Диагностическая роль коллагена IV типа и гиалуроновой кислоты в оценке степени воспаления и стадии фиброза печени у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Сафиуллина, Наиля Ханифовна

• Сафиуллина, Наиля Ханифовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сафиуллина, Наиля Ханифовна

ВВЕДЕНИЕ.3 стр.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.9 стр.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.29 стр.

Глава 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.29 стр.

Глава 2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.43 стр.

2.1 Клиническая и лабораторная характеристика исследуемых групп.43 стр.

2.2 Морфологическая характеристика биоптатов печени больных

ХГС.81 стр.

2.3 Содержание гиалуроновой кислоты в сыворотке крови пациентов исследуемых групп.88 стр.

2.4 Содержание коллагена IV типа в сыворотке крови пациентов исследуемых групп.94 стр.

2.5 Клинические примеры.102 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая роль коллагена IV типа и гиалуроновой кислоты в оценке степени воспаления и стадии фиброза печени у больных хроническим гепатитом С»

На современном этапе развития гепатологии приоритетные позиции занимают те ее разделы, которые изучают патогенетические механизмы формирования фиброза печени и пути предотвращения прогрессии фиброза печени в цирроз печени (ЦП).

Доля хронического гепатита С (ХГС) в этиологической структуре хронических гепатитов составляет не менее 25% [6].

У большинства пациентов с ХГС заболевание протекает бессимптомно, и пациенты нередко обращаются к врачу на стадии фиброза 3-4. Известно, что наличие фиброза печени 3 и 4 стадии (по шкале К.Кпос1е11) существенно снижает вероятность успеха противовирусной терапии от 70% до 44% [55]. Поэтому в настоящее время пункционная биопсия печени (ПБП) с последующим морфологическим исследованием пунктата считается "золотым стандартом" определения тяжести поражения печени у больного хроническим гепатитом С. Кроме того, ПБП позволяет своевременно назначить адекватную этиопатогенетическую терапию и оценить эффективность противовирусной терапии. Более чем в 50% случаев во всем мире показанием для ПБП является хронический гепатит С.

К сожалению, пункционная биопсия, оставаясь "золотым стандартом" определения стадии фиброза, все-таки является инвазивной методикой с определенным процентом осложнений вплоть до летальных.

В последнее время достигнут значительный прогресс в изучении патогенеза фиброза печени при ХГС. Доказано антифибротическое действие интерферонов. Проводится большое количество работ по неинвазивной диагностике фиброза печени, с применением тестов, в основе которых лежат методы выявления молекулярных соединений, участвующих в патофизиологии процесса образования внеклеточного матрикса (в частности, коллаген IV типа (С1ЛУ) и гиалуроновая кислота (ГК)). Однако, данные, полученные различными авторами о диагностической ценности ГК и СЬ-ГУ для неинвазивного скрининга фиброза печени, противоречивы и не достаточно изучены [4].

Учитывая вышесказанное, данная проблема требует дальнейшего изучения.

Цель и задачи исследования.

Цель исследования - определение диагностической значимости гиалуроновой кислоты (ГК) и коллагена IV типа (СЬ-Р/) при оценке степени воспаления и стадии фиброза в печени у больных хроническим гепатитом С. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить клинические и лабораторные данные больных ХГС со стадией фиброза 1 (¥1), 3 (БЗ) и ЦП.

2. Сопоставить средние значения концентрации ГК и СЬ - IV в сыворотке крови больных ХГС и степень некрозо-воспалительных изменений (ИГА) по результатам морфологического исследования пунктата печени.

3. Сопоставить средние значения концентрации ГК и СЬ - IV в сыворотке крови больных ХГС и стадию фиброза (ГИС) по КпоёеП по результатам морфологического исследования печени.

4. Сопоставить средние значения концентрации ГК и СЬ-П/ в сыворотке крови больных желтушной формой ОГС и больных ХГС со стадией фиброза 1 (П) и 3 (БЗ), ЦП.

5. Оценить изменения средних значений концентрации ГК и СЬ - IV в сыворотке крови больных ОГС в динамике заболевания.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Используя основные клинико - лабораторные и инструментальные методы обследования больного ХГС (осмотр, УЗИ печени, гемограмма и биохимический анализ крови, включающий определение АЛТ, ACT, АСТ/АЛТ, ГГТП, ЩФ, билирубин, общий белок, альбумин и глобулин) невозможно предсказать наличие выраженного фиброза печени (F3 и F4).

