Детекция, мониторинг и лечение минимальной резидуальной болезни при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Шуравина, Елена Николаевна

• Шуравина, Елена Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шуравина, Елена Николаевна

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика больных.

2.2 Методы исследования.

2.3. Статистический анализ полученных данных.

2.4. Основные понятия.

Глава 3. Результаты и их обсуждение.

3.1. Результаты первичного обследования больных.

3.2. Поддерживающая терапия.

3.3. Мониторинг минимальной остаточной болезни.

3.4. Лечение молекулярных рецидивов.

3.5. Методические рекомендации по мониторингу минимальной остаточной болезни.

3.6. Описание случаев.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Детекция, мониторинг и лечение минимальной резидуальной болезни при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)»

Актуальность проблемы.

Необходимость применения в терапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) полостью транс-ретиноевой кислоты (АТ1ЧА) в сочетании с цитостатическими препаратами является неоспоримым фактом. Применение АТКА кардинальным образом изменило результаты лечения этого самого неблагоприятного варианта острого лейкоза, вдвое - с 35% до 70% - увеличив число больных, переживающих 5 лет без рецидива. Известно, что острый промиелоцитарный лейкоз необходимо лечить интенсивно как в период индукции/консолидации, так и во время проведения поддерживающей терапии, минимум до двух лет от момента достижения полной ремиссии. Но остается открытым вопрос о разработке дифференцированного подхода к терапии острого промиелоцитарного лейкоза в зависимости от исходных факторов риска основного заболевания, а также от обнаружения генетических маркеров минимальной остаточной болезни (МОБ) на разных этапах лечения.

Хотя взаимосвязь между проявлением молекулярного рецидива и последующим развитием гематологического рецидива доказана, до настоящего времени нет четких критериев молекулярного рецидива, нет алгоритма мониторинга химерного онкогена РМЫЗДРа в период ремиссии и не разработаны методы лечения молекулярного рецидива острого промиелоцитарного лейкоза. Предложено несколько методов лечения рецидива ОПЛ: монотерапия АЛЧА, сочетание химиотерапии и АЛЗД. В клинике ГНЦ РАМН был разработан новый протокол, включающий трехдневные курсы интерферона-альфа (ИНФ) и АТКА. По предварительным данным этот вид лечения позволяет индуцировать молекулярную ремиссию и поддерживать как гематологическую, так и молекулярную ремиссию у больных острым промиелоцитарным лейкозом.

Таким образом, несмотря на высокую эффективность современного лечения, можно полагать, что планомерный молекулярный мониторинг МОБ и своевременное терапевтическое воздействие в период молекулярного рецидива позволит еще в большей мере улучшить общие результаты терапии ОПЛ.

Цель исследования.

Разработать программу дифференцированной терапии острого промиелоцитарного лейкоза на основе молекулярно-биологического мониторинга экспрессии химерного онкогена РМ1/КАРа.

Задачи исследования.

1. Определить частоту выявления вариантов химерного онкогена РМивдРа при остром промиелоцитарном лейкозе, оценить их взаимосвязь с клинико-лабораторными характеристиками заболевания и эффективностью терапии.

2. Установить частоту достижения гематологической и молекулярной ремиссий при использовании различных программ химиотерапии и оценить долгосрочные результаты лечения.

3. Провести динамическое исследование химерного онкогена РМивдРа во время выполнения поддерживающей терапии по различным программам и определить наиболее эффективный способ контроля минимальной резидуальной болезни.

4. Разработать алгоритм молекулярно-генетического обследования больных ОПЛ, определить оптимальную частоту выполнения исследований химерного онкогена РМ1/ВДРа, разработать критерии диагностики молекулярного рецидива.

5. Определить информативность исследований химерного транскрипта РМ1/РАРа в образцах периферической крови и костного мозга на различных этапах терапии ОПЛ.

6. Разработать методы лечения молекулярных рецидивов в зависимости от времени их возникновения.

Научная новизна.

На основании молекулярно-биологических исследований создана программа дифференцированной терапии минимальной остаточной болезни острого промиелоцитарного лейкоза. Определены четкие критерии молекулярного рецидива и разработана программа его лечения.

Практическая ценность.

Разработаны протоколы терапии острого промиелоцитарного лейкоза с учетом молекулярно-биологического мониторирования минимальной остаточной болезни. Разработан алгоритм мониторинга химерного онкогена РМ1-КАРа у больных, находящихся на поддерживающей терапии, и предложена схема лечения молекулярного рецидива острого промиелоцитарного лейкоза.

Положения, выносимые на защиту.

1. Экспрессия химерного онкогена РМ1/РАРа у больных с морфологически и цитохимически доказанным острым промиелоцитарным лейкозом в дебюте заболевания обнаруживается у 94,5%.

2. У всех больных острым промиелоцитарным лейкозм, которым выполняется программная химиотерапия, достигается полная клинико-гематологическая ремиссия после 1 курса химиотерапии. Молекулярная ремиссия констатируется у 70% больных после 1 курса химиотерапии и у всех больных после 3 курса химиотерапии.

3. Эффективность поддерживающего лечения только цитостатическими препаратами и цитостатическими препаратами в сочетании с АТГЗА одинакова, а эффективность биологической терапии АТ[ЗД в сочетании с интерфероном - альфа недостаточна.

4. Молекулярные рецидивы - вероятные или доказанные - выявляются в период поддерживающей терапии в среднем на 2 месяца раньше гематологического.

5. Разработана программа оптимальных сроков мониторинга минимальной остаточной болезни и лечения молекулярных рецидивов острого промиелоцитарного лейкоза.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Шуравина, Елена Николаевна

Выводы:

1. Химерный онкоген РМЫЧАРа методом обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции выявляется у 94,5% больных с морфологически и цитохимически доказанным острым промиелоцитарным лейкозом, при этом Ьсг 1/2 вариант транскрипта определяется у 45%, а Ьсг 3 вариант - у 55% больных. Вариант химерного транскрипта не влияет на частоту достижения полной ремиссии, молекулярной ремиссии, на показатели общей пятилетней и безрецидивной выживаемости больных ОПЛ.

2. Процент достижения полных ремиссий у больных ОПЛ, которым выполняется программная химиотерапия, выше, чем у больных, которым лечение осуществляется по модифицированным программам (93,1% и 76%, соответственно). Если полная ремиссия достигается, то пятилетняя безрецидивная выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии в обеих группах одинаковы - 75%, а общая пятилетняя выживаемость больных достоверно отличается (75% - первая группа и 45% - вторая группа).

3. Молекулярная ремиссия после первого индукционного курса достигается в среднем у 75% больных, после первого курса консолидации - у 95% и у всех - после второго курса консолидации. Безрецидивная выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии у больных, у которых молекулярная ремиссия констатируется после первого курса индукции, существенно не отличается от таковой у больных, у которых молекулярная ремиссия достигается после первого или второго курса консолидации (70% и 65%, соответственно).

4. Эффективность поддерживающего лечения только цитостатическими препаратами и цитостатическими препаратами в сочетании с АТВД одинакова: вероятность развития гематологического рецидива составляет 16,7% и 13,6%, соответственно. Напротив, эффективность биологической терапии АТРА в сочетании с интерфероном недостаточна - вероятность развития гематологических рецидивов составляет 50%.

5. Молекулярные рецидивы - вероятные или доказанные - выявляются в период поддерживающей терапии у 40,4% (19 из 47) больных в среднем на 2 месяца раньше гематологического. Изменение терапии при регистрации молекулярного рецидива достоверно уменьшает вероятность развития гематологического рецидива: с 36% до 0% (р=0,001). Гематологические рецидивы были зарегистрированы у 25% больных, у которых за весь период наблюдения молекулярные маркеры заболевания ни разу не выявлялись. Периодичность выполнения исследований у больных с молекулярными рецидивами и их отсутствием была 2-3 месяца, а для своевременной диагностики рецидивов исследования минимальной остаточной болезни во время лечения необходимо проводить один раз в 2 месяца.

6. При проведении мониторинга минимальной остаточной болезни наиболее информативным является исследование костного мозга, а не периферической крови. Так, при одномоментном исследовании химерный транскрипт РМЬ/РАКа не обнаружили в периферической крови ни у одного из 15 больных и выявили в костном мозге у 4 (26,6%) больных перед первым курсом консолидации и у 5 (35%) перед началом поддерживающей терапии.

Заключение.

Выявление генетического дефекта, лежащего в основе специфической для ОПЛ транслокации 1(15:17), внесло значительный вклад в понимание патогенеза и в современную терапию этого прежде фатального заболевания. Тем не менее, хотя диагностическое значение определения РМ1/РАРа не подвергается сомнению, представляется необходимым продолжить исследования, касающиеся значимости выявления химерного транскрипта в процессе терапии пациентов с ОПЛ. Систематическая оценка минимальной остаточной болезни должна помочь выделить группу больных с высоким риском развития рецидива, которым необходима интенсификация или модификация консолидирующей терапии (аутологичная, аллогенная трансплантация костного мозга). Важность применения высоких доз антрациклиновых антибиотиков на всех этапах терапии ОПЛ доказана, но остается неясным вопрос о необходимости применения других цитостатических препаратов, например, цитарабина. Не разработаны алгоритм мониторинга МОБ и оптимальная схема лечения остаточной болезни при ОПЛ. Особый интерес представляет использование биологических препаратов (интерферона-альфа и ретиноевой кислоты) в терапии минимальной популяции опухолевых клеток.

ОПЛ является в некотором роде первым среди тех заболеваний, в терапии которых используются препараты, направленные на модификацию онкогенных событий в клетке. Углубление наших знаний о механизме действия этих препаратов и о процессах генетической регуляции клеточной дифференцировки и пролиферации позволяет надеяться, что в недалеком будущем этот опыт может быть перенесен на другие опухолевые заболевания, способствуя разработке новых специфических молекулярных методов терапии.

Глава 2. Материалы и методы исследования. 2.1. Характеристика больных.

В настоящей работе приводятся результаты исследования аномального онкогена PML/RARa у больных острым промиелоцитарным лейкозом, которые наблюдались в клинике высокодозной химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга (руководитель отделения член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. В.Г.Савченко) Гематологического Научного Центра (директор - академик РАМН и РАН А.И.Воробьев) и были включены в многоцентровое рандомизированное исследование по лечению ОПЛ (протоколы ОПЛ 01.97-98, ОПЛ 06.01, пятидневный даунозом («5Д»)) за период 1997-2004 г.г.

Молекулярное исследование костного мозга и крови больных проводили в различные сроки: до начала лечения, в периоды индукции и консолидации, перед началом поддерживающей терапии, один раз в 2 месяца в период поддерживающей терапии и один раз в 3-4 месяца после прекращения лечения.

Все обследованные больные в зависимости от выполненной им программы химиотерапии были разделены на две основные группы. В I группу было включено 46 больных, которым проводили лечение по протоколам ОПЛ 01.97-98,06.01, в основе которых лежит стандартная программа «7+3» в сочетании с ATRA [10]. Во II группу было включено 30 больных, которым проводили лечение по разным программам (липосомальным даунозомом в течение пяти дней - протокол «5Д», протокол «AIDA» и программа «7+3+ATRA» в редуцированных дозах больным старше 55 лет) [10]. В качестве группы контроля были обследованы 13 здоровых доноров.

В таблице 1 (стр.39) представлены клинико-лабораторные данные больных на момент включения в наше исследование.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шуравина, Елена Николаевна, 2006 год

1. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Патогенез и лечение лейкозов. Москва. Медицина. 1976г: 75-81

2. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. 3-е издание, переработанное и дополненное. М.: Ньюдиамед, 2002. Том 1:175-210.

3. Маниатис Т. «Молекулярное клонирование», Москва «Мир» 1984, под реакцией акад. Баева А.А

4. Паровичникова Е.Н, Савченко В.Г., Клясова Г.А. Эффективность полностью транс-ретиноевой кислоты в терапии острых промиелоцитарных лейкозов: первые результаты многоцентрового исследования. Терапевтический архив, 1999, №7:20-24.

5. Пономарева Е.Д. Морфологическая, цитохимическая и клиническая характеристика острого лейкоза Москва. Медицина. 1973: 11-13.

6. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Лечение острых лейкозов. Москва, «МЕДпресс-информ» 2004: 14-50, 111-162.

7. Савченко В.Г, Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г. и др. Биологические особенности и лечение острого промиелоцитарного лейкоза, 1998, Терапевтический архив, №7: 5-11.

8. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г. Липосомальный даунорубицин и интерферон а в сочетании с полностью трансретиноевой кислотой- новая программа лечения острых промиелоцитарных лейкозов, 2002, Терапевтический архив, №7,11-18.

9. Савченко В.Г. , Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г. Программное лечение острых лейкозов. Москва, ИПФ «Фолиант», 2002:7-154.

10. Тереньтьева Э.И. и соавт. Атлас ультраструктуры клеток кроветворной ткани. Москва 1972:26.

11. Херрингтон С., Макги Дж. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. Пер. с англ. М.: Мир, 1999:91,375-376, 395-397.

12. Altucci L., Rossin A., Raffelsberger W. Retinoic acid-induced apoptosis in leukemia cells is mediated by paracrine action of tumor-selective death ligand TRAIL. Nat Med., 2001, 7, 680-686.

13. Benedetti L., Levin A.A., Cicchitano B.M. Characterization of the retinoid binding properties of the major fusion products present in acute promyelocytic leukemia cells, 1997, Blood 90,1175.

14. Borden K.L., Lally J.M., Martin S.R. In vivo and vitro characterization of the B1 and B2 zing-binding domains from the acute promyelocytic leukemia protooncoprotein PML. 1996, Proc Natl Acad Sci USA 93:1601.

15. Brinkman V, Geiger T., Alkan S. Interferon-alfa increases the frequency of interferon gamma-producing human CD4+ T-cell. J.Exp.Med. 1993, v 178, p 1655-63.

16. Broden K.L., Campbell Dwyer E.J., Salvato M.S. An arenavirus RING (zing-binding) protein binds the oncoprotein promyelocytic leukemia protein (PML) and relocates PML nuclear bodies to the cytoplasm. J Virol, 1998, 72:758.

17. Burnett A.K., Goldstone A., Gray R.G. All-transretinoic acid given concurrently with induction chemotherapy improves the outcome of APL: results of the UK MRC ATRA trial. Blood, 1997,Vol. 90, N10 (suppl 1), abstr. 1474.

18. Burnet A.K., Goldstone A.H., Stevens R.M.F. Randomised comparison of addition of autologous bonemarrow transplantation to intensive chemotherapy for acute myeloid leukemia in first remission: results of MRC AML 10 trial. Lancet, 1998;351:700-708.

19. Burnet A.K. Evaluating the contribution of allogeneic and autologous transplantation to the management of acute myeloid leukemia in adults. Cancer Chemother and Pharmacology 2001; 48 (supplm I): S53-S58.

20. Bustin S.A. Absolute quantification of mRNA using real-time reverse transcription polymerase chain reaction assays. J of Molec Endocrin, 2000;25:169-193.

21. Cassiant B., Zassadowski F., Balitrand N. Quantification of minimal residual disease acute promyelocytic leukemia patients with t(15;17) translocation using real-time RT-PCR. Leukemia 2000,14:324-328.

22. Castagne S., Chomienne C., Daniel M.T. All-trans retinoic acid as a diferentiation therapy for acute promyelocytic leukemia. Clinical results. Blood 1990, 76,1704-09.

23. Chambon P. A decade of molecular biology of retinoic acid receptors. Faseb J. 1996, 10, 940-954.

24. Chang K.S., Stass S.A., Chu D.T. Characterization of a fusion cDNA (RARA/myl) transcribed from the t(15;17) translocation breakpoint in APL. 1992. Mol Cell Biol 12:800.

25. Chambón P. A decade of molecular biology of retinoic acid receptors. 1996, FASEB J, 10: 940.

26. Chen J.D., Evans R.M. A transcriptional co-repressor that interacts with nuclear hormone receptors. 1995, Nature 377:454.

27. Chen H., Lin R.J., Schiltz R.L., Chakravarti D. Nuclear receptor coactivator ACTR is a novel histone acetyltransferase and forms a multimetric activation complex with P/CAF and CBP/p300.1997, Cell 90:569.

28. Chen Z.X., Xue Y.Q., Zhang'R.I. A clinical and experimental study on all-trans retinoic acid treatedet acute promyelocytic leukemia patients. Blood, 1991 : 78, 1413 1419.

29. Cheng G.X., Zhu X.H., Men X.Q. Distinct leukemia phenotypes in transgenic mice and different corepressor interactions generated by promyelocytic leukemiavariant fusion genes PLZF- RARa and NPM-RARa. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96, 6318-6323.

30. Chin D.Y., Chumakov A.M., Park D.J. Modulation of mRNA expression of a novel human myeloid-selective CCAAT/enhancer binding protein gene (C/EBPepsilon). Blood, 1997, 90, 2987-2994.

31. Degos LM Domberet H., Chomienne C. All-trans retinoic acid is a differentiating agent in the treatment of acute promyelocytic leukemia. 1995, Blood, 85, 2643-53.

32. Degos L. The history of Acute Promyelocytic Leukemia. British. J. Haemat, 2003, 122, 539-553.

33. Degos L., Chomienne C., Daniel M.T. Treatment of first relapse in acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid , Lancet 1990, 336:1440-1441.

34. Diverio D., Pandolfi P.P., Biondi A. Absence of reverse transcription-polymerase chain reaction detectable residual disease in patients with acute promyelocytic leukemia in long-term remission. Blood 1993, 82:3556-3559.

35. Dongen van J., Macintyre E.A., Garbet J.A. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberration in acute leukemia for detection of minimal residual disease. 1999, Leukemia, 13,1901-1908.

36. Duck J.A., Maul G.G., Miller Jr. A novel macromolecular structure is a target of the promyelocyte retinoic acid receptor oncoprotein. Cell, 1994, 76, 333-343.

37. Estey E.H, Giles F.J, Kantarjian H. Molecular remissions induced by liposomal-encapsulated all-transretinoic acid in newly diagnosed acute promyecytic leukemia. Blood, 1999, 94:2230-2235.

38. Fagioli M., Alcalay M., Pandolfi P.P. Alternative splicing of PML transcripts predicts coexpression of several carboxy-terminally different protein isoforms. 1992. Oncogene 7:1083.

39. Fenaux P., Castaigne S., Dombert H., All-trans retinoic acid followed by intensive chemotherapy gives a high complete,remission rate and may prolong remissions in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. 1992, Blood,80, 2176-81.

40. Fenaux P., Le Deley M.C., Castaigne S. Effect all-trans retinoic acid in newlly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Results of a multicenter randomized trial. 1993, Blood,82, 3241-49.

41. Fenaux P., Wattel E., Archimbaud E. Prolonged follow up confirms that all trans retinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy reduces the risk of relapses in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. 1994, Blood,84, 666-67.

42. Fenaux P., Chastang C., Chevret S. A randomized comparison of all-trans retinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. 1999, Blood, 94,1192-1200:

43. Freemont P.S. The RING finger of a novel protein sequece motif related to the zing finger. 1993, Ann NY Acad Sci 684:174.

44. Gabert J., Bellard N., Bi W. European stanrdardization and quality control program of real time quantitative RT-PCR analysis of fusion gene transcripts for minimal residual disease detection in leukemia patients. Blood 2000; 96 (suppl l):311a (abstr).

45. Gallagher R.E., Kim S.H., Warrell R.P. Multiple relapses and courses of all-trans retinoic acid (RA) therapy in acute promyelocytic leukemia (APL) associated with frequent base substitutions in the PML-RARa fusion gene. 1997, Blood 90, 1656.

46. Gene Bank, accession number NM 000964, NM 033238.

47. Grignani F., Fagioli M., Alcalay M. Acute promyelocytic leukemia: from genetics to treatment. 1994, Blood 83:10.

48. Grignani F., Testa U., Rogaia D. Effects on differentiation by the promyelocytic leukemia PML/RARa protein depend on the fusion of the PML protein dimerization and RARa DNA binding domains. 1996. EMBO J 15:4949.

49. Grimwade D. The significance of minimal residual disease in patients with t(15;17). Best Practice and Research Clinical Haematology. Vol 15, N15: 137-158 2002.

50. Grimwade D, Enver T. Acute promyelocytic leukemia: where does it stem from? Leukemia. 2004. v 18:375-384. .

51. Grimwade D, Gorman P, Duprez E. Characterization of cryptic rearrangements and variant translocations in acute promyelocytic leukemia. 1997, Blood, 90,4876.

52. Grimwade D. The pathogenesis of acute promyelocytic leukemia: evaluation of the role ofmolecular diagnosis and monitoring in the management of the disease. British. J. Haemat., 1999. 106:591-613.

53. Grimwade D., Walker H., Oliver F. What happens subsequently in AML when cytogenetic abnormalities persist at bone marrow harvest? Results of the 10th UK MRC AML trial. Bone Marrow Transplantation. 1997. 19: 1117-1123.

54. Grimwade D., Diverio D., Harrison G. Detection of minimal residual disease (MRD) in APL by 'real-time' RT-PCR: analysis of cases entered into the UK MRC ATRA trial. Blood 1999; 94 (suppl l):625a (abstr).

55. Gudas L.J. Retinoids and vertebrate development. 1994, J. Biol. Chem. 269:153 99.

56. Guglielmi C., Martelli M.P., Diverio D. Immunophenotype of adult and childhood acute promyelocytic leukemia:correlation with morphology, type of PML gene breakpoint and clinical outcome: a cooperative Italian study on 196 cases. 1998, BJH, 102:1035.

57. Guidez F., Huang W., Tong J.H. Poor response to all-trans retinoic acid therapy in t(11;17) PLZF- RARa patient. Leukemia,1994, 8, 312-317.

58. Guidez F., Ivins S., Zhu J. Reduced retinoic acid-sensities of nuclear receptor corepressor binding to PML- and PLZF- RARa underlie molecular pathogenesis and treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood, 1998,91, 2634-2642.

59. He L.Z., Guidez F., Tribioli C. Distinct interactions of PML-RARa and PLZF- RARa with corepressors determine differential resposes to RA in APL. Nat Genet 1998,18, 126-135.

60. Head D., Kopecky K. J., Weick J. Effect of aggressive daunomycin therapy on survival in acute promyelocytic leukemia. 1995, Blood, Vol. 86, N5. P. 1717-1728.

61. Hillestad L. Acute Promyelocitic Leukemia. Acta Med Scand. 1957: 159,189 -194.

62. Hiorns L.R., Min T., Swansbury G.J. Interstitial insertion of retinoic acid receptor-a gene in acute promyelocytic leukemia with normal chromosomes 15 and 17. 1994. Blood, 83, 2946.

63. Hochhaus A., Weisser A., La Rosee P. Detection and quantification of residual disease in chronic myelogenouse leukemia" Leukemia 2000,14:998-1005.

64. Huang W.,Sun G-L., Li X-S. Acute promyelocytic leukemia:Clinical relevance of two major PML/RARa isoforms and detection of minimal residual disease by retro-transcriptase/polymerase chain reaction to detect relapse.1993, Blood 82,1264;151.

65. Kelly L.M., Yu J.C., Boulton C.L. CT53518, a novel selective FLT3 antagonist for the treatment of acute myelogenous leukemia (Cell 2002 AML). Cancer, 1, 421-432.

66. Kitareewan S., Pitha-Rowe I., Sekula B. UBE1L is a retinoid target that triggers PML/RARa degradation and apoptosis in acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99, 3806-3811.

67. Lanotte M., Martin-Thouvenin V., Najman S. NB4, a maturation inducible cell line with t(15;17) marker isolated from a human acute promyelocytic leukemia (M3). Blood 1991, 77, 1080-1086.

68. Le X.F., Yang P., Chang K.S. Analysis of the growth and transformation supressor domains of promyelocytic leukemia gene, PML. J Biol Chem. 1996.271 ;130.

69. Lengerfelder E., Saussele S., Haferlach T. Low relapse rate after intensified induction therapy includinghigh-dose ARA-C and all-transretinoic acid in patients with acute promyelocytic leukemia. Ibid abstr 3188.

70. Lin R.J., Evans R.M. Acquisition of oncogenic potential by FIAR chimeras in acute promyelocytic leukemia through formation of homodimers. Mol Cell 2000, 5:821-830.

71. Liu T.X., Zhang J.W., Tao J. Gene expression networks underlying retinoic acid-induced differentiation of acute promyelocytic leukemia cells. Blood 2000, 96, 1496-1504.

72. Lo Coco F., Diverio D., Falini B. Genetic Diagnosis and Molecular Monitoring in the Management of Acute Promyelocytic Leukemia. Blood, 1999; 94; 1; 12-22.

73. Malakhova O.A., Yan M., Malakhov M.P. Protein ISGylation modulates the JAK-STAT signaling pathway. Genes Dev ,2003,17,455-460.

74. Mandelli F., Diverio D., Awisati G. Molecular remission in PML//RARa-positive acute promyelocytic leukemia by combined all-trans retinoic acid and idarubicin (AIDA) therapy. Blood 1997;90:1014-1021.

75. Mark M., Ghyselink N.B., Wendling O. A genetic dissection of the retinoid signalling pathway in the mouse. Proc. Nutr Soc 1999, 58, 609-613.

76. Maslak P., Wilson H. Miller, Heller G. CD2 expression and PML/RARa transcripts in acute promyelocyte leukemia, Blood, 1993, 81,1666.

77. Melnick A., Licht J.D. Deconstructing a disease: RARa, its fusion partners, and their roles in the patogénesis of APL. 1999, Blood,Vol 93, No 10:3167-3215.

78. Mohty M., Jarrossay D., Lafage-Pochitaloff M. Circulating blood dendritic cell form myeloid leukemia patients display quantitative and cytogenetic abnormalities as well as functional impairment, Blood 2001, v 98, N 13, pp 3750-3756.

79. Nason-Burchenal K., Allopenna J., Begue A. Targeting of PML/RARa is lethal to retinoic acid-resistant promyelocytic leukemia cells. Blood 1998, 92 ,1758-1767.

80. Nason-Burchenal K., Maerz W., Albanell J. Common defects of different retinoic acid resistant promyelocytic leukemia cells are persistent telomerase activity and nuclear body disorganization. Differentiation 1997, 61, 321-331.

81. Pelicano L., Li F., Chelbi-Alix M.K. Oncogene 1997 v 15 N19 pp2349-59; S.Matikainen, T.Ronni, A.Lehtonen et al. Cel Growth Differ. 1997 v 8 (6) pp 687-698.

82. Perlmann T., Umesono K., Rangarajan P.N. Two distinct dimerization interfases differetially modulate target gene specificity of nuclear hormone receptors. 1996, Mol. Endocrinol 10:958.

83. Pitha-Rowe I., Petty W.J., Kitareewan S. Retinoid target genes in acute promyelocytic leukemia. Leukemia 2003,17, 1723-173.

84. Pollock J.L., Westervelt P., Kurichety A.K. A bcr-3 isoform of RARa-PML potentiates the development of PML-RARa-driven acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96 15103-15108.

85. Quignon F., De Bels F., Koken M. PML induces a novel caspase-independent death process. Nat Genet 1998, 20:259-265.

86. Reuben JM, BN. Lee, H. Johnson et al Cancer Immunol Immunother 2000 v 49 N 3 pp 165-72.

87. Rusiniak M.E., Yu M., Ross D.T. Indentification of B94 (TNFAIP2) as a potential retinoic acid target gene in acute promyelocytic leukemia. Cancer Res 2000, 60,1824-1829.

88. Santillana S. Abstract book. Joint International Congress on APL and differentiation therapy. 2001, 33, P2.14.

89. Sanz M.A., Martin G., Barragan E. Risk -adapted treatment of acute promyelocytic leukemia: results of the Spanish PETHEMA trials using ATRA and anthracycline-based chemotherapy. Blood 2001, 98(11): abstr. 3187.

90. Saurin A., Borden K„ Boddy M. Does this have a familiar RING? 1996, Trends Biochem Sci 21:208.

91. Shen Z-X, Chen G-Q, Ni J-H Use of arsenic trioxide (AS2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood, 1997: 89, 9: 3354-3360.

92. Snell V., Clodi K., Zhao S. Activity of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in Haematological malignancies. Br. J. Haematol., 1997,99, 618-623.

93. Soignet S.L., Maslak P., Wang Z-G Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. New Engl. J. Med. 1998: 339, 1341-1348.

94. Tallman M. S., Andersen J.W., Schiffer C.A. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. New Engl J Med.1997.Vol. 337,1021-102.

95. Tamayo P., Slomin D., Mesirov J. Interpreting patterns of gene expression with self-organizing maps: methods and application to hematopoietic differentiation" Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96, 2907-2912.

96. Thomas X., Dombret H., Cordonnier C. Treatment of relapsing acute promyelocytic leukemia by all-trans retinoic acid followed by timed sequential chemotherapy and stem cell transplantation. Leukemia. 2000. 14:1006-1013.

97. Tobal K., Moore H., Macheta M. Monitoring minimal residual disease and predicting relapse in APL by quantitating PML-RARa transcripts with a sensitive competitive RT-PCR method. Leukemia 2001;15:1060-1065.

98. Truong B.T., LeeY.J., Lodie T.A. CCAAT/enhancer binding proteins repress the leukemic phenotype of acute myeloid leukemia. Blood, 2003, 101, 1141-1148.

99. Umesono K., Murakami K.K., Thompson C.C. Direct repeats as selective response elements for the thyroid hormone, retinoic acid, and vitamin D3 receptors. 1991, Cell 65:1255.

100. Vahdat et al, 1995, Blood 84, 3843.

101. Wang Z.G., Ruggero D., Ronchetti S. PML is essential for multiple appoptotic pathways. Nat Genet 1998, 20:266-272.

102. Warrell R.P., H de The, Wang Z.Y., Degos L. Acute Promyelocyte Leukemia, New Engl. J. Med. 1993,V 329, №3, 177-189.

103. Warrell R.P. Jr., Frankel SR., Miller JrWH Differentiation therapy of acute promyelocytic leukemia with tretinoin (all-trans retinoic acid). N. Eng. J. Med, 1991, 324 :1385-1393.

104. Weisberg E., Boulton C., Kelly L.M. Inhibition of mutant FLT3 receptors in leukemia cells by the small molecule tyrosine kinase inhibitor PKC412. Cancer Cell 2002, 1,433-443.

105. Zechler C., Shen X.Q., Chambon P. Dimerization interfaces formed between the DNA binding domains determine the cooperative binding of RXR/RAR and RXR/TR heterodimers to DR5 and DR4 elements. 1994, EMBO J,13 :1414.9

106. Zile M.N. Function of vitamin A in vertebrate embryonic development. J. Nutr. 2001, 131: 705-708.