Диагностическое значение гамма-глутамилтрансферазы при умеренных когнитивных нарушениях у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Колсанов, Александр Борисович

• Колсанов, Александр Борисович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Колсанов, Александр Борисович

Перечень условных сокращений.*♦.„„*„♦♦♦♦♦.♦„.♦*♦.»«.,.

Глава I- Диагностика когнитивных нарушении у больных с днецнркуляторной энцефалопатией S и И стадии.,.

I I. Классификация и критерии диагностики днецнркуляторной энцефалопатии—, щ, , щ, , ,,

1,2. Терминология, классификация и критерии диагностики сосудистых умеренных когнитивных нарушений,,

1,3 Нейропсихологическне шкалы оценки когнитивных нарушений и ее вчаимосиячь с неврологической симптоматикой при днецнркуляторной энцефалопатии.„.

1.4. Диагностическое -значение определения активности нейро-меднаторных систем и терапевтическое вмешательство при сосудистых когнитивных нарушениях.

Глава II. Организация работы, методы н объем исследований,,.

2,1 - Общая характеристика больных.,,,.

2.2. Методы и объем проведенных исследований.,„„„„,«^

2.2.1. Клиническое неврологическое исследование.

2.2.2. Нейронеихол отческие методики исследования.

2.2.3. Лабораторное исследование сывороткн крови.

2.2.4. Методы нейровшуалитании.

Глава Ш. Степень когнитивных нарушении при днецнркуляторной энцефалопатии I и U стадии.,.

3.1. Неврологическая симптоматика при днецнркуляторной энцефалопатии в зависимости от сс стадии и возраста больных.,.

3-2. Результаты нейронеихологнчсского тестирования больных с днсииркуляторной энцефалопатией I к II стали к.

Глава IV, Активность гамма-шутам нлтраиеферазы в крови больных с дисциркул яторной энцефалопатией I и II стадии.-.

4.1. Активность гамма-глутамнлтрансферазы в крови больных с дне ц и р кул я тор но и энцефалопатией в зависимости от се стадии, возраста пациентов и выраженности когнитивных нарушений.,

4.2. Активность гамми-глутамн-ттрансферазы в крови как критерий диагностики синдрома сосудистых когнитивных нарушений у больных с днсииркуляторной энцефалопатией.

Глава V. Динамика когнитивных нарушений и активности гамма-глутамилтрансферачы ft крови бальных с днсииркуляторной энцефалопатией 1 и II стадии в результате применения пнрацетама н гянцина.♦.

5.1. Эффективность препаратов пираиетама н глиинна при когнитивных нарушениях у больных с днсииркуляторной энцефалопатией I и И стадии.

5.2. Изменение активности га-мма-глутамилтрансферазы крови в зависимости от степени когнитивных нарушений у больных в результате лечения пирацетамом и глицином.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическое значение гамма-глутамилтрансферазы при умеренных когнитивных нарушениях у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии»

АКТУАЛЬНОСТЬ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Церебронаскулярныс заболевания являются важнейшей медико-сопиальной проблемой во всем мире. Инсульт, как правило, рашниасген на фоне хронической ишемии голоанот могл а и является определенной сходней хронического днециркуяяторного процесса {Шмидт Е.И., 1985; Гусев Е.И, Скнорпова В.Е., 200]; Бойко A.M. с еоавг., 2005).

Наряду с очаговой неврологической симптоматикой, клинику хронической неребра нас куля рнон недостаточности составляют когнитивные нарушения, которым в последнее десятилетие уделяется большое внимание а связи с их распространенностью. Расстройства в когнитивной сфере представляют одну и1 важнейших проблем современной неврологии и нейрогеризтрнн (Ячно Н,Н,. 1995; Дамулин И.В., 2002; Иллариошкин С.Н. 2005; Desmond D.W., 2004; Roman G.C., 2004). Предложены специальные терчшиы «сосудистые когнитивные нарушения» (vascular cognitive impairment) и «сосудистые умеренные когнитивные нарушения» (Roman G.C., 2004). Умеренные когнитивные нарушения диагностируются почти у 50% больных с окклюзией внутренней сонной ар i ери и и граищторными ишемическимн атаками, у 30-70% больных, перенесших инсульт (Bakker F.C. et al„ 2003).

Сосудистые умеренные когнитивные нарушения (УКН) рассматриваются как преддемектная форма при хронической иереброваекулярной недостаточности (Бугрова С,Г,, 2005; Frisoni G.B et aL. 2002). Однако их выраженность при сосудистом поражении головного мозга определяется целым рядом до конца не изученных факторов, включая возраст больных и происхождение (Дамулин И.В., 2005; Desmond D,W.t 2004), В научной литературе недостаточно освещены особенности иреддементных нарушений при хронической ишемии мозга, что обусловлено ее механизмами и поиском специфических нсврологнческич. нейронеихолагнческих, радиологических н биохимических маркером (Frisoni G.B. et al„ 2002; Malouf R. et al, 2004; Aliadi S. el al., 2006).

Вопросы диагностики сосудистых УКН сопряжены с терапевтическим вмешательством, особенно у дни трудоспособного возраста- У данной категории больных в настоящее время широко применяются, например, ингибиторы холннэстеразы (Jetic V. el al., 2003; Hod I А. К. et al„ 2005 b что основывается на снижении активности холииергнческой системы головного мозга (Saez-Valero J. et al., 2003; Say km A.J, ct al., 2004). Перспективным является назначение нейропротективных препаратов. Широко обсуждается возможность использования антагонистов NMD.4 - ре цепторов при сосудистой демеицнн (Orgogow J. el al,. 2002; Erkinjuntti Т. et at. 2004; Desmond D.W.,

2004), Основное внимание исследователей уделяется активности не йротра I гемтт ер-свята иного энзима гамма-глутамнлтранспепгидазы при сеннльной демеииии (Bowen D.M. el at., 1976) и в экспериментальных моделях иенродегенератнвных заболеваний на животных {Вtuner S, et al, 2005; Zhu Y. ct al-. 2006). В меньшей степени эта связь определена у энзима гамма-глутамнлтрансфсразы (McGeer E.G. et al., 19B7), которая участвует в образовании модуляторов возбуждающей нейротранемнеени (BitLneг S. ei al.,

2005), Придерживаясь стратегического направления в профилактике сосудистой демениии, рекомендуется следовать этическим нормам, основанным на факторах риска деменцин и безопасности длительной терапии (Jelic V, et al., 2003).