2. Средняя концентрация коллагена IV типа в сыворотке крови больных ХГС достоверно выше у пациентов с выраженной активностью гепатита (ИГА 13 -18 баллов) по сравнению с умеренной (ИГА 9 - 12 баллов) и слабовыраженной (4-8 баллов) активностью.

3. Средняя концентрация коллагена IV типа в сыворотке крови больных ХГС достоверно выше у больных со стадией фиброза F3, чем у пациентов со стадией фиброза F1, а у больных ЦП класса А по шкале Чайлд - Пью достоверно больше, чем у больных ХГС со стадией фиброза F3. Для разграничения стадий фиброза F3 от F1 значимой является концентрация коллагена IV типа более 196 нг/мл, при которых чувствительность метода составила 88%, специфичность- 58,7%. Концентрация коллагена IV типа более 280 нг/ мл позволяет разграничить ЦП класса А по шкале Чайлд - Пью от фиброза 3 стадии со специфичностью 88% и чувствительностью теста 100%.

4. Средняя концентрация гиалуроновой кислоты у пациентов с фиброзом легких, больных ХГС со стадией фиброза F1, ХГС со стадией фиброза F3, острым гепатитом С (в остром периоде и через 6-16 месяцев наблюдения) и у здоровых лиц не превышает нормальных значений (до 100 нг/мл). Концентрация гиалуроновой кислоты более 100 нг/мл позволяет диагностировать цирроз печени с чувствительностью 100% и специфичностью 84,6%.

5. Средняя концентрация коллагена IV типа у больных острым гепатитом С с последующей хронизацией заболевания в остром периоде гепатита и через 6 -16 месяцев наблюдения не различались.

Научная новизна исследования.

Впервые результаты обследования больных ХГС с различными стадиями фиброза печени сопоставлены не только с контрольной группой, но и с группой сравнения (фиброз легких). Показаны различия среднего уровня коллагена IV типа между группами больных ХГС со стадией фиброза П и БЗ, а также у больных с фиброзом БЗ и ЦП. Впервые определено значение концентрации коллагена IV типа, позволяющее диагностировать серьезный фиброз печени без морфологического исследования печеночной ткани. Определены специфичность и чувствительность метода для диагностики выраженного фиброза и ЦП. Впервые установлены значения нормы СЬ-ГУ на группе здоровых лиц из числа жителей города Москва. Впервые изучено содержание гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа у больных ОГС с последующей хронизацией заболевания и показано, что концентрации маркеров фиброза не различались в динамике болезни (через 6-16 месяцев наблюдения).

Практическая значимость работы.

Коллаген IV типа можно рекомендовать для диагностики выраженного фиброза печени у больных хроническим гепатитом С. При концентрациях коллагена IV типа в сыворотке крови больше 196 нг/мл можно диагностировать выраженный фиброз печени без пункционой биопсии печени. Концентрация коллагена IV типа более 280 нг/мл позволяет разграничить цирроз печени от фиброза 3 стадии. При концентрации коллагена меньше 141 нг/мл с 88% долей вероятности можно исключить стадии фиброза ¥3 и ¥4.

Определение концентрации гиалуроновой кислоты в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С позволяет диагностировать цирроз печени.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании научно-практического общества инфекционистов города Москва (2003 г.), на конференции «Инфекционные болезни и антибактериальная терапия» (Москва, 2003г), Девятой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2004г.). Диссертация апробирована на заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ 24 марта 2004г.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 139 листах машинописного текста, состоит из введения, 2 частей (обзор литературы и результаты собственных исследований), обсуждения полученных результатов с выводами, практическими рекомендациями, списка литературы, содержащего 20 отечественных и 70 зарубежных источников. Иллюстративный материал представлен 42 таблицами и 17 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Сафиуллина, Наиля Ханифовна

ВЫВОДЫ.

1. На основании анализа основных клинических, биохимических показателей (активность AJIT, ACT, соотношения ACT/AJIT, уровень ГГТП, ЩФ, значения билирубина, общего белка, альбумина и глобулина) и гемограммы не представляется возможным диагностировать стадию хронического гепатита С (Fl, F3 и F4 по шкале R.G. Rnodell).

