Диагностическая значимость факторов роста и дифференцировки клеток при различных вариантах течения беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Гончарова, Анна Сергеевна

• Гончарова, Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Гончарова, Анна Сергеевна

Список сокращений.......................................................................4

Общая хактеристика работы.............................................................5

Глава 1. Обзор литературы...............................................................11

1.1 Значение фактора роста PlGF при физиологической и осложненной беременности...............................................................................11

1.2 Значение фактора роста и дифференцировки GDF-15 в развитии беременности...............................................................................20

1.3 Роль ЮБ-1 и ЮЕ-ВР-1 в процессах репродукции и

эмбриогенеза.......................................................................................................28

Глава 2. Материалы и методы исследования.........................................38

2.1 Материал исследования..............................................................38

2.2 Объект исследования.................................................................38

2.3 Методы исследования................................................................39

2.3.1 Иммуноферментный метод исследования.....................................39

2.3.2 Хемилюминесцентное исследование............................................40

2.3.3 Методы оценки диагностической значимости определения биомаркеров

при осложненной беременности.......................................................40

2.3.5 Статистические методы............................................................41

2.4 Контроль качества проводимых исследований.................................41

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение...............................42

3.1 Исследование содержания РЮБ, ОВБ-15, ЮБ-1 и ЮЕ-ВР-1 в сыворотке крови женщин при физиологически протекающей беременности...............42

3.1.1 Содержание РЮБ в сыворотке крови женщин в динамике физиологической беременности........................................................45

3.1.2 Содержание ОВБ-15 в сыворотке крови женщин в динамике физиологической беременности........................................................47

3.1.3 Содержание ЮБ-1 и ЮЕ-ВР-1 в сыворотке крови женщин в динамике физиологической беременности........................................................49

3.2 Исследование показателей окислительного стресса при различных вариантах течения беременности.......................................................54

3.3 Исследование биохимических маркеров внутриутробного развития плода и поиск корреляционных связей между маркерами внутриутробного развития плода, факторами роста и дифференцировки клеток и показателями окислительного стресса...................................................................56

3.4 Исследование содержания PlGF, GDF-15, ЮБ-1 и IGF-BP-1 при беременности, осложненной гестозом................................................62

3.5 Исследование содержания PlGF, GDF-15, ЮБ-1 и IGF-BP-1 при

беременности, осложненной макросомией плода.................................78

Глава 4. Заключение......................................................................93

Выводы.....................................................................................105

Практические рекомендации...........................................................106

Список литературы.......................................................................107

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФП - альфа-фетопротеин

ЗВРП - задержка внутриутробного развития плода

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СТГ - соматотропный гормон, гормон роста

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ХЛ - хемилюминисценция

ALK - activin receptor like kinase, активиновый рецептор киназного типа

GDF-15 - growth-differentiation factor 15, фактор роста и дифференцировки 15 HIF-1a - hypoxia-inducible factor-1a, гипоксия-индуцибельный фактор-1а

IGF-1- insulin-like growth factor-1, инсулиноподобный фактор роста-1

IGF-1R- insulin-like growth factor-1 receptor, инсулиноподобного фактора роста-1 рецептор

IGF-BP-1- insulin-like growth factor-binding protein-1, инсулин-подобный фактор роста связывающий белок-1

PAPP-A - pregnancy-associated plasma protein A, ассоциированный с беременностью плазменный белок А

PDGF - platelet-derived growth factor, тромбоцитарный фактор роста

PlGF - placental growth factor, плацентарный фактор роста

sFlt-1- soluble fms-like tyrosine kinase-1, растворимая fms-подобная тирозин

киназа-1

TGF-P - transforming growth factor beta, трансформирующий фактор роста бета

VEGF- vascular endothelial growth factor, васкулоэндотелиальный фактор роста

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая значимость факторов роста и дифференцировки клеток при различных вариантах течения беременности»

Актуальность проблемы

В последние годы отмечается значительно возросший интерес к изучению роли факторов роста и дифференцировки клеток в регуляции гестационных процессов. Основной функцией факторов роста и дифференцировки является способность влиять на рост и пролиферацию клеток различных типов тканей, тем самым они оказывают непосредственное воздействие на развитие плода. Известно, что их эффекты неоднозначны, они могут как индуцировать, так и ингибировать рост клеток. Определение концентраций и функциональной активности факторов роста может иметь большую диагностическую значимость, так как, возможно, позволит прогнозировать развитие разнообразных патологий беременности, соответственно, вовремя корректировать подобные состояния, что, в свою очередь, может повысить количество благоприятных исходов беременностей и родов.

Одним из наиболее перспективных и многообещающих маркеров, способных предсказать характер течения беременности, является плацентарный фактор роста (PlGF) (Орлов А.В., 2008, Patrelli T.S., 2012, Yliniemi A. et al., 2015). Измерение сывороточных концентраций PlGF может быть полезным для диагностики такого серьезного осложнения второй половины беременности, как гестоз. Симптомы гестоза (отеки, гипертензия и протеинурия), которые на сегодняшний день используют в диагностике этого осложнения, могут проявляться как вместе, так и по отдельности, давая недостаточно информации и ставя под сомнение точность диагноза, поэтому определение PlGF может иметь важное практическое значение.

Система инсулиноподобных факторов роста (IGFs) и белков,

связывающих инсулиноподобные факторы роста (IGF-BPs) также влияет на

течение гестационных процессов, однако, данные литературы, освещающие

их роль в развитии осложненной беременности, достаточно противоречивы (Ning Y. et al., 2004, Капустин Р.В., 2014) и часто не позволяют сделать однозначный вывод о их значении в формировании таких осложнений беременности, как гестоз, а также макросомия плода.

Фактор роста и дифференцировки 15 (GDF-15) в настоящее время является одним из наименее изученых. Анализ литературных данных выявил относительно небольшое количество публикаций, посвященных исследованию GDF-15 в течение беременности. В ряде работ показана его причастность к процессам, сопровождающим развитие эмбриона до и после имплантации (Tong S. et al., 2004, Jones R. L. et al., 2006). Публикации, освящающие роль GDF-15 в формировании осложненной беременности единичны, а представленные в них результаты противоречивы (Marjono A.B. et al., 2003, Sugulle M. et al., 2009, Zolotukhin P.V. et al., 2015), что указывает на необходимость проведения дальнейших работ по исследованию этого вопроса.

Изучение PlGF, GDF-15, IGF-1 и IGF-BP-1 будет способствовать более глубокому пониманию процессов, происходящих в системе «мать-плацента-плод» в течение физиологической беременности, а также при таких осложнениях гестационного процесса, как гестоз и макросомия плода.

Цель исследования — изучение факторов роста и дифференцировки клеток на разных этапах беременности и их оценка в качестве биомаркеров осложненной гестации (гестоза и макросомии плода).

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить содержание PlGF, GDF-15, IGF-1 и IGF-BP-1 в сыворотке крови женщин на сроках 5-6, 11-12, 15-18 и 38-40 недель при физиологически протекающей беременности.

2. Изучить взаимосвязь между концентрациями исследуемых факторов

роста, маркерами пренатального скрининга (ХГЧ, РАРР-А, св. ß-ХГЧ,

АФП, эстриол) и уровнем окислительного стресса (индуцированная

6

хемилюминисценция сыворотки крови) при физиологически протекающей беременности.

3. Оценить диагностическую значимость определения исследуемых факторов роста и дифференцировки клеток при беременности, осложненной гестозом, изучить их концентрации в материнской и пуповинной крови.

4. Оценить диагностическую значимость определения исследуемых факторов роста и дифференцировки клеток при беременности, осложненной макросомией плода, изучить их концентрации в материнской и пуповинной крови.

5. Проанализировать взаимосвязь между содержанием PlGF, GDF-15, IGF-1, IGF-BP-1 и концентрациями маркеров, характеризующих течение беременности и развитие плода (ХГЧ, АФП) на сроке 38-40 недель при различных вариантах течения беременности (гестоз, макросомия плода).

Научная новизна

Впервые определены концентрации факторов роста PlGF, GDF-15, IGF-1 и IGF-BP-1 в сыворотке крови женщин в I, II и III триместрах при физиологическом течении беременности. Показано увеличение содержания факторов роста и дифференцировки клеток в крови матери с увеличением срока гестации.

Установлены корреляционные связи между факторами роста и маркерами пренатального скрининга, характеризующими течение беременности и развитие плода в I, II и III триместрах при физиологической беременности.

Определены концентрации факторов роста PlGF, GDF-15, IGF-1 и IGF-BP-1 в материнской и пуповинной крови при осложненном течении беременности (гестоз, макросомия плода).

Впервые показана диагностическая значимость изменений концентраций PlGF в материнской крови при гестозе сроке на 38-40 недели

7

беременности. Выявлено изменение концентраций GDF-15 в пуповинной и PlGF в материнской крови при гестозе.

Показана диагностическая значимость изменений концентрации IGF-1 в материнской крови при макросомии плода. Впервые выявлены изменения концентраций GDF-15, ЮБ-1 в пуповинной крови, а также показано изменение концентрации ЮБ-1 в материнской крови при макросомии плода.

Практическая значимость

На основе полученных данных выявлено, что количественные изменения рассматриваемых в работе факторов роста и дифференцировки клеток могут отображать состояние фетоплацентарного комплекса в целом как при физиологически протекающей беременности, так и в случаях возникновения различных осложнений. Определение факторов роста и дифференцировки клеток целесообразно использовать при лабораторной диагностике осложненной беременности (гестоз, макросомия плода).

Работа выполнена в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России 2009 - 2013» по теме «Разработка технологии мониторинга репродуктивной функции человека и развития плода с использованием новых геномных и постгеномных маркеров», государственный контракт № 02.740.11.0501, в рамках проектной части госзадания Министерства науки и образования РФ № 6.703.2014/К «Поиск новых мишеней для предиктивной диагностики заболеваний репродуктивной системы».

Положения, выносимые на защиту

• В ходе физиологического развития беременности происходит рост продукции факторов роста и дифференцировки клеток, участвующих в становлении маточного и фетоплацентарного кровотока. Наиболее выраженные биохимические изменения исследуемых показателей имеют место к концу беременности.

• При физиологически протекающей беременности в сыворотке крови беременных происходит рост концентраций факторов роста, который

коррелирует с содержанием в сыворотке крови белков-маркеров, характеризующих течение беременности в I, II и III триместрах.

• При осложненной гестозом беременности отсутствуют корреляционные взаимосвязи факторов роста и маркеров пренатального скрининга, характерные для физиологически протекающей гестации.

• При беременности, осложненной гестозом, происходят изменения концентраций факторов роста и дифференцировки. Характерными изменениями являются уменьшение концентрации PlGF в сыворотке материнской крови и увеличение концентрации GDF-15 в пуповинной. Определение PlGF в сыворотке крови при беременности, осложненной гестозом, имеет большую диагностическую значимость, чем определение других факторов роста.

• При беременности, осложненной макросомией, наблюдаются изменения концентраций факторов роста и дифференцировки клеток по сравнению с неосложненной беременностью. К характерным изменениям относятся увеличение концентрации IGF-1 в материнской крови и увеличение концентрации GDF-15 и IGF-1 в пуповинной крови. IGF-1 является дополнительным диагностически значимым маркером макросомии плода.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования по использованию факторов роста для оценки осложнений беременности внедрены в практическую деятельность ГБУ РО «Областной центр охраны здоровья семьи и репродукции» и МБУЗ Родильный дом № 5 города Ростова-на-Дону. Материалы диссертационной работы используются в лекционных курсах на кафедре генетики Южного федерального университета.