Следовательно, настоящее научное исследование имеет актуальность. Однако существующие научные сведения по диагностике и коррекции сосудистых преддементных нарушении у больных с лнециркуляторной энцефалопатией недостаточны- Отсутствуют диагностические биохимические маркеры, отражающие состояние глу гоматергнческой системы при сосудистых когннтнвных расстройствах. Поэтому представляется целесообразным установить взаимосвязь не только неврологической симптоматики с чувствительными нейроненхологнческнмн тестами, но н с изменениями активности эшнма гамма* глутамил трансферты. участвующей а образовании модуляторов возбуждающей нейро гране миссии.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: дать клинике-нейропсихологическую характеристику больных с днеинркуляторной знисфалопатней I-II стадий и установить диагностическую значимость определения активности гамма-глутзмнлтрансфсразы в сыворотке крови этих пациентов, с тем, чтобы уточнить механизм сосудистых умеренных когнитивных нарушений и дополнить критерии их диагностики.

Для достижения пели были сформулированы ЗАДАЧИ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Уточниib выраженность субъективной н очаговой неврологической симптоматики у больных в зависимости от их возраста и стадии днечиркуляторноП энцефалопатни,

2. Оценить когнитивные нарушения, установить их зависимость от стадии хронической цереброваскуларной недостаточности и возраста больных.

3. Установить изменения активности гамма-путам ил трансфсразы в сыворотке кроин больных с диецнркуляторнон эниефалопатней lr II стадии, когнитивными нарушениями и возможное и, их коррекции препаратами группы нсютропов пнрацетамом и глицином.

4 Определить взаимосвязь неврологической симптоматики, результатов нейропснхологического тестирования. данных методов нейровизуализанни и активности гамма-плутамнл транс фс раз ь i в сыворотке кровн больных с диецнркуляторнон энцефалопатией 1 и II стадии и уточнить механизм когнитивных нарушений.

5, Доказать л и а пн ости ч сс ку ю значимость определи мин активности гамма-гдутамилтрансфсразы в крови у больных с днецнркуляторной энцефалопатией 1-11 стадий н дополнить критерии в опенке выраженности когнитивных нарушений у данной категории пациентов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

I Выявлено» что при лис imp куля тор и ой энцефалопатии в I стадии легкие копштипиые нарушения характеризуются снижением выполнения проб на динамический праксис, реакцию выбора, кинестетическую органи"заилю речи н оптнко-нространственную деятельность, которые во II стадии заболевания у пациентов пожилого возраста нарастаю] и трансформируются в умеренные нарушения но типу множественной когнитивной недостаточности, отражающими признаками лобной дисфункции.

2. Установлена взаимосвязь выраженности когнитивных нарушений, очаговой неврологической симптоматики у больных с днецнркуляторной энцефалопатией I к It стадии, дейкоарейозом при II стадии с увеличением активности гамма-тутам ил трансферазы, что обусловливает диагностическую значимость определения активности фермента при когнитивных расстройствах у больных с дисцнр*у,чят ориой энцефалопатией.

3. Уточнен механизм сосудистых когнитивных нарушений при днецнркуляторной энцефалопатии, который заключается в повышении активности гамма-глутамнлтрансферазы. отражающей усиление окислительных процессов и глутамат-зависнмую нсйротокснчность, что проявляется в I стадии заболевания признаками пирамидной недостаточности, симптомами орального авгоматнзма, легкими koi ннтивными нарушениями, а но 11 стадии - амностатнческим. вестнбуло-атактнческн м, псевдобульбарным, умеренных когнитивных нарушений синдромами и лейкоарейозом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выделены такие признаки, как рефлексы орального автоматизма и коорди нагорные нарушения, гссты на динамический праксис, реакцию выбора, кинестетическую организацию речи и опткко-прсстрзнственную деятельность, углубленная оценка которых позволяет повысить точность диагностики синдрома умеренных когнитивных нарушении у больных с днсииркуляторнон энцефалопатией II стадии,

2. Выделены 'значимые для определения выраженности когнитивных нарушений у больных с днепиркуляторкой энцефалопатией I н II стадии нейроне ихологнческне тесты, отражающие такие вилы психической деятельности, как ее программирование и произвольная регуляция, динамический праксис. реакция выбора, кинестетическая организация речи, беглость речи и оптико-пространственная деятельность.

3. Предложено определение активности гамма-глутамнлтрансферазы в сыворотке крови в качестве диагностического критерия выраженности когнитивных нарушении у больных с дисшфкуляторнон энцефалопатией I и II стадии, который может использоваться для оценки эффективности лечения этой патологии препаратами группы ноотропов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Очаговая неврологическая симптоматика при дисциркулигорной энцефалопатии I сталин сопряжена с легкими когнитивными расстройствами в виде снижения выполнения проб на динамический нракенс, кинестетическую организацию речи. ошнко-пространственную деятельность, а при II стадии заболевания - с синдром Множественной когнитивной недостаточности, включающим снижение функций контроля за деятельностью, ее программирования и произвольной регуляции. отражающими признаки лобной дисфункции.

2. В развитии когнитивных нарушении у больных с дненнркуляторнон энцефалопатией I и II сталин большое значение имеют усиление окислительных процессов и глутамат-вызванная ненротокенчность, о чем свидетельствуют более выраженные очаговая неврологическая симптоматика, признаки лобной дисфункции по результатам нейропснхологнческого тестирования и повышение активности фермента гамма~глугамнлтр&нсферазы в сыворотке крови у пациентов во II стадии заболевания.

Ъ. Определение активности гамма-глутамплтрансферазы у больных с днепиркуля горной энцефалопатией I н II стадии является дополнительным диагностическим критерием когнитивных нарушений и оценки их коррекции препаратами группы ноотропов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты работы доложены на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль. 2006), на XI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной, качество жизни» (Москва. 2006), на областной научно-практической конференции кафедры неврологии, функциональной н ультразвуковой диагностики им. проф. Е.М, Бурцева (Иваново. 2006}.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

По материалам диссертации опубликовано 2 работы, в том числе одна - в журнале «Клиническая геронтология)». Результаты исследования внедрены в клиническую практику неврологических отделений поликлиник и ООО «Медико-консультативный центр» г. Иваново.

Основные теоретические положения диссертации используются в лекциях и семинарах, проводимых на кафелрс неврологии, функциональной н ультразвуковой диагностики им, проф. Е.М- Бурцева ФДППО Ивановской государственное! медицинской академии, для клинических интернов, ординаторов н врачей.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 42 отечественных и 83 иностранных источника. Работа иллюстрирована 16 таблицами н 11 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Колсанов, Александр Борисович

выводы t. Общие субъективные признаки при днецнркуляторной энцефалопатии 1 и 11 стадий независимо от возраста пациентов выражаются цефалгией, снижением памяти и внимания, эмоциональной неустойчивостью и утомляемостью, дополняются чувством внутреннего напряжения и снижения настроения. Отличительными неврологическими симптомами в I стадии заболевания являются рефлексы орального автоматизма и легкие коорлниаторные нарушения, а во II стадии - головокружение, нарушение сна, очаговая недостаточность моторной (пластическое и смешанное повышение тонуса мыши) и сенсорной (парестезии, гипсстезия) систем. С возрастом больных частота вестибуло-атактнческого. амностатического и нсевлобульбарного синдромов повышается, а неврологический дефицит достигает умеренной степени.

2. При нейропсихологическом тестировании больных с днецнркуляторной энцефалопатией в 1 стадии выявляются легкие признаки когнитивных нарушений в виде снижения выполнения проб на динамический праксис. реакцию выбора. кинестетическую организацию речи и оптико-пространственную деятельность. Для больных во II стадии заболевания характерны умеренные расстройства с понижением как регуляторных (контроль за деятельностью, ее программирование и произвольная регуляция), так н операционных состааляющих (динамический праксис, кинестетическая организация речи и опгнко-пространственная деятельность) психической деятельности, а также с нарушением беглости речи, реакции выбора, которые отражают симптомы лобной дисфункции, усиливающиеся с возрастом в 1,2-2 раза.

3 Активность гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови у лиц зрелого и пожилого возраста с синдромом умеренных когнитивных нарушений при днецнркуляторной энцефалопатии II стадии превышает ее нормативные показатели к 2 раза, а у больных в I стадии заболевания с легкими отклонениями в познавательной сфере - в 1,5 раза,

4, У пациентов с днецнркуляторной энцефалопатией I стадии признаки пирамидной недостаточности» рефлексы орального автоматизма взаимосвязаны с легкими когнитивными нарушениями и повышением активности фермента гамма-глутамилтрансферазы; во 11 стадии заболевания амностатическнй. вестибудо-атактичеекнн, пеевдобульбарный и умеренных когнитивных нарушений синдромы коррелируют с повышением активности гамма-глутами;гтрансферазы и лейкоарейозом, что обусловливает диагностическую значимое! ь определения активности фермента при когнитивных расстройствах у больных с днецнркуляторной энцефалопатией.

5, Проведение курса пиши на и пирацетама у больных с днецнркуляторной энцефалопатией II стадии и умеренными когшггивными нарушениями приводит к снижению активности гамма-глутамнлтрансферазы в сыворотке крови соответственно на 27 и 17%, что сочетается с улучшением таких функций. как динамический праксис, программирование и контроль деятельности, оптико-пространственная деятельность. Причем оценка этих функций увеличивается в 1,5-2 раза больше при использовании глицина, чем прн приеме пирацетама,

6, Определение активности гамма-глутамилтраксфердаы в сыворотке крови у больных с днецнркуляторной энцефалопашей I и II стадии является диагностическим критерием сосудистых когнитивных нарушений н может использоваться для оценки эффективности лечения этой патологии препаратами группы ноотропов. n PA КТОЧЕСКИ Е Р ЕКО.М Е Н ДА ЦП И

1. У больных с днсииркуляторной энцефалопатией 9 и II стадии, наряду с выявлением очаговой неврологической симптоматики, целесообразно проведение ней ропеихологн чес кого тестирования с использованием батареи тссюв лобной дисфункции и шкалы Рощи ной для оценки контроля за деятельностью, ее программирования и произвольной регуляции, динамического праксиса, реакции выбора, кинестетической организации речи, беглости речи и оптико-пространственной деятельности, так как снижением этих функций определяется выраженность когнитивных нарушений.

2. Больным с днсииркуляторной энцефалопатией I и II стадии в качестве дополнительного диагностического критерия выраженности когнитивных нарушений рекомендуется фотометрическое определение активности гамма-глутамнлтранеферазы в сыворотке крови унифицированным метолом по «конечной точке», результаты которого можно использовать для оценки эффективности лечения данной патологии препаратами группы ноотропов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Цереброваскулярные расстройства представляют собой одно hi наиболее распространенных патологических состояний в неврологической практике. Недостаточность мозгового кровообращения закономерно формируется при артериальной гипертентин, атеросклерозе магистральных артерий головы, другой патологии сердечно-сосудистой системы. Изменение церебральных сосудов может быть причиной как хронической ншемин мозга, так острых нарушений мозгового кровообращений. Нередко зти патогенетические факторы сосуществуют и со временем приводят к формированию клинического синдрома днецнркуляторной энцефалопатии (Дамулнн И В. 1997- Яхно Н.Н. с соавт,, 2005).

Важное место в клинике ДЭ составляют нарушения когнитивных функций. Они являются самым частым проявлением сосудистой мозговой недостаточности (Яхно Н.И- с соант., 2005; Дамулнн И.В., 2005; Bowler J.V., 2004). Длительное время основным объектом внимания ученых была сосудистая деменция, которая по распространенности в популяции является второй после первично-дегенеративной (болезнь Альигеймера) (Дамулнн И. В., 2002: Erkinjuntti Т., [999; Rock wood К. ei al., 2000; Gauthier S. et а!. 2001). В настоящее время интерес проявляется к менее тяжелым когнитивным нарушениям. Это отражает общую тенденцию современной нейрогериатрни к оптимизации ранней диагностики и терапевтическому вмешательству при когнитивной недостаточности (Яхно Н-Н- с соавт. 2005; Дамулнн И.В., 2005; Frisoni G.B. el aU 2002; Attain H. ct al, 2002; Hodl A.K, et al,, 2005).

Однако поиск диагностических критериев для легких и умеренных когнитивных нарушений представляет значимые трудности, так как сосудистый процесс в различное время развисня может сочетаться с нейродегенератнвным (Яхно Н.Н. с соавт. 2005). С накоплением материала эти особенности учитывались и при определении диагностических критериев сосудистой демениин (Erktnjuntti Т. el al-. 2004), н при отборе критериев диагностики субкортикальных сосудистых умеренных когнщ наных нарушений (Frisoni G,B, ct al. 2002). В итоге диагностические критерии сосудистых умеренных когнитивных нарушении не содержат признаков нейродегенератнвного процесса, а включают прогрессирующее снижение исполнительных функций и легких мнсстических расстройств в сочетании с анамнестическими, клиническими неврологическими и нейровизуализапионнымн признаками субкортикального сосудистого поражения.

В святи с тем, что диагностические критерии еще недостаточно совершенны в плане соотношения когнитивных нарушений, очаговой неврологической симптоматики и биохимических маркеров у данной категории больных, нами предпринята попытка установить взаимосвязь клинических проявлений лиспиркуля торной энцефалопатии и компенсированной и субкомпенсированной стадиях с состоянием глутаматергической системы по активности фермента гамма-глутамнлтрансферазы в крови и дополнительно обосновать применение препаратов с метаболическим действием (пнрацетам и глнцин).

В настоящем исследовании рассматриваются результаты обследования 21 (13,29%) пациентов в возрасте 41-50 лет с днецнркуляторной энцефалопатией (ДЭ) 1 стадии (первая группа) и 137 (86,69%) пациентов в возрасте 51-87 лет с ДЭ II стадии (вторая группа). В обеих группах соответственно преобладали лица зрелого и пожилого возраста, что отражает прогрессирующий с возрастом характер заболевания. Больные с ДЭ II стадии по возрасту распределились следующим образом; 43 (27,21%) человек 51-60 лет, 36 (22,78%) - 61-70 лет, 58 (36.70%) - старше 70 лет.

В контрольную группу вошли 32 молодых человека без жалоб на нарушение памяти н внимания, не страдающие сахарным диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эта Группа была использована для получения собственных нормативных показателей активности ГГТ.

При проведении комплексного обследования выявлено, что субъективная симптоматика у больных довольно разнообразна. Основные сообщения пациентов с ДЭ I и II стадии на а.мбулаторно-t юл и клиническом приеме касаются цсфалгни. снижения памяти и внимания, эмоциональной неустойчивости н утомляемости. Они доминируют независимо от возраста и Сталин ДЭ, дополняются чувством внутреннего напряжения и снижения настроения, Частота головокружения и нарушения сна связаны с возрастом и стадией ДЭ. Признаки недостаточности сенсорных и моторных систем характерны дзя заболевания во второй стадии, нарастают с возрастом н/нлн свидетельствуют о перенесенном инсульте. Однако эти признаки не специфичны и требуют либо опенки выраженности {когнитивные нарушения), либо определения топики и характера процесса, применения методов нейровизуализации,

Анализ объективной неврологической симптоматики предполагал установить основную топику повреждения, что в дальнейшем сопоставить с выраженностью когнитивных нарушений и активностью фермента гамма-глутамнлтраиеферазы в крови. У больных с ДЭ I стадии часто выявлялись рефлекс Марннееку-Радовичи. признаки пирамидной и картико-нуклеаркой недостаточности, элементы динамической атаксии (57,1%),

При обследовании пациентов 51-60 лет с ДЭ II стадии основная симптоматика выражалась нарушением черепной иннервации и вестнбуло-атактнческим синдромом (61.5%). В 10 раз реже определялся амностатнческий синдром в виде типом им ин, затруднения инициации движения и негрубой мышечной ригидности преимущественно в ногах.

В возрастной группе 61-70 лет отмечалось увеличение частоты нарушений черепной иннервации с дисперсией от 53.6 до 96.5%. В два раза чаще выявлялись нарушения мышечного тонуса в виде пластической или смешанной гипертонии, псевдобульбарный и пирамидный синдромы. Отмечена тенденция к увеличению частоты диагностики амностатнческого и всстнбуло-атактнческою синдромов, которые нередко сочетались.

Для большинства лиц в возрасте старше 70 лет с ДЭ М стадии оказались характерными высокая частота нарушений черепной иннервации, наличие рефлексов орального автоматизма и коордннаторных нарушений. Таким обрезом, углубление неврологическою дефекта отражает прогреднентное течение заболевания с возрастом. С Другой стороны, обнаруженная неврологическая симптоматика (пирамидная симптоматика, амиостатичеекнй, иссвдобул ьбарны й и атакти чески й синдромы) свидетельствует о преимущественном поражении лобно-стволоаых проекций.

Проводимое нейропсихологическое тестирование больных по шкалам MMSE, Рощнной и батарее тестов лобной дисфункции показало неоднозначные результаты во всех возрастных подгруппах. Краткая шкала оценки психического статуса оказалась менее информативной, что, видимо, подтверждает ее исходное применение в диагностике болезни Альцгеймера (Folstein M.F. el al., 1975). Использование таких тестов, как концептуализация* беглость речи, динамический пракснс, реакция выбора, которые имеются в батарее лобной дисфункции (Dubois В. et al., 2000) и шкале Рошиной (1998) позволили обнаружить более выраженные отклонения в познавательной сфере больных с днеинркуляторной энцефалопатией во IE стадии, что было показательно у лиц пожилого и старческого возраста. Это взаимосвязано с наличием у них неврологических признаков повреждения лобно-подкорковых и лобно-стэоловьгх проекций. Применение тестов, чувствительных в о г ноше ни и лобной дисфункции целесообразно при обследовании больных при подозрении на сосудистую этиологию когнитивных расстройств (Яхно Н.Н. с соавт,, 2005). Это имеет принципиальное значение, ибо легкой и умеренной выраженности KTI, их медленное прогресс ирование или стационарное состояние не рассматриваются как признаки, исключающие болезни Альцгеймера (Дамулнн И,В. 2002; Igbal К, et al. 1997).

Здесь мы подходим еще к одному звену сложного механизма когнитивных расстройств, которые имеют принципиальные отличия при сосудистом и нсйродсгенератнвном процессе. Интерес представляется в различной топике поражения и нсйротрансмиттерной дисфункции. Одновременно с чорфолошческимн перестройками в белом веществе головного мозга нейрохимические нарушения отмечаются в полкорковых ганглиях. Возникает дисфункция нсйромсдиаторных систем (Артемьев Д,В. с соавт., 2005; Malouf R. et at. 2004; Craig D. et al„ 2006). Представления, например, о дефиците хогншергической трансмиссии, характеризующем болезнь Альцгеймера. зкстраполпровались на сосудистые когнитивные нарушения (Craig D. et al., 2005). В то же время применение мемантнна (антагонист вольтаж-зависимых, неконкурентных ММ04-рецепторов) у больных с сосудистой демеицией. основано на гипотезе глутамат-вызванной нейротокснчности при ншемнн (Gonetmeyer R. et al., 1992; Orgogozo J-M. et al, 2002).

В своем исследовании мы попытались определить информат нвность определения активности фермента гамма-глутамнлтрансферазы в крови. ГТТ является независимым маркером оксидантного сгресса (Lim J.S, el al„ 2004), ГТТ катализирует реакцию переноса глутамильиою остатка с гамма-глутамнл пептидов на аминокислоты или пептиды.

Нам удалось установить, что активность фермента повышается с углублением очаговой неврологической симптоматики и когнитивных нарушений, особенно у лиц пожилого возраста, Признаки лобной дисфункции сочетались с более высокими показателями активности ГТТ. Интересно отметить, что при болезни Паркннсона выраженность гибели глутаматергн ческнх ассоциативных стриато-префронталытых волокон коррелирует с тяжестью леменцин (Лнтнннснко И.В. с соант., 2003; Jeltinger К.Л., 1997). В данном случае демениия с нейрохимических позиций - это состояние гипофункции глутаматергической системы вследствие Hpotpeccnpytouieft утраты гдутамашых рецепторов. В то же время при сосудистом паркинсонизме и лобной симптоматике наблюдался позитивный ответ на терапию антагонистом Л'Л/Ш-реиспторов амантаднном в виде улучшения походки и постуральной устойчивости (Литвнненко И В. с соавт. 2003).

Безусловно, что по изменению акгнвностн ГГТ в крови еще нельзя судить о состоянии глутаматергической системы. Однако большинство исследований свидетельствуют о гдутамат-вы зван ной нейротоксичностн при ишемии. Гамма-глутамилтрансфсраза (ГГТ) участвуют в транспорте аминокислот через гематозннефаличеенгин барьер (МеСесг E.G. el а)., Ш7; Keillor J.W. el at., 2005) и обращении глутатнона (тринешнд - ?-глутамнл-цистенн-глнцнн) (Paolicchi A- cl а],, 2002; Dominici S. el at., 2005), выполняющего роль внутриклеточного антноксиданта (Paolicchi A. ci at., 2002; Liu П. Cl al. 2004). ГТТ является независимым маркером окендаптпого стресса <Lim J.S. el al„ 2004), Поэтому повышение активности ГГТ у больных с днсцнркуляторной энцефалопатией свидетельствует об окендантном стрессе, при котором повышается активность энзима гамма-глутамилтранспептндазы (Zhu Y, cl al,, 2006), являющемся первым энзимом в гамма-глутамнловом цикле и участвующем в регуляторном механизме транспорта глутамата из головного мозга (Hawkins R.A. ct al,, 2006). Следовательно, определение актнвносгн ГГТ косвенно может указывать и на изменение состояния глутаматергической системы.

В результате корреляционного анализа связей очаговой неврологической симптоматики, результатов нейропсихологнческого тестирования и уровня ГГТ в кронн у больных с днсцнркуляторной энцефалопатией первой и второй стадии с когнитивными нарушениями нами установлены прямые тесные СВЯЗИ между амностатнчсским, псевдобульбарным и вестибуло-атактнческнм синдромами, признаками лобной дисфункции но шкале Рошниой и батарее лобных тестов, повышением активности 11 I в крови. Имеющиеся МРТ-дапные. которые мы полумили при обследовании 22 больных пожилого возраста, свидетельствовали о разрежении белого вещества пониженной плотности в перивентрикулярной области и также коррелировали с приведенными выше признаками (г=0.84-0.&7). Эти результаты и наши предположения не противоречат данным других исследователей. Так, установлено, что при сосудистом паркинсонизме в пределах substantia nigra не наблюдав!ся клеточных потерь. Применение L-dopa вообще неэффективно. В то же время лейкоарейоз обычно обнаруживается (Szirmai I. ct al,, 2002).

Полученные нами взаимосвязи расширяют представления об оксидантном стрессе и нейромедиаторпом дисбалансе с повышением активности глутаматергнческой системы при сосудистых когнитивных нарушениях. Это имеет принципиальное отличие от дегенеративной природы снижения высших мозговых функций. Определение активности ГТТ предлагается в качестве дополнительного диагностического (возможно, дифференциального) критерия.

Применение пирацетама и глицина в двух группах по 30 человек пожилого н старческого возраста показало, что глнинн обладает более высокой эффективностью, о чем свидетельствуют снижение когнитивного дефекта по шкале Рощи ной и батарее лобной дисфункции на 0,8-1,9 баяла (р<0,05). Эффективность терапии в пределах 0,4-2 пунктов у больных с сосудистой деменпней достигается ггрн использовании блока трон NMDA-рецепторов (Orgogozo J-M, et al., 2002). Меньшая терапевтическая польза препаратов, составляющая менее одного балла поддерживается только отдельными респондентами (Bowler J.V., 2004). Исходя из этих данных, полученные нами результаты укладываются в пределы эффективного терапевтического вмешательства, что локаэывае-j диагностическую значимость определения активности ГГТ н дополнительно обосновывает проводимое лечение. Пиранетам и глицин снижают выраженность умеренных когнитивных нарушений и позволяют предупредить нх прогрессировать С другой стороны, низкая эффективность применения одного препарата объясняется дисфункцией нескольких нейромедиаторных систем. Поэтому лечение больных, особенно в пожилом н старческом возрасте, должно быть комплексным, проводиться средствами с низким побочным эффектом, с учетом Сочетай ной соматической патологии и сниженного обмена веществ,

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Колсанов, Александр Борисович, 2007 год

1. Ааеднсова А.С., Ахапкии Р.В. Ахапкнна В.И. и др. Пнрщтш в сеете современных исследований (анализ зарубежных исследований) U Приложение к Ж. психиатрия и пенхофармакотерапня. 2004, - 8с.

2. Артемьев Д.В., Захаров В.В., Левин 0,С. и др. Старение и нейродегенератнвные расстройства: когнитивные и двигательные нарушения я пожилом возрасте ! Пол ред. 11.П. Яхно. М.: Servier, 2005. ~ 4£ с.

3. Батуева А.Э. Реабилитация неврологических больных: механизмы саногенеза. тактика восстановления: Диссертация . докт. мед. наук. Иваново. 2004. 212 с.

4. Бойко А. 11, Сидоренко Т.В. Кабанов А.А. Хроническая ишемия мозга (диецкркуляторная энцефалопатия) Н Ж. доказательной медицины для практикующих врачей. 2005 (эксфааылуск),

5. Бугрова С.Г. Клнннко-нейрофизнодогнчеекая характеристика больных с когнитивными расстройствами при днециркуляторной энцефалопатии 1-11 стадий; Диссертация . канл, мед. наук. Иваново. 2005 - 130 е.

6. Бугрова Новиков А.Е., Бобырева Е.В. и др. Прсллементные нарушения при днеинркуляторной энцефалопатии: клннико-лабораторная диагностика и коррекция f Информационное письмо для врачей. Иваново, 2006. - 12с,

7. Бугрова С.Г. Новиков А.Е. Умеренные когнитивные нарушения при днециркуляторной энцефалопатии. Иваново: ПресСто, 2006. - 107 с.

8. Бурцев Е.М. Дефектные состояния в клинике днециркуляторной энцефалопатии.-1'1' В сб.: Актуальные вопросы психиатрии, Иваново, 1996.-СЛ 7-21.

9. Верещагин Н-В, Неврологические проблемы сосудистой деменцин tf Ж. неврол. и психиатр. . 993. - №3. - С.91-95,

10. Верещагин НВ. Моргунов В,А. Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина. 1997. -288 с.

11. П Ганрилова C.R, Жариков Г,А. Галантамин (ремннил) в лечении болезни Альцгеймера и сосудистой деменцин П Ж. неврол. и психиатр- 2003. - С.59-65.

12. Губа Г П Справочник по неврологической семиологии. Киев: Внща школа. 1983. - С.226-227.

13. Гусев Е.И. Виленский Б.С., Скоромсц А.А- и др. Основные факторы, влияющие на исход инсультов Н Ж. неврол. и психиатр. 1995. - №1. С.4-7.

14. Гусев Е.И-. Скворцова В.И. Ишемия головного мозга, М.: Медицина, 2001 -327 с.t5, Дамулин И В, Болезнь Альцгеймера и сосудистая демениия / Под ред. НИ. Яхно. М. 2002.

15. Дамулин И,В, Сосудистые легкие когнитивные нарушения N Психиатрия и психофэрмакотерапия. 2005. - Т.7. - №5.

16. Захаров В.В., Яхно П.Н. Нарушения памяти. М,; Геотар-Мед, 2003- -С. 54-57.

17. Захаров В.В. Локшина А.Б. Проноран (шгрнбеднл) в лечении легких когнитивных нарушении у пожилых пациентов с днецнркуляторной энцефалопатией // Неврологический журнал, 2004. - №2.

18. Захаров В В. Яхно Н.Н. Котитнвные расстройства в пожилом н старческом возрасте: Методическое пособие- М., 2005. - 72 с.

19. Иллариошкин С.Н, Koi нитивный дефицит в пожилом возрасте: патофизиологические механизмы н пути коррекции. М. Servier, 2005.- 12 с,

20. Литвнненко И.В., Поздняков А.В., Олииак М.М. и др. Новые возможности нейровизуализации в диагностике болезни Парки неона и синдромов паркинсонизма // Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии. СПб, 2003. - С.225-226,

21. Литвнненко И.В., Перетнев С.В. Патология церебральной глутаматершческой системы как основа формирования деменнин и психотических рассгройств при паркинсонизме И Там же. С.226-227.

22. Меньшиков В.В., Делекторская J1JI., Золотннцкая Р.П. и др. Лабораторные методы исследования в клинике; Справочник. М.: Медицина, 1987, -СЛ 92-194.

23. Новиков А.Е. Бугрова С.Г.Т Колсанов А.Б. Когнитивные нарушения, уровень холннхтеразы и гамма-глутамилтрансферазы в крови больных с днепиркуляторной энцефалопатией 1-11 стадий ft Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 2006, - С.598.

24. Одннак- М.М., Воэнюк И,А., Янншевекий С.Н, Ишемия мозга. Нейропротектнвная терапия. Днфференннрованный подход. СПб.: ВМедА, 2002.-С-7.

25. Ревенок Е.В. Кох нити иные нарушения коркового и подкоркового типов при сосудистых заболеваниях головного мозга (Нейропсихологнческое и электрофизиологическое исследование); Автореф. дисс,,, канд. мед. наук. М., 1999. - 23 с.

26. Рощнна И.Ф. Жариков ПА- Нейропсихологическнй метод в диагностике мягкой деменцнн у лиц пожилого н старческого возраста // Ж. невропатол, н психиатр, 1998, - Т.98, - Ш. - С.34-39.

27. Pv же некая Е.В. Организационные аспекты совершенствования диагностического процесса и технологий динамической оценки состояния пациентов с когнитивными расстройствами; Методическое пособие. Иваново. 2006- - 63 с,

28. Скворцова В.И., Ефремова Н.В. Шамалов НА, Соколов К.В. Бодыхов М.К. Церебральная ишемия и нейропротекция // Медицина, -2006. Х&2(13). -С.35-42.

29. Сметана Л.В. Клинико-бнохнмнческие и нейропсихологическне критерии диагностики диецнркуляторной энцефалопатии в амбулаторио'полнклинической практике: Автореф, дисс. канд. мед. наук. М. 2002. - 25с.

30. Трошнн В,Д., Густое А,В,, Смирнов А,А. Сосудистые заболевания нервной системы: Руководство, Н.Новгород: Изд-во Нижего-родской государственной медицинской академии, 2006. - 538 с.

31. Челышева И.А. Когнитивные и эмоциональные расстройства при днсииркуляторной энцефалопатии: Автореф. дисс. докт. мед. наук-Мваново, 2004, 32с.

32. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга // Ж. невропат, н психиатр, 1985, - №9. - С.1281-1288.

33. Шурыгнн И.А,. Харитонова Е.Е. Разновидность симптома Маринеску-Радовнчн как признак вертсброгенного фактора в развитии вертсбро-базнлярной недостаточности // Там же. С. 341-342.

34. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейропернатрии // Достижения в иейрогериатрии I Г1ол ред. Н.Н. Яхно, ИВ, Даму ли на. М.; ММ А, 1995.-ЧастьI -0.9-29.

35. Яхно И. Н. Неврология деменини. И VJJ Всероссийский съезд неврологов (тезисы докладов). Н. Новгород, 1995. - №331.—'С.35-36.

36. Яхно Н.Н., Дамулии И.В. Дисцнркуляторная зниефалопагня и сосудисгая дсменння а пожилом и старческом возрасте // Проблемы нейрогенетики, ангнонсвролотни, нейротравматологии / Под ред. Е.М, Бурцева, Е.Д. Марковой, Иваново, 1999, -С.366-373,

37. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулнн И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения. // Неврологический журнал. 2001. Т.6. -ДЬ.З.-С10-19

38. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Сосудистые когнитивные расстройства Н Русский медицинский журнал, 2005.-T.l3.-№l2.

39. Яхно Н.Н. Захаров В,В., Локшнна А,Б. Синдром умеренных Koi inn и иных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии II Ж. Неврод, и психиатр. 2005. - Т. 105. -Jte2. - С-13-17.

40. Allain Н„ Benluc-F-'envr D,„ Belliard S, et al, Mild cognitive impairment: potential therapeutics // Rev. Neurol. (Paris). 2002. - Vol/158 (10 Suppl). - P.35-40.

41. Alladi S. Arnold R,, Mitchell j, ct al. Mild cognitive impairment: applicability of research criteria in a memory clinic and characterization of cognitive profile U Psychol, Med, 2006. - Vol.23 - P. 1-9.

42. Bakker F.C., Klijn CJM„ Jcnnekens-Schinkel A. et al. Cognitive impairment in patients with carotid artery occlusion and ipsi lateral transient ischemic attacks // J. Neurol. 2003. - Vol.250- - P. 1340-1347.

43. Birks J. ChoUnesterase inhibitors for Alzheimer's disease H Cochrane Database Syst Rev. 2006. - Vol Л. - CD005593.

44. Bittner S. Win Т., Gupla R. Gamma-L-glutamyltaurine II Amino Acids. -2005. Vol.28(4). - PJ43-356.

45. Black S., Roman G,C., Gerdmacher D.S. el aU. Efficacy and tolerabiliiy of donepezil in vascular dementia: positive results of 24-week, Multicener, International, randomized. placebo-conirolled clinical trial // Stroke, 2003.- Vol.34. P.2323-2330.

46. Bowler J.V., Steenhuis R,, Hachinski V. Conceptual background to vascular cognitive impairment II Alzheimer Dis, Assoc, Disord. - Vol 13(3).- P.30-37,

47. Bowler J.V. Vascular Cognitive Impairment H Stroke, 2004 - Vol.35. P.386.

48. Bowen D M., Smith C.B., While P., Davison A.N. Ncurotransmitter-related enzymes and indices of hy poxia in senile dementia and other abiotrophies tt Brain, 1976. - Vol.99(3), - P.459-496.

49. Bullock R. The clinical benefits of rivasiigmine may reflect its dual inhibitory mode of action: an hypothesis // Int. J. Clin. Pract. 2002. -Vol .56(3). - P.206-214.

50. Chut H.C., Mack W., Jackson j.E. cl al. Clinical criteria for the diagnosis of vascular dementia U Arch, Neurol. 2000. - Vol, 57, - P. 191 -196.

51. Corey-Bloom J, Galaniaminc: a review of its use in Alzheimer's disease and vascular dementia // Int. Clin. Pract. 2003. - Vol.57(3). - P.219-223.

52. Craig D„ Birks J. Rivastigmine for vascular cognitive impairment H Cochrane Database Syst- Rev. 2005. - Apr. 18. - Vol.2. - CD004744.

53. Craig D„ Birks J, Galaniaminc for vascular cognitive impairment tf Cochrane Database Syst. Rev. 2006. - Vol.E - CD004746,

54. Cummings j,L. Vascular subcortical dementias: clinical aspects // Vascular dementia. Etiological, pathogenetic, clinical and treatment aspects f Ed, L.A. Carlson, C.G. Gotlfries, B. Winblad. Basel etc.: S. Karger, 1994. -P.49-52.

55. Danysz W,, Parsons C,G„ Mobius HJ. et al. Neuroprotective and sympiomatological action of memantine relevant for Alzheimer's disease -A unified glutamatcrgic hypothesis on the mechanism о Г action H Neurotox. Res. 2000. - Vol.2, - P.85-97,

56. Duara R„ Loewenstein D., Barker WW. et al. A clinical perspective of mild cognitive impairment: what radiologists should know H Neuroimaging. Clin. N. Am. 2005. - Vol.!5(4). - P.779-788

57. Davis H.S., Rockwood K. Conceptualization of mild cognitive impairment: a review t) }. Geriatr Psychiatr. 2004. - Vol.19. - P.313-319.

58. Desmond D.W. Vascular dementia И Clin, Neurosci. Res. 2004, - Vol.3.- Р.437-448.

59. Desmond D.W. The neuropsychology of vascular cognitive impairment: is there a specific cognitive defcct? H L Neurol, Sci. 2004. - Vol.226( 1-2).- P.3-7,

60. Devuyst G-. Bogousslavsky J. Recent progress in drug treatment for acute stroke //1 Neurol. Neurosurg. Psychiatr, 1999. - Vol.67. - Р,420-425.

61. Dominici S„ Paolicchi A„ Corti A., MacHaro E,, Pompella A, Prooxidant reactions promoted by soluble and cell-bound gamma-glutamy I transferase activity // Methods, Enzymol. 2005. - Vol.401. - P.484-501.

62. Dubois B„ Sfachevsky A,. Litvan l.T Pillon B. The FAB : a frontal assessement battery at bedside // Neurology. 2000. Vol.55. - P. 1621-1626.

63. Duus P, (Дуус П.) Топический диагноз в неврологии. Анатомия, физиология, клиника. I Пер. с немец. М.: ИПЦ «ВАЗАР-ФЕРРО». I996.-C.204,

64. Erkinjunlti Т., Inziiari D., Pantoni L. et al. Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials U J. Neural- Transm. 2000. - Vol. 59( I). - P.23-30.

65. Esiri M.M-. Nagy Z,, Smith M.Z. et al., Cerebrovascular disease and threshold for dementia in the early stages of Alzheimer's disease // Lancet, -1999. Vol.354. - P.919-920.

66. Folstein M F,. Folstcin S.£.+ McHugh P.R. "Mini-Mental Slate'': a practical method tor grading the cognitive state of patients for the clinician И J Psychiatr. Res. 1975. - Vol.12. - P. 89-198.

67. Frisoni G.B., Gatluzzi S., Bresciani L. et al. Mild cognitive impairment with subcortical vascular features. Clinical characteristics and outcome И J, Neurol. 2002, - Vol.249. - P. 1423-1432.

68. Gauthier S , Ferris S, Outcome measures tor probable vascular dementia and Alzheimer's disease with cerebrovascular disease // Int. J Clin. Pract -2001. Vol.120, tsuppl). - P.29-39.

69. Gel mas L, Gautheir L., Mclntyre M. et al, Development of a functional measure for persons with Alzheimer's disease : the disability assessment for dementia // Am. J. Occup/ Ther 1999, Vol,53. - P.471-48

70. Gomes A.M., Koszuoski R. Current evidence of the impact of acetylcholinesterase inhibitors on mild cognitive impairment and vascular dementia // Rev. psiquiatr. Rio Gd 2005. - Vol.27. - no.2

71. Gortelmeyer R., Erbier H. Memantine in treatment of mild to moderate dementia syndrome 11 Drug. Res. 1992. - Vol, 42. - P, 904-912,

72. Gummings J.t. The Neuropsychiatry; Inventory: assessing psychopatholo^,' in dementia patients // Neurology. 1997. - Vol.48(6). - P. 10-16.

73. Hachinski V.C. Lassen M.A., Marshall J. Multi-infarct dementia. A case of mental deterioration in the elderly И Lancet. 1974, - Vol.2. - P.207-210.

74. Hachinski V. Vascular dementia: A radical redefinition. If Vascular Dementia. Etiological, Pathogenetic, Clinical and Treatment Aspects / Ed. By L A. Carlson, C.G. Gottfries, B. Winblad. Basel etc. S. Karger, 1994 -P.2-4.

75. Hawkins R.A. Simpson I.A-, Mokashi A., Vina J.R. Pyroglutamate stimulates Na~* -dependent glutamate transport across the blood-brain barrier ft FEBS Lett. 2006. - Vol,580( 18). - Р.4382-4Ш,

76. Heros R. Stroke: Early Pathophysiology and Treatment- Summary of the Fifth Annual Decade of the Brain Symposium // Stroke. 1994. - Vol.25(9), -P.I 877-1881.

77. Hershey L.A., Olszewski W.A. Ischemic vascular dementia H Handbook of Demented Illnesses. / Ed, j,C. Morris. New York etc.; Marcel Dekkcr. Inc., 1994. - P.335-35I.

78. Hodl A,K,, Bonclli R.M. Kapfhammcr H.P. Mild cognitive impairment: A review of the literature H MMW Fortschr. Med. • 2005, Vol.!47(23). P.40-43.

79. Hucho F. (Хухо Ф ) Нейрохичия; Основы н принципы: Пер, с англ. -М.: Мир, 1990. -С.231-234.

80. Igbal К. Winblad В. Nishumura Т. et al. Alzheimer s disease: biology, diagnosis and therapeutics НУ Willev and sons. 1997, - Vol.14, -P,23-34

81. Jelic V. Winblad B- Treatment of mild cognitive impairment; rationale, present and future strategies // Acta Neurol- Scand. 2003. - Vol.179 (Suppl). - P.83-93.

82. Jellmger К A, Morphological substrates of dementia in parkinsonism, A critical update // J. Neural. Transm, Suppl. ~ 1997. Vol.51 - P.57-82.

83. Maninez-Bisbal M.C., Arana E., Marti-Bonmati L., Molla E., Celda B. Cognitive impairment: classification by 1H magnetic resonance spectroscopy. И Eur J Neurol. 2004. - Vol.11(3). - P.187-193.

84. McGeer E.G. Singh Е.Л. McGcer P.L. Gamma-glutamy I transferase; normal cortical levels in Alzheimer disease ti Alzheimer Dis. Assoc. Disord.- 1987. Vol. 1(1), - P.38-42.

85. Mobius H J,, Stoffler A. New approaches to clinical trials in vascular dementia: memaniine in small vessel disease U Cerebrovasc. Dis. 2002. -Vol.13 (suppl 2). - P.61-66.

86. Onal A,, Hergenc G„ Karabulut A., Turkmen S. ct al. Serum gamma glutamyl transferase as a marker of metabolic syndrome and coronary disease likelihood in nondiabetic middle-aged and elderly adults U Prev. Med. 2006. - Vol.43(2). - P.136-139.

87. Orgogozo J-M., Rigaud A-S, Stoffler A. et al. Efficacy and safely of memaniine in patients with mild to moderate vascular dementia; a randomized, placebo-controlled trial (МММ 300) Si Stroke. 2002, -Vol.33.-P. 1834-1839.

88. Paolicchi A., Dominici S-. Pieri L-. Maellaro E.t Pompeii a A. Glutathione catabolism as a signaling mechanism U Biochem Pharmacol, -2002. Vol.64(5-6). - P. 1027-1035.

89. Pcnnancn C„ Kivipelto M„ Tuomainen S. et al. Hippocampus and entorhinal cortex in mild cognitive impairment tl Neurolbiol. Aging. 2004.- Vol.25.-P.303-310.

90. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C. et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome it Arch. Neurol. 1999. -Vol.56. -P 303-308.

91. Petersen R.C. MCI as a useful clinical concept H Geriatric Times. -2004. Vol .5. - P.30-36.

92. Prince M.J., Lewis G,, Bird A. et al, A longitudinal study of factors predicting change in cognitive test scores over time, in an older hypertensive population U Psychol. Medicine. 1996. - Vol.27. - P.555-568.

93. Rockwood K. Wentzel C„ Hachinski V, et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment // Neurology. 2000, - Vol,54 - P.447-451.

94. JO, Roman C1.C.T Talemichi Т.К. Erkinjuntti T, ct al. Vascular dementia diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIRF.N International Workshop H Neurology, 1993, - Vol, 43. - P.250-260.

95. Roman G.C^ Talemichi Т.К. Erkinjuntti T. et al. Vascular dementia diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIRF.N International Workshop // Neurology, 1995. - Vol. 45(7). - P. 1423-1425.

96. Roman G.C. Diagnosis of vascular dementia and Alzheimer's disease // Int. J. Clin, Pract, 2001. - Vol. 120 (suppl). - P.9-13.

97. Roman G.C- Erkinjuntti Т., Wallin A„ Pantoni L„ Chui H.C. Subcortical ischemic vascular dementia tt Lancet Neurol, 2002. - Vol. I. — P.426-436.

98. Roman G.C. Stroke, cognitive decline and vascular dementia: the silent epidemic of the 21 st century // Neurocpidcmiology. 2003. - Vol,22 -P.I6M64.

99. Roman G.C. Vascular dementia. Advances in nosology, diagnosis, treatment and prevention // Panminerva Med. 2004. - Vol 46(4). - P.207-215.

100. Sacz-Valero J. Fodcro L.R., Sjogren M, et ai. Glycosylation of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase changes as a Function of the duration of Alzheimer s disease U J. Neurosci Res. 2003. - Vol. 72{4). -P.520-526.

101. Sayk in A.J. Wishart 11.A-. Rabin L.A. et al. Cholinergic enhancement of frontal lobe activity in mild cognitive impairment II Brain. 2004. Vol. 127(7).-P. 574-1583,

102. Schneider L.S., Glin J.T., Dooby R.S. et al. Validity and reliability of the Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1997. - Vol,! (2), - P.22-32,

103. Szasz G. // Klin. Chem. Klin. Biochcm. 1974. - Vol.12. - P.228.

104. Szlrmai L, Kovacs T. Parkinson syndrome and cognitive disorders It Ideggyogy Sz 2002, - Vol.55<7-8). - P220-225.

105. Wentzel C., Rockwood K., MacKnight C. Progression of impairment without dementia If Neurology. 2001. - Vol. 57, - P.7I4-7I6.

106. Wbilehoosc P.J., Jucngst E,T, Antiaging medicine and mild cognitive impairment; Practice and policy issues for geriatrics И J Am. Gcriatr. Soc. -2005,- Vol.53. P 1417-1422.

107. Wilkinson D-, Doody R., He!me R. et al, Donepezil in vascular dementia: a randomized, placebo-controlled study Л Neurology. 2003. Vol.6K - P.479-486,