left ventricular filling pressure, is associated with renal impairment and increased mortality in advanced decompensated heart failure / J.L. Grodin [et al.] // Am. Heart J. - 2015. -

Vol. 169, N 6. - P. 806-812.

19. A Model to identify sarcopenia in patients with cirrhosis / P. Tandon [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. Off. Clin. Pract. J. Am. Gastroenterol. Assoc. - 2016. - Vol. 14, N 10. - P. 1473-1480.e3.

20. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group / A.S. Levey [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1999. - Vol. 130, N 6. - P. 461-470.

21. A new equation to estimate glomerular filtration rate / A.S. Levey [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2009. - Vol. 150, N 9. - P. 604-612.

22. Abdominal skeletal muscle mass as a predictor of mortality in Japanese patients undergoing left ventricular assist device implantation / M. Tsuji [et al.] // ESC Heart Fail. - 2019. - Vol. 6, N 3. - P. 526-535.

23. Ability of cystatin C to detect acute changes in glomerular filtration rate provoked by hyperglycaemia in uncomplicated Type 1 diabetes / D.Z.I. Cherney [et al.] // Diabet. Med. J. Br. Diabet. Assoc. - 2010. - Vol. 27, N 12. - P. 1358-1365.

24. Accuracy of the MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) study and CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration) equations for estimation of GFR in the elderly / H.S. Kilbride [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2013. - Vol. 61, N 1. - P. 57-66.

25. Adherence with perindopril therapy: a pilot study using therapeutic drug monitoring of perindoprilat and an evaluation of the clearance estimation / M. Sima [et al.] // Int. J. Clin. Pharm. - 2017. - Vol. 39, N 5. - P. 1095-1100.

26. Age-dependent reference intervals for estimated and measured glomerular filtration rate / H. Pottel [et al.] // Clin. Kidney J. - 2017. - Vol. 10, N 4. - P. 545-551.

27. Age-related changes in skeletal muscle mass among community-dwelling Japanese: A 12-year longitudinal study / H. Shimokata [et al.] // Geriatr. Gerontol. Int. - 2014. -Vol. 14, N S1. - P. 85-92.

28. Agreement between cystatin-C and creatinine based eGFR estimates after a 12-month exercise intervention in patients with chronic kidney disease / K.S. Beetham [et al.] // BMC Nephrol. - 2018. - Vol. 19, N 1. - P. 366.

29. Analyzing the Impact of Bariatric Surgery in Kidney Function: a 2-Year

Observational Study / D.S.C. Magalhäes [et al.] // Obes. Surg. - 2019. - Vol. 29, N 1. -P. 197-206.

30. Andrassy, K.M. Comments on "KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease" / K.M. Andrassy // Kidney Int. - 2013. - Vol. 84, N 3. - P. 622-623.

31. Anorexia is independently associated with decreased muscle mass and strength in community dwelling older adults / B. îlhan [et al.] // J. Nutr. Health Aging. - 2019. -Vol. 23, N 2. - P. 202-206.

32. Appendicular skeletal muscle mass reference values and the peak muscle mass to identify sarcopenia among iranian healthy population / G. Shafiee [et al.] // Int. J. Prev. Med. - 2018. - Vol. 9.

33. Application of creatinine- and/or cystatin C-based glomerular filtration rate estimation equations in elderly Chinese / X. Ye [et al.] // Clin. Interv. Aging. - 2014. -Vol. 9. - P. 1539-1549.

34. Application of ultrasound for muscle assessment in sarcopenia: towards standardized measurements / S. Perkisas [et al.] // Eur. Geriatr. Med. - 2018. - Vol. 9, N 6. - P. 739-757.

35. Assessing sarcopenia with vastus lateralis muscle ultrasound: an operative protocol / A. Ticinesi [et al.] // Aging Clin. Exp. Res. - 2018. - Vol. 30, N 12. - P. 1437-1443.

36. Assessment of creatinine and cystatin C-based eGFR equations in Chinese older adults with chronic kidney disease / C. Guan [et al.] // Int. Urol. Nephrol. - 2018. -Vol. 50, N 12. - P. 2229-2238.

37. Assessment of glomerular filtration rate by serum cystatin C in patients undergoing coronary artery bypass grafting / Q.-P. Wang [et al.] // Ann. Clin. Biochem. - 2009. -Vol. 46, N Pt 6. - P. 495-500.

38. Autophagy as a potential target for sarcopenia / J. Fan [et al.] // J. Cell. Physiol. -2016. - Vol. 231, N 7. - P. 1450-1459.

39. Axial muscle size as a strong predictor of death in subjects with and without heart failure / A. Kumar [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2019. - Vol. 8, N 4. - P. e010554.

40. Bariatric surgery is associated with renal function improvement / C.N. Holcomb [et

al.] // Surg. Endosc. - 2018. - Vol. 32, N 1. - P. 276-281.

41. Bed rest impairs skeletal muscle amino acid transporter expression, mTORC1 signaling, and protein synthesis in response to essential amino acids in older adults / M.J. Drummond [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 302, N 9. -P. E1113-1122.