Апробация работы. Основные положения работы представлены на следующих научных форумах и конференциях:

Международная научно-практическая конференция «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (г.

9

Москва, 17-19 ноября 2010 г.); первая международная научно-практическая конференция «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (г. Санкт- Петербург, 23-26 ноября

2010 г.); Всероссийская научно-практическая конференция «Модернизация науки и образования» (г. Махачкала, 26-27 апреля 2011 г.); IV Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (г. Ростов-на-Дону, 22-25 сентября

2011 г.); V Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (г. Ростов-на-Дону, 3-5 октября 2013 г.); X Международная научно-практическая конференция «Проблемы современной биологии» (г. Москва, 15 октября 2013 г.), XVI Всероссийский научный форум «Мать и дитя» (Москва, 22-25 сентября 2015 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, в том числе 7 статей в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 38 отечественных и 232 иностранных источников. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 31 рисунком.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Значение фактора роста PlGF при физиологической и осложненной беременности

Плацентарный фактор роста, PlGF (placental growth factor) -гликопротеин c молекулярной массой 45-50 кДа, относящийся к семейству сосудисто-эндотелиальных факторов роста (VEGF - vascular endothelial growth factor), имеет около 42% гомологии с VEGF. PlGF также гомологичен, хотя и более отдаленно, семейству факторов роста PDGF (platelet-derived growth factor). Ген PlGF находится в хромосоме 14q24. Он кодирует четыре изоформы, PlGF 1-4 (Maglione D. et al., 1993; De Falco S., 2012), включающие 131, 152, 203 и 224 аминокислот.

Основным различием между этими четырьмя изоформами является то, что PlGF-1 и PlGF-3 не имеют гепарин-связывающего участка, в то время как PlGF-2 и PlGF-4 имеют дополнительный (21 аминокислота) гепарин-связывающий домен (Maglione D. et al., 1993; De Falco S. 2012). PlGF секретируется в качестве гликозилированного гомодимера.

В отличие от широко распространенного VEGF экспрессия PlGF ограничивается плацентарной тканью, клетками хориокарциномы и культурой эндотелиальных клеток (Hauser S. et al., 1993; Muy-Rivera М. et al. 2005). PlGF экспрессируется на высоком уровне в плаценте на всех стадиях беременности (Bates D. O., 2011). В частности, анализ методом гибридизации показал наличие PlGF в ворсинах трофобласта (Vuorela P. et al., 1997). Кроме того, PlGF экспрессируется в низких концентрациях в ряде других органов, включая сердце, легкие, щитовидную железу, скелетные мышцы, и жировую ткань при нормальных физиологических условиях (Persico M.G. et al., 1999; Voros G. et al., 2005).

Регуляция экспресии PlGF в клетках находится под влиянием гипоксических условий, отмечено, что избыточная экспрессия гипоксия-

индуцибельного фактора HIF-1a в эндотелиальных клетках влияет на экспрессию PlGF (Yamakawa M. et al., 2003; Kelly B.D. et al., 2003). Помимо этого, было продемонстрировано, что экспрессия PlGF модулируется транскрипционным фактором FoxDl (Zhang H. et al., 2003).

Биологические эффекты членов семейства VEGF опосредованы через члены класса III подсемейства рецепторов тирозин киназ (RTK), которые содержат семь иммуноглобулин-подобных повторов в своих внеклеточных доменах (Mustonen T., Alitalo K., 1995). В ряде работ было показано, что PlGF связывается с высоким сродством с VEGF-Rl(Flt-l), но не с VEGF-R2(KDR/Flt-1) и VEGF-R3(Flt-4) (Sawano А. et al., 1996; Muy-Rivera М. et al., 2005) (рис.1). Известно, что PlGF может также связываться с растворимой (сывороточной) формой VEGF-Rl(Flt-l), которая называется sFlt-1 (растворимая Flt-1). Тем самым sFlt-1 блокирует реализацию биологических эффектов PlGF. Установлено, что sFlt-1 в основном продуцируется плацентой во время беременности, в пользу этого факта говорят данные о снижении уровней sFlt-1 после родов. PlGF, являясь лигандом для VEGF-R1, повышает ангиогенные свойства VEGF (Autiero, M., et al., 2003; Romero R. et al., 2008). Предполагается, что этот эффект может быть достигнут следующими путями:

1) межмолекулярные перекрестные взаимодействия между VEGF-R1 и VEGF-R2 (трансфосфорилирование и активация VEGF-R2 после активации VEGF-R1 посредством связывания с PlGF, что является альтернативным путем активации рецептора VEGF-R2);

2) PlGF смещает VEGF с sVEGF-Rl, что делает VEGF более доступным для связывания VEGF-R2;

3) PlGF может дестабилизировать неактивные гетеродимеры VEGF-R2 и sVEGF-Rl, что делает более доступным VEGF-R2 для формирования функциональных гомодимеров (Romero R. et al., 2008).

VEGF-A

VEGF-B VEGF-E

VEGF-C

PIGF

VEGF-D

Мембрана эндотели-альной клетки

\ZEGF рецепторам) ▼

Подавление \ZEGF, рек-рутмент предшественников эндотелиальиых клеток, индукция активности ММП-9

С

О

I

П

1 \ZEGF рецептор-2 VEGF рецептор-3 (КОЯ/ПЫ) (№-4)

1 1 Пролиферация клеток сосудистого эндотелия, их миграция и выживание, сосудистая проницаемость

Пролиферация клеток лимфатического эндотелия, их миграция и выживание

Рис. 1. Белки семейства VEGF и их рецепторы

Известно, что эндотелий сосудов и клетки вневорсинчатого цитотрофобласта (ВЦТ) являются основными мишенями для действия PlGF (Barillari G. et al., 1998; Kurz H. et al., 1998). В ранних исследованиях функций PlGF в тканях хорион-аллантоиса куриных эмбрионов, клетках эндотелия венул быка и вен пуповины человека были продемонстрированы пролиферативный, миграционно-стимулирующий и ангиостимулирующий, эффекты PlGF (Ziehe M. et al., 1997). Кроме того, показана митогенная активность PlGF, также как и VEGF, обнаруженных в эндотелиальных клетках вен пуповины человека (Faxen M. et al., 1998). Однако по сравнению с VEGF, PlGF является значительно более слабым митогеном для эндотелиальных клеток (Muy-Rivera М. et al., 2005).

PlGF является многофункциональным фактором роста, одной из главных особенностей которого - способность стимулировать процессы ангиогенеза. Этот эффект реализуется за счет прямых или косвенных механизмов.

Наличие PlGF не является обязательным условием для ангиогенеза в тканях сердца и мышечных тканях при физических упражнениях. Это означает, что PlGF является необязательным для развития и физиологического поддержания сосудов у здоровых взрослых людей. Тем не менее, у взрослых в отсутствии PlGF ухудшается ангиогенез и артериогенез при патологических состояниях, таких как ишемия сердца и/или конечностей (Carmeliet P. et al., 2001; Luttun A. et al., 2002; Rakic J.M. et al., 2003).

PlGF может напрямую стимулировать рост сосудов, оказывая влияние на рост, миграцию и выживание эндотелиальных клеток (Adini A. et a!., 2002; Fischer C. et al., 2007) и формирование сосудов, увеличивая пролиферацию и рекрутинг гладких мышечных клеток и поддерживая пролиферацию фибробластов (Yonekura H. et al., 1999; Bellik L. et al., 2005). Кроме того PlGF способствует дифференциации и активации линий моноцитов и макрофагов, которые в состоянии оказывать дальнейшую поддержку ангиогенного стимула (Scholz D. et al., 2003; Selvaraj S.K. et al., 2003).

Ангиогенез редкое явление у взрослых с исключениями в виде репродуктивного периода у женщин и некоторых патологических состояний (Folkman J. 1995; Gordon J.D. et al., 1995; Muy-Rivera М. et al., 2005).

Формирование и развитие плаценты млекопитающих требует обширного ангиогенеза. Это является необходимым условием для установления подходящей сосудистой сети, чтобы обеспечить подачу кислорода и питательных веществ к плоду в течение всего периода гестации (Бурлев В.А и соавт., 1999; Praff A.W. et al., 2005; Gourvas V. et al., 2012).

Сосудистая сеть образуется за счет процессов васкулогенеза (формирование первичных сосудов), который начинается в плаценте в конце 3-й недели беременности и ангиогенеза, при помощи которого происходит ремоделирование уже существующих сосудов (Regnault Т^.Н., е! а1., 2002). Процесс гестационного ремоделирования сосудистой системы матки включает в себя ряд клеточных процессов и механизмов, гиперплазию и гипертрофию тканей сосудов, в эндотелии происходят изменения, в результате которых реализуется процесс инвазии трофобласта (Климов В.А., 2006; Авруцкая В.В. и соавт., 2007; Мапёа1а М., обо1 О., 2012).

В процессе адекватной имплантации клетки трофобласта проникают в среднюю оболочку сосуда, разрушая эластические мышечные и нервные волокна. Эти физиологические изменения вызывают формирование артериальной системы с низким сопротивлением, лишенной влияния вазопрессорных стимулов для обеспечения адекватного тока крови от матери к плоду. По данным многих авторов, должно пройти две волны инвазии (в децидуальный и миометральный сегменты), также происходят полноценные изменения в толще стенок сосудов с деструкцией средней оболочки (Соколов, Д.И., 2007; Айламазян Э.К. и др., 2008; Негг, Б. е! а1., 2010). Нарушения миграции клеток трофобласта приводят к развитю различного рода осложнений, в частности к гестозу (рис.2).

Все больше данных свидетельствует о том, что в развитие осложнений беременности, в том числе и гестоза, значительный вклад вносит дисбаланс проангиогенных и антиангиогенных факторов роста (Ко§а К. е! а1. 2003; ТИаЛаш Я. е! а1., 2004; Кшапоую !Р. е! а1., 2009).

Ворсины хориона

Рис. 2. Инвазия трофобласта при физиологическом течении беременности и

при гестозе

Важная роль PlGF в процессе развития беременности широко известна, особенно велико его значение в качестве маркера нормальной васкуляризации на ранних сроках беременности, о чем свидетельствуют продемонстрированные различия в экспрессии PlGF в тканях при физиологически протекающей гестации и при прерванной беременности. Было показано, что PlGF вовлечен в регулирование формирования и работы кровеносных сосудов децидуальной ткани при неосложненной беременности в первом триместре, но его роль во время прерванной беременности остается до конца неясной (Plaisier M. et а1., 2009; Daponte А. et а1., 2011).

Совокупность литературных данных свидетельствует о том, что увеличение уровней в материнской сыворотки PlGF на протяжении гестации является характерной чертой физиологической беременности (Блощинская И.А., 2003; 1^оПе!Ьоег Б.1 et а!., 2011; БсИгеиге М.Р. et а!., 2012).

Соответственно ожидаемо, что нарушение продукции и секреции PlGF и, как следствие, понижение сывороточных концентраций PlGF характерно для состояния осложненной беременности. Уровни PlGF заметно падают всякий раз, когда происходит нарушение ангиогенеза (Carmeliet P. et al., 2001; Кулида Л.В. и соавт., 2005). Было показано, что PlGF практически не определяется у женщин с трубной эктопической беременностью и понижен или не определяется у женщин с самоабортом по сравнению с нормальной внутриматочной беременностью (Орлов А.В., 2008; Horne A.W., 2011; Patrelli T.S. et al., 2012).

Учитывая тот факт, что PlGF активно влияет на развитие сосудов плаценты и регулирует процессы развития ворсин, соответственно, можно смело предположить, что он вовлечен в этиологию ряда сосудистых патологий беременности, среди которых одной из самых часто встречаемых является гестоз, или, как его называют в зарубежной литературе, преэклампсия.

Считается, что в патогенез гестоза вовлечены такие компоненты, как дефект плаценты, плацентарная ишемия и дисфункция эндотелиальных клеток, ведущие к осложнениям на плацентарном сосудистом уровне (Roberts J.M., Lain K.Y., 2002; Fowles E.R. et al., 2012). Существует ряд факторов, которые могут связать аномальное развитие плаценты с системной эндотелиальной дисфункцией при гестозе. Одними из наиболее вероятно значимыми считаются белки семейства VEGF, в частности PlGF и VEGF-A и растворимая сывороточная форма их рецептора Svegf-R1 (Sgambati E. et al., 2004; Algeri P. et al., 2014; Bergen N.E. et al., 2015).

Предполагается, что PlGF вовлечен в развитие гестоза, тем не менее, его роль в патогенезе этого осложнения не ясна в полной мере, отчасти из-за непонимания механизмов его физиологического действия в целом. PlGF действует через VEGF-R1, но его дальнейшие пути сигнализации еще недостаточно понятны. В работе Vatten L.J. и соавт. измеряли PlGF в каждом

17

триместре при беременности, осложненной преэклампсией (гестозом), а также при физиологически развивающейся беременности. Уровень PlGF был ниже в первом триместре и более медленно возрастал во втором при осложненной беременности (Vatten L.J. et al., 2012).

Ряд авторов считает полезным интеграцию сывороточных биомаркеров пренатального скрининга первого триместра (свободная Р-субъединица ХГЧ, PAPP-A) и факторов роста (PlGF, VEGF), что делает возможным также скрининг на раннее начало преэклампсии (Di Lorenzo G. et al., 2012; Lambert-Messerlian G. et al., 2014; Ohkuchi A. et al., 2014). В работе Wald N.J. и соавт. было показано, что в сочетании PlGF и эндоглин показали лучшую способность прогнозировать раннее возникновение преэклампсии, чем определение этих аналитов по отдельности (Wald N.J. et al., 2012).

Также есть данные о том, что отношение sFlt-1/PlGF более тесно ассоциировано с риском развития преэклампсии и является лучшим предиктором, чем эти ангиогенные факторы по-отдельности (Leaños-Miranda A. et al., 2012; Maynard S.E. et al., 2013; Stepan H. et al., 2015) (рис. 3).

Рис. 3. Баланс ангиогенных факторв при физиологически протекающей беременности и при беременности осложненной преэклампсией (адаптировано сайта http: //www.biochemsoctrans .org/bst/default.htm)

Предварительные данные свидетельствуют о том, что PlGF можно использовать для определения задержки внутриутробного развития плода (ЗВРП) антенатально (Орлов А.В. и соав., 2005; Benton S.J. et al., 2012). В работе Bosco C. и соавт. были продемонстрированы более низкие уровни PlGF при преэклампсии и ЗВРП. В то же время в работе Vandenberghe G. и соавт. было показано, что PlGF определяемый в первом триместре является значимым маркером ранней преэклампсии, но неинформативен для скрининга на внутриутробную задержку роста (Vandenberghe G. et al., 2011; Bosco C. et al., 2012).

Анализ литературных данных показал, что также изучалась роль PlGF в качестве маркера на синдром Дауна, однако результаты исследований на эту тему достаточно противоречивы. По данным Pandya P. включение PlGF в комбинированный тест для скрининга трисомии-21 с 8 по 13 недели беременности улучшает результаты скрининга (Pandya P. et al., 2012). Однако Cowans N.J. в своих работах наглядно продемонстрировал, что полученные результаты во многом могут зависеть от характерискик используемых тест-систем (Cowans N.J. 2012-1; 2012-2). Также Cowans N.J. (2010) покалаз, что низкий уровень PlGF в первом триместре является значимым маркером некоторых гипертонических расстройств, в частности при тяжелых случаях преэклампсии.

Кроме того, сывороточные концентрации PlGF пациентов с преэклампсией показали значительную положительную корреляцию с гестационным возрастом на момент начала заболевания, а также с массой тела при рождении плода, и значительную обратную корреляцию с уровнем азота мочевины крови, креатинина и фибронектина (Molvarec A. et al., 2010).

Анализ литературных данных указывает на возможную роль PlGF в

процессе формирования такого осложнения беременности, как макросомии

плода, однако однозначное мнение по этому вопросу еще не сформировано,

так как полученные результаты авторы интерпретируют весьма осторожно

(Kuc S. et al., 2011; Kalampokas E. et al., 2012). В работе Kuc S. и соав.(2011) показано, что уровень PlGF был меньше у женщин, родивших детей с нормальным весом по сравнению с женщинами с крупным плодом. Kalampokas E. и соавт. (2012) определяли PlGF в амниотической жидкости во втором триместре. Уровень PlGF в случаях с низкой массой тела был ниже, чем в группе новорожденных с большой массой тела, но различия не были статистически значимыми. Тем не менее, указание на дифференциацию уровней существовало, когда были рассмотрены крайние распределения. В частности, дети с массой тела < 2.5th процентиля, как правило, имеют более низкие уровни PlGF (Kalampokas E. et al., 2012).

Также изучалась связь между макросомией и повышенным уровнем PlGF в пуповинной крови. PlGF измеряли в сыворотке крови пуповины, взятой при рождении. В данном исследовании корреляция уровней PlGF с массой тела плода при рождении не наблюдалась, однако наблюдалась корреляция между уровнем PlGF и показателями гипоксии плода (Loukovaara M. et al., 2005).

Анализ литературных данных указывает на необходимость дальнейшего изучения роли PlGF в формировании различных осложнений беременности.

1.2 Значение фактора роста и дифференцировки GDF-15 в развитии беременности

Фактор роста и дифференцировки 15, GDF-15, также известный как макрофаг-ингибирующий цитокин-1 (MIC-1 - macrophage-inhibitory cytokine -1,) входит в надсемейство трансформирующих факторов роста бета TGF- в (transforming growth factor beta), включающее более 40 протеинов (Bootcov M.R., et al., 1997; Hromas R. et al., 1997; Wilson H.M., et al. 2000; Keelan J.A. et al., 2003). Могут использоваться также и другие обозначения GDF-15: placental TGF-в (PTGF-в), prostate-derived factor (PDF), placental bone

morphogenetic protein (PLAB) и nonsteroidal anti-inflammatory drug-activated gene (NAG-1)(Roth P. et al., 2010).

Аминокислотная последовательность GDF-15 кодируется геном GDF-15, расположенным в 19-й хромосоме (Lawton L.N. et al., 1997). GDF-15 несколько выделяется из всего ряда протеинов надсемейства трансформирующих факторов роста TGF-p. Уникальность GDF-15 заключается в том, что его аминокислотная последовательность имеет относительно низкую степень сходства с другими белками надсемейства: 30% гомологии с типичными изоформами надсемейства TGF-P и приблизительно 31-35% с костными морфогенетическими белками (BMP -bone morphogenetic protein). Гомология с белками надсемейства TGF-P отмечается главным образом в домене, богатом цистеином.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гончарова, Анна Сергеевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян Э.К. Гестоз: теория и практика/ Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.:ил.

2. Авруцкая В.В., Орлов В.И., Пономарева А.Ю. и др. Изменения в эндотелиальной системе сосудов беременных при гестозе //Российский Вестник акуш.- гинек. 2007.- N1.- С.4-6.

3. Бапаева Г.Б., Мамедалиева Н.М., Дзоз JI.C. Роль определения факторов роста в прогнозировании преждевременных родов // Проблемы репродукции. - 2005. - №6. - С.-79-81.

4. Блощинская И.А. Роль основных вазоактивных факторов сосудистого эндотелия в развитии гестоза //Российский вестник акушера-гинеколога. -2003. - №4.- C.7-10.

5. Бойко А.Г. Дифференцировка клеток радиальной глии в астроциты -вероятный механизм старения млекопитающих // Журнал общей биологии. - 2007. - Т.68. - № 1. - С. 35-51.

6. Бутенко Е.В. Динамика грелина, лептина и гормонов роста в эмбриогенезе человека: дис. ...канд. биол. наук : 03.03.05 / Бутенко Елена Викторовна. - Ростов-на-Дону, 2011. - 116с.

7. Бутенко Е.В., Шульга А.С., Александрова А.А. и др. Изучение содержания инсулиноподобного фактора роста I и ИФР-1-связывающего белка в крови матери на 16-18 и 38-40 неделях развития плода // Модернизация науки и образования: Мат-лы Всероссийской научной конференции (Махачкала, 26-27 апреля 2011 г.). - Ростов-на-Дону -Махачкала, 2011. - С. 30-31

8. Гончарова А.С., Гутникова Л.В. Интенсивность свободнорадикальных процессов и содержание гликоделина в сыворотке крови в третьем триместре при гестозе и при физиологической беременности // Материалы

XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (г. Москва, 27-30 сентября 2011г.). - 2011. - С. - 38-39.

9. Гутникова Л.В. Исследование прогностических биохимических и молекулярно-генетических маркеров эмбриогенеза человека: дис. ...канд. биол. наук : 03.03.05 / Гутникова Людмила Валерьевна. - Ростов-на-Дону, 2010. - 155с.

10. Дубиков А.И. Белок р-53: новая жизнь старой молекулы. Часть II // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 4. - С. 72-78.

11. Золотухин П.В., Гончарова А.С., Александрова А.А. Интенсивность свободнорадикальных процессов и содержание мочевой кислоты у женщин с гестозом и их новорожденных // Материалы IV Международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины" (г. Ростов-на-Дону, 2225 сентября 2011г.). - 2011. - С. - 93-94.

12. Кветной И.М. Сигнальные молекулы - маркеры зрелости плаценты, [и др.].-М. : МЕДпресс_информ, 2005. - 96 с., илл.

13. Ефименко И.М., Старостина Е.Е., Рубина К.А. и др. Влияние гипоксии и воспалительных факторов на жизнеспособность и ангиогенную активность мезенхимных стромальных клеток из жировой ткани и костного мозга // Цитология - 2010. -Том. 52. - № 2. - стр.144-154.

14. Капустин, Р.В. Особенности течения беременности и функциональной морфологии плаценты при гестационном сахарном диабете: дис. .канд. биол. наук : 14.01.01 / Капустин Роман Викторович. - Санкт-Петербург, 2014. - 164с.

15. Климов В.А. Эндотелий при физиологической беременности //Акуш. и гин. -2006.- N5.- С. 11-14.

16. Колобов А.В., Соколов Д. И., Королева Л. И. и др. Роль нарушений ангиогенеза в формировании плацентарной недостаточности при

герпесвирусной инфекции //Вестник Санкт-Петербургского Университета. - 2008. - Сер.11. - Вып. 2. - С. 157-167.

17. Копица Н.П., Вишневская И.Р., Лещенко А.В. Новый биомаркёр -трансформирующий фактор роста ОВБ-15 в оценке прогноза и эффективности лечения больных острым коронарным синдромом // Кардиология: от науки к практике. Научные публикации. Оригинальные исследования. - 2012. - №2. - С. 12-19.

18. Крукиер И.И. Биохимические механизмы клеточной регуляции в плаценте и околоплодной среде при физиологической и осложненной беременности //Автореф. дис. ...докт. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2008 -37 с.

19. Крукиер И.И. Плацентарная продукция факторов роста и ее значение в прогнозировании церебральных повреждений новорожденных //Клиническая лабораторная диагностика.- 2006. -N1.-С. 19-20.

20. Крукиер И.И. Факторы роста в развивающейся плаценте // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2003.- № 4. -С. 57-60.

21. Крукиер И.И., Орлов А.В., Каушанская Л.В. и др. Ангиогенные факторы роста в околоплодных водах и сыворотке крови женщин при осложненной беременности // Известия высших учебных заведений. Северо- Кавказский регион. Естественные науки. Спец. выпуск.- 2005. -С. 14-16.

22. Крукиер И.И. Динамика цитокинов в разные сроки развития плаценты при физиологической и осложненной беременности // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.- 2005.- N1.- С. 18-21.

23. Кулида Л.В., Панова И.А., Перетятко Л.П. Роль плацентарных факторов в формировании перинатальной патологии при различных ступенях гестоза // Ж: Архив патологии.- 2005.- N1.- С. 17-25.

24. Орлов А.В., Орлов В.И., Сагамонова К.Ю. и др. Клинико-диагностическое значение факторов роста, интерлейкинов и вазоактивных компонентов в оценке характера осложнений беременности в 1 триместре // Российский Вестник акушеров-гинекологов.- 2003.- №2. - С.4-6.

25. Орлов А.В. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности // Автореф. дис. ...докт. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2006.- 48 с.

26. Орлов В.И., Авруцкая В.С., Крымшокалова З.С. и др. Продукция факторов роста и вазоактивных веществ при синдроме задержки роста плода //Журнал акушерства и женских болезней.- 2008.- Т. L VII.- Вып. 2.-С. 84-89.

27. Павлов К.А., Дубова Е.А., Щеголев А.И. Фетоплацентарный ангиогенез при нормальной беременности: роль плацентарного фактора роста и ангиопоэтинов // Акуш и гин. - 2010. - № 6. - с. 10-15.

28. Пат. № 2246733 РФ Способ прогнозирования задержки развития внутриутробного плода / Орлов А.В., Крукиер И.И., Друккер Н.А., Маркарьян И.В., Мелконов Э.Ю. 20.02.2005.

29. Погорелова Т.Н., Крукиер И.И., Друккер Н.А. Протеолитическая и окислительная деструкция полипептидов плаценты при беременности, осложненной гестозом //Мат. VI Российского Форума «Мать и дитя».-Москва. - 2004.- С. 162-163.

30. Радзинский, В.Е. Ранние сроки беременности (2-е изд., испр. И доп.) / Под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. - М.: Status Praesens, 2009. - 480 с.

31. Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты //

Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - N 3. - C. 129 - 133.

110

32. Соколян А.В. Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании акушерской патологии у беременных с хронической венозной недостаточностью // Автореф. дис. .канд. мед. наук. Москва, 2009.- 25 с.

33. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы // Проблемы репродукции.- 1996.- N2.- С. 8-12.

34. Шаманская Т.В., Осипова Е.Ю., Румянцев С.А. Ex vivo экспансия гемопоэтических стволовых клеток пуповинной крови (обзор литературы) //Онкогематология. - 2012. - №1. - 35-44.

35. Ширяева Т., Князев Ю. Гормональные факторы и задержка внутриутробного развития // Врач. - 1998. - № 5. - C. 22-24.

36. Шульга А.С., Бутенко Е.В., Александрова А.А. Роль грелина, соматотропина, инсулиноподобного фактора роста-1, связывающего протеина-1, инсулина и лептина в клинической лабораторной диагностике гестоза // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - № 10. - С. 20.

37. Шульга А.С., Бутенко Е.В., Александрова А.А. Оценка изменений уровней грелина, соматотропина инсулиноподобного фактора роста-1, инсулина лептина, тиреоидных гормонов при физиологической беременности с нормосомией и макросомии плода // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - № 2. - С. 16-18.

38. Щедрина Р.Н. Роль эндокринных факторов в реализации вспомогательных репродуктивных технологий / Р.Н. Щедрина, К.А.Яровская, Н.Д. Фанченко. - М.: МЕДпресс-информ, 2012 - 256с.:ил.

39. Adini A., Kornaga T., Firoozbakht F. Placental growth factor is a survival factor for tumor endothelial cells and macrophages // Cancer Res. - 2002.- Vol. 62. - P. 2749-2752.

40. Ago Т., Sadoshima J. GDF15, a cardioprotective TGF-ß-superfamily protein // Circulation Research. - 2006. - Vol. 98. - P. 294-297.

41. Akcakus M., Koklu E., Kurtoglu S. et al. The relationship among intrauterine growth, insulinlike growth factor I (IGF-I), IGF-binding protein-3, and bone mineral status in newborn infants // Am J Perinatol. - 2006. - Vol.23. №8. - P. 473-480.

42. Akram S.K., Sahlin L., Ostlund E. et al. Placental IGF-I, estrogen receptor, and progesterone receptor expression, and maternal anthropometry in growth-restricted pregnancies in the Swedish population // Horm Res Paediatr. -2011. - Vol. 75. - №2. - P. 131-137.

43. Albertoni M., Shaw P.H., Nozaki M. et al. Anoxia induces macrophage inhibitory cytokine-1 (MIC-1) in glioblastoma cells independently of p53 and HIF-1 // Oncogene.- 2002. - Vol. 21. - №27. - P. 4212-4219.

44. Algeri P., Ornaghi S., Bernasconi D.P. et al. Feto-maternal correlation of PTX3, sFlt-1 and PlGF in physiological and pre-eclamptic pregnancies // Hypertens Pregnancy. - 2014. - Vol. 33. - № 3. - P. 360-70.

45. Allen R.E., Rogozinska E., Cleverly K. Abnormal blood biomarkers in early pregnancy are associated with preeclampsia: a meta-analysis // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 2014.- Vol. 182. - P. 194-201.

46. Altinkaynak K., Aksoy Hü H., Bakan E. et al. Serum IGF-I and IGFBP-3 in healthy pregnancies and patients with preeclampsia // Clin Biochem. - 2003. - Vol. 36. - №3. - P. 221-223.

47. Anderson U.D., Olsson M.G., Kristensen K.H. Review: Biochemical markers to predict preeclampsia // Placenta. - 2012.- Vol. 33. - S42-47.

48. Andraweera P.H., Dekker G.A., Roberts C.T. The vascular endothelial growth factor family in adverse pregnancy outcomes // Hum Reprod. - 2012. -Vol. 18. - №4. - P. 436-57.

49. Anim-Nyame N. A., Hills F.A., Sooranna S.R. et al. A longitudinal study

of maternal plasma insulin-like growth factor bindng protein-1 concentrations

during normal pregnancy and pregnancies complicated by preeclampsia //

Human Reproduction . - 2000. - Vol. 15. - P. 2215-2219.

112

50. Asvold B.O., Eskild A., Jenum P.A. et al. Maternal concentrations of insulin-like growth factor I and insulin-like growth factor binding protein 1 during pregnancy and birth weight of offspring // Am J Epidemiol - 2011. - Vol. 174. - № 2 - P. 129-135.

51. Autiero M., Luttun A., Tjw M. et al. Placental growth factor and its receptor, vascular endothelial growth factor receptor-1: novel targets for stimulation of ischemic tissue revascularization and inhibition of angiogenic and inflammatory disorders // J Thromb Haemost. - 2003. - Vol.1. - P. 13561370.

52. Baek S.J., Horowitz J.M., Eling T.E. Molecular cloning and characterization of human nonsteroidal anti-inflammatory drug-activated gene promoter. Basal transcription is mediated by Sp1 and Sp3 // J Biol Chem. -2001. - Vol. 276. -№ 36. - P. 33384-33392.

53. Baker J., Liu J.P., Robertson E.J. et al. Role of insulin-like growth factors in embryonic and postnatal growth/ J. Baker, // Cell. - 1993. - Vol. 75. - P. 7382.

54. Baldwin S., Chung T., Rogers M., et al. Insulin-like growth factor-binding protein-1, glucose tolerance and fetal growth in human pregnancy // J Endocrinol. - 1993. -Vol. 136. -№ 2. - P. 319-325.

55. Barillari G., Albonici L., Franzese O. et al. The basic residues of placenta growth factor type 2 retrieve sequestered angiogenic factors into a solube form

- Implications for tumor angiogenesis // Am J Pathol. - 1998. - Vol. 152 - № 5.

- P. 1161-1166.

56. Bates D.O. An unexpected tail of VEGF and PlGF in pre-eclampsia Biochem Soc Trans. - 2011. - Vol. 39. - № 6. - P. 1576-1582.

57. Bellik L., Vinci M.C., Filippi S. et al. Intracellular pathways triggered by the selective FLT-1- agonist placental growth factor in vascular smooth muscle cells exposed to hypoxia // Br J Pharmacol. - 2005. - Vol. 146. - P. 568-675.

58. Benton S.J., Hu Y., Xie F.et al. Can placental growth factor in maternal circulation identify fetuses with placental intrauterine growth restriction? // Am J Obstet Gynecol.- 2012.- Vol. 206. - №2. - P. 163.-167.

59. Bergen N.E., Bouwland-Both M.I., Steegers-Theunissen R.P.et al. Early pregnancy maternal and fetal angiogenic factors and fetal and childhood growth: the Generation R Study // Hum Reprod. - 2015. - Vol. 30. - № 6. - P. 1302-1313.

60. Bhatia S. A., Faessen G.H., Carland G. et al. longitudinal analysis of maternal serum insulin-like growth factor I (IGF-I) and total and nonphosphorylated IGF-binding protein-1 in human pregnancies complicated by intrauterine growth restriction // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87. - №4. - P. 1864-1870.

61. Bootcov M.R., Bauskin A.R., Valenzuela S.M. et al. MIC-1, a novel macrophage inhibitory cytokine, is a divergent member of the TGF-beta superfamily//Proc Natl Acad Sci U S A. - 1997. - Vol. 94. - №21. - P. 1151411519.

62. Bosco C., Buffet C., Diaz E. et al. VEGF in the muscular layer of placental blood vessels: immuno-expression in preeclampsia and intrauterine growth restriction and its association with the antioxidant status // Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. - 2010. - Vol. 8. - №2. - P. 87-95.

63. Boyne M.S., Thame M., Bennett F.I. et al. The relationship among circulating insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF-binding proteins-1 and -2, and birth anthropometry: a prospective study // J Clin Endocrinol Metab. -2003. - Vol. 88. -№ 4. - P. 1687-1691.

64. Cao Y., Chen H., Zhou L. et al., Heterodimers of placenta growth factor/vascular endothelial growth factor. Endothelial activity, tumor cell expression, and high affinity binding to Flk-1/KDR // J Biol Chem. - 1996. -Vol. 271. - P. 3154-3162.

65. Carmeliet P., Moons L., Luttun V. et al. Synergism between vascular endothelial growth factor and placental growth factor contributes to angiogenesis and plasma extravasation in pathological conditions // Nat Med. -2001. -Vol. 7. - P. 575-583.

66. Caufriez A., Frankenne F., Hennen G. et al. Regulation of maternal IGF-I by placental GH in normal and abnormal human pregnancies // Am J Physiol. -1993. - Vol. 265 - P.572-577.

67. Challis J.R.G., Matthews S.G., Gibb W. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm // Endocr Rev. - 2000. - Vol. 21. - P. 514-550.

68. Chan D., Ng L.L. Biomarkers in acute myocardial infarction // BMC Medicine. - 2010. - Vol. 8. - №34 - P. 1-11.

69. Chard T. Insulin-like growth factors and their binding proteins in normal and abnormal human fetal growth // Growth Regul. - 2004. - Vol. 4. - P.

70. Chellakooty M. A., Vangsgaard K., Larsen T. et al. A longitudinal study of intrauterine growth and the placental growth hormone (GH)-insulin-like growth factor I axis in maternal circulation: association between placental GH and fetal growth // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 89. - №1. - P. 384391.

71. Christians J.K., Gruslin A. Altered levels of insulin-like growth factor binding protein proteases in preeclampsia and intrauterine growth restriction //Prenat Diagn. - 2010. - Vol. 30. - № 9. - P. 815-820.

72. Clapp J.F., S. Schmidt, Paranjape A. et al. Maternal insulinlike growth factor-I levels (IGF-I) reflect placental mass and neonatal fat mass //Am J Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. 190. - №3. - P. 730-736.

73. Cooley S.M., Donnelly J.C., Geary M.P. et al. Maternal insulin-like growth factors 1 and 2 (IGF-1, IGF-2) and IGF BP-3 and the hypertensive disorders of pregnancy // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2010.- Vol. 23. - №7. - P. 658-661.

74. Cowans N.J., Kisanga X, Khan A. et al. A comparison of two immunoassay methods for the measurement of maternal serum placental growth factor in early pregnancy // Fetal Diagn Ther. -2012. -Vol. 31. - №4. - P. 254259.

75. Cowans N.J., Stamatopoulou A., Matwejew E. et al. First-trimester placental growth factor as a marker for hypertensive disorders and SGA // Prenat Diagn. - 2010. - Vol. - 30. - №6. - P. 565-570.

76. Cowans N.J., Kisanga M.C., Spencer X. Maternal serum placental growth factor in second trimester trisomy 21 pregnancies //Prenat Diagn. 2012. - Vol. 32. - № 2. - P. 117-121.

77. Cowans N.J., Alfthan H., Stenman U.H. et al. Stability of first trimester placental growth factor in serum and whole blood // Prenat Diagn. - 2011. Vol. 31. - №12. - P. 1193-1197.

78. Culler F.L., Tung R.F., Jansons R.A. et al. Mosier Growth promoting peptides in diabetic and non-diabetic pregnancy: interactions with trophoblastic receptors and serum carrier proteins // J. Pediatr. Endocrinol.Metab. - 1996. -Vol. 9. - P. 21-29.

79. Cummins E.P., Taylor C.T. Hypoxia-responsive transcription factors // Pflugers Arch. - 2005. - Vol. 450. - P. 363-371.

80. Daponte A., Pournaras S., Polyzos N. P. et al. Soluble fms-Like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) and serum placental growth factor (PlGF) as biomarkers for ectopic pregnancy and missed abortion // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. -Vol. 96. - № 9 - P. E1444-E1451.

81. Davila R.D., Julian C.G., Wilson M.J. et al. Do anti-angiogenic or angiogenic factors contribute to the protection of birth weight at high altitude afforded by Andean ancestry? // Reprod Sci. - 2010 - Vol. 17. - №9 - P. 861870.

82. De Falco S. The discovery of placenta growth factor and its biological activity // Experimental and Molecular Medicine. - 2012. - Vol. 44. - № 1. - P. 1-9.

83. Demir R., Kayisli U.A., Seval Y. et al. Sequential expression of VEGF and its receptors in human placental villi during very early pregnancy: differences between placental vasculogenesis and angiogenesis // Placenta.-

2004.- Vol. 25. - №6. - P. 560-572.

84. Deniaud E., Baguet J., Mathieu A.L. et al. Overexpression of Sp1 transcription factor induces apoptosis // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - P. 70967105.

85. Denley A., Cosgrove L.J., Booker G.W. et al. Molecular interactions of the IGF system // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - Vol. 16. - P. 421439.

86. Derynck R., Zhang Y.E. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signaling //Nature. - 2003. - Vol. 425. -P. 577584.

87. Desoye G., Hartmann M., Jones C.J. et al. Location of insulin receptors in the placenta and its progenitor tissues // Microsc. Res. Tech. - 1997. - Vol. 38. -P. 63-75.

88. Di Lorenzo G., Ceccarello M., Cecotti V. et al. First trimester maternal serum PIGF, free ß-hCG, PAPP-A, PP-13, uterine artery Doppler and maternal history for the prediction of preeclampsia // Placenta.- 2012. - Vol. 33. - №6. -P. 495-501.

89. Dong M., He J., Wang Z.et al. Placental imbalance of Th1-and Th2-type cytokines in preeclampsia // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica.-

2005.- Vol.- 84 .-№8.- P. 788-793.

90. Dubova E.A., Pavlov K.A., Lyapin V.M. et al. Expression of insulin-like growth factors in the placenta in preeclampsia //Bull Exp Biol Med.- 2014. -Vol. 157. -№1. - P. 103-107.

91. Enninga E.A., Nevala W.K., Creedon D.J. et al. Fetal sex-based differences in maternal hormones, angiogenic factors, and immune mediators during pregnancy and the postpartum period // Am J Reprod Immunol.- 2015 -Vol. 73. - №3 - P. 251-262.

92. Fan L.Y., Jin Z.G., Zong M. et al. Growth differentiation factor 15, ischemia modified albumin and pregnancy-associated plasma protein A in patients with coronary artery disease //Clin Lab.- 2014. - Vol. 60. - № 6. - P. 973-982.

93. Faupel-Badger J.M., Wang Y., Staff A.C. et al. Maternal and cord steroid sex hormones, angiogenic factors, and insulin-like growth factor axis in African-American preeclamptic and uncomplicated pregnancies // Cancer Causes Control. - 2012. - Vol. 23. - №5. - P. 779-784.

94. Faupel-Badger J.M., Wang Y., Karumanchi S.A. et al. Associations of pregnancy characteristics with maternal and cord steroid hormones, angiogenic factors, and insulin-like growth factor axis // Cancer Causes Control. - 2011. -Vol. 22. - №11. - P. 1587-1595.

95. Faupel-Badger J.M., McElrath T.F., Lauria M. et al. Maternal circulating angiogenic factors in twin and singleton pregnancies //Am J Obstet Gynecol. -2015 - Vol.212. - №5 - e1-8.

96. Faxen M., Nastell J., Blanck A. et al. Altered mRNA expression pattern of placental epidermal growth factor receptor (EGFR) in pregnancies complicated by preeclampsia and/or intrauterine growth retardation // Am J Perinatol. -1998. - Vol. 15 - № 1. - P. 9-13.

97. Finkenstedt A., Bianchi P., Theurl I. et al. Regulation of iron metabolism through GDF15 and hepcidinin pyruvate kinase deficiency // Br J Haematol. -2009. - Vol. 144. - P. 789-793.

98. Fischer C., Jonckx B., Mazzone M. et al. Anti-PlGF inhibits growth of VEGF(R)- inhibitor-resistant tumors without affecting healthy vessels // Cell. -2007. - Vol. 131. - P. 463-475.

99. Florio P., Lombardo M., Gallo R. Activin A, corticotropin-releasing factor and prostaglandin F2 alpha increase immunoreactive oxytocin release from cultured human placental cells// Placenta. -1996. - Vol. 17. - P. 307-311.

100. Folkman J., Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other diseases // Nat Med. - 1995. - Vol. 1. - P. 27-31.

101. Forbes K., Westwood M. The IGF axis and placental function. A mini review // Horm. Res. - 2008. - Vol. 69. - P. 129-137.

102. Fowles E.R., Walker L.O., Marti C.N. et al. Relationships among maternal nutrient intake and placental biomarkers during the 1st trimester in low-income women // Arch Gynecol Obstet. - 2012. - Vol. 285. - №4. P. 891899.

103. Freese L., Rehfeldt C., Fuerbass R. et al. Exogenous somatotropin alters IGF axis in porcine endometrium and placenta // J. Domest. Anim. Endocrinol.-2005.- Vol. 29. - P. 457-475.

104. Fuglsang J., Lauszus F., Orskov H. et al. Placental growth hormone during pregnancy in a growth hormone deficient woman with type 1 diabetes compared to a matching diabetic control group // Growth Horm IGF Res.-2004. - Vol.14. - №1. - P. 66-70.

105. Gastrich M.D., Faro R., Rosen T. Markers of preeclampsia and the relationship to cardiovascular disease: review of the twenty-first century literature // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2010. - Vol. 23. - P. 751-769.

106. Gicquel C., Le Bouc Y. Hormonal regulation of fetal growth // Horm Res. - 2006. - Vol. 65. - № 3. - P. 28-33.

107. Giudice L.C., Martina N.A., Crystal R.A. et al. Insulinlike growth factor binding protein-1 at the maternal-fetal interface and insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor II, and insulin-like growth factor binding protein-1 in the circulation of women with severe preeclampsia // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1997. - Vol. 176. - P. 751-758.

108. Giudice L.C., de Zegher F., Gargosky S.E. et al. Insulin-like growth factors and their binding proteins in the term and preterm human fetus and neonate with normal and extremes of intrauterine growth // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80. - P. 1548-1555.

109. Gómez J.M., The role of finsulin-like growth factor I components in the regulation of vitamin D // Curr Pharm Biotechnol. - 2006. - Vol.7. - №2. - P. 125-132.

110. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J., Olson D.M. Invasion of the leukocytes into the fetal-maternal interface during pregnancy // J Leukoc Biol. - 2010. -Vol. 88. - P. 625-633.

111. Gordon J.D., Shifren J.L., Foulk R.A. et al. Angiogenesis in the human female reproductive tract // Obstet Gynecol Surv. - 1995. Vol. 50. - P. 688-697.

112. Gourvas V., Dalpa V., Konstantinidou A. et al. Angiogenic factors in placentas from pregnancies complicated by fetal growth restriction (review) //Mol Med Report. - 2012. - Vol. 6. - №1. - P. 23-27.

113. Grissa O., Yessoufou A., Mrisak I. et al. Growth factor concentrations and their placental mRNA expression are modulated in gestational diabetes mellitus: possible interactions with macrosomia // BMC Pregnancy Childbirth. - 2010. - Vol.10. -№7. - P. 1-10.

114. Grobman W.A., Kazer R.R. Serum insulin, insulin-like growth factor-I, and insulin-like growth factor binding protein-1 in women who develop preeclampsia // Obstetrics and Gynecology - 2001.- Vol. 97. - P. 521-526.

115. Han V.K., Carter A.M. Spatial and temporal patterns of expression of messenger RNA for insulin-like growth factors and their binding proteins in the placenta of man and laboratory animals // Placenta. - 2000. - Vol. 21. - P. 289305.

116. Han V.K., Bassett N., Walton J. et al.The expression of insulin-like

growth factor (IGF) and IGF-binding protein (IGFBP) genes in the human

placenta and membranes: evidence for IGF-IGFBP interactions at the feto-

120

maternal interface/ V.K. Han, // J Clin Endocrinol Metab. - 1996. - Vol.81. - P. 2680-2693.

117. Hauser S., Weich H.A. A heparin-binding form of placenta growth factor (PlGF-2) is expressed in human umbilical vein endothelial cells and in placenta //Growth Factors. - 1993. - Vol. 9. - P. 259-268.

118. Hegde N.V., Unger E. L., Jensen G. L. et al. Interrelationships between tissue iron status and erythropoiesis during postweaning development following neonatal iron deficiency in rats //Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. -2011. - Vol. 300. - P. G470-G476.

119. Hentges C., Silveira R. C., Ferrelli R. et al. Influence of maternal pre-eclampsia on VEGF/PlGF heterodimer levels in preterm infants // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2014. - Vol. 14. - P. 1-6.

120. Herr F., Baal N., Widmer-Teske R. et al. How to study placental vascular development? // Theriogenology. - 2010. - Vol. 73. - P. 817-822.

121. Hiden U. Insulin and the IGF system in the human placenta of normal and diabetic pregnancies // J. Anat. - 2009. - Vol. 215. - P. 60-68.

122. Hietala R., Pohja-Nylander P., Rutanen E.M. et al. Serum insulin-like growth factor binding protein-1 at 16 weeks and subsequent preeclampsia // Obstetrics and Gynecology - 2000 - Vol. 95 - P. 185-189.

123. Hill D.J., Clemmons D.R., Riley S.C. et al. Immunohistochemical localization of insulin-like growth factors (IGFs) and IGF bindingproteins -1, -2 and -3 in human placenta and fetal membranes //Placenta. - 1993. - Vol.14. - № 1. - P. 1-12.

124. Hill W.C., Pelle-Day G., Kitzmiller J.L. et al. Insulin-like growth factors in fetal macrosomia with and without maternal diabetes // Horm Res Pediatr. -1989. - Vol. 32. - P. 178-182.

125. Hills F.A., English J., Chard T. Circulating levels of IGF-I and IGF-

binding protein-1 throughout pregnancy: relation to birthweight and maternal

weight // J Endocrinol. - 1996. - Vol. 148. -№2. - P. 303-309.

121

126. Holmes R.P., Holly J.M., Soothill P.W. A prospective study ofmaternal serum insulin-like growth factor-I in pregnancieswith appropriately grown or growth restricted fetuses // Br JObstet Gynaecol. - 1998. - Vol.105. - №12. - P. 1273-1278.

127. Horne A.W., Shaw J.L., Murdoch A. et al. Placental growth factor: a promising diagnostic biomarker for tubal ectopic pregnancy // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. 104-108.

128. Hromas R., Hufford M., Sutton J. et al. PLAB, a novel placental bone morphogenetic protein // Biochim Biophys Acta. - 1997. - Vol. 1354. - №1. -P. 40-44.

129. Hu Y., Tan R., MacCalman C.D. et al. IFN-gamma-mediated extravillous trophoblast outgrowth inhibition in first trimester explant culture: a role for insulin-like growth factors // Eur J Endocrinol. - 2008. - Vol. 158. - №1. - P. 101-105.

130. Ingec M., Gursoy H.G., Yildiz L. et al. Serum levels of insulin, IGF-1, and IGFBP-1 in pre-eclampsia and eclampsia // Int J Gynaecol Obstet. - 2004. -Vol. 84. - №3. - P. 214-219.

131. Iwashita M., Kobayashi M., Matsuo A. et al. Feto-maternal interaction of IGF-I and its binding proteins in fetal growth // Early Hum Dev. - 1992 -Vol. 29 - P. 187-191.

132. Jaksic J., Mikulandra F., Perisa M. et al. Effect of insulin and insulin-like growth factor I on fetal macrosomia in healthy women // Coll Antropol. - 2001. - Vol.25. - №2. - P. 535-543.

133. Jardim L.L., Rios D.R., Perucci L.O. et al. Is the imbalance between pro-angiogenic and anti-angiogenic factors associated with preeclampsia? // Clin Chim Acta. - 2015 - Vol. 20 - P. 34-38.

134. Jauniaux E., Van Oppenraaij R.H., Burton G.J. Obstetric outcome after early placental complications // CurrOpinObstetGynecol. - 2010. - Vol. 22. - P. 452-457.

135. Jauniaux E., Poston L., Burton G.J. Placental-related diseases of pregnancy: involvement of oxidative stress and implications in human evolution // Hum Reprod. - 2006. - Vol. 12. - P. 747-755.

136. Jojovic M., Wolf F., Mangold U. Epidermal growth factor, vascular endothelial growth factor and progesterone promote placental development in rat whole-embryo culture // Anat Embryol (Berl). - 1998. - Vol.198. - № 2. -P. 133-139.

137. Jones J.I., Clemmons D.R. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions // Endocr Rev. - 1995. - Vol. 16. - P. 3-34.

138. Jones R. L., Stoikos C., Findlay J. K. et al. TGF-b superfamily expression and actions in the endometrium and placenta // Reproduction. - 2006. - Vol. 132. - P. 217-232.

139. Kahyaoglu I., Kinay T., Kayikcioglu F. et al. Percentage change in body mass index or gestational weight gain: Which is a better predictor of foetal macrosomia? // J Obstet Gynaecol. - 2015. - Vol. 17. - P. 1-4.

140. Kaitu'u-Lino T.J., Bambang K., Onwude J. et al. Plasma MIC-1 and PAPP-a levels are decreased among women presenting to an early pregnancy assessment unit, have fetal viability confirmed but later miscarry // PLoS One. 2013. - Vol. 8. - №9. - e72437.

141. Kalampokas E., Vrachnis N., Samoli E. et al. Association of adiponectin and placental growth factor in amniotic fluid with second trimester fetal growth // In Vivo.- 2012. - Vol.26. - № 2. - P. 327-333.

142. Kalme T., Seppala M., Qiao Q. et al. Sex-hormone-binding globulin and insulin-like growth factor binding protein-1 as indicators of metabolic syndrome, cardiovascular risk, and mortality in elderly men // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2005 - Vol. 90 - P. 1550-1556.

143. Kannan K., Amariglio N., Rechavi G. et al. Profile of gene expression regulated by induced p53: connection to the TGF-beta family // FEBS Lett. -2000. - Vol. 470. - P. 77-82.

144. Karl P.I. Insulin-like growth factor-1 stimulates amino acid uptake by the cultured human placental trophoblast // J. Cell Physiol. - 1995. - Vol. 165. - P. 83-88.

145. Keelan J. A., Wang K., Chaiworapongsa T. et al. Macrophage inhibitory cytokine 1 in fetal membranes and amniotic fluid from pregnancies with and without preterm labour and premature rupture of membranes //Molecular Human Reproduction. - 2003. - Vol.9. - №.9. -P. 535-540.

146. Kelly B.D., Hackett S.F., Hirota K. et al. Cell type-specific regulation of angiogenic growth factor gene expression and induction of angiogenesis in nonischemic tissue by a constitutively active form of hypoxia-inducible factor 1 // Circ Res. - 2003. - Vol. 93. - P. 1074-1081.

147. Khaliq A., Li X.F., Shams M. et al. Localisation of placenta growth factor (PIGF) in human term placenta / A. Khaliq, // Growth Factors. - 1996. - Vol. 13. - P. 243-250.

148. Klauwer D., Blum W.F., Hanitsch S. et al. IGF-I, IGF-II, free IGFI and IGFBP-1, -2 and -3 levels in venous cord blood: relationship to birthweight, length and gestational age in healthy newborns // Acta Paediatr. - 1997. - Vol. 86. - P. 826-833.

149. Kniss D.A., Shubert P.J., Zimmerman P.D. et al. Insulin like growth factors. Their regulation of glucose and amino acid transport in placental trophoblasts isolated from first trimester chorionic villi // J Reprod Med. -1994. - Vol. 39. - №4. - P. 249-256.

150. Kong D., Zhuang X., Wang D. et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion ameliorated hyperglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus //Clin Lab. - 2014. - Vol. 60. - №12 - P. 1969-1976.

151. Krauss T., Pauer H.U., Augustin H.G. et al. Prospective analysis of placenta growth factor (PlGF) concentrations in the plasma of women with normal pregnancy and pregnancies complicated by preeclampsia // Hypertens Pregnancy. - 2004. - Vol.23. - №1. - P. 101-111.

124

152. Krieg A.J., Rankin E.B., Chan D. et al. Regulation of the histone demethylase JMJD1A by HIF-1 a enhances hypoxic gene expression and tumor growth // Mol Cell Biol. - 2010.- Vol.30.- №1 . - P. 344-353.

153. Kuc S., Wortelboer E.J., van Rijn B.B. et al. Evaluation of 7 serum biomarkers and uterine artery Doppler ultrasound for first-trimester prediction of preeclampsia: a systematic review // Obstet Gynecol Surv. - 2011. Vol.66. -№ 4. - P. 225-239.

154. Kurz H., Wilting J., Sandau K. et al. Automated evaluation of angiogenic effects mediated by VEGF and PLGF homo- and heterodimers // Microvasc Res. - 1998. - Vol. 55. - № 1. - P. 92-102.

155. Kusanovic J.P., Romero R., Chaiworapongsa T. et al. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and midtrimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia // J Matern Fetal Neonatal Med. -2009. - Vol. 22. - P. 1021-1038.

156. Lacey H., Haigh T., Westwood M. et al. Mesenchymally-derived insulinlike growth factor 1 provides a paracrine stimulus for trophoblast migration / H. Lacey, J.D. Aplin // BMC Dev Biol. - 2002. - Vol. 2. - P. 5.

157. Lakhal S., Talbot N.P., Craosby A. et al. Regulation of growth differentiation factor 15 expression by intracellular iron // Blood. - 2009. - Vol. 113. - P. 1555-1563.

158. Lambert-Messerlian G., Eklund E.E., Chien E.K. et al. Use of first or second trimester serum markers, or both, to predict preeclampsia // Pregnancy Hypertens. - 2014. - Vol. 4(4). - P. 271-278.

159. Larsen T., Main K., Andersson A.M. et al. Growth hormone, insulin-like growth factor I and its binding proteins 1 and 3 in last trimester intrauterine growth retardation with increased pulsatility index in the umbilical artery // Clin Endocrinol (Oxf).- 1996. - Vol.45. - №3. - P. 315-319.

160. Lawton L.N., Bonaldo M.F., Jelenc P.C. et al. Identification of a novel member of the TGF-beta superfamily highly expressed in human placenta // Gene. - 1997. - Vol.203. -P. 17-26.

161. Le Roith D., Bondy C., Yakar S. et al. The somatomedin hypothesis: 2001 // Endocr. Rev. - 2001.- Vol. 22. - P. 53-74.

162. Leanos-Miranda A., Campos-Galicia I., Isordia-Salas I., et al. Changes in circulating concentrations of soluble fms-like tyrosine kinase1 and placental growth factor measured by automated electrochemiluminescence immunoassays methods are predictors of preeclampsia // J Hypertens. - 2012. -Vol. 30. - № 11. - P. 2173-2181.

163. Levine, R.J., Maynard S.E., QianM et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 672-683.

164. Li P.X., Wong J., Ayed A. et al. Placental transforming growth factor-beta is a downstream mediator of the growth arrest and apoptotic response of tumor cells to DNA damage and p53 overexpression // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 20127-20135.

165. Li S., Wang Y., Cao B. et al. Maturation of growth differentiation factor 15 in human placental trophoblast cells depends on the interaction with Matrix Metalloproteinase-26 // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 99. - №11. -P. 2277-2287.

166. Lindheimer M.D., Romero R. Emerging roles of antiangiogenic and angiogenic proteins in pathogenesis and prediction of preeclampsia // Hypertension. - 2007. - Vol. 50. - P. 35-36.

167. Lindsay R.S., Westgate J.A., Beattie J. et al Inverse changes in fetal insulin-like growth factor (IGF)-1 and IGF binding protein-1 in association with higher birth weight in maternal diabetes // Clin Endocrinol (Oxf). - 2007. - Vol. 66. - №3. - P. 322-328.

168. Loukovaara M., Leinonen P., Teramo K. et al. Concentration of cord serum placenta growth factor in normal and diabetic pregnancies // BJOG. -2005. - Vol .112. - № 1. - P. 75-79.

169. Luo Z.C., Nuyt A.M., Delvin E. et al. Maternal and fetal IGF-I and IGF-II levels, fetal growth, and gestational diabetes // J Clin Endocrinol Metab. -2012. - Vol.97. - №5. - P. 1720-1728.

170. Luttun A., Tjwa M., Moons L. et al. Revascularization of ischemic tissues by PlGF treatment, and inhibition of tumor angiogenesis, arthritis and atherosclerosis by anti-Flt1 // Nat Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 831-840.

171. Maglione D., Guerriero V., Viglietto G. et al. Isolation of a human placenta cDNA coding for a protein related to the vascular permeability factor // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1991. - Vol. 88. - P. 9267-9271.

172. Maglione D., Guerriero V., Viglietto G. et al. Two alternative mRNAs coding for the angiogenic factor, placenta growth factor (PlGF), are transcribed from a single gene of chromosome 14 // Oncogene. - 1993. - Vol. 8. - P. 925931.

173. Mandala M., Osol G. Physiological remodelling of the maternal uterine circulation during pregnancy // Basic Clin Pharmacol Toxicol. - 2012. - Vol. 110. - №1. - P. 12-18.

174. Marjono A.B., Brown D.A., Horton K.E., et al. Macrophage inhibitory cytokine-1 in gestational tissues and maternal serum in normal and preeclamptic pregnancy // Molecular Human Reproduction. - 2003. - Vol.9. -№.9. - P. 535-540.

175. Martina N.A., Kim E., Chitkara U. et al. Gestational agedependent expression of insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1) phosphoisoforms in human extraembryonic cavities, maternal serum, and decidua suggests deciduas as the primary source of IGFBP-1 in these fluids during early pregnancy // J Clin Endocrinol Metab.- 1997. - Vol. 82. - №6. - P. 1894-1898.

176. Mayhew T.M. Fetoplacental angiogenesis during gestation is biphasic, longitudinal and occurs by proliferation and remodelling of vascular endothelial cells // Placenta. - 2002. - Vol.23. - P. 742-750.

177. McKinnon T., Chakraborty C., Gleeson L.M., et al. Stimulation of human extravillous trophoblast migration by IGF-II is mediated by IGF type 2 receptor involving inhibitory G protein(s) and phosphorylation of MAPK // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol.86. - P. 3665-3674.

178. Milio L.A., Hu J., Douglas G.C. Binding of insulin- like growth factor I to human trophoblast cellsduring differentiation in vitro // Placenta. - 1994. -Vol. 15. - P. 641-651.

179. Mimeault M., Batra S.K. Divergent molecular mechanisms underlying the pleiotropic functions of macrophage inhibitory cytokine-1 in cancer // J Cell Physiol. - 2010. - Vol.224. - №3. - P. 626-635.

180. Molnar P., Murphy L. Effects of oestrogen on rat uterine expression of insulin-like growth factor-binding proteins // Journal of Molecular Endocrinology. - 1994. - Vol. 13. - P. 59-67.

181. Molvarec A., Szarka A., Walentin S. et al.// Serum leptin levels in relation to circulating cytokines, chemokines, adhesion molecules and angiogenic factors in normal pregnancy and preeclampsia // Reprod Biol Endocrinol. -2011. - Vol 9. - №9. - P.124.

182. Monaghan J.M., Godber I.M., Lawson N. et al. Longitudinal changes of insulin-like growth factors and their binding proteins throughout normal pregnancy // Ann Clin Biochem. - 2004. - Vol. 41. - P. 220-226.

183. Moore A. G., Brown D. A., Fairlie W. D. et al. The transforming growth factor-b superfamily cytokine macrophage inhibitory cytokine-1 is present in high concentrations in the serum of pregnant women // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism .-2000. - Vol. 85. -№12. - P. 4781-4788.

184. Morrish D.W., Dakour J., Li H. Life and death in the placenta: new

peptides and genes regulating human syncytiotrophoblast and extravillous

128

cytotrophoblast lineage formation and renewal // Current Protein and Peptide Science. - 2001. - Vol. 2. - P. 245-259.

185. Munaut C., Lorquet S., Pequeux C. et al. Hypoxia is responsible for soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1) but not for soluble endoglin induction in villous trophoblast // Hum Reprod. - 2008. - Vol. 23. - P. 1407-1415.

186. Murphy L.J. The role of the insulin-like growth factors and their binding proteins in glucose homeostasis // Exp Diabesity Res. - 2003. - Vol.4. -№ 4. -P.213-224.

187. Mustonen T., Alitalo K. Endothelial receptor tyrosine kinases involved in angiogenesis / T. Mustonen, // J Cell Biol. - 1995. - Vol. 129. - P. 895-898.

188. Muy-Rivera M., Vadachkoria S., Woelk G.B. et al. Maternal Plasma VEGF, sVEGF-R1, and PlGF Concentrations in Preeclamptic and Normotensive Pregnant Zimbabwean Women // Physiol. Res. - 2005. - Vol. 54. -P. 611-622.

189. Myatt L., Cui X. Oxidative stress in the placenta // Histochem Cell Biol. -2004. - Vol. 122. - P. 369 -382.

190. Nagamatsu T., Fujii T., Kusumi M. et al. Cytotrophoblasts up-regulate soluble fms-like tyrosine kinase-1 expression under reduced oxygen: an implication for the placental vascular development and the pathophysiology of preeclampsia // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145. - P. 4838-4845.

191. Nakamura T., Ebihara I., Fukui M. et al. Altered glomerular steady-state levels of tumour necrosis factor-alpha mRNA during nephrotic and sclerotic phases of puromycin aminonucleoside nephrosis in rats // Clin. Sci. Colch. -1993. - Vol.84. - Vol. 3. - P. 349-356.

192. Ning Y., Williams M.A., Vadachkoria S. et al. Maternal plasma concentrations of insulinlike growth factor-1 and insulinlike growth factor-binding protein-1 in early pregnancy and subsequent risk of preeclampsia / Y. Ning , // Clin Biochem. - 2004. - Vol. 37. - №11. - P. 968-973.

129

193. Ohkuchi A., Hiroshima C., Takahashi K. et al. A trio of risk factors for the onset of preeclampsia in the second and early third trimesters //Pregnancy Hypertens. - 2014. - Vol. 4. - №3. - P. 224-230.

194. Okamoto A., Endo H. et al. IGFBP1 and Follistatin-like 3 genes are significantly up-regulated in expression profiles of the IUGR placenta // J. Placenta. - 2004. - №12. - P.1016-1022.

195. Olausson H., Lof M., Brismar K. et al. Longitudinal study of the maternal insulin-like growth factor system before, during and after pregnancy in relation to fetal and infant weight // Horm Res. - 2008. - Vol. 69. - №2. - P. 99-106.

196. Osol G., Celia G., Gokina N. et al. Placental growth factor is a potent vasodilator of rat and human resistance arteries // Am J Physiol Heart &Circ. -2008. - Vol. 294. - P. H1381-1387.

197. Osorio M., Torres J., Moya F. et al. Insulin- like growth factors (IGFs) and IGF binding proteins-1, -2, and -3 in newborn serum: relationships to fetoplacental growth at term // Early Hum. Dev. - 1996. - Vol. 46. - P. 15-26.

198. Palm M., Basu S., Larsson A. et al. The longitudinal study of plasma levels of soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1), placental growth factor (PlGF), sFlt1: PlGF ratio and vascular endothelial growth factor (VEGF-A) in normal pregnancy // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2011. - Vol. 90. - №11. P. 1244-1251.

199. Pandya P., Wright D., Syngelaki A. et al. Maternal serum placental growth factor in prospective screening for aneuploidies at 8-13 weeks' gestation // Fetal Diagn Ther. - 2012. - Vol. 31. - №2. - P. 87-93.

200. Patrelli T.S., Gizzo S., Plebani M. et al. The trend of VEGF-A and PlGF in pregnant patients: a perspective case-control study on 214 women // Clin Exp Obstet Gynecol. - 2012. - Vol. 39. - №1. - P. 57-64.

201. Persico M.G., Vincenti V., DiPalma T. Structure, expression and receptor-binding properties of placenta growth factor (PlGF) // Curr Top Microbiol Immunol. - 1999. - Vol. 237. P. 31-40.

130

202. Petraglia F., Anceschi M.M., Calza L. Inhibin and activin in human fetal membranes: evidence for a local effect on prostaglandin release // J Clin Endocrinol Metab. - 1993. - Vol. 77. - P. 542-548.

203. Plaisier M., Dennert I., Rost E. et al. Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first trimester spontaneous abortions // Hum Reprod. - 2009. - Vol. 24. - P. 185-197.

204. Plaisier M., Rodrigues S., Willems F. et al. Different degrees of vascularization and their relationship to the expression of vascular endothelial growth factor, placental growth factor, angiopoietins, and their receptors in first-trimester decidual tissues // Fertil Steril. - 2007. - Vol. 88. P. 176-187.

205. Praff A.W., Georges S., Abou-Bacar A. et al. Toxoplazma gondii regulates ICAM-1 mediated monocyte adhesion to trophoblasts // Immunol. - 2005 - Vol.83- №5. - P. 483-489.

206. Pramatirta A.Y., Mose J., Effendi J.S. et al. Correlation between cell-free mRNA expressions and PLGF protein level in severe preeclampsia // BMC Res Notes. - 2015. - Vol. 8. P.1186-1189.

207. Qiu C., Vadachkoria S., Meryman L. et al. Maternal plasma concentrations of IGF-1, IGFBP-1, and C-peptide in early pregnancy and subsequent risk of gestational diabetes mellitus // Am J Obstet Gynecol. -2005.-Vol. 193. - № 5. - P.1691-1697.

208. Qu J., Thomas K. Inhibin and activin production in human placenta // Endocrine Reviews. - 1995. - Vol.16. - P. 485-507.

209. Rakic J.M., Lambert V., Devy L. et al. Placental growth factor, a member of the VEGF family, contributes to the development of choroidal neovascularization // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2003. - Vol. 44. - P. 31863193.

210. Ramirez J.M., Schaad O., Durual S. GDF15 production is necessary for normal erythroid differentiation and is increased in refractory anemia with ingsideroblasts // Br J Haematol. - 2009. - Vol. 144. - P. 251-262.

131

211. Ratajczak M. Z., Shin D.-M., Ratajczak J. et al. A novel insight into aging: are there pluripotent very small embryoniclike stem cells (VSELs) in adult tissues overtime depleted in an Igf-1-dependent manner? // AGING. -2010. - Vol.2. - №.11. - P. 875-883.

212. Regnault T.R.H., Galan H.L., Parkeret T.A. et al. Placental development in normal and compromised pregnanci es - a review // Placenta.- 2002. - Vol. 16. - Suppl. A. - P. 119 - 129.

213. Reuvekamp A., Velsing-Aarts F.V., Poulina I.E. et al. Selective deficit of angiogenic growth factors characterises pregnancies complicated by pre-eclampsia // Br J Obstet Gynaecol. - 1999. - Vol. 106. - P. 1019-1022.

214. Rieger L., Honig A., Sutterlin M. et al. Antigen-presenting cells in human endometrium during the menstrualcycle compared to early pregnancy // J Soc Gynecol Investig. - 2004. - Vol. 11. - P. 488-493.

215. Ringholm L., Vestgaard M., Laugesen C.S. et al. Pregnancy-induced increase in circulating IGF-I is associated with progression of diabetic retinopathy in women with type 1 diabetes / L. Ringholm, // Growth hormone & IGF research: official journal of the Growth Hormone Research Society and the International IGF Research Society. - 2011. - V. 21. - № 1. - P. 25-30.

216. Rivella S. Ineffective erythropoiesis and thalassemias // Curr Opin Hematol. - 2009. - Vol. 16. -P. 187-194.

217. Roberts J.M., Lain K.Y. Recent insights into the pathogenesis of preeclampsia // Placenta. - 2002. - Vol. 23. - P. 359-372.

218. Roche A.F., Wainer H., Thissen D. The RWT method for the prediction of adult stature // Pediatrics. - 1975. - Vol. 56. - P. 1027.

219. Romero R., Nien J. K., Espinoza J. et al. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble VEGF receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small-for-gestational-age neonate // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2008. - Vol. 21. - №1. - P. 9-23.

132

220. Rosenfeld R.D., Wilson D.M., Rountree L. et al. Insulin-like growth factors I and II in evaluation of growth retardation // J. Pediatr. - 1986. - Vol. 109. - P. 428-433.

221. Roth P., Junker M., Tritschler I. et al. GDF-15 contributes to proliferation and immune escape of malignant gliomas // Clin Cancer Res. - 2010. - Vol.16. -P. 3851-3859.

222. Roth S., Abernathv M.P., Lee W.H. et al. Insulin-like growth factor I and II peptide and messenger RNA levels in macrosomic infants of diabetic pregnancies // J Soc Gynecol Invest. - 1996. - Vol. 3. - P. 78-84.

223. Sawano A., Takahashi T., Yamaguchi S. et al. Flt-1 but not KDR/Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular endothelial growth factor // Cell Growth Differ. - 1996. - Vol. 7. - P. 213-221.

224. Schiettecatte J., Russcher H., Anckaert E.V. et al. Multicenter evaluation of the first automated Elecsys sFlt-1 and PlGF assays in normal pregnancies and preeclampsia // Clin Biochem. - 2010. Vol. 43. - №9. - P. 768-770.

225. Schlembach D., Wallner W., Sengenberger R. et al. Angiogenic growth factor levels in maternal and fetal blood: correlation with Doppler ultrasound parameters in pregnancies complicated by pre-eclampsia and intrauterine growth restriction // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. 29. - №4. - P. 407-413.

226. Scholz D., Elsaesser H., Sauer A., et al. Bone marrow transplantation abolishes inhibition of arteriogenesis in placenta growth factor (PlGF) -/- mice // J Mol Cell Cardiol. - 2003. - Vol. 35. - P. 177-184.

227. Schreurs M.P., Houston E.M., May V. et al. The adaptation of the blood-brain barrier to vascular endothelial growth factor and placental growth factor during pregnancy //FASEB J. - 2012. - Vol. 26. - №1. - P. 355-362.

228. Segerer S.E., Rieger L., Kapp M. Y. et al. MIC-1 (a multifunctional modulatorof dendritic cell phenotype and function) is produced by

133

decidualstromal cells and trophoblasts // Human Reproduction. - 2012. -Vol.27. - №1. -P. 200-209.

229. Selvaraj S.K., Giri R.K., Perelman N. et al. Mechanism of monocyte activation and expression of proinflammatory cytochemokines by placenta growth factor // Blood. - 2003. - Vol. 102. - P. 1515-1524.

230. Sgambati E., Marini M., Zappoli Thyrion G.D. et al. VEGF expression in the placenta from pregnancies complicated by hypertensive disorders // BJOG. - 2004. - Vol. 111. - P. 564-570.

231. Shi Y., Massague J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus // Cell. - 2003. - Vol. 113. -P. 685-700.

232. Shore V.H., Wang T.H., Wang C.L. et al. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast // Placenta. - 1997. - Vol.18. - P. 657-665.

233. Sifakis S., Akolekar R., Kappou D. et al. Mantas N, Nicolaides K.H. Maternal serum insulin-like growth factor-I at 11-13 weeks in preeclampsia // Prenat Diagn. - 2010. - Vol. 30. - №1. - P. 1026-1031.

234. Sifakis S., Akolekar R., Kappou D. et al. Maternal serum insulin-like growth factor (IGF-I) and binding proteins IGFBP-1 and IGFBP-3 at 11-13 weeks' gestation in pregnancies delivering small for gestational age neonates // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2012. - Vol. 161. - №1. - P. 30-33.

235. Simpson H., Robson S.C., Bulmer J.N. et al. Transforming growth factor beta expression in human placenta and placental bed during early pregnancy // Placenta. - 2002. - Vol. 23. -P. 44-58.

236. Stepan H., Herraiz I., Schlembach D. et al. Implementation of the sFlt-1/PlGF ratio for prediction and diagnosis of pre-eclampsia in singleton pregnancy: implications for clinical practice // Ultrasound Obstet Gynecol. -2015. - Vol. 45. - №3. - P. 241-246.

237. Stirrat L.I., O'Reilly J, Riley S.C. et al. Altered maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in obese pregnancy is associated with

134

macrosomia and prolonged pregnancy//Pregnancy Hypertens. - 2014 - Vol. 4. -№3. - P.238.

238. Straszewski-Chavez S.L., Abrahams V.M., Mor G. et al. The role of apoptosis in the regulation of trophoblast survival and differentiation during pregnancy // Endocr. Rev. - 2005. - N10. - P. 1210-1213.

239. Sugulle M., Dechend R., Herse F. et al. Circulating and placental growth-differentiation factor 15in preeclampsia and in pregnancy complicated by diabetes mellitus // Hypertension. -2009. - Vol. 54. - №1. - P. 106-112.

240. Tan M, Wang Y., Guan K. et al. PTGF-beta, a type beta transforminggrowth factor (TGF-beta) superfamily member, is a p53 target gene thatinhibits tumor cell growth via TGF-beta signaling pathway // Proc Natl Acad Sci U S A. -2000. - Vol. 97. -P. 109 -114.

241. Tanno T., Noel P., Miller J. L. Growth differentiation factor 15 in erythroid health and disease // Curr Opin Hematol. - 2010. - Vol. 17. - №3. - P. 184-190.

242. Tanno T., Bhanu N.V. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin // Nat Med. -2007. - Vol. 13. -P. 1096-1101.

243. Thadhani R., Mutter W.P., Wolf M. et al. First trimester placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia //J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 770-775.

244. Tjwa M., Luttun A., Autiero M. VEGF and PlGF: two pleiotropic growth factors with distinct roles in development and homeostasis // Cell Tiss Res 2003. - Vol. 314. - P. 5-14.

245. Tong S., Marjono B., Brown D.A. et al. Serum concentrations of macrophage inhibitory cytokine 1 (MIC 1) as a predictor of miscarriage // Lancet. - 2004. - Vol. 363.-P. 129-130.

246. Torry D.S., Hinrichs M., Torry R.J. Determinants of placental vascularity // Am J Reprod Immunol. - 2004. - Vol. 51. - P. 257-268.

135

247. Tsiakkas A., Duvdevani N., Wright A. et al. Serum placental growth factor in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history // Ultrasound Obstet Gynecol. 2015 - Vol. 45. - №5 - P. 591-598.

248. Vandenberghe G., Mensink I., Twisk J.W. et al. First trimester screening for intra-uterine growth restriction and early-onset pre-eclampsia / Prenat Diagn. - 2011. - Vol. 31. - №10. - P. 955-961.

249. Vatten L.J., Asvold B.O., Eskild A. et al. Angiogenic factors in maternal circulation and preeclampsia with or without fetal growth restriction // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2012. - Vol. 91. - №12. - P. 1388-1394.

250. Vatten L.J., Nilsen T.I., Juul A. Changes in circulating level of IGF-I and IGF-binding protein-1 from the first to second trimester as predictors of preeclampsia //Mol Hum Reprod. - 2008. - Vol.14. - №5. - P.281-289.

251. Verhaeghe J., Van Herck E., Billen J. et al. Regulation of insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding protein-1 concentrations in preterm fetuses // Am J Obstet Gynecol. - 2003.- Vol.188.- № 2. - P.485-491.

252. Voros G., Maquoi E., Demeulemeester D. et al. Modulation of angiogenesis during adipose tissue development in murine models of obesity // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146. - P. 4545-4554.

253. Vuorela P., Hatva E., Lymboussaki A. et al. Expression of vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in human placenta // Biol Reprod. - 1997. - Vol. 56. - P. 489-494.

254. Wald N.J., Bestwick J.P., George L.M. et al. Screening for pre-eclampsia using serum placental growth factor and endoglin with Down's syndrome Quadruple test markers // J Med Screen. - 2012. - Vol. - 19. №2. - P.60-67.

255. Wallace E.M., Vaughan J.E., Wang Y. et al. Maternal serum and amniotic fluid levels of macrophage inhibitory cytokine 1 in Down syndrome and

chromosomally normal pregnancies // Prenat Diagn. - 2004. - Vol. 24. - №3. -P. 224-226.

256. Wallner W., Sengenberger R., Strick R. et al.Angiogenic growth factors in maternal and fetal serum in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction // Clin Sci (Lond). 2007. - Vol. 112. - P. 51-57.

257. Walsh S.W., Vaughan J.E., Wang Y. et al. Placental isoprostane is significantly increased in preeclampsia // FASEB J. - 2000. Vol. 14. - P. 1289 -1296.

258. Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L. et al. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomenon? // Immunol Today. - 1993 - Vol. 15. - P. 353.

259. Weiss G., Endocrinology of parturition // J Clin Endocrinol Metab. -2000. - Vol. 85. - P. 4421-4425.

260. Wilson H.M., Minto A.W., Brown P.A. et al. Transforming growth factor-beta isoforms and glomerular injury in nephrotoxic nephritis // Kidney Int. -2000. - Vol. 57. - № 6. - P. 2434-2444.

261. Wortelboer E.J., Koster M.P., Kuc S. et al. Longitudinal trends in fetoplacental biochemical markers, uterine artery pulsatility index and maternal blood pressure during the first trimester of pregnancy // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 38. - №4. - P. 383-388.

262. Xu J., Kimball T.R., Lorenz J.N. et al. GDF15/MIC-1 functions as a protective and antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD prote in activation // Circ Res. - 2006. - Vol. 98. -P. 342-350.

263. Yamakawa M., Liu L.X., Date T. et al. Hypoxia-inducible factor-1 mediates activation of cultured vascular endothelial cells by inducing multiple angiogenic factors // Circ Res. - 2003. - Vol. 93. - P.664-673.

264. Yan-Jun L., Tsushima T., Minei S. et al. Insulin-like growth factors (IGFs) and IGF-binding proteins (IGFBP-1, -2 and -3) in diabetic pregnancy: relationship to macrosomia // Endocr. J. - 1996. - Vol. 43. - P. 221-231.

265. Yliniemi A., Makikallio K., Korpimaki T. et al. Combination of PAPPA, fhCGp, AFP, PlGF, sTNFR1, and Maternal Characteristics in Prediction of Early-onset Preeclampsia // Clin Med Insights Reprod Health. - 2015. - Vol. 11. - №9. - P. 13-20.

266. Yonekura H., Sakurai S., Liu X. et al. Placenta growth factor and vascular endothelial growth factor B and C expression in microvascular endothelial cells and pericytes. Implication in autocrine and paracrine regulation of angiogenesis // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274. -P. 35172-35178.

267. Zamudio S., Kovalenko O., Echalar L. et al. Evidence for extraplacental sources of circulating angiogenic growth effectors in human pregnancy/ S. Zamudio, //Placenta.- 2013. - Vol.34. - №12. - P. 1170-1176.

268. Zhang H., Palmer R., Gao X. et al. Transcriptional activation of placental growth factor by the forkhead/winged helix transcription factor FoxD1 // Curr Biol. - 2003. - Vol. 13. - P. 1625-1629.

269. Ziche M., Maglione D., Ribatti D. et al. Placenta growth factor-1 is chemotactic, mitogenic, and angiogenic // Lab Invest. - 1997. - Vol. 76. - P. 517-531.

270. Zolotukhin P., Aleksandrova A., Goncharova A. et al. Oxidative status shifts in uterine cervical incompetence patients // Systems Biology in Reproductive Medicine. - 2014. - Vol. 60 No. 2. - P. 98-104.