2. Средняя концентрация коллагена IV типа в сыворотке крови больных ХГС достоверно выше у больных с выраженной активностью гепатита (что соответствует 13-18 баллам ИГА по шкале R.G. Knodell) по сравнению с умеренной (ИГА 9-12 баллов) и слабовыраженной (4-8 баллов) степенями воспаления в печени.

3. Средняя концентрация коллагена IV типа в сыворотках крови больных ХГС в стадии выраженного фиброза (F3) достоверно выше, чем у больных ХГС со слабовыраженным фиброзом (F1) (201,3+/-28,3 и 116,3+/-3,8 нг/мл соответственно, р<0,01), а у больных ЦП класса А по Чайлд - Пью достоверно больше, чем у больных ХГС F3 (471,5+/-73,4 и 201,3+/-28,3 нг/мл соответственно, р<0,01).

4. Концентрация коллагена IV типа более 196 нг/мл позволяет разграничить 3 стадию фиброза (F3) от фиброза 1 стадии (F1) со специфичностью 58,7% и чувствительностью теста 88%. Концентрация коллагена IV типа более 280 нг/ мл позволяет разграничить ЦП от фиброза 3 стадии со специфичностью 88% и чувствительностью теста 100%.

5. Средняя концентрация гиалуроновой кислоты в сыворотке крови контрольной группы, пациентов с фиброзом легких, больных ХГС с различной степенью воспаления (от слабовыраженной до выраженной) и фиброза (Fl, F3) не превышала нормальных показателей (100 нг/мл). Средняя концентрация гиалуроновой кислоты в сыворотках крови больных

ЦП класса А достоверно выше по сравнению с таковой у больных с ХГС П, ХГС БЗ, ОГС, ФЛ и здоровыми лицами. Концентрация гиалуроновой кислоты более 100 нг/мл позволяет диагностировать цирроз печени с чувствительностью 100% и специфичностью 84,6%.

6. Средняя концентрация гиалуроновой кислоты у больных ОГС на 115 день желтухи и через 6-16 месяцев после острой НСУ инфекции не превышает нормальных значений (до 100 нг/мл). Средний уровень коллагена IV типа у больных ОГС на 1-15 день желтухи достоверно не отличался от этого показателя у больных ХГС П, ХГС БЗ (р > 0,05). Средняя концентрация коллагена VI типа у пациентов данной группы как в остром периоде, так и через 6-16 месяцев после острой НСУ - инфекции достоверно не различалась.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Полученные данные позволяют рекомендовать использованный в данной работе серологический маркер фиброза печени - коллаген IV типа для диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С. При концентрациях коллагена IV типа в сыворотке крови больше 196 нг/мл можно диагностировать серьезный фиброз печени без пункционной биопсии печени. При концентрации коллагена IV типа больше 280 нг/мл можно диагностировать цирроз печени с 88% долей вероятности. При концентрации коллагена меньше 141 нг/мл с 88% долей вероятности можно исключить стадии фиброза БЗ и ¥4. При концентрации ГК больше 100 нг/мл можно диагностировать ЦП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сафиуллина, Наиля Ханифовна, 2004 год

1. Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маевская М.И., Ивашкин В.Т. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. 2001. - №4. - С.22-28.

2. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Гусев Д.А., Чирский B.C. Значение морфологических исследований в диагностике и лечении парентеральных вирусных гепатитов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень. 2003. - №2 (17). - С. 11-16.

3. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей.- М.: Издат. Дом «Вести». 2002. 416 с.

4. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. 2002. - №1. - С.4-9.

5. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Настоящее и будущее клинической гепатологии // Российский медицинский журнал. 2002. - Т. 4. №1. - С. 13-15.

6. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Новый шанс победить гепатит С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - №2. -С.25-28.

7. Лечение гепатита С: Международные рекомендации. Национальный Институт Здоровья США, сентябрь2002г. // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - №12 (1). - С.38-43.

8. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. Практическое руководство.- М.: ГЭОТАР Медицина. 1999. 432с.

9. Никитин И. Г., Строжаков Г.И., Эттингер О. А., Волынкина В. М. Хронический гепатит С // Российский медицинский журнал. 1998. - №5. -С.13-17.

10. Ю.Никитин И.Г., Строжаков Г.И., Федоров И.Г. Хронический гепатит С у пациентов перенесших трансплантацию печени: механизмы прогрессированияи подходы к лечению // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. 2003. - №4. - С.4-10.

11. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня». 2002. - №5. - С.4-9.

12. Радченко В.Г., Шабров A.B., Нечаев В.В. Хронические заболевания печени. -Санкт- Петербург: Лань. 2000. 192 с.

13. Северов М.В., Минакова У.Г., Макаров A.B. и др. Фиброз печени новая страница в клинической гепатологии // Клиническая фармакология и терапия. -2003. -№12 (1). - С.27-31.

14. Серов В.В. Морфологическая верификация хронических вирусных и алкогольного гепатитов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. 1998. - №5. - С.26-29.

15. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина. 2002.-384с.

16. Согласительная конференция по лечению гепатита С, Париж, Франция, 2728 февраля 2002г // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. - №2. - С.2-9.

17. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и жёлчных путей: Практическое руководство. -М.: ГЭОТАР Медицина. 1999. 864с.

18. Шуппан Д. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. 2001. - №4. - С.72-74.

19. Abe S., Tabaru A., Ono М. et al. High-dose interferon-alpha therapy lowers thelevels of serum fibrogenesis markers over 5 years in chronic hepatitis C // Hepatol Res. 2003. - №25 (1). - P.22-31.

20. Ahmed A., Samuels S.L., Keeffe E.B., Cheung R.C. Delayed fatal hemorrhage from pseudoaneurysm of the hepatic artery after percutaneous liver biopsy // Am J Gastroenterol. 2001. - №96 (1). - P.233-7.

21. Bedossa P, Poynard T. and the French METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C // Hepatology. 1996. -№24 (2). - P.289-93.

22. Bonacini M., Hadi G., Govindarajan S., Lindsay KL. Utility of a discriminant score for diagnosing advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection // J Gastroenterol. 1999. - Aug. (4). - P. 1302-4.

23. Borg F., Kate F.J., Cuypers H.T. et al. A survey of liver pathology in needle biopsies from HBsAg and anti-HBe positive individuals // J Clin Pathol. 2000. -№53 (7). - P.541-8.

24. Cadranel J.- F., Rufat P., Degos F. Practices of Liver Biopsy in France: Results of a Prospective Nationwide Survey // Hepatology. 2000. - V.32. - № 3. - P.477-81.

25. Colloredo G. Impact of the size of liver biopsy on the assesment of necroinflammatory grading and fibrosis staging in cronic viral hepatitis // J of Hepatology. 2001. -P.12-14.

26. Crudden R., Iredale J.P. Liver fibrosis, the hepatic stellate cell and tissue inhibitors of metalloproteinases // Histol Histopathol. 2000. - №15 (4). - PI 159-68.

27. Fabris P., Marranconi F., Bozzola L. Et al. Fibrogenesis serum markers in patients with chronic hepatitis C treated with alpha-IFN // J Gastroenterol. 1999. - №34 (3)-P.345-50.

28. Fontana R.J, Lok A.S. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis

29. C // Hepatology. 2002. - №36 (5 Suppl 1). - S.57-64.

30. Friedman Scott L., Maher J., Bissell M. Mechanisms and Therapy of Hepatic Fibrosis: Report of the AASLD Single Topic Basic Research Conference // Hepatology.- 2000. V.32. - №6. - P.1403-08.

31. Fukuzaki T., Kawata S., Imai Y. Et al. Changes in serum hepatic fibrosis markers in biochemical responders to interferon therapy for chronic hepatitis C // Hepatol. Res. 2000. - №17 (2). - P.156-166.

32. Gebo K.A., Herlong H.F., Torbenson M.S. et al. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review // Hepatology. 2002. - 36 (5 Suppl 1). - S.161-72.

33. Gish Robert G. Epidemiology and natural history of hepatitis C // Liver Disease Digest. March. 1998. -V.2 . -P.3-21.

34. Giannini E., Caglieris S., Ceppa P. et al. Serum pro-collagen III peptide levels are related to lobular necrosis in untreated patients with chronic hepatitis C // J. Gastroenterol Hepatol. 2001. - №13 (2). - P. 137-41.

35. Granot E., Shouval D., Ashur Y. Cell adhesion molecules and hyaluronic acid as markers of inflammation, fibrosis and response to antiviral therapy in chronic hepatitis C patients // Mediators Inflamm.-2001.- №10 (5). P.253-8.

36. Grant A., Neuberger J. Guidelines on the use liver biopsy in clinical practice // Gut.-1999.- №45 (14): rvl -Ml.

37. Grzeszezuk A., Chlabicz S., Panasiuk A. Serum hyaluronan as a possible biomarker of liver insufficiency in cirrhotic patients // Rocz Akad Med Bialymst. -2002. №47. - P.80-85.

38. Kanzler S., Baumann M, Schirmacher P. et al. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis C infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-beta // J Viral Hepat. 2001.- №8 (6). - P.430-7.

39. Kenneth P.B., Ludwig J. Chronic Hepatitis. An Update on Terminology and Reporting // J Surg Pathol. 1995. - V.19. - №12. - P. 1409-17.

40. Kojima H., Hongo Y., Harada H. et al. Long-term histological prognosis and serum fibrosis markers in chronic hepatitis C patients treated with interferon // J Gastroenterol Hepatol. 2001. - №16 (9). - P. 1015-21.

41. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. -1981. №1 (5). - P.431-5.

42. Koroglu G., Demir K., Ozdil S. et al. Correlation between lever fibrosis stage and serum hyaluronat levels in patients with chronic viral hepatitis // Citation: Gut. -2003. №52 (Suppl VI). - A103.

43. Leroy V., De Traversay C., Barnoud R. et al. Changes in histological lesions and serum fibrogenesis markers in chronic hepatitis C patients non-responders to interferon alpha // J Hepatol. 2001. - Jul.- №35 (1). - P.120-6.

44. Li J., Rosman A.S., Leo M.A. et al. Lieber Tissue Inhibitor of Metalloproteinase is Increased in the Serum of Precirrotic and Cirrhotic Alcoholic Patients and Can Serve as a Marker of Fibrosis // Hepatology. 1994. - №19 (6). - P. 1418-23.

45. Lindquist J.N., Marzluff W.F., Stefanovic B. Fibrogenesis. III. Posttranscriptional regulation of type I collagen // J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000. - №279 (3). - P.471-6.

46. Lo Iacono O., Garcia-Monzon C., Almasio P. et al. Soluble adhesion molecules correlate with liver inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C treated with interferon-alpha // Aliment Pharmacol. 1998. - №12 (11). - P. 1091-9.

47. Lublin M., Danforth D.N. Iatrogenic gallbladder perforation: conservative management by percutaneous drainage and cholecystostomy // Surg. 2001. - №67 (8). -P.760-3.

48. Manns M.P., Hutchison J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. 2001. - V.358. - P.098-965.

49. Marco M. Natural History, Clinical Manifestations, and Proqnostic Indicators of Disease Proqression. // GMHC Treat Issues. 2001. - №15 (4) - P. 10 -1.

50. Matsumura H., Moriyama M., Goto I. et al. Natural course of progression of liver fibrosis in Japanese patients with chronic liver disease type C~a study of 527 patients at one establishment // J Viral Hepat. 2000. - №7 (4). - P.268-75.

51. Mazzoran I., Tamaro G., Mangiarotti M.A. et al. Effects of interferon therapy on fibrosis serum markers in HCV- positive chronic liver disease // J Gastroenterol Hepatol. 1998. - №10 (2). - P.125-31.

52. Mitsuda A., Suou T., Ikuta Y., Kawasaki H. Changes in serum tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 after interferon alpha treatment in chronic hepatitis C // J Hepatol. 2000. - №32 (4). - P.666-72.

53. Montalto G., Soresi M., Carroccio A. et al. Percutaneous liver biopsy: a safe outpatient procedure? // Digestion. 2001. - №63 (1). - P.55-60.

54. Murawaki Y., Ikuta U., Okamoto K. et al. Diagnostic value of serum markers of connective tissue turnover for predicting histological staging and grading in patients with chronic hepatitis C. // J Gastroenterol. 2001. - №36 (6). -P.399-406.

55. Murawaki Y., Nishimura Y., Ikuta Y. et al. Plasma transforming growth factorbeta 1 concentrations in patients with chronic viral hepatitis 11 J Gastroenterol Hepatol. 1998. - №13 (7). - P.680-4.

56. Ninomiya T., Yoon S., Nagano H. et al. Significance of serum matrix metalloproteinases and their inhibitors on the antifibrogenetic effect of interferon-alfa in chronic hepatitis C patients // Intervirology. 2001. - №44(4). - P.227-31.

57. Patel K., Lajoie A., Heaton S. et al. Clinical use of hyaluronic acid as a predictor of fibrosis change in hepatitis C // J Gastroenterol Hepatol. 2003. - №18 (3). -P.253-257.

58. Plevris J.N., Haydon G.H., Simpson K.J. et al. Serum hyaluronan -a non-invasive test for diagnosing liver cirrhosis // J Gastroenterol Hepatol. 2000. - №12 (10). -P.1121-7.

59. Pohl A., Behling C., Oliver D. et al. Serum aminotransferase levels and platelet counts as predictors of degree of fibrosis in chronic hepatitis C virus infection // J Gastroenterol. 2001. - №96 (11). - P3142-6.

60. Poli G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress // Mol Aspects Med. -2000.-№21 (3). P.49-98.

61. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L. et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C //Hepatology. 2000. - №31 (4). - P.828-33.

62. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups // Lancet. 1997. - №22; 349 (9055). - P825-32.

63. Poynard T., Imbert-Bismut F., Ratziu V. et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus: longitudinal validation in a randomized trial // J Viral Hepat. 2002. - №9 (2). - P. 128-33.

64. Poynard T., Ratziu V., Benmanov Y. et al. Fibrosis in patients with Chronic Hepatitis C: Delection and Siqnificfnce // Seminars in liver Disease. 2000. -V.20. -№1. - P.47-54.

65. Regev A., Berho M., Jeffers L.J. et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection // J Gastroenterol. 2002. -№97 (10). - P.2614-8.

66. Romagnuolo J., Jhangri G.S., Jewell L.D., Bain Y.G. Predicting the liver histology in chronic hepatitis C: how good is the clinician? // J Gastroenterol. 2001. - №96 (11). - P.3165-74.

67. Soresi M., Bascone F., Agate V. et al. Serum variations of 2 markers of fibrogenesis in chronic hepatitis C treated with alpha interferon // Recenti Prog Med. 1997.-№88 (2). - P.73-6.

68. Tran A., Hastier P., Barjoan E.M. et al. Non invasive prediction of severe fibrosis in patients alcoholic liver disease // Gastroenterol Clin Biol. 2000. - №24. - P.626-630.

69. Ueno T., Ide T., Hashimoto O. et al. Long-term follow-up of interferon-treated chronic hepatitis C and serum hepatic fibrosis Markers // Hepatogastroenterology. -2001. №48 (40). - P. 1124-8.

70. Verbaan H., Bondeson L., Eriksson S. Non-invasive assessment of inflammatory activity and fibrosis (grade and stage) in chronic hepatitis C infection // Scand J Gastroenterol. 1997. - №32 (5). - P.494-9.

71. Wang T, Wang B, Liu X. Correlation of serum markers with fibrosis staging in chronic viral hepatitis // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 1998. - 27 (3)k> P.185-90.

72. Wollschlaeger S., Wunderer J., Kullig U. et al. Liver biopsi An avoidable procedure? // Falk Simposium 138. XII Falk liver week 2003 (Part III). - Hepatology. -Oct. 2003.-P.124.

73. Wong V.S., Baglin T., Beacham E. et al. The role for liver biopsy in haemophiliacs infected with the hepatitis C virus // J Haematol. 1997. - №97 (2). -P.343-7.

74. Wong V.S., Hughes V., Trull A. et al. Serum hyaluronic acid is a useful marker of liver fibrosis in chronic hepatitis C virus infection // J Viral Hepat. 1998. - №11 (3). -P. 187-92.

75. Wu J.5 Zern M.A. Hepatic stellate cells: a target for the treatment of liver fibrosis // J Gastroenterol. 2000. - 35 (9). - P.665-72.

76. Yagura M., Murai S., Kojima H. et al. Changes of liver fibrosis in chronic hepatitis C patients with no response to interferon-alpha therapy: including quantitative assessment by a morphometric method // J Gastroenterol. 2000. - №35 (2). - P. 105-11.

77. Yamada M., Fukuda Y., Nakano I. et al. Serum Hyaluronan as a Marker of Liver Fibrosis in Hemophiliacs with Hepatitis C Virus -Associated Chronic Liver Disease // Acta Haematol. 1998. - 99. - P.212-16.

78. Znoiko O., Yuschuk N. Invasive and non invasive monitoring of hepatitis C virus - induced liver fibrosis: alternatives or complements? // Current Pharmaceutical Biotechnology. - 2003. - №4. - P. 195-209.