Деремоделирование сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью на фоне гипотензивной и кардиопротективной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор медицинских наук Хлебодаров, Федор Евгеньевич

• Хлебодаров, Федор Евгеньевич
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Хлебодаров, Федор Евгеньевич

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Артериальная гипертензия, распространенность, проблема эффективности лечения.

1.2. Сосудистый эндотелий и его дисфункция. Значение в патогенезе артериальной гипертонии.

1.3. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии.

1.4. Оксидативный стресс, его влияние на функцию эндотелия.

1.5. Методы коррекции эндотелиальной дисфункции.

1.6. Цитопротекторы. Опыт применения цитопротекторов в кардиологической практике.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Деремоделирование сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью на фоне гипотензивной и кардиопротективной терапии»

Эффективная коррекция артериальной гипертензии - наиболее актуальная задача современного здравоохранения в Российской Федерации и во всем мире. Высокое артериальное давление (АД), в настоящее время, является самым распространенным модифицируемым фактором риска, влияющим на величину сердечно-сосудистой смертности. Эпидемиологическая ситуация в России характеризуется широкой распространенностью гипертонической болезни, высоким уровнем инвалидности и смертности, «омоложением» заболевания. Обращает на себя внимание низкая эффективность лