Диагностическая значимость и интерпретация неоднозначных результатов исследования серологических маркеров вирусного гепатита С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, доктор наук Потапова Александра Анатольевна

• Потапова Александра Анатольевна
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Потапова Александра Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ ВИРУСОМ

ГЕПАТИТА С (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Особенности эпидемиологического процесса вирусного гепатита С. Хронизация, наличие скрытых форм и осложнений

1.2. Строение вириона. Классификация и распространение генотипов ВГС. Геном, белки и жизненный цикл вируса гепатита С

1.3. Диагностическая значимость и ограничения методов определения прямых маркеров ВГС-инфекции: РНК и белков ВГС.

Ложноположительные и ложноотрицательные результаты

1.4. Клеточный и гуморальный иммунный ответ на белки ВГС. Методы выявления антител к ВГС и границы диагностической точности

1.5. Сочетание серологических, молекулярно-генетических и клеточных методов исследования в выявлении скрытой ВГС-инфекции

1.6. Молекулярная мимикрия антигенов ВГС с белками других микроорганизмов и человека как причина появления аутореактивности и ложной позитивности. Патологические продукты иммунной системы при хроническом гепатите С

1.7. Диагностическое значение неспецифических маркеров воспаления

печени при ВГС- инфекции

1.8. Различные стратегии и алгоритмы скрининга на наличие маркеров вирусного гепатита С. Сравнительные эпидемиологические и экономические аспекты лабораторного скрининга маркеров гепатита С и ВИЧ-инфекциии

1.9. Контроль качества исследования антител к ВГС

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Этапы исследования

2.2. Пациенты

2.3. Материал исследования

2.4. Методы исследования

2.5. Статистическая обработка

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 3. ЧАСТОТА И ДИНАМИКА РАСПРОСТРАНЕНИЯ АНТИТЕЛ К ВГС СРЕДИ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ ЛПУ Г. МОСКВЫ ПРИ МАССОВОМ СКРИНИНГЕ В 2000 - 2012 г.г

ГЛАВА 4. ПОКАЗАТЕЛИ И СПОСОБЫ ОПТИМИЗАЦИИ

ВНУТРИЛАБОРАТОРНОГО КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ИССЛЕДОВАНИЙ ПРИ МАССОВОМ СКРИНИНГЕ АНТИТЕЛ К ВИРУСУ ГЕПАТИТА С

ГЛАВА 5. ЛАБОРАТОРНЫЙ ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ МАССОВОГО

СКРИНИНГА АНТИТЕЛ К ВИРУСУ ГЕПАТИТА С

5.1. Подтверждение наличия антител к вирусу гепатита С при массовом скрининге крови: противоречивость результатов в подтверждающих иммуноферментных диагностических системах планшетного формата

5.2. Сравнение результатов исследования проб в ИФА планшетного формата «Спектр» (с раздельным определением антител к Core, NS3, NS4 и №5-антигенам ВГС) с результатами исследования в ЛИА «INNO-LIA HCV

Ab III update» и иммуноблоте «RecomBlot HCV IgG 2.0»

5.3. Противоречия между результатами исследования проб сыворотки крови в иммуноблотах разных производителей и некоторые ограничения использования иммуноблотов

5.4. Критерии отбора проб для дополнительного подтверждения наличия в

них анти-ВГС при массовых исследованиях

5.5. Количество дополнительных исследований и увеличение стоимости массового скрининга анти-ВГС

ГЛАВА 6. ПРОБЛЕМЫ ИНТЕРПРЕТАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ МАССОВОГО

СКРИНИНГА КРОВИ НА АНТИТЕЛА К ВГС У ПАЦИЕНТОВ ЛПУ г.МОСКВЫ

6.1.Контингенты пациентов с противоречивыми результатами исследования антител к ВГС

6.2. Проблемы диагностики ВГС-инфекции у лиц пожилого возраста

6.3. Определение РНК ВГС в образцах с неопределенными результатами исследования анти-ВГС. Результаты и интерпретация

6.4. Белки сыворотки крови у пожилых пациентов с позитивными, негативными и неопределенными результатами исследования анти-ВГС. Исследование анти-ВГС в пробах крови пациентов с диспротеинемией

ГЛАВА 7. КОНЦЕНТРАЦИЯ а-ФЕТОПРОТЕИНА КАК МАРКЕР

БИОХИМИЧЕСКОЙ ВЕРИФИКАЦИИ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА ПРИ

НЕОПРЕДЕЛЕННОМ РЕЗУЛЬТАТЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНТИТЕЛ К

ВГС

7.1. Концентрация а-фетопротеина в сыворотке крови молодых мужчин с различными результатами исследования антител к ВГС

7.2. Концентрация сывороточного а-фетопротеина у женщин на ранних стадиях беременности с неопределенными результатами исследования

антител к вирусу гепатита С

7.3. Сывороточная концентрация а-фетопротеина С у пожилых пациентов с позитивными, негативными и неопределенными результатами исследования антител к вирусу гепатита С

ГЛАВА 8. ВОЗМОЖНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИММУНОЧИПОВ ДЛЯ

ВЕРИФИКАЦИИ НАЛИЧИЯ АНТИ-ВГС В ОБРАЗЦАХ СЫВОРОТКИ КРОВИ С НИЗКИМ СОДЕРЖАНИЕМ АНТИТЕЛ

8.1. Изучение верификационных возможностей иммуночипов при серодиагностике гепатита С в случаях низкой позитивной оптической плотности антител к Соге-антигену ВГС в ИФА

8.2. Изучение верификационных возможностей иммуночипов при серодиагностике гепатита С в случаях низкой позитивной оптической плотности антител к NS3-антигену ВГС в ИФА

8.3.Изучение верификационных возможностей иммуночипов при обнаружении антител к NS4-антигену ВГС в ИФА с низкой позитивной оптической плотностью

8.4. Результаты исследования в иммуночипах образцов, положительных в

ИФА планшетного формата, на наличие анти-№5 ВГС

8.5. Сравнение результатов исследования антител к ВГС, полученных различными методами: ИФА, иммуноблот, иммуночип

8.6. Результаты исследования РНК в образцах сыворотки крови с антителами к неструктурным антигенам ВГС, обнаруженными в ИФА с

низкой оптической плотностью

8.7. Выявление анти-ВГС с помощью иммуночипов в сыворотке крови

пациентов с различным анамнезом (клинические примеры)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая значимость и интерпретация неоднозначных результатов исследования серологических маркеров вирусного гепатита С»

Актуальность проблемы

Инфекция, вызываемая вирусом гепатита С (ВГС), в конце 20 века стремительно превратилась в одну из наиболее острых проблем в мировом здравоохранении. По данным ВОЗ, в мире более 170 миллионов человек (примерно 3%) больны гепатитом С (ГС), и 3-4 миллиона человек заражаются каждый год [Chen S.L. et al., 2006]. Инфицированными ВГС в США являются по крайней мере 5,2 млн. человек [Chak E. et al., 2011], в Российской Федерации - 5 млн. человек [Нетесов С.В., 2008]. Постановлением Правительства Российской Федерации от 2004 г. гепатит С отнесен к социально-значимым заболеваниям, представляющим опасность для окружающих [Об утверждении перечня..., 2004]. В Российской Федерации имеют место выраженные региональные различия активности эпидемического процесса вирусного ГС [Онищенко Г.Г., Жебрун А.Б., 2010]. В г. Москве с начала XXI века показатель заболеваемости ГС в 1,5-2,5 раза выше, чем по России в целом [О совершенствовании медицинской помощи., 2000; Каира А.Н. и др. 2002]. Длительное течение ВГС-инфекции без клинических проявлений и биохимических изменений приводит к тому, что заболевание диагностируется на стадии тяжелых осложнений. Активное выявление и регистрация скрытых форм ГС при массовом скрининге маркеров инфекции в Российской Федерации привела к тому, что в 2009 г. людей со скрытыми формами заболевания было зарегистрировано в 40 раз больше, чем с острыми формами ГС и в 2 раза больше, чем с хроническими формами. Регистрация бессимптомных форм ГС в России в 2009 г. составляла 87,5%ооо [Онищенко Г.Г, Жебрун А.Б., 2010]. Объективная оценка значения и уровня скрытых форм должна вытекать из всестороннего комплексного обследования лиц, у которых обнаруживаются анти-ВГС. В большинстве случаев острого и бессимптомного гепатита С раннее лечение и постоянное наблюдение способствуют сохранению здоровья пациенту и уменьшению стоимости лечения, предотвращая прогрессирование заболевания печени. Другим важным основанием для выявления инфицированных ВГС пациентов является предотвращение дальнейшей передачи вируса вследствие изменения поведения, ведущего к трансмиссии ВГС, тем более, что за период активной регистрации ГС в России с 1997 по 2008 г. увеличилось количество случаев, при которых источник и пути передачи ВГС не обнаружены: с 36,2% в 1997 г. до 41,4% в 2008 г. [Онищенко Г.Г., Жебрун А.Б., 2010]. Эти цифры соответствуют ситуации в США: в 40-50% случаев острого гепатита С, зарегистрированных в США, не удается выявить парентерального анамнеза и путь инфицирования остается не определенным [Kamal S.M., 2008 ].

Актуальность постоянной оценки динамики эпидемиологического процесса и ранней диагностики ГС обусловила проведение в г. Москве по приказу Управления Роспотребнадзора №122 от 01 октября 2008 г. клинико-лабораторного мониторинга, который включает в себя выявление и диагностику больных всеми формами гепатитов, сбор и анализ информации о результатах серологического обследования лиц, относящихся к группам высокого риска инфицирования вирусами гепатитов B и С [О мерах по совершенствованию эпиднадзора..., 2008].

В настоящее время выявление лиц, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), обеспечивается проведением массового скрининга сыворотки крови на наличие антител к вирусу (анти-ВГС) в тест-системах на основе твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). В России по приказу МЗ РФ действует двухэтапная схема определения анти-ВГС с обязательным подтверждением результатов, положительных в первичном скрининге, в конфирматорных диагностических системах с раздельным выявлением антител к структурному нуклеокапсидному антигену (анти-Core) и комплексу неструктурных антигенов (анти-NS) ВГС [О применении в практике здравоохранения ..., 2002]. Положительным считается результат измерения оптической плотности (ОП) пробы, превышающий критическую ОП, статистически вычисляемую производителем тест-систем. Среди анти-ВГС-положительных проб более 10% составляют пробы с низкой позитивной ОП, ненамного превышающей критическую ОП. Интерпретация результатов определения анти-ВГС с низкой позитивной оптической плотностью в ИФА до настоящего времени является одной из наиболее значимых и нерешенных проблем во всем мире [Le Page A.K. et al., 2013]. По данным российских и зарубежных исследователей, в эту группу входят как образцы, действительно содержащие анти-ВГС, так и пробы с ложноположительной реакцией. Заключение о наличии или отсутствии анти-ВГС в данных пробах сделать во многих случаях сложно из-за противоречий результатов в различных диагностических системах. Информирование пациента об инфицированности вирусом гепатита С вызывает психо-эмоциональную травму и сопряжено с негативными социальными последствиями, вследствие чего требуется осторожность в интерпретации низкопозитивных результатов выявления анти-ВГС в ИФА.

Наличие проблемы ложных результатов исследования анти-ВГС требует дальнейшего совершенствования лабораторной диагностики гепатита С и разработки новых методов и алгоритмов исследования. Так, согласно Руководству по проведению исследования на анти-ВГС в США, после первичного скрининга в тест-системах с общим определением анти-ВГС, пробы с низкой позитивностью дополнительно исследуются в иммуноблотах, обладающих высокой специфичностью. Недостатком иммуноблотов, отмеченным в многочисленных исследованиях, является более низкая, по сравнению с твердофазным ИФА, чувствительность

[Zer Y. et al., 2009]. Кроме того, верификация результатов исследования в иммуноблоте являются чрезвычайно дорогостоящей и малоприемлемой при проведении массового скрининга.

В ряде европейских стран решающим критерием проведения скрининга является его экономическая эффективность. Скрининг на анти-ВГС был признан эффективным только в группах с высокой распространенностью инфицирования ВГС, например, среди наркоманов. Как показано в ряде исследований, степень подтверждаемости анти-ВГС-позитивных результатов с низкой оптической плотностью в ИФА в дополнительных тестах (например, в иммуноблоте) прямо зависит от показателя распространенности инфекции в группе [Alter M.J. et al., 2003], что несколько облегчает интерпретацию результата при высокой распространенности ВГС-инфекции.

При выявлении в ИБ положительной реактивности сыворотки крови пациента только к одному антигену ВГС (либо с низкой интенсивностью к нескольким) результат интерпретируется как неопределенный. В большинстве случаев неопределенного результата отсутствуют сведения о моменте заражения вирусом и не обнаруживаются клинические проявления болезни, биохимические показатели находятся в пределах нормы, результаты тестирования РНК и самих антигенов ВГС являются отрицательными, что затрудняет ответ на вопрос, обусловлена ли реактивность наличием истинных антител к ВГС либо неспецифической реакцией сыворотки крови. Причины неопределенного результата исследования наиболее активно изучаются в гемотрансфузиологии, что обусловлено необходимостью максимально возможного использования донорского материала. Сравнительно успешному проведению таких исследований способствует подробное обследование состояния здоровья доноров - относительно однородной группы населения, возможность проведения масштабных проспективных исследований в данной группе, находящейся на длительном учете, и использование дополнительных, кроме выявления анти-ВГС, методов исследования [Piro L. et al., 2008]. Во многом аналогичным является подход при изучении динамики появления (и исчезновения в отсутствии вируса) маркеров ВГС-инфекции при наблюдении за детьми, рожденными матерями с ГС, людьми с известным моментом заболевания и пациентами в процессе лечения [Николаева Л.И., 2006; 2006а]. Тщательный контроль отбора участников и процесса лечения, длительное наблюдение являются «идеальными» условиями, которые позволяют глубже понять биологические механизмы, однако результаты таких исследований не всегда применимы в клинической, в том числе лабораторной практике, не поддающейся такому строгому контролю [Ланг Т., 2005].

Особенностью массового скрининга является охват разных групп населения, в том числе с невысоким риском инфицирования и прогнозируемой низкой величиной подтверждения

наличия анти-ВГС в пробах с низкой ОП в первичном скрининге, и практически полном отсутствии сведений о пациентах. Использование в качестве подтверждающих наличие анти-ВГС диагностических систем с альтернативными вариантами ответов (позитивным и негативным) не приводит к удовлетворительному решению проблемы интерпретации низких позитивных результатов скрининга на анти-ВГС, поскольку в разных тест-системах результаты могут быть противоречивыми. В России разработаны и применяются в практике специализированных клиник тест-системы на основе твердофазного ИФА с раздельным выявлением антител к четырем белкам ВГС: Core, NS3, NS4, NS5 [Николаева Л.И. и др., 2004], и проходят сертификацию диагностические системы нового поколения - иммуночипы. Результат исследования в данных тест-системах, так же, как в иммуноблоте, может быть интерпретирован как позитивный, негативный и неопределенный, что, по-видимому, делает актуальным изучение возможности включения этих диагностических систем в скрининг для адекватной интерпретации результата. В целом, проблема неопределенных результатов при массовом скрининге широких групп населения на наличие анти-ВГС изучена недостаточно, является актуальной и требует проведения углубленного исследования. По-видимому, определенную помощь в решении этой проблемы может оказать исследование дополнительных специфических маркеров инфекции (РНК ВГС) и неспецифических маркеров повреждения печени, в частности, концентрации а-фетопротеина (АФП). Вышеизложенное подтверждает необходимость дальнейшего совершенствования лабораторной диагностики гепатита С на этапе первичного скрининга с разработкой новых методов и алгоритмов исследования.

Цель исследования

Установление диагностической значимости неопределенных результатов исследования маркеров вирусного гепатита С для повышения качества клинико-лабораторной диагностики инфекции на этапе первичного скрининга антител к вирусу гепатита С.

Задачи исследования

1) Определить частоту и динамику распространения антител к вирусу гепатита С (2000-2011 годы) среди пациентов лечебно-профилактических учреждений г.Москвы с разным риском гемоконтактного инфицирования.

2) Оптимизировать внутрилабораторный контроль качества исследований на наличие антител к ВГС, для чего провести сравнительный анализ показателей воспроизводимости и сходимости результатов при использовании контрольных материалов промышленного производства и

материалов, изготовленных в лаборатории, при выполнении ИФА-исследований в ручном, полуавтоматическом и автоматическом режимах.

3) Установить критерии отбора проб сыворотки крови с разноречивыми и низкими положительными результатами при скрининге на антитела к ВГС, для проведения дополнительного верифицирующего исследования.

4) Разработать алгоритм исследования анти-ВГС, который обеспечит достижение максимально достоверного результата и исключит получение ложных результатов.

5) Установить группы пациентов с высокой частотой неспецифических ложноположительных результатов при тестировании антител к ВГС в ИФА.

6) Определить значимость сывороточных компонентов: ревматоидного фактора (РФ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), фракций белков крови, иммуноглобулинов классов А, М, G, парапротеинов, С-реактивного белка (СРБ), - для проявления неспецифических реакций при тестировании антител к ВГС в ИФА.

7) Изучить взаимосвязь между уровнем продукции антител к ВГС и концентрацией а-фетопротеина как биохимического маркера, ассоциированного с поражением печени.

8) Определить диагностическую значимость ПЦР для подтверждения инфицированности ВГС лиц с неопределенными результатами исследования анти-ВГС.

9) Выяснить референсные возможности иммуночипов при исследовании проб с противоречивыми и неопределенными результатами определения анти-ВГС в ИФА планшетного формата и иммуноблотах.

Научная новизна

Впервые разработан экономически доступный алгоритм исследования антител к ВГС, эффективный при массовых объемах исследований, с хорошо воспроизводимыми и информативными для врачей и пациентов результатами, основанный на использовании тест-систем российского производства.

Показано, что пробы с разноречивыми результатами тестирования анти-ВГС, не подтвердившимися как позитивные в расширенных исследованиях, принадлежат лицам с возрастной физиологической и транзиторной иммунной недостаточностью (соответственно пожилым людям и детям первого года жизни).

Впервые установлено, что РНК ВГС выявляется в пробах с неопределенными результатами исследования, обусловленными наличием только анти-^3, что сочетается с позитивностью по анти-ВГС в хемилюминесцентном иммунном анализе на микрочастицах

(ХИАМ). При неопределенном результате исследования вследствие обнаружения в ИФА только анти-^4 РНК ВГС не обнаруживается.

Впервые показано, что пробы сыворотки крови пожилых лиц с отрицательными и с ложнопозитивными результатами тестирования анти-ВГС не различаются по количеству Ig-содержащих патологических белков (по ревматоидному фактору - РФ и циркулирующим иммунным комплексам - ЦИК), а также по частоте выявления повышенного уровня С-реактивного белка (СРБ). В сыворотке крови пожилых людей с анти-ВГС повышено содержание ЦИК по сравнению с пробами с ложнопозитивными результатами тестирования и с пробами без анти-ВГС. Образцы сыворотки крови пожилых лиц с ложнопозитивными результатами исследования отличаются от проб, содержащих анти-ВГС, повышенным уровнем а1-глобулинов. Высокая концентрация РФ, ЦИК, у-глобулинов, наличие парапротеинов не влияет на качество тестирования анти-ВГС в современных диагностических системах на основе твердофазного ИФА.

Установлено, что диагностическая значимость определения сывороточного а-фетопротеина (АФП) при неопределенном результате тестирования анти-ВГС зависит от возрастной категории пациентов. В группах молодых мужчин и женщин в первом триместре беременности с неопределенными результатами исследования анти-ВГС сывороточная концентрация АФП повышена в 2 раза по сравнению с пациентами, в крови которых не обнаруживались анти-ВГС. Повышение концентрации АФП было статистически значимым в пробах с антителами, направленными к Core- либо к NS3-, но не к NS4-антигену. У пожилых лиц с отрицательными результатами тестирования анти-ВГС установлен широкий диапазон сывороточной концентрации АФП, при этом не выявлено отличий этой группы по содержанию АФП от групп с положительными и неопределенными результатами определения анти-ВГС.

Впервые доказано, что метод иммуночипов позволяет верифицировать наличие антител - маркеров ВГС-инфекции (в том числе характерных для активной стадии патологического процесса) более чем в 80% проб с неопределенными результатами исследования в ИФА планшетного формата, поскольку в них выявляются антитела не к одному, а к нескольким белкам ВГС.

Практическая значимость работы

• Разработанный алгоритм повышает диагностическую ценность результатов массового скрининга населения на наличие антител к вирусу гепатита С. В предложенном алгоритме разработаны критерии отбора проб, ограничивающие количество дополнительных исследований.

• Включение иммуноферментных тест-систем с расширенным спектром определения антител к вирусу гепатита С российского производства в дополнительные исследования способствует повышению точности результата, что особенно важно при исследовании так называемых проблемных проб. Результаты, полученные при использовании разработанного алгоритма, соответствуют значениям: позитивным, негативным и неопределенным.

• Созданный алгоритм обеспечивает оптимальные точность и объем информации для пациентов и лечащих врачей, поскольку содержит информацию о направленности обнаруженных антител к определенному антигену и величине коэффициента позитивности, что позволит оценить динамику изменения этих показателей.

• Использование для дополнительных исследований при массовом скрининге иммуноферментных тест-систем планшетного формата с расширенным спектром определения антител российского производства значительно удешевляет верифицирующее тестирование по сравнению с иммуноблотом.

• Выделение групп с противоречивыми результатами в ИФА: лиц с возрастным иммунным дисбалансом (пожилых людей и новорожденных) и беременных женщин, - способствует дополнительному проведению верифицирующих исследований в этих группах для предотвращения сообщения ложноположительного результата.

• Показана эффективность использования ПЦР (с чувствительностью 50 МЕ\мл) для выявления РНК ВГС при обнаружении в ИФА только анти-^3, но не анти-^4.

• Отсутствие неспецифических реакций в тест-системах для ИФА планшетного формата у больных моноклональными гамма-глобулинопатиями, пациентов с высокими концентрациями ревматоидного фактора, циркулирующих иммунных комплексов, С-реактивного белка свидетельствует о специфичности реакции в ИФА и подтверждает необходимость расширенного обследования на наличие инфекции данных пациентов с неопределенными результатами исследования анти-ВГС.

• Определение сывороточной концентрации АФП может быть дополнительным биохимическим верифицирующим маркером повреждения/репарации печени при неопределенном результате исследования анти-ВГС у лиц моложе 60 лет.

• Применение иммуночипов способно существенно улучшить лабораторную диагностику гепатита С. Высокая эффективность иммуночипов для верификации наличия антител к ВГС в образцах с неопределенным результатом исследования обусловлена высокой чувствительностью иммуночипов; расширением спектра выявляемых антител к ВГС по сравнению с иммуноблотом и ИФА; возможностью раздельного выявления в одной постановке IgG и ^М (показателей активности инфекционного процесса). Для полного комплексного обследования требуется небольшое количество материала (не более 30 мкл на весь анализ).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в практике работы клинико-иммунологической лаборатории по диагностике ВИЧ-инфекции МНПЦДК ДЗ г.Москвы, лаборатории вирусных гепатитов ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН и лаборатории инфекционной иммунологии лабораторного отделения ФКУ «Медицинского научно-клинического цкнтра имени П.В. Мандрыка» МО РФ для повышения качества лабораторной диагностики вирусного гепатита С. Полученные новые сведения используются в процессе обучения на кафедре клинической лабораторной диагностики Факультета дополнительного профессионального образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработан алгоритм расширенного исследования проб сыворотки крови с противоречивыми результатами исследований на наличие антител к ВГС. Алгоритм основан на использовании диагностикумов российского производства и обеспечивает необходимую достоверность и информативность результатов.

2. Алгоритм исследования анти-ВГС содержит критерии отбора проб для дополнительного исследования с целью подтверждения наличия маркеров гепатита С, что ограничивает количество необходимых тестов и позволяет исключить ложнопозитивные результаты.

3. При массовом скрининге на антитела к ВГС сомнительные результаты исследования в ИФА часто регистрируются у пациентов с физиологическим иммунным дисбалансом: пожилых пациентов и детей первого года жизни.

4. Повышенное содержание фракции белков крови - а1- глобулинов - ассоциировано с ложнопозитивными реакциями у пожилых пациентов. Ревматоидный фактор, высокие концентрации у-глобулинов у больных моноклональными у-глобулинопатиями, циркулирующие иммунные комплексы, С-реактивный белок не влияют на результаты исследования анти-ВГС в современных диагностических наборах для твердофазного ИФА в планшетном формате.

5. В группе пациентов моложе 60 лет с неопределенными результатами исследования антител к ВГС существует биохимический маркер заболевания печени - повышенная по сравнению с нормой сывороточная концентрация альфа-фетопротеина. У пожилых пациентов без антител к ВГС наблюдаются значительные отклонения концентрации АФП от нормы, что не позволяет использовать данный маркер в комплексной диагностике гепатита С в этой возрастной группе.

6. Использование ПЦР в качестве метода подтверждения наличия ВГС-инфекции путем выявления РНК ВГС у лиц с неопределенными результатами исследования антител к ВГС эффективно при обнаружении в ИФА только анти-^3; при обнаружении только анти-^4 использование ПЦР при чувствительности метода 50 МЕ\мл нецелесообразно.

7. Эффективным способом проведения референсного исследования при разноречивых и неопределенных результатах тестирования антител к ВГС в ИФА и иммуноблотах являются иммуночипы.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции ГБУЗ г.Москвы МНПЦДК ДЗ г.Москвы 10. 02. 2015.

Материалы диссертации доложены на заседании Ученого совета МНПЦДК ДЗ г.Москвы, на конференции молодых ученых МНПЦДК ДЗ г.Москвы, на научных конференциях и съездах в России и за рубежом, в числе которых:

5th Annual Meeting FOCIS (Federation of clinical immunology societies), 2005, Бостон,

США;

1st Joint Meeting of European National Societies of Immunology and 16th European Congress of Immunology, сентябрь 2006, Париж, Франция;

VIII Конгресс «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», июнь 2007, Москва, Россия;

Международная научная конференция Российской академии естествознания "Наука и образование в современной России" в разделе "Инновационные медицинские технологии", ноябрь 2010, Москва, Россия;

IV междисциплинарная научно-практическая конференция «Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинanико-лабораторная диагностика и терапия», март 2011 г., Москва, Россия;

Национальные дни лабораторной медицины России-2011, октябрь 2011, Москва, Россия;

Конференция в Центральном военном клиническом госпитале им. Мандрыка П.В., 13 июля 2012 г., Москва, Россия;

II Московский Форум «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики». 17-19 октября 2012, Москва, Россия.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно осуществил выбор направления исследования, определил цели и задачи, выбор необходимых методов исследования. Автор непосредственно участвовал как в проведении рутинных скрининговых и конфирматорных исследований на наличие антител к ВГС, так и самостоятельно проводил отбор проб для дополнительной специфической иммунодиагностики и исследования факторов, влияющих на результаты иммуноферментного анализа и ассоциированных с заболеваниями печени. В совместных исследованиях (описаны ниже в разделе «Материалы и методы исследования») вклад автора также являлся определяющим и заключался в непосредственном участии на всех этапах, от пробоподготовки до получения и анализа результатов. Таким образом, автор играл ведущую роль на всех этапах исследования, от постановки задач и проведения исследований до обсуждения и обобщения результатов и формулировки выводов, а также в подготовке научных публикаций и докладов.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 42 печатных работ в российских и зарубежных журналах, из них 13 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, и выпущено руководство для практических врачей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 277 страницах и включает 8 глав. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований с их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Диссертация иллюстрирована 23 рисунками и 40 таблицами. Список литературы включает 295 источников, в том числе 117 работ отечественных авторов.

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ ВИРУСОМ

ГЕПАТИТА С (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Особенности эпидемиологического процесса вирусного гепатита С.

Хронизация, наличие скрытых форм и осложнений

Проблема вирусного гепатита С как в нашей стране, так и за рубежом остается одной из самых актуальных. По данным ВОЗ, в мире более 170 миллионов человек (примерно 3%) больны гепатитом С, и 3-4 миллиона человек заражаются каждый год [Chen S.L. et al., 2006]. Наименьшая распространенность ГС, от 0.01% до 0.1%, регистрируется в Великобритании и Скандинавских странах, наибольшая распространенность - от 15% до 20%, - в Египте [Alter M.J., 2007]. Инфицированными ВГС в США являются по крайней мере 5,2 млн. человек [Chak E. et al., 2011], в Российской Федерации - 5 млн. человек [Нетесов С.В., 2008]. Распространенность ВГС-инфекции отражает частота, с которой встречаются в популяции антитела к ВГС (анти-ВГС). В США, в частности, распространенность анти-ВГС среди населения в целом составляет 1,6% [Armstrong G.L. et al., 2006]. В России в 2010 г. анти-ВГС определялись у 1% крови доноров [Селиванова Е.А. и др., 20\11].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Потапова Александра Анатольевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Методические указания по осуществлению контроля качества гематологических исследований: приказ Минздрава СССР №545 от 23 апреля 1985 г. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.webapteka.ru/phdocs/doc6373.html. (Дата обращения 26. 02. 2015).

2. О применении в практике здравоохранения иммуноферментных тест-систем для выявления поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и антител к вирусу гепатита С (анти-ВГС) в сыворотке крови человека: приказ МЗ РФ №384 от 30.10.2000 г [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.referent.ru/1/72470?l0 (дата обращения 26. 02. 2015).

3. О применении в практике здравоохранения иммуноферментных тест-систем для выявления поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и антител к вирусу гепатита С (анти-ВГС) в сыворотке крови человека: приказ МЗ РФ №322 от 21.10.2002 г [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://docs.cntd.ru/document/901832500 (дата обращения 10. 07. 2015).

4. О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей: приказ МЗ РФ №457 от 28.12.2000 г. Режим доступа: gosuslugi.ru>Обычная версия^гШе/19157004 (Дата обращения 8.03. 2015).

5. Об утверждении отраслевого стандарта "Правила проведения внутрилабораторного контроля качества количественных методов клинических лабораторных исследований с использованием контрольных материалов»: приказ Минздрава РФ №220 от 26.05.2003. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://gepatit-c.ru/laws/pr_mzrf-n322-21-10-2002.html. (Дата обращения 26. 02. 2015).

6. Об утверждении перечня социально-значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих: постановление Правительства Российской Федерации от 1 декабря 2004 г. №715 // Российская газета. — 7 декабря 2004 г. — Федеральный выпуск № 3648.

7. О мерах по совершенствованию эпиднадзора за вирусными гепатитами в городе Москве: приказ Управления Роспотребнадзора по г. Москве от 01 октября 2008 года №122 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.bestpravo.ru/moskva/hj-praktika/t3k.htm. (Дата обращения 26. 02. 2015).

8. Об организации мероприятий по снижению заболеваемости вирусными гепатитами В и С: приказ Департамента Здравоохранения и Центра Госсанэпиднадзора г.Москвы от

29.05. 1996 г. №330/83 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.lawmix.ru/medlaw/34156. (дата обращения 26. 02. 2015).

9. О совершенствовании медицинской помощи больным вирусными гепатитами: приказ Комитета здравоохранения гор.Москвы №283 от 06.07.2000 [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.lawmix.ru/search?searchSubmit. (Дата обращения 26. 02. 2015).

10. Анализ эпидемиологической ситуации по ВИЧ-инфекции и сопутствующим заболеваниям (туберкулез, ИППП, гепатиты): методические рекомендации Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации 20 сентября 2007 г. №6964-РХ. - Москва, 2007. - 84 с.

11. О взаимодействии территориальных органов и учреждений Роспотребнадзора с Референс-центром по мониторингу за вирусными гепатитами: письмо Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 4 марта 2011 г. № 01/2390-1-32 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/4092267/ (дата обращения 26. 02. 2015).

12. Предупреждение и борьба с социально- значимыми заболеваниями (2007 - 2012 годы): Федеральная программа 2007 г. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://base.garant.ru/4184672/. (Дата обращения 26. 02. 2015).

13. ГОСТ Р 51352-99. Наборы реагентов для клинической лабораторной диагностики. Методы испытаний. - Москва: Госстандарт России, 1999. - 16 с.

14. ГОСТ Р 53133.3 - 2008. Технологии лабораторные клинические. Контроль качества клинических лабораторных исследований. Часть 3. Описание материалов для контроля качества клинических лабораторных исследований. - Москва: Стандартинформ, 2009. - 23 с.

15. Абдулмеджидова, А.Г. Характеристика панели моноклональных антител к рекомбинантному белку NS3 вируса гепатита С / А.Г. Абдулмеджидова, О.В. Масалова, С.Н. Атанадзе и др. // Вопросы вирусологии. - 2002. - №1. - С.21-25.

16. Абелев, Г.И. 25 лет изучения a-фетопротеина / Г.И. Абелев // Онтогенез. - 1989. - Т.20 . - №6. - С.607-615.

17. Ариас, Ф. Беременность и роды высокого риска. Пер. с англ. / Ф.Ариас. - М.: Медицина, 1989. - 656 с.

18. Арсенин, С.Л. Лабораторная диагностика гепатита С / С.Л. Арсенин, В.Г. Минькова, Б.А.Никулин, А.А. Кишкун // Клин. лаб. диагност. - 2001. - №.2 . - С.34-36.

19. Байкова, И.Е. Хронические гепатиты: методические рекомендации / И.Е. Байкова, И.Г. Никитин, под ред. Сторожаков Г.И. - М., 2007. - 43 с.

20. Баранов, А.А. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С, D у детей: пособие для врачей / А.А Баранов, Б.С.Каганов, В.Ф. Учайкин и др. - М., 2003. - 84 с.

21. Баранов, А.В. Взаимосвязь между уровнем РНК HCV и антител при хроническом гепатите С / А.В.Баранов, В.В. Малеев // Журнал микробиологии. - 2009. - №5. - С. 19-22.

22. Баширова, Д.К. Клинико-иммунологические особенности течения хронического вирусного гепатита С при HCV-моноинфекции и HCV+HIV-коинфекции / Д.К. Баширова, О.М. Романенко, И.М. Хаертынова, А.П. Цибулькин // Казанский медицинский журнал. - 2005. - Т. 86. - №2. - С. 142-149.

23. Бенсман, В.М. Облегченные способы статистического анализа в клинической медицине (с приложением компьютерной программы Романова А.Ю. на CD) / В.М. Бенсман. - Краснодар: изд-во КГМА, 2002. - 30 с.

24. Бобкова, М.Р. Применения контрольных образцов для внутрилабораторного контроля качества скринингового ИФА на наличие антител к ВИЧ: методические рекомендации / М.Р. Бобкова, Е.В. Буравцова, Т.В. Калашникова и др. - М., 2004. - 25 с.

25. Ведерников, В.Е. Два новых диагностических набора: «РеалБест РНК ВГС» и «РеалБест РНК ВГС-генотип» / В.Е. Ведерников, М.К. Иванов, А.В. Трухина и др. // «Вектор-Бест» . - 2009. - № 2 (52) . - С. 2-9.

26. Ведина, Л.А. Гепатит С и беременность: проблемы ложноположительных результатов исследования методом иммуноферментного анализа / Л.А Ведина, Э.В. Криницына, Н.Е. Казарина, О.Н. Ястребова // Мир вирусных гепатитов. - 2009. - №2. - С.18-19.

27. Гепатит С: консенсус 2002. Национальный институт здоровья США. 10-12 июня 2002 // Мир вирусных гепатитов. - 2002. - №7-8. - С. 2-15.

28. Даниленко, Е.Д. Маркеры парентеральных вирусных гепатитов среди беременных на территориях с разным уровнем заболеваемости / Е.Д. Даниленко, С.М. Казарян, О.А. Орлова и др. // Вирусные гепатиты - эпидемиология, лечение и профилактика: материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием. - М., 2007. - С. 99-100.

29. Дмитриев, Г.А. Сифилис. Дифференциальный клинико-лабораторный диагноз: пособие для специалистов / Г.А. Дмитриев, Н. В. Фриго - М.: Мед. кн., 2004. - 363 с.

30. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика наружений обмена белка :учебное пособие / В.В. Долгов, О.П. Шевченко - М, 2002. - 68 с.

31. Дунаева, Н.В. Криоглобулинэмия и вирус гепатита С / Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В. // Журнал инфектологии. - 2011. - Том 3, №2. - С. 15-20.

32. Дунаева, Н.В. Распространенность и факторы риска развития криоглобулинемии, ассоциированной с хроническим гепатитом / Н.В. Дунаева, Ю.А Неустроева, Т.А.Тихомирова и др. // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, №6. - С. 575-580.

33. Дьякова, И.П. Особенности клинической картины и лечения HCV-инфекции у пожилых: автореф.дис. ... канд. мед.наук. / И.П. Дьякова. - М., 2005. - 26 с.

34. Евплова, И.А. Особенности серологической диагностики вирусного гепатита С при перинатальной передаче инфекции / И.А. Евплова, В.И. Ершов., Е.И. Ефимов, Н.Е. Сенягина // Лабораторная диагностика инфекционных заболеваний. - Н.Новгород: НПО «Диагностические системы» - 2007. - №2-3. - С.7-8.

35. Евплова, И.А. Сравнительная клинико-эпидемиологическая характеристика детей с неопределенными результатами и больных хроническим гепатитом С / И.А. Евплова, Н.Е. Сенягина, В.И. Ершов // Медицинский альманах.- 2010.- №2 (11) .- С. 247-251.

36. Евплова, И.А. Характер и частота различной патологии у детей с «неопределенными результатами на антитела к вирусу гепатита С / И.А. Евплова, В.И. Ершов, Е.И. Ефимов и др. // Мир вирусных гепатитов. - 2009а.- №3.- С. 36-37.

37. Евплова, И.А. Эпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика детей с изолированными антителами к вирусу гепатита С/ И.А Евплова, В.И Ершов, Е.И Ефимов, Н.Е. Сенягина // Мир вирусных гепатитов.- 2009.- №3.- С. 35-36.

38. Ершова, О.Н. Характеристика современных эпидемиологических особенностей HC-вирусной инфекции в Северном регионе России: автореф. дис....канд. мед. наук / О.Н. Ершова - М., 2009. - 29 стр.

39. Ильченко, Л.Ю. Вирус гепатита С и особенности течения ВГС-инфекции у онкогематологических больных / Л.Ю. Ильченко, Р.С. Осканова, Г.И. Сторожаков // Мир вирусных гепатитов.- 2010.- №2.- С.9-14.

40. Иноятова, Ф.И. Клинические особенности течения скрытого - «оккультного» гепатита у ВИЧ-инфицированных детей / Ф.И. Иноятова, Л.О. Нуритдинова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии.- 2011.- Т.3.- №2.- С.78-83.

41. Исаева, О.В. Федеральная система внешнего контроля качества выявления HBsAg, анти-ВГС и РНК ВГС: 1996-2001 г. / Исаева О.В., Гущин А.Е., Малышев В С. и др. // Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики: тезисы IY Российской научно-практической конференции. - М., 2001.- С. 151-153.

42. Каира, А.Н. Контроль инфицированности вирусами гепатитов В и С доноров крови в Московской области / А.Н. Каира, Г.С. Фролова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2002. - №3. - С. 31 -33.

43. Камышников, В.С. Карманный справочник врача по лабораторной диагностике: справочник / Камышников, В.С. - М.: Медпресс-информ., 2008.- 400 с.

44. Каримов, И.З. Изменение содержания С-реактивного белка и других белков острой фазы в крови больных вирусным гепатитом / И.З. Каримов, М.М Шавловский, П.Г. Назаров // Цитокины и воспаление.- 2004. - Т. 3.- № 4.- С. 42-46.

45. Качество клинических лабораторных исследований. Новые горизонты и ориентиры: сб. ст. и док. / под ред. В.И. Меньшикова - М., 2002. - 304 с.

46. Кишкун, А.А. Иммунологические и серологические исследования в клинической практике: практическое пособие / А.А. Кишкун. - М.: Медицинское информационное агентство, 2006.- 536 с.

47. Клиническое руководство по лабораторным тестам: пер. с англ. / под ред. Тиц Н.У. -М.: Юнимед-пресс, 2003. - 960 с.

48. Константинова, Н.А. Криоглобулины и патология / Н.А. Константинова. - М.: Медицина, 1999.- 176 с.

49. Короленко, Т.А. Возрастные изменения содержания цистатина С и С-реактивного белка у здоровых лиц / Т.А. Короленко, М.С. Черканова, Т.Г. Филатова, Ю.И. Бравве // Лабораторная диагностика. - СПб: Terra medica. - 2007.- № 1(13). - С.21-22.

50. Корыстов, Ю.Н. Физиология и репаративная регенерация тканей, основной фактор онтогенеза / Ю.Н. Корыстов // Успехи современной биологии. - 1994. - Т. 114. - Вып. 5. - С. 606-616.

51. Красавцев, Е.Л. Спектр антител к разным антигенам вируса у больных хроническим гепатитом С / Е.Л. Красавцев, С.В. Жаворонок, В.М. Мицура, А.П. Демчило // ЖМЭИ. - 2006.- №2. - С. 57-61.

52. Кругляк, С.П. Спектр антител к ВГС у лиц, употребляющих внутривенно психоактивные вещества [Электронный ресурс] / С.П. Кругляк, Ю.Н. Мартынченко // Новости Вектор-Бест.- 2005.- №1(35). URL: www.vector-best.ru/nvb/n35/st35_3.htm. (Дата обращения: 02.11.2013).

53. Кузина, Л.Е. Сравнительная оценка результатов определения антител к вирусу гепатита С при использовании различных иммуноферментных тест-систем и подтверждающих тестов / Л.Е. Кузина, О.Н. Ястребова, Н.В. Садикова и др. // Вопросы вирусологии.- 2004.-Т. 49. - №6. - С. 41-44.

54. Ланг, Т. Двадцать ошибок статистического анализа, которые вы сами можете обнаружить в биомедицинских статьях / Т. Ланг // Международный ж. мед. практ. -2005. - №1.- С.21-31.

55. Мазус, И.А. Эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции в городе Москве / И.А. Мазус, Г.Ю. Панкова, М.В. Лаврова // Здоровье столицы: тезисы докладов IX Московской ассамблеи . - Москва, 2010. - С. 136-137.

56. Майер, К.-П. Гепатит и последствия гепатита: практ. рук.: пер. с нем. / Майер, К.-П. -М.: Гэотар медицина, 1999. - 432 с.

57. Малышев, B.C. Выявление РНК вируса гепатита С у доноров крови / B.C. Малышев, А.Г. Тоневицкий, A.M. Ведяков и др. // Иммунопатология . - 2000.- № 2. - С. 75-79.

58. Масалова О.В. Вирусный гепатит С: новые подходы к изучению патогенеза и разработка средств диагностики и профилактики: дисс. ...д-ра биол. наук / О.В. Масалова - М., 2011. - 336 с.

59. Маянский, А.Н. Вирусный гепатит С: информационные материалы НПО «Диагностические системы» / А.Н. Маянский, А.П. Обрядина, Т.И. Уланова и др. - Н.Новгород, 2003. - 47 с.

60. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы): справочник / под ред. А.И. Карпищенко. - СПб.: Интемедика, 2001 г. - 304 стр.

61. Медицинские лабораторные технологии. В 2 томах. Т.1: справочник / под ред. А.И. Карпищенко - СПб.: Интермедика, 1998.- 151 с.

62. Минков, И.П. Роль врожденных пороков развития в патологии детского возраста: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук / И.П. Минков - Киев, 1992 - 45 с.

63. Мицура, В.М. Выявление антител к NS5 белку вируса гепатита С (HCV) и антител к HCV класса IgM и их использование для прогноза эффективности и интерферонотерапии хронического гепатита С / В.М. Мицура, С.В Жаворонок, Е.Л. Красавцев, А.П. Демчило // Мир вирусных гепатитов. - 2009. - №3. - С. 16-17.

64. Молдогазиева, Н.Т. Альфа-фетопротеин и факторы роста. Структурно-функциональные взаимоотношения и аналогии / Молдогазиева Н.Т., Терентьев А.А. // Успехи биологической химии. - 2006. - Т.46. - С. 99-148.

65. Москалев, А.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С. Оптимизация диагностики / Москалев А.В., Астапенко П.В. // Новости «Вектор-Бест» - 2009. - №1 (51) - С. 7-12.

66. Мукомолова, А.Л. Значение измерения авидности антител класса IgG к отдельным белкам вируса гепатита С для диагностики различных форм инфекций: дисс. ... канд. мед. наук / А.Л. Мукомолова. - СПб, 2004. - 149 с.

67. Нетесов, С.В. Проблемы создания вакцин против гепатитаС и ВИЧ-инфекции / С.В. Нетесов // Вестник Российской академии наук. - 2008. - Т. 78. - №10. - С.880-892.

68. Нетесова, И.Г. Проведение внутрилабораторного контроля качества неколичественных методов иммуноферментного анализа / И.Г. Нетесова, М.Р. Бобкова // Справочник заведующего КДЛ. - 2011. - №6. - С. 9-15.

69. Николаева, Л.И. Вирус гепатита С: антигены вируса и реакция на них иммунной системы макроорганизма: информационно-методическое пособие / Л.И. Николаева -Новосибирск: Вектор-Бест, 2009. - 78 с.

70. Николаева, Л.И. Исследование отличительных особенностей гуморального иммунитета при разных стадиях инфекции вирусом гепатита С / Л.И. Николаева, А.И. Арчаков, Н.П. Блохина и др. // Новости Вектор Бест. Вирусные гепатиты: дайджест. -Новосибирск: Вектор-Бест. - 2003a. - С. 42-47.

71. Николаева, Л.И. Расшифровка клинико-диагностической значимости серологических маркеров инфицирования вирусом гепатита С / Николаева Л.И., Макашова В.В., Токмалаев А.К. // Мир вирусных гепатитов. - 2009. - №3. - С.20-21.

72. Николаева, Л.И. Специфический гуморальный иммунитет при вирусном гепатите С: дисс. ... д-ра биол. наук / Л.И. Николаева - М., 2006. - 260 с.

73. Николаева, Л.И. Титры вирус-специфических антител в разные фазы инфекции вирусом гепатита С / Л.И. Николаева // Новости Вектор Бест. Вирусные гепатиты: дайджест. - Новосибирск: Вектор-Бест. - 2003. - С.34-37.

74. Николаева, Л.И. Титры специфических антител в разные фазы гепатита С / Николаева, Л.И., Михайлов М.И., Блохина Н.П. и др.// Эпидемиология и инфекционные болезни. -2004 - № 5. - С.37-42.

75. Окунев, Д.Ю. Справочник по клиническим лабораторным тестам / Д.Ю. Окунев. - М.: Агат-Мед, 2001. — 192 с.

76. Ольшанский, А.Я. Лабораторное сопровождение высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции (ВААРТ) / Ольшанский А.Я., Дворкин С.А., Гейне М.Д., В.Н. Вдовина - Здоровье столицы: тезисы докладов IX Московской ассамблеи. - Москва, 2010. - С.139-141.

77. Онищенко, Г.Г. Вирусные гепатиты в Российской Федерации 2010: справочник / Г.Г. Онищенко, А.Б. Жебрун. - СПб.:НИИЭМ им. Пастера, 2010.- 204 с.

78. Основы полимеразной цепной реакции (ПЦР): методическое пособие. - Москва, 2012. - 80 стр. [Электронный ресурс] http://www.dna-technology.ru /files/images/metodichki/OsnoviPCR.pdf (дата обращения 9.03.2015)

79. Парахонский, А.П. Клинико-иммунологическая характеристика иммунной недостаточности у пожилых людей и ее коррекция / А.П. Парахонский // Современные наукоемкие технологии. - 2008. - № 7 - С. 89-90.

80. Подымова, С.Д. Вирусные гепатиты у пожилых пациентовю Особенности эпидемиологии, клинической картины, профилактики и лечения / С.Д. Подымова, А.Г. Азов // Вирусные гепатиты. - 2001. - №1 (11). - С. 3-12.

81. Попонин, Д.М. Зависимость титров IgG, специфичных к различным белкам вируса гепатита С, от особенностей течения хронической инфекции / Д.М. Попонин, Э.С. Горовиц, А.Л. Бондаренко // Журн. микробиол., эпидемиологии, иммунобиологии. -2011. - №6. - С.57 - 61.

82. Потапова, А.А. Алгоритм исследования «проблемных» образцов при массовом скрининге сывороток крови на антитела к вирусу гепатита С / А.А. Потапова, Е.Б. Редченко, В.А. Науменко // Мир вирусных гепатитов. - 2008. -№4. - С. 8-12.

83. Потапова, А.А. Иммунодиагностика вирусного гепатита С при массовых исследованиях в скрининговой лаборатории: руководство для практических врачей / А.А. Потапова, Е.Б. Редченко, П.Г. Богуш, Л.В. Ковальчук. - Москва, 2008. - 108 с.

84. Потапова, А.А. Повышение достоверности результатов массового скрининга крови на наличие антител к вирусу гепатита С / А.А. Потапова, Л.В. Ковальчук // Вестник РГМУ. - 2006. - №5 (52). - С. 63-68.

85. Потапова, А.А. Проблемы диагностики ВГС-инфекции у лиц пожилого возраста (некоторые характеристики сывороток крови, в которых зарегистрирован ложнопозитивный результат обнаружения анти-ВГС) / А.А. Потапова // Мир вирусных гепатитов. - №11. - 2005. - С. 2-5.

86. Потятынник, О.Н. Половой путь передачи гепатитов В, С и ТТV среди групп населения с рискованным сексуальным поведением: дисс. ... канд. мед. наук / О.Н. Потятынник - Москва, 2005. - 114 с.

87. Ребриков, Д.В. ПЦР в «реальном времени» / Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю. и др. - М.: Бином, 2009. - 215 с.

88. Резников, Ю.П. Иммунология в клиническом лабиринте / Ю.П. Резников. - М.: Триада, 2007. - 141 с.

89. Рейзис, А.Р. Особенности и сравнительная эффективность противовирусного лечения ХГС у детей и взрослых / А.Р. Рейзис, Т.С. Никитина, А.К. Дрондина и др. // Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика: материалы YII Российской научно-практической конференции с международным участием. - Москва, 2007 - С. 224-226.

90. Решетников, С.С. Иммуноферментный анализ альфа-фетопротеина, использование в диагностике заболеваний человека / Решетников С.С. // Диагностическая значимость выявления маркеров фето-плацентарного комплекса в контроле развития

беременности и онкозаболеваний: научный сборник ЗАО «Вектор-Бест». - Кольцово, 2005 - С.9-31.

91. Руководство по клинической лабораторной диагностике /под ред. В.В. Меньшикова -М.: Медицина, 1982. - С. 158.

92. Рыжиков, Е.А. Разработка метода иммуноферментного анализа для диагностики вирусного гепатита С, основанного на выявлении вирусных антигенов core и Е2 в сыворотке крови / Е.А. Рыжиков // Мир вирусных гепатитов. - 2009. - №3 - С.30.

93. Рябикова, Т.Ф. Заболеваемость парентеральными вирусными гепатитами В и С в приволжском Федеральном округе (1997-2006 гг.) / Т.Ф. Рябикова, Е.И. Ефимов, П.Н. Никитин // Вирусные гепатиты - эпидемиология, лечение и профилактика: материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием. - М., 2007 - С. 135-137.

94. Селиванов, Е.А. Деятельность службы крови России в 2010 году / Е.А. Селиванов, А.В. Чечеткин, Т.Н. Данилова, М.Ш. Григорьян // Трансфузиология. - 2011. - Т. 12 - №4 -С. 5-14.

95. Семенков, В.Ф. Иммуногеронтология / В.Ф. Семенков, В.И. Карандашов, Л.В. Ковальчук. - М.: Медицина, 2005 - 208 с.

96. Сенягина, Н.Е. Особенности серологической диагностики вирусного гепатита С при перинатальной передаче инфекции / Н.Е. Сенягина, С.Н. Фомина, М.Г. Никишина и др. // Лабораторная диагностика инфекционных заболеваний. - Н.Новгород, НПО «Диагностические системы». - 2007. - №2-3. - С. 7-8.

97. Сеченова, Н.В. Распространенность HCV-инфекции у детей раннего возраста в закрытых учреждениях / Н.В. Сеченова, З.С. Матютина, Т.А. Ковалева, К.И. Чуйкова // Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика: материалы YII Российской научно-практической конференции с международным участием. - Москва, 2007. - С. 148-149.

98. Смердова, М.А. Ревматоидный фактор в лабораторной диагностике / Смердова М.А., Косова Е.Ю. // Информационный бюллетень "Новости "Вектор-Бест". - 2000. - №3 (17). URL: http://www.vector-best.ru/nvb/cont17.htm (Дата обращения 02.10 2013).

99. Сомова, А.В. Частота выявления маркеров ВИЧ и вирусов гепатитов у доноров и в компонентах и препаратах плазмы (в ИФА и ПЦР) / А.В. Сомова, Т.А. Туполева, Л.О. Грумбкова и др. // Вестник Службы крови России - 2005. - № 2. - С. 37-46.

100. Сотникова, В.Н. Характеристика иммунитета долгожителей Москвы / Сотникова В.Н., Кочергина Н.И., Мирошниченко И.В. // Геронтология и гериатрия: альманах. - М., 2005. - Вып. 4. - С.166-169.

101. Тарасенко, О.А. Опыт использования метода ПЦР для выявдения РНК (ДНК) возбудителей вирусных гепатитов В и С у серонегативных доноров / О.А.Тарасенко, И.А. Гукасян, Л.В. Соболевская, Т.В. Черненко // Справочник заведующего КДЛ. -2011. - №3. - С. 3-8.

102. Творогова М.Г., Малахов В.Н. Качество выявления нуклеиновых кислот вирусов гепатита В и С методом ПЦР в Российской Федерации (по данным ФСВОК) // Мир вирусных гепатитов. - 2009. - №3. - С. 44-45.

103. Туполева, Т.А. Использование ПЦР для детекции ВГВ и ВГС на станции переливания крови: [Электронный ресурс] / Т.А. Туполева, Е.В. Богословская, Л.О. Грумбкова и др. URL: http:// www.epidemiolog.ru/diagnost/pcr/3856.html (Дата обращения: 02.11.2013).

104. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология : основы доказательной медицины : пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. - М. : Медиа сфера, 1998. - 352 с.

105. Хаертынова, И.М. Выраженность гуморального иммунного ответа при HCV моно- и HCV/HIV-коинфекции / И.М. Хаертынова, А.П. Цибулькин, О.М. Романенко и др. // Практическая медицина. Инфекционные болезни и антимикробная терапия. - 2012. -V.1. - №56 .- С.45-48.

106. Чеканова, Т.А. Разработка иммуночипа для раздельной детекции антител к вирусу гепатита С. / Т.А. Чеканова, М.Л. Маркелов, И.Н. Манзенюк и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - №6. - C. 25-30.

107. Шаркова, В.Е. Ошибки при проведении иммуноферментного анализа / Шаркова В.Е., Власов Г.С., Свежова Н.В. // Клин. лаб. диагн. - 2007.- №3. -С. 42- 45.

108. Шахгильдян И.В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.- 2000.- №2.- С. 3-4.

109. Шахгильдян, И.В Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 384 с.

110. Шахгильдян, И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатита С в Российской Федерации и пути совершенствования профилактики этой инфекции / И.В. Шахгильдян, О.Н. Ершова, С.Н. Кузин и др. // Вирусные гепатиты -эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика: материалы YII Российской научно-практической конференции с международным участием . - Москва, 2007 г. -С. 168-171.

111. Шмагель, К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев - М.: Медицинская книга.- 2003.- 226 с.

112. Шубина, Ю.Ф. Алгоритм лабораторной диагностики вирусного гепатита С у доноров крови: автореф. дисс. ...канд. мед. наук / Ю.Ф. Шубина. - М., 2009.- 25 с.

113. Шулакова, Н.И. Состояние заболеваемости хроническими вирусными гепатитами в Москве / Н.И. Шулакова, И.Н. Лыткина, Н.Н. Филатов и др. / Вирусные гепатиты -эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика: материалы YII Российской научно-практической конференции с международным участием. - Москва, 2007 - С. 174-175.

114. Элбакян, Р.М. Ложноположительные результаты при проведении исследований на наличие анти-ВГС / Элбакян Р.М., Романов М.Ю., Романова Е.Н., М.И. Михайлов // Гепатиты B, C и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики: тезисы докладов V Российской научно-практической конференции. - Москва, 2003.- С. 356359.

115. Ястребова О.Н. Результаты внешней оценки качества лабораторных исследований по выявлению антител к вирусу гепатита С в десяти регионах России / О.Н. Ястребова, Э.В. Криницына, Е.И. Лебедева и др. // Новости Вектор-Бест. - 2006.- №2 (40). - С. 24.

116. Ястребова, О.Н. Гепатит С: Информационно-методическое пособие / Ястребова О.Н. -Новосибирская обл., пос. Кольцово.- 2003.- 36 с.

117. Ястребова, О.Н. Сложности лабораторной диагностики вирусного гепатита С / О.Н. Ястребова // Вирусные гепатиты. Новости Вектор-Бест: дайджест. - 2003а. - С. 38-41.

118. Afdhal, N.H. The natural history of hepatitis C / N.H. Afdhal // Semin Liver Dis. - 2004. -V. 24 (Suppl 2). - P. 3-8.

119. Agha, S. Prevalence of Low Positive Anti-HCV Antibodies in Blood Donors: Schistosoma mansoni Co-Infection and Possible Role of Autoantibodies / Agha S., El-Mashad N., El-Malky M. et al. // Microbiol Immunol. - 2006.- V. 50 (6). - P. 447-452.

120. Alter, M.J. Epidemiology of hepatitis C virus infection / M.J. Alter // World. J. Gastroenterol. - 2007, May 7. - 13(17) . - P. 2436-2441.

121. Alter, M.J. Guidelines for laboratory testing and result reporting of antibody to hepatitis C virus. Centers for Disease Control and Prevention / M.J. Alter, W.L. Kuhnert, L. Finelli // MMWR Recomm Rep. - 2003. - 52(RR_3). - P. 1-13, 15.

122. Alvarez-Del Arco, D. HIV testing policies for migrants and ethnic minorities in EU/EFTA Member States / D. Alvarez-Del Arco, S. Monge, A. M. Caro-Murillo et al. // Eur. J. Public. Health. -2014 . - V. 24 (1). - P. 139-144.

123. Amon, J. Prevalence of hepatitis C virus infection among injection drug users in the United States, 1994-2004 / J. Amon, R. Garfein, L. Adieh-Grant et al. // Clin Inf Dis. - 2008. - V. 46. - №12. - P. 1852-1858.

124. Aoyagi, K. Performance of a conventional enzyme immunoassay for hepatitis C virus core antigen in the early phases of hepatitis C infection / K. Aoyagi, K. Iida, C. Ohue et al. // Clin Lab. - 2001.- V. 47.- №3-4. - P.119-127.

125. Appel, N. From Structure to Function: New Insights into Hepatitis C Virus RNA Replication / N. Appel, T. Schaller, F. Openin, R. Bartenschlager // J. Biol. Chem. - 2006.- V.281.- P. 9833-9836.

126. Araujo, A.C. Distinguishing Acute from Chronic Hepatitis C Virus (HCV) Infection Based on Antibody Reactivities to Specific HCV Structural and Nonstructural Proteins / A.C. Araujo, I.V. Astrakhantseva, H.A. Fields, S. Kamil // Clin Microbiol. - 2011. - 49 (1). - P. 54-57.

127. Armstrong, G.L. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002 / G.L. Armstrong, A. Wasley, E.P. Simard et al. // Ann Intern Med.- 2006, May 16. - V. 144. - №10. - P.705-714.

128. Atta, M. Inflammation biomarkers in chronic hepatitis C: association with liver histopathology, HCV genotype and cryoglobulinemia / M. Atta, M. Cabral, G. Santos et al. // Inflamm. Res. - 2012, Oct.- 61(№10). - P. 1101-1106.

129. Banner, B.F. Enhanced phenotypic expression of alpha-1-antitrypsin deficiency in an MZ heterozygote with chronic hepatitis C / B.F. Banner, N. Karamitsios, L. Smith, H.L. Bonkovsky // Am. J. Gastroenterol. - 1998, Sep. - V.93. - №9. - P. 1541-1545.

130. Beld, M. Quantitative antibody responses to structural (Core) and nonstructural (NS3, NS4, and NS5) hepatitis C virus proteins among seroconverting injecting drug users: impact of epitope variation and relationship to detection of HCV RNA in blood / M. Beld, M. Penning, M.van Putten et al. // Hepatology. - 1999. - №4. - P. 1288-1298.

131. Bharti, A.R. Clinical Variables Identify Seronegative HCV Co-infection in HIV-Infected Individuals / A.R. Bharti, S.L. Letendre, T. Wolfson et al. // J Clin Virol. - 2011. - V.52. -№4. - P. 328-332.

132. Bondarenko, I.G. Lack of correlation between sensitivity characteristics of the tests for hepatitis C virus antibodies estimated with serially diluted and natural low-reactive control specimens / I.G. Bondarenko, P.E. Garrett, I.N. Savinova, Y.A. Sedunova // Scand J Clin Lab Invest. - 1999. - V.59. - №2. - P.153-158.

133. Bongiorno, M.R. Hepatitis B and hepatitis C virus infections in dermatological patients in west Sicily: a seroepidemiological study / M.R. Bongiorno, G. Pistone, G. Arico // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2002. - V.16 . - №1. - P.43-46.

134. Branson, B.M. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Revised recommendations for HIV testing of adults, adolescents, and pregnant women in health-care settings / B.M. Branson, H.H. Handsfield, M.A. Lampe et al. // MMWR Recomm. Rep. -2006 . - 55 (RR-14). - P.1-17; quiz CE1-4.

135. Briggs, M.E. Prevalence and risk factor for hepatitis C virus infection at an urban veterans administration medical center / M.E. Briggs, C. Baker, R. Hall et al. // Hepatology. - 2001. -V.34. - № 6. - P.1200-1205.

136. Brillanti, S. Serum IgM antibodies to hepatitis C virus in acute and chronic hepatitis C / Brillanti S., Masci C., Miglioli M. et al. // Arch. Virol. Suppl. - 1993. -V. 8. - P.213-218.

137. Bruce, M.G. Clinical significance o elevated alpha-fetoprotein in Alaskan Native patients with chronic hepatitis C / Bruce M.G., Bruden D., McMahon B.J. et al. // J. Viral. Hepat. -2008. - V.15. - №3. - P.179-187.

138. Bruce, M.G. Hepatitis C infection in Alaska Natives with persistently normal, persistently elevated or fluctuating alanine aminotransferase levels / M.G. Bruce, D. Bruden, B.J. McMahon et al. // Liver Int. -2006. - V.26. - №6. -P. 643-649.

139. CarreSo, V. New perspectives in occult hepatitis C virus infection / V. CarreSo, J. Bartolomé, I. Castillo, J.A. Quiroga // World. J. Gastroenterol. -2012. -V.18. -№23. -P.2887-2894.

140. Caspari, G. Non-specific and specific anti-HCV results correlated to age, sex, transaminase, rhesus blood group and follow-up in blood donors / G. Caspari, W.H. Gerlich, J. Beyer, H. Schmitt // Arch. Virol. -1997. -V.142(3) . - P.473-478.

141. Castillo, I. High prevalence of occult hepatitis C virus infection in patients with chronic hepatitis B virus infection / I. Castillo, J. Bartolomé, J.A. Quiroga et al. // J. Med. Microbiol. - 2013. - V.62 (Pt 8). - P.1235-1238.

142. Castro, F.G. Evaluation of hepatitis C vuris RNA RT/PCR qualitative and quantitative second generation assay / F.G. Castro, S. Sauleda, J.I. Esteban et al. // J. Virol. Methods. -2001.-V.91. - №1. - P.51-58.

143. Cavazza, S. Indeterminate third-generation hepatitis C recombinant immunoblot assay and HCV RNA analysis: isolated reactivity against NS5 associated with HCV viraemia in clinical patients but not blood donors / S. Cavazza, M. Lagging // Scand. J. Infect. Dis. - 2005. -V.37. - P.488-489.

144. Cedrone, A. Utility of alpha-fetoprotein (AFP) in the screening of patients with virus-related chronic liver disease: does different viral etiology influence AFP levels in HCC? A study in 350 western patients / A. Cedrone, M. Covino, E. Caturelli et al. // Hepatogastroenterology. - V.47. - №36. - P.1654-1658.

145. Chak, E. Hepatitis C virus infection in USA: an estimate of true prevalence / E. Chak, A.H. Talal, K.E. Sherman, E.R. Schiff et al. // Liver Int. - 2011. - V.31. - №8. - P.1090-1101.

146. Chapko, M.K. Cost effectiveness of testing strategies for chronic hepatitis C / M.K. Chapko, K.L. Sloan, J.W. Davison et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - V.100. - 3. - P. 607-615.

147. Chen, S. L. The Natural History of Hepatitis C Virus (HCV) Infection. Review / S. L. Chen, T.R. Morgan // Int. J. Med. Sci. - 2006. - V.3. - №2. - P.47-52.

148. Chen, T.M. Predictors of alpha-fetoprotein elevation in patients with chronic hepatitis C, but not hepatocellular carcinoma, and its normalization after pegylated interferon alfa 2a-ribavirin combination therapy / T.M. Chen, P.T. Huang, M.H. Tsai et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - V.22. - №5. - P. 669-675.

149. Cheung, K.J. The HCV serum proteome: a search for fibrosis protein markers / K.J. Cheung, K. Tilleman, D. Deforce et al. // J. Viral. Hepat. - 2009. - V.16. - №6. -P. 418-429.

150. Colantoni, A. Polymerase-chain reaction for the detection of HCV-RNA-cryoglobulinemia as a cause of false-negative results / A. Colantoni, N. De Maria, R. Idilman, D.H. Van Thiel // Italian J. Gastroenterology and Hepatology. -1997. - V.29. - №3. - P.273-274.

151. Coppola N. Anti-HCV IgG avidity index in acute hepatitis C / N. Coppola, R. Pisapia, C. Marrocco et al. // J. Clin. Virol. - 2007. - V. 40. - №2. - P.110-115.

152. Coppola, N. Improvement in the aetiological diagnosis of acute hepatitis C: a diagnostic protocol based on the anti-HCV-IgM titre and IgG Avidity Index / N. Coppola, R. Pisapia, G. Tonziello et al. // J. Clin. Virol. - 2009. - V.46. - №3. - P.222-229.

153. Damen, M. Reliability of the third-generation recombinant immunoblot assay for hepatitis C virus / M. Damen, H.L. Zaaijer, H.T. Cuypers et al. // Transfusion. - 1995. - V.35. - №9. -P.745-749.

154. Daniels, D. Surveillance for acute viral hepatitis - United States, 2007. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) / D. Daniels, S. Grytdal, A. Wasley // MMWR Surveill. Summ. -2009. - V.3. - P.1-27.

155. De Maddalena, C. HCV-RNA detection using different PCR methods in sera, cryoglobulins and peripheral blood mononuclear cells of patients with mixed cryoglobulinemia / C. De Maddalena, G. Zehender, A. Bianchi Bosisio et al. // Clin. Exp. Rheumatol. - 1995. - V.13, Suppl 13. - S119-122.

156. Deam, D. Alpha-1-antitrypsin in liver disease / D. Deam, K. Byron, S. Ratnaike // Ann. Clin. Biochem. - 1989. - V.26 ( Pt 2) . - P.122-124.

157. Degos, F. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of hepatocellular carcinoma and death / F. Degos, C. Christidis, N. Ganne-Carrie et al. // Gut. - 2000. - V. 47. - №1. -P.131-136.

158. Deuffic-Burban, S. Comparing the public helth burden of chronic hepatitis C and HIV infection in France / S. Deuffic-Burban, J.B. Wong, A.J. Valleron et al. // J. Hepatol. - 2004.

- V.40. - №2. - P.319-326.

159. Di Bisceglie, A. Chronic hepatitis C viral infection in patients with normal serum alanine aminotransferases / A. Di Bisceglie // Am. J. Med. - 1999. - V.107 (6B). -53S-5S.

160. Egger, D. Expression of hepatitis C virus proteins induces distinct membrane alterations including a candidate viral replication complex / D. Egger, B. Wolk, R. Gosert et al. // J. Virol. - 2002. - V.76. - P.5974-5984.

161. El-Bassiouny, A.E. Expression of cyclooxygenase-2 and transforming growth factor-beta1 in HCV-induced chronic liver disease and hepatocellular carcinoma / A.E. El-Bassiouny, M.M. Zoheiry, M.M. Nosseir at al. // MedGenMed. - 2007. - V.9. - №3. - V.45.

162. El-Shamy, A. Sequence variation in hepatitis C virus nonstructural protein 5A predicts clinical outcome of pegylated interferon/ribavirin combination therapy / A. El-Shamy, M. Nagano-Fujii, N. Sasase et al. // Hepatology. - 2008. - V.48. - №1. - P.38-47.

163. Elzouki, A.N. Risk of hepatobiliary disease in adults with severe alpha 1-antitrypsin deficiency (PiZZ): is chronic viral hepatitis B or C an additional risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma? / A.N. Elzouki, S. Eriksson // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 1996.

- V.8. - №10. - P.989-994.

164. Erdtmann, L. The hepatitis C virus NS2 protein is an inhibitor of CIDE-B-induced apoptosis / L. Erdtmann, N. Franck, H. Lerat, J. Le Seyec et al. // J. Biol. Chem. - 2003. - V.278. -№20. - P.18256-18264.

165. Farci, P. A long-term study of hepatitis C virus replication in non-A, non-B hepatitis / P. Farci, H.J. Alter, D. Wong et al. // N. Engl. J. Med. - 1991. - V.325. - №2. - P. 98-104.

166. Farci, P. Hepatitis C virus-associated fulminant hepatic failure / P. Farci, H.J. Alter, A. Shimoda et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. - V.335. - P.631-634.

167. Fattovich, G. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients / G. Fattovich, G. Giustina, F. Degos et al. // Gastroenterology. - 1997. - V.112. - №2. - P.463-472

168. Feucht, H.H. Definition of false-positive reactions in screening for hepatitis C virus antibodies / H.H. Feucht, P. Schäfer, B. Zöllner et al. // J. Clin. Microbiol. - 1999, Jan. -V.37.- №l.- P. 233-234.

169. Fishman, S.L. The quasispecies nature and biological implications of the hepatitis C virus / S.L. Fishman, A.D. Branch // Infect. Genet. Evol. - 2009. - V.9. - P.1158-1167.

170. Galli, M. Viruses and cryoglobulinemia / M. Galli // Clin Exp Rheumatol. - 1995. - V.13, Suppl 13. - S63-70.

171. Germi, R. Quantitative real-time RT-PCR to study hepatitis C virus binding onto mammalian cells / R. Germi, J.M. Crance, D. Garin et al. // Am. Clin. Lab. - 2001 . - V.20. - №7. -P.26-28.

172. Gonzalez-Quintela, A. Serum immunoglobulins (IgG, IgA, IgM) in chronic hepatitis C. A comparison with non-cirrhotic alcoholic liver disease / A. Gonzalez-Quintela, M.R. Alende, R. Gamallo et al. // Hepatogastroenterology. - 2003. - V.50. - №54. - P.2121-2126.

173. Gorodin S. New Tools in HCV Diagnosis, in Light of the Enhanced Awareness and the New Drugs for Treatment: SMARTube and Stimmunology / S. Gorodin, S. Unal, Y. Wang et al. // ScientificWorldJournal. - 2013;2013:389780.

174. Gosert, R. Identification of the hepatitis C virus RNA replication complex in Huh-7 cells harboring subgenomic replicons / R. Gosert, D. Egger, V. Lohmann et al. // J. Virol. - 2003. - V.77. - P.5487-5492.

175. Gunn, R.A. Screening for chronic hepatitis B and C virus infection in an urban sexually transmitted disease clinic: rationale for integrating services / R.A. Gunn, P.J. Murrey, M.L. Ackers et al. // Sex. Transm. Dis. - 2001. - V. 28. - №3. - P. 166-170.

176. He, J. Double-antigen sandwich ELISA for the detection of anti-hepatitis C virus antibodies / J. He, B. Xiu, G. Wang et al. // Virol. Methods. - 2011 . - V.171. - №1. - P.163-168.

177. Hitziger, T. Cellular immune response to hepatitis C virus (HCV) in nonviremic blood donors with indeterminate anti-HCV reactivity / T. Hitziger, M. Schmidt, V. Schottstedt et al. // Transfusion. 2009 . - V.49. - №7. - P.1306-1313.

178. Hu, K.Q. Clinical significance of elevated alpha-fetoprotein (AFP) in patients with chronic hepatitis C, but not hepatocellular carcinoma / K.Q Hu., N.L. Kyulo, N. Lim et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - V. 99. - №5. - P. 860-865.

179. Hu, K.Q.The long-term outcomes of patients with compensated hepatitis C virus-related cirrhosis and history of parenteral exposure in the United States / K.Q. Hu, M.J. Tong // Hepatology. - 1999. - V.29. -№4. - P.1311-1316.

180. Hu, Y.W. Immunoglobulin mimicry by Hepatitis C Virus envelope protein E2 / Y.W. Hu, L. Rocheleau, B. Larke et al. // Virology. - 2005 . - V.332. - №2. - P.538-549.

181. Husby, G. Epidemiological and genetic aspects of IgM rheumatoid factors / G. Husby, J.T. Gran, A. Johannessen // Scand. J. Rheumatol. - 1988. - V.75, Suppl. - 213-218.

182. Jusot, J.F.Cost-effectiveness analysis of strategies for hepatitis C screening in French blood recipients / J.F. Jusot, C. Colin // Eur. J. Public Health. - 2001. - V.11. - №4. - P.373-379.

183. Kamal, S.M. Acute hepatitis C: a systematic review / S.M. Kamal // Am. J. Gastroenterol. -2008. - V.103. - №5. - 1283-1297; quiz 1298.

184. Kammer, A.R. Molecular mimicry of human cytochrome P450 by hepatitis C virus at the level of cytotoxic T cell recognition / A.R. Kammer, S.H. van der Burg, B. Grabscheid et al. // J. Exp. Med. - 1999. - V. 190. - P.169-176.

185. Kanno, A. Immunoglobulin G antibody avidity assay for serodiagnosis of hepatitis C virus infection / A. Kanno, Y. Kazuyama // J. Med. Virol. - 2002. - V.68. - P.229-223.

186. Kemmer, N.M. Hepatitis C-related arthropathy: Diagnostic and treatment considerations / N.M. Kemmer, K.E. Sherman // J. Musculoskelet. Med. - 2010 . - V.27. - №9 . - P.351-354.

187. Khan, S. Circulating Biomarkers and their Possible Role in Pathogenesis of Chronic Hepatitis B and C Viral Infections / S. Khan, A. Bhargava, N. Pathak et al. // Indian. J. Clin. Biochem. - 2011. - V. 26. - №2. - P.161-168.

188. Kindmark, C-O. The concentration of C-reactive protein in sera from healthy individuals / C-O. Kindmark // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1972. - V.29. - P.407-411.

189. Kleinman, S. The incidence/window period model and its use to assess the risk of transfusion-transmitted human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infection / S. Kleinman, M.P. Busch, J.J. Korelitz, G.B. Schreiber // Transfusion Medicine Review. -1997. - V.11. - №3. - P.155-172.

190. Klimashevskaya, S. Patients PCR status and hepatitis C avidity assay / S. Klimashevskaya, T. Ulanova, A. Burkov et al. // Clinical Microbiology and Infection. - V. 16, Suppl. . - №2. -P.S307.

191. Kobayashi, M. Amino acid substitutions in the nonstructural region 5A of hepatitis C virus genotypes 2a and 2b and its relation to viral load and response to interferon / M. Kobayashi, K. Watanabe, M. Ishigami et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2002 . - V.97. - №4. - P.988-998.

192. Koziel, M.J. Hepatitis C virus-specific cytolytic T lymphocyte and T helper cell responses in seronegative persons / M.J. Koziel, D.K. Wong, D. Dudley et al. // J. Infect. Dis. - 1997 . -V.176. - №4. - P.859-866.

193. Kraus, T.G. Second -trimester maternal serum alpha-fetoprotein and risk of adverse pregnancy outcome / T.G. Kraus, P. Christens, J. Wohlfahrt et al. // Obstet. Gynecol. -2001. - V.97. - №2 - P.277-282.

194. Krawczynski, K. Hepatitis C virus antigen in hepatocytes: immunomorphologic detection and identification / K. Krawczynski, M.J. Beach, D.W. Bradley et al. // Gastroenterology. -1992. - V.103. - №2. - P.622-629.

195. Krishnadas, D. K. In vitro activation and differentiation of naive CD4+ and CD8+ T cells into HCV core- and NS3-specific armed effector cells: a new role for CD4+ T cells / D.K. Krishnadas, W. Li, R. Kumar et al. // Cell. Immunol. - 2009. - V.259. - №2. - P.141-149.

196. Kuiken, C. Hepatitis C Databases. Principles and Utility to Researchers / C. Kuiken, M. Mizokami, G. Deleage et al. // Hepatology. - 2006. - V. 143. - P.1157-1165.

197. Kuiken, C. The Los Alamos hepatitis C sequence database / C. Kuiken, K. Yusim, L. Boykin, R. Richardson // Bioinformatics . - 2005. - V.21. - P.379-384.

198. Laperche, S. Simultaneous detection of hepatitis C virus (HCV) core antigen and anti-HCV antibodies improves the early detection of HCV infection / S. Laperche, N. Le Marrec, A. Girault et al. // J. Clin. Microbiol. - 2005. - V.43. - P.3877-3883.

199. Larouche, A. Seronegative hepatitis C virus infection in a child infected via mother-to-child transmission / A. Larouche, G. Gaetan, N. El-Bilali et al. // J. Clin. Microbiol. - 2012 . -V.50 . - №7. - P.2515-2519.

200. Lavillette D. Human serum facilitates hepatitis C virus infection, and neutralizing responses inversely correlate with viral replication kinetics at the acute phase of hepatitis C virus infection / D. Lavillette, Y. Morice, G. Germanidis et al. // Virol. - 2005. - V.79. - P. 6023-6034.

201. Le Page, A.K. Discordant hepatitis C serological testing in Australia and the implications for organ transplant programs / A.K. Le Page, P. Robertson, W.D. Rawlinson // J. Clin. Virol. -2013. - V.57. - №1. - P.19-23.

202. Lemaire, J.M. HCV RNA in blood donors with isolated reactivities by third-generation RIBA / J.M. Lemaire, A.M. Courouce, C. Defer et al. // Transfusion. - 2000. - V.40. - P.867-70.

203. Lenn, P. Use of overlapping synthetic peptides to characterize samples from blood donors with indeterminate results to hepatitis C virus core antigen / P. Lenn, J.A. Lnpez, C. Elola et al. // Vox. Sang. - 1998. - V.75 . - №1. - P.32-36.

204. Li, K. Immune evasion by hepatitis C virus NS3/4A protease-mediated cleavage of the Tolllike receptor 3 adaptor protein TRIF / K. Li, E. Foy, J.C. Ferreon et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005 . - V.102. - №8. - P.2992-2997.

205. Lopes, E.P. Determination of the cut-off value of serum alanine aminotransferase in patients undergoing hemodialysis, to identify biochemical activity in patients with hepatitis C viremia / E.P. Lopes, E C. Gouveia, A.C. Albuquerque et al. // J. Clin. Virol. - 2006 . - V.35. - №3.

- P.298-302.

206. Lorenz, I. C. Structure of the catalytic domain of the hepatitis C virus NS2-3 protease / I. C. Lorenz, J. Marcotrigiano, G. Dentzer, C M. Rice // Nature. - 2006. - V.442. - P. 831-835.

207. Madalinski, K. Immunological mechanisms of hepatitis B and C chronicity / K. Madalinski, J. Rybczynska, J. Zawadzka-Skomial // Exp. Clin. Hepatology. - 2006. - V.2. - №1. -P.10-16.

208. Males, S. Serum alpha-foetoprotein level predicts treatment outcome in chronic hepatitis C / S. Males, R.R. Gad, G. Esmat et al. // Antivir. Ther. - 2007. - V.12. - №5. - P.797-803.

209. Management of hepatitis C 2002: National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement (June 10-12, 2002) // Gastroenterology. - 2002. - V.123 . - №6. -P.2082-2099.

210. Management of hepatitis C 2002: National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement (June 10-12, 2002) // Hepatology . - 2002 . - 36 (5 Suppl 1). - S 320.

211. Manual of clinical laboratory immunology: Amer. Soc. For Microbiol / Rose N.R. (Ed). -Washington (4 Edition) . - 1992. - 987 p.

212. Marceau, G. LKM1 autoantibodies in chronic hepatitis C infection: a case of molecular mimicry? G. Marceau, P. Lapierre, K. Béland et al. // Hepatology. - 2005. - V.42. - №3. -P.675-682.

213. Martinelli, A.L. Quantitative assessment of hepatitis C virus RNA and IgM antibodies to hepatitis C core in chronic hepatitis C / A.L. Martinelli, D. Brown, H.B. Braun et al. // J. Hepatol. - 1996 . - V.24. - №1. - P.21-26.

214. Martinot-Peignoux, M. Prospective studies of anti- hepatitis C virus -positive patients with persistently normal serum alanine transeaminase with or without detectable serum hepatitis C virus RNA / M. Martinot-Peignoux, N. Boyer, D. Cazals-Hatem et al. // Hepatology. - 2001.

- V.34. - P.1000-1005.

215. Maylin, S. Sustained virological response is associated with clearance of hepatitis C virus RNA and a decrease in hepatitis C virus antibody / Maylin S., Martinot-Peignoux M., Ripault M.-P. et al. // Liver Int. - 2009 . - V.29. - №4. - P. 511-517.

216. McCaughan, G.W. Clinical assessment and incidence of hepatitis C RNA in 50 consecutive RIBA-positive volunteer blood donors / G.W. McCaughan, P.H. McGuinness, G.A. Bishop, et al. // Med. J. Aust. - 1992. - V.157. - №4. - P.231-233.

217. Mitsuhashi, N. Clinical significance of alpha-fetoprotein: involvement in proliferation, angiogenesis, and apoptosis of hepatocellular carcinoma / N. Mitsuhashi, S. Kobayashi, T. Doki et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - V.23. - e 189-197.

218. Mondelli, M. Immunobiology and pathogenesis of HCV infection / M. Mondelli, A. Cerino, V. Beiiotii et al. // Res. Virol. —1993. —Vol. 144. - P. 269-274.

219. Moriishi, K. Exploitation of Lipid Components by Viral and Host Proteins for Hepatitis C Virus Infection / K. Moriishi and Y. Matsuura // Front. Microbiol. - 2012. - V.3. - 54.

220. Moriishi, K. Proteasome Activator PA28y-Dependent Nuclear Retention and Degradation of Hepatitis C Virus Core Protein / K. Moriishi, T. Okabayashi, Nakai et al. // J. Virol . - 2003

. - V.77. - №19. - P.10237-10249.

221. Murakami, J. Functional B-cell response in intrahepatic lymphoid follicles in chronic hepatitis C / J. Murakami, Y. Shimizu, Y. Kashi et al. // Hepatology . - 1999. - V.30. -P.143-150.

222. Nastouli, E. Diagnosing acute hepatitis C in HIV-infected patients: Nucleic acid testing compared with antibody and antigen-antibody detecting methods / E. Nastouli, E.C. Thomson, P. Karayiannis et al. // J. Clin. Virol. - 2009. - V.44 . - №1. - P. 78-80.

223. Neddermann, P. The nonstructural proteins of the hepatitis C virus: structure and functions / P. Neddermann, L. Tomei, C. Steinkuhler et al.// J. Biol. Chem. - 1997. - V. 378. -P.469-476.

224. Newkirk, MM. Rheumatoid Factors: What Do They Tell Us? / MM. Newkirk // J. Rheumatol. - 2002. - V.19. - №10. - P. 2034-2040.

225. Orland, JR. Acute hepatitis C / JR. Orland, T.L. Wright and S. Cooper // Hepatology. -2001. - Vol. 33. - № 2. - P.321-327.

226. Pardo, M. Comparative study between occult hepatitis C virus infection and chronic hepatitis C / M. Pardo, J.M. Lnpez-Alcorocho, E. Rodriguez-IQigo et al. // J. Viral. Hepat. - 2007 . -V.14. - №1. - P.36-40.

227. Paredes , A.M. A Genetic Interaction between Hepatitis C Virus NS4B and NS3 Is Important for RNA Replication / A.M. Paredes and K.J. Blight // J. Virol. . - 2008 . - V.82. - №21. -10671-10683.

228. Park, J.K. Afr2 regulation occurs cell-autonomously in vitro but is not conferred on episomal DNA in transient assays / J.K. Park, M.H. Feuerman // DNA Cell Biol. - 2005 Mar. - V. 24(3) . - P. 189-198.

229. Pawlotsky, J.M. Immunological disorders in C virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study / J.M. Pawlotsky, M. Ben Yahia, C. Andre et al. // Hepatology. - 1994. -V.19. - №4. - P. 841-848.

230. Pawlotsky, J.M. Is the detection of anti-hepatitis C virus core IgM influenced by the presence of serum rheumatoid factor? J.M. Pawlotsky, J. Remire, F. Darthuy et al. // J. Med. Virol. -1995 . - V.45. - №1. - P. 68-70.

231. Peltola, H.O. C-reactive protein for rapid monitoring of infections of the central nervous system / H.O. Peltola // Lancet. - 1982. - V.1. - P. 980-982.

232. Perz, J.F. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide / J.F. Perz, G.L. Armstrong, L.A. Farrington et al. // Hepatol. - 2006. - V.45. - P. 529-538.

233. Peterson, J. Detection of hepatitis C core antigen in the antibody negative 'window' phase of hepatitis C infection / J. Peterson, G. Green, K. lida et al. // Vox Sang. - 2000. - V.78. -№2. - P.80-85.

234. Pham, T.N. Hepatitis C virus persistence after spontaneous or treatment-induced resolution of hepatitis / T.N. Pham, S.A. MacParland, P.M. Mulrooney et al. // J. Virol. - 2004. -V.78. - №11. - P. 5867-5874.

235. Piro, L. Prospective study of the meaning of indeterminate results of the Recombinant Immunoblot Assay for hepatitis C virus in blood donors / L. Piro, S. Solinas, M. Luciani et al. // Blood Transfus. - 2008. - V.6. - №2. - P. 107-111.

236. Plunkett, B.A. Routine hepatitis C virus screening in pregnancy: a cost-effectiveness analysis / Plunkett B.A., Grobman W.A. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - V. 192. - №4. - P. 1153-1161.

237. Poynard, T. Viral hepatitis C / Poynard T., Yuen M.F., Ratziu V. et al. // Lancet. - 2003. -V.362. - №9401. - P.2095-2100.

238. Puoti, C. HCV carriers with persistently normal aminotransferase levels: normal das not always mean healthy / C. Puoti // J. Hepatol. - 2003. - V.38. - P.529-532.

239. Quinkert, D. Quantitative Analysis of the Hepatitis C Virus Replication Complex / D. Quinkert, R. Bartenschlager and V. Lohmann // J. Virol. - 2005. - V.79. - №21. -P.13594-13605.

240. Quiroga, J.A. Identification of serologically silent occult hepatitis C virus infection by detecting immunoglobulin G antibody to a dominant HCV core peptide epitope / J.A. Quiroga, I. Castillo, S. Llorente et al. // J. Hepatol. - 2009. - V. 50. - №2. - P.256-263.

241. Quiroga, J.A. Patterns of immune responses to the host-encoded GOR and hepatitis C virus core-derived epitopes with relation to hepatitis C viremia, genotypes, and liver disease severity / J.A. Quiroga, M. Pardo, S. Navas et al. // J. Infect. Dis. - 1996. - V.173. - №2. -P.300-305.

242. Quiroga, J.A. Serum immunoglobulin G antibodies to the GOR autoepitope are present in patients with occult hepatitis C virus (HCV) infection despite lack of HCV-specific antibodies / J.A. Quiroga, I. Castillo, J. Bartolomé, V. Carreôo // Clin. Vaccine Immunol. -2007 . - V.14. - №10. - P. 1302-1306.

243. Ray, R.B. Suppression of apoptotic cell death by hepatitis C virus core protein / R.B. Ray, K. Meyer, R. Ray // Virology. - 1996. - V. 226. - P. 176-182.

244. Ren, F.R. Significance of the signal-to-cutoff ratios of anti-hepatitis C virus enzyme immunoassays in screening of Chinese blood donorse / F.R. Ren, Q.S. Lv, H. Zhuang et al. // Transfusion. - 2005. - V.45. - №11. - P. 1816-1822.

245. Rina, I. The use of polyethyleneglycol for immune complex detection in human sera / I. Rina, V. Haskova, J. Kaslik et al. // Mol. Immunol. - 1979. - V.16 . - №7 - P. 489- 493.

246. Rios, M. Epidemiological, biological and histological characterization of patients with indeterminate third-generation recombinant immunoblot assay antibody results for hepatitis C virus / M. Rios, M. Diago, P. Rivera et al. // J.Viral. Hepat. - 2006. - V. 13. - №3. - P. 177-181.

247. Rivière, Y. Hepatitis C virus-specific cellular immune responses in individuals with no evidence of infection / Y. Rivière, T. Montange, G. Janvier et al. // Virology Journal . - 2012. - V. 9. - P. 76.

248. Roberts, E.A. Maternal-infant transmission of hepatitis C virus infection / E.A. Roberts, L. Yeung // Hepatology. - 2002. - V. 36. - № 5, Suppl1. - Р. 106-113.

249. Roe, B. Cellular and molecular interactions in coinfection with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus / B. Roe, W.W. Hall // Expert. Rev. mol. - 2008. - V. 20. - P. 1030.

250. Roque-Cuéllar, M.C. Cellular immune responses and occult infection in seronegative heterosexual partners of chronic hepatitis C patients / Roque-Cuéllar M.C., Sánchez B., García-Lozano J.R et al. // J. Viral. Hepat. - 2011 . - V. 18 - №10. - P. 541-549.

251. Roy, K. Methods of investigating the epidemiology of hepatitis C virus infection among injecting drug users in Scotland / K. Roy, S. Hutchinson, L. Shaw, D.J. Goldberg // Abst. Book of Consensus Conference on Hepatitis C. - Edinburgh, April. - 2004. - P. 20.

252. Sayan, M. Low positive anti-HCV microparticle enzyme immunoassay results: do they predict hepatitis C virus infection? / M. Sayan, M. Meriç, B. Mutlu et al. / Mikrobiyol. Bul. -2006 . - V.40. - №1-2. - P.81-84.

253. Serfaty, L. Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis / L. Serfaty, H. Aumaître, O. Chazouillères et al. // Hepatology. - 1998 . - V.27. - №5. - P. 1435-1440.

254. Shehab, T.M. Identification and management of hepatitis C patients in primary care clinics / T.M Shehab, M. Orrego, R. Chunduri, A.S. Lok // Am. J. Gastroenterol. - 2003 . - V. 98. -№3. - P. 639-644.

255. Shroter, M. Definition of false-positive reactions in screening for hepatitis C virus antibodies / M. Shroter, H.H. Feucht, P. Schafer et al. // J. Clin. Microbiol. - 1999. - V. 137. - №1.-P.233-234.

256. Silva, I.S. Role of gamma-glutamyl transferase activity in patients with chronic hepatitis C virus infection / I.S. Silva, M.L. Ferraz, R.M. Perez et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. -2004. - V.19 .- №3. - P. 314-318.

257. Singer, M.E. Cost effectiveness of screening for hepatitis C virus in asymptomatic, average-risk adults / M.E. Singer, Z.M. Younossi // Am. J. Med.- 2001.- V. 111.- №8.- P. 614-621.

258. Sinor, A.E. Prevalence of hepatitis B surface antigen, hepatitis C antibody, and HIV-1 fntibody among residents of a long-term- care facility / A.E. Sinor, R. Gordon, F.R. Bishai // J. Amer. Geriatr. Soc. - 1992. - V.40. - №3. - P. 218-220.

259. Sirchia, G. Prevalence of hepatitis C virus antibodies in Italian blood donors / G. Sirchia, D. Almini, A. Bellubuono et al. // Vox Sang. - 1990. - V.59. - №1. - P. 26-29.

260. Stevenson, D.L. The presence of rheumatoid factor in sera from anti-HCV positive blood donors interferes with the detection of HCV-specific IgM. Trent HCV Study Group / D.L. Stevenson, A G. Harris, K.R. Neal, W.L. Irving // J. Hepatol.- 1996. - V. 25. - №5. - P. 621-626.

261. Sugimura, T. A major CYP2D6 autoepitope in autoimmune hepatitis type 2 and chronic hepatitis C is a three-dimensional structure homologous to other cytochrome P450 autoantigens / T. Sugimura, P. Obermayer-Straub, A. Kayser et al. // Autoimmunity. - 2002. - V. 35. - №8. - P.501-513.

262. Suslov, A. P. Limits of diagnostic accuracy of anti-hepatitis C virus antibodies detection by ELISA and immunoblot assay / A.P.Suslov, S.N. Kuzin, T.V. Golosova et al. // Russin Journal of Immunol.- 2002. - V.7. - №2. - P. 176-184.

263. Sutti, S. Breaking self-tolerance toward cytochrome P4502E1 (CYP2E1) in chronic hepatitis C: possible role for molecular mimicry / Sutti S., Vidali M., Mombello C., Sartori M. et al. // J. Hepatol. - 2010. - 53. - №3.- P.431-438.

264. Takaki, A. Cellular immune responses persist and humoral responses decrease two decades after recovery from a single-source outbreak of hepatitis C / A. Takaki, M. Wiese, G. Maertens et al. // Nature medicine. - 2000. - V.6. - P.578-582.

265. Tarr, A.W. The Role of Humoral Innate Immunity in Hepatitis C Virus Infection / A.W. Tarr, R A. Urbanowicz, J.K. Ball // Viruses. - 2012. - V.4.- №1. - P.1-27.

266. Tateyama, M. Alpha-fetoprotein above normal levels as a risk factor for the development of hepatocellular carcinoma in patients infected with hepatitis C virus / M. Tateyama, H. Yatsuhashi, N. Taura et al. // J. Gastroenterol. - 2011. - V.46. - №1. - P. 92-110.

267. Taylor, D.R. Inhibition of the interferon-inducible protein kinase PKR by HCV E2 protein / D R. Taylor, S.T. Shi, P.R. Romano et al. // Science. - 1999. - V.285. - P. 107-110.

268. Terrault, N.A. Sexual transmission of hepatitis C virus among monogamous heterosexual couples: the HCV partners study / N.A. Terrault, J.L. Dodge, E.L. Murphy et al. // Hepatology. - 2013 . - V. 57. - №3. - P. 881-889.

269. Thimme, R. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection / R. Thimme, D. Oldach, KM. Chang et al. // J. Exp. Med.- 2001. - V.194.-№10.- P.1395-406.

270. Tobler, L. H. Lookback on donors who are repeatedly reactive on first-generation hepatitis C virus assays:justification and rational implementation / L. H. Tobler, G. Tegtmeier, S.L. Stramer et al. // Transfusion. - 2000. - V.40. - P.15-24.

271. Toubi, E. IgA rheumatoid factor in patients with chronic HCV infection: prevalence and clinical correlations / E. Toubi, E. Zuckerman, A. Kessel et al. // Clin. Exp. Rheumatol. -2003. - Vol. 21.- №4. - P. 524.

272. Toyoda, H. Changes in Hepatitis C Virus (HCV) Antibody Status in Patients with Chronic Hepatitis C after Eradication of HCV Infection by Interferon Therapy / H. Toyoda, T. Kumada, S. Kiriyama et al. // Clin. Infect. Dis. - 2005. - V.40. - №6. - e49-54.

273. Troisi, C.L. Detection of antibodies to hepatitis C virus in seronegative patients using an immune complex dissociation assay / C.L. Troisi, F.B. Hollinger // J. Viral. Hepat. - 1997.-V.4. - №6. - P. 383-386.

274. Trojan, J. Alpha-fetoprotein (AFP) in granulomatous inflammation of the mouse / J. Trojan, J. Naval, H. Jusforgues, J. Uriel // Br. J. Exp. Pathol.- 1989. - V.70. - №4. - P.469-478.

275. Tsai, J.F. Circulating immune complexes in chronic hepatitis C / J.F. Tsai, J.E. Jeng, W.Y Chang et al. // J. Med. Virol.- 1995. - V.46. - №1. - P. 12-17.

276. Uprichard, S.L.. Hepatitis C Virus Experimental Model Systems and Antiviral drug Research / S.L.. Uprichard // Virol. Sin.- 2010 .- V.25.- №4.- P. 227-245.

277. Van Schaardenburg, D. The relation between class-specific serum rheumatoid factors and age in the general population / D. Van Schaardenburg, A.M. Lagaay, H.G. Otten, E.C. Breedveld // Br. J. Rheumatol. - 1993.- V.32. - P.546-549.

278. Vasiljevic N. Gene similarity between hepatitis C virus and human proteins - a blood transfusion problem / N. Vasiljevic, L. Markovic // Med. Pregl. - 2005. - V.58. - №1112. - P. 582-586.

279. Veerapu, N.S. Sporadic reappearance of minute amounts of hepatitis C virus RNA after successful therapy stimulates cellular immune responses / Veerapu N.S., Raghuraman S., Liang T.J. et al. // Gastroenterology. - 2011. - V. 140. - P. 676-685.

280. Vermeersch, P. Validation of a strategy for HCV antibody testing with two enzyme immunoassays in a routine clinical laboratory / P. Vermeersch, M. Van Ranst, K.Lagrou // J. Clin. Virol. - 2008. - 42.- №4. - P.394-398.

281. Vigani, A.G. The association of cryoglobulinemia with sustained virological response in patients with chronic hepatitis C / A.G. Vigani // J. Viral. Hepat. - 2011. - V. 18. - №4. -P. 91- 98.

282. Villegas, R. Lifestyle determinants of C-reactive protein in middle-aged, urban Chinese men / R. Villegas, Y.B. Xiang, H. Cai et al. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2012. - V. 22. -№3. - P. 223-230.

283. Waller, D.K. The association between maternal serum alpha-fetoprotein and preterm birth, small for gestation age infants, preeclampsia, and placental complications / D.K. Waller, L.S. Lustig, G.C. Cunningham at al. // Obstet. Gynecol. - 1996. - V.88. - №5. - P. 816-822.

284. Watanabe, J. Prevalence of anti-HCV antibody in blood donors in the Tokio area / J. Watanabe, K. Minegishi, T. Mitsumori et al. // Vox. Sang. - 1990. - V.59. - №2. - P. 8688.

285. Wedemeyer, H. Cross-reactivity between hepatitis C virus and Influenza A virus determinant-specific cytotoxic T cells / H. Wedemeyer, E. Mizukoshi, A.R. Davis et al. // J.Virol. - 2001. - V.75. - №23. - P. 11392-11400.

286. Weksler, M.E. Changes in the B-cell repertoire with age / M.E. Weksler // Vaccine .- 2000.-V.18. - P. 1624-1628.

287. Williams, I. Epidemiology of hepatitis C in the United States / I. Williams // Am. J. Med.-1999. - V. 107(6B). - 2S-9S.

288. Yagci, S. Comparison of Monolisa HCV Ag/Ab ULTRA with two anti-HCV assays for the detection of HCV infection in hospital setting / S.Yagci, E. Padalko // Curr. Microbiol.-2012. - V.64. - №2. - P.148-151.

289. Yu, M.L. Treatment of chronic hepatitis C in Asia: when East meets West / M.L. Yu, W.L. Chuang //J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - V.24. - №3. - P.336-345.

290. Zaghloul, H. Detection of occult hepatitis C and hepatitis B virus infections from peripheral blood mononuclear cells / H. Zaghloul, W. El-Sherbiny // Immunol. Invest. - 2010. -V.39. - P. 284-291.

291. Zer, Y. Evaluation of the patients with low levels of anti-HCV positivity / Y. Zer, I. Karaoglan, H. Ci9ek // Mikrobiyol. Bul. - 2009 . - V.43. - №1. - P.133-139.

292. Zeuzem, S. Лечение больных хроническим гепатитом С и «нормальной» активностью аминотрансфераз / S. Zeuzem, A. Alberti, W. Rosenberg et al. // Клиническая гепатология. - 2006. - V.2 . - №4. - P.24-34.

293. Zhang, W. Role of molecular mimicry of hepatitis C virus protein with platelet GPIIIa in hepatitis C-related immunologic thrombocytopenia / W. Zhang, M.A. Nardi, W. Borkowsky et al. // Blood. - 2009. - V. 113. - №17. - P.4086- 4093.

294. Zhang, Z.X. Molecular basis for antibody cross-reactivity between the hepatitis С virus core protein and the host-derived GOR protein / Z.X. Zhang, M. Chen, K. Wallhagen et al. // Clin. Exp. Immunol.- 1994.- V.96.- №3.- P.403-409.

295. Zhu, N. Hepatitis C virus core protein binds to the cytoplasmic domain of tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 and enhances TNF-induced apoptosis / N. Zhu, A. Khoshnan, R. Schneider et al. // J. Virol. - 1998. - V.72. - P.3691-3697.

Приложения

Приложение 1. Таблица 1

Сравнение результатов референсного исследования в ИФТС планшетного формата с раздельным выявлением

антител к Соге, N83, N84 и №5-антигенам ВГС и в иммуноблоте «!ХЫ0^1А НСУ АЬ III update»

№ н * Скрининг Подтверждение Подтверждение в ИФТС «спектр» ИФТС ЛИА

п/п а и о Я ч о К о Й Л СО о т Й п п ^ Л и КП Анти- Соге, ОП Анти- N8, ОП Анти-Соге Анти-N83 Анти-N84 Анти-N85 результат реактивность к антигенам результат *№ группы

1 198 ж 53 11 3,80 0,00 0,85 0 0 0 0 отр. N84 (3+) Неопр. 2

2 489 ж 34 2 3,65 0,00 0,78 0 0 0 0 отр. N84 (3+) Неопр. 2

3 674 ж 47 11 6,24 0,00 0,48 0 0 0 0 отр. С2 (+), N84 (3+) полож 4

4 1373 м 59 11 1,27 1,00 0 1,4 0 0 0 полож. С1(+), С2(+) полож 1

5 794 ж 42 11 1,08 0,00 0 1,2 0 0 0 полож. С1,2 (+), N8(3+) полож 5

6 767 ж 70 4 4,31 0,00 0,6 0 0 4,8 0 неопред. N84 (3+) неопр 1

7 646 ж 28 2 2,68 0,00 0,318 0 1,6 1,6 0 полож. N83 N84 полож 1

8 806 ж 51 5 2,18 0,00 0,429 1,2 0 0 неопред. Е2 (3+) неопр 8

9 1769 ж 29 11 1,10 0,00 0,325 0 0 1,2 0 неопред. не обнаружена отриц 6

10 670 ж 83 11 7,59 0,00 0,354 0 0 2,6 0 неопред. N84 (3+) неопр 1

11 778 ж 74 11 2,75 0,00 0,434 0 0 1,48 0 неопред. N84 (3+) неопр 1

При ложение 1. Продолжение таблицы 1

12 479 ж 28 11 3,28 0,00 0,223 0 4,4 0 0 неопред. №4 (3+) неопр 8

13 490 ж 50 11 6,05 1,91 0 10 0 0 0 полож. С1+ №3 + полож 5

14 372 ж 37 11 5,11 1,61 0 11,6 0 0 0 полож. С1 С2 полож 1

15 2193 м 29 8 5,49 0,00 1,86 0 9,2 1,2 0 полож. С1 №3 №4 полож 5

16 2246 м 42 11 3,14 0,00 0,52 0 0 2,72 0 неопред. №4 (3+) неопр 1

17 1969 м 51 11 4,73 0,00 0,285 0 0 3,16 0 неопред. №4 (3+) неопр 1

18 2006 м 61 11 1,40 0,00 0,5 0 10 0 0 неопред. №3 неопр 1

19 2030 ж 22 11 3,94 0,00 0,3 0 0 2,52 0 неопред. №4 (3+) неопр 1

20 1356 ж 32 11 1,60 0,00 0,251 0 5,2 0 0 неопред. Е2 неопр 8

21 1425 ж 23 11 3,60 1,90 0 1,64 0 0 0 полож. С1 С2 №3 полож 5

22 1089 ж 25 2 4,88 0,00 0,26 0 0 1,16 0 неопред. №4 (3+) неопр 1

23 1757 ж 67 11 2,54 0,00 0,3 0 0,992 0 0 неопред. №3 неопр 1

24 2283 ж 17 8 4,34 0,00 0,3 0 0 2,68 0 неопред. №4 (3+) неопр 1

25 1788 ж 81 11 10,74 0,00 0,22 0 0 2,8 0 неопред. №4 (3+) неопр 1

26 1073 ж 77 11 7,18 0,00 0,25 0 0 3,32 0 неопред. №4 (3+) неопр 1

27 576 м 85 11 5,04 0,00 0,4 0 0 3,64 0 неопред. №4 (3+) неопр 1

Приложение 1. Продолжение таблицы 1

28 612 ж 46 11 5,34 0,00 1 0 3,52 0 0 неопред. не обнаружена отриц 6

29 92 ж 25 11 1,41 0,00 0,25 0 0 1,6 0 неопред. NS4 (3+) Неопр 1

30 469 ж 45 11 2,56 0,00 0,25 0 1,2 0 0 неопред. NS3 Неопр 1

31 600 ж 49 11 2,77 0,00 0,6 0 0 2 0 неопред. NS4 (3+) неопр 1

32 1614 ж 36 11 1,36 1,36 0 1,12 0 0 0 полож. С1 NS3 NS4 полож 5

33 2775 м 51 6 2,94 0,00 0,62 0 0 0 0 отр. NS3 неопр 2

37 1666 ж 35 2 3,20 0,00 0,8 0 1,2 0 0 неопред. NS3 NS4 полож 5

35 99 ж 25 11 3,06 0,00 0,38 0 1,4 0 0 неопред. NS3 неопр 1

36 197 ж 76 11 2,23 0,00 0,63 0 0 4 0 неопред. NS4 (3+) неопр 1

37 922 ж 50 11 1,07 1,69 0,51 1,28 1,08 1,24 0 полож. не обнаружена отриц 7

38 1038 ж 77 11 1,70 0,00 0,61 0 2,28 0 0 неопред. Е2 неопр 8

39 2110 ж 24 4 4,47 0,00 1,1 0 0 4,8 0 неопред. NS4 (3+) неопр 1

40 925 ж 28 2 2,56 1,41 0 1,24 0 0 0 полож. С2 NS3 полож 5

41 340 ж 64 11 3,25 0,00 0,27 1,72 1,32 0 0 полож. С1 С2 NS3 NS4 полож 5

42 410 ж 59 11 4,87 0,00 1,1 0 0 0 0 отр. NS3 NS4 полож 4

43 1932 м 49 6 1,10 0,00 0,46 0 0 0 0 отр. С1 С2 NS3 полож 4

44 1457 ж 26 11 6,24 0,00 0,51 0 6,8 0 0 неопред. NS3 неопр 1

45 1838 м 27 11 2,27 1,50 0 0 1,04 0 1,52 полож. С1 NS3 NS4 полож 5

46 1681 ж 37 2 1,20 0,00 0,58 0 0 2,4 0 неопред. NS4 (3+) неопр 1

47 343 ж 70 11 2,98 0,00 1,2 0 0 4,4 0 неопред. NS4 (3+) неопр 1

48 667 м 61 11 4,00 0,00 1 0 5,2 0 0 неопред. NS3 неопр 1

49 798 ж 32 11 4,60 0,00 0,74 0 5,2 0 0 неопред. не обнаружена отриц 6

50 2812 ж 27 11 1,56 0,00 0,24 0 1,48 0 0 неопред. не обнаружена отриц 6

51 2827 ж 30 2 1,67 0,00 0,39 0 0 2,108 0 неопред. NS4 (3+) неопр 1

52 1907 ж 73 8 1,34 0,00 0,38 0 0 4 0 неопред. NS4 (3+) неопр 1

53 1537 ж 57 11 1,52 0,00 0,39 0 0 0 0 отр. С1 NS3 полож 4

Приложение 1. Продолжение таблицы 1

54 1826 м 42 11 2,33 2,00 0 0 0 0 0 отр. не обнаружена отриц 3

55 2063 м 22 11 1,28 0,00 3,2 0 0 0 0 отр. Е2 NS4 полож 4

56 3189 м 35 11 2,02 0,00 0,27 0 0 1,12 0 неопред. С1 NS3 NS4 полож 5

57 1026 ж 26 2 2,86 1,23 0,65 1,88 1,36 2,8 0 полож. C1NS3 NS4 полож 1

58 1382 ж 72 11 2,19 1,27 0,38 0 0 0 0 отр. С1 NS3 полож 4

59 2468 ж 50 11 2,68 0,00 0,68 2,12 1,6 1,32 0 полож. не обнаружена отриц 7

60 1348 ж 36 11 3,96 0,00 1,6 0 0 0 0 отр. не обнаружена отриц 3

61 1540 ж 34 2 3,70 0,00 1,8 0 0,8 0 0 неопред. С1 С2 Е2 NS4 полож 5

62 2271 м 70 11 1,53 5,00 0,32 0 2 0 0 неопред. С1 NS3 полож 1

63 2590 ж 28 11 2,76 2,73 3,4 7,2 2 1,2 0 полож. не обнаружена отриц 7

64 845 ж 41 11 2,63 0,00 1,2 0 0 0 0 отр. NS4 (3+) неопр 2

65 2986 ж 20 11 2,94 0,00 1 0 0 0 0 отр. NS4 (3+) неопр 2

66 1258 м 44 11 3,17 0,00 0,48 0 3,6 0 0 неопред. NS3 неопр 1

67 1752 м 32 11 2,48 0,00 0,82 1,2 0 3,2 0,3 полож. NS4 (3+) неопр 9

68 1160 ж 47 4 2,63 0,00 0,22 0 0 2,8 0 неопред. NS4 (3+) неопр 1

69 2032 м 15 11 3,10 2,14 0 0 0 0 0 отр. С1 С2 полож 2

70 1139 ж 67 11 1,65 0,00 0,28 0 0 0 0 отр. не обнаружена отриц 3

71 854 м 16 11 2,86 0,00 0,29 0 1,16 0 0 неопред. NS3 неопр 1

72 1627 ж 30 2 2,62 0,00 1,2 0 0 1,72 0 неопред. NS3 неопр 8

73 1728 ж 30 11 1,08 0,00 1,1 0 0 1,52 0 неопред. NS4 (3+) неопр 1

74 1893 м 16 11 1,02 0,00 0,44 0 0 1,24 0 неопред. NS4 (3+) неопр 1

Примечание: *Описание групп см. в таблице 2.1

Приложение 2. Таблица 2

Сравнение результатов референсного исследования проб сыворотки крови (133) в ИФТС планшетного формата с раздельным выявлением антител к Core, NS3, NS4 и ^5-антигенам ВГС и в иммуноблоте «RecomBlot HCV IgG 2.0» (август, сентябрь, октябрь 2009 года)

№ п/п Q Возраст, лет Группа* Скрининг Подтверждение 1 Подтверждение 2 ИБ Результат в РБ Группа*

ОП Анти-Core Анти-NS Анти-Core Анти-NS3 Анти-NS4 Анти-NS5 Реактивность к антигенам, баллы

1 1243 81 11 0,544 0,34 0,44 0,24 0,38 0 0 NS3,Hel,

NS4, Core

18 бал полож 5

2 49 73 11 0,598 0 0,26 0 0 0,7 0 0 бал отриц 6

3 84 71 11 0,93 0 0,45 0 0 0,9 0 0 бал отриц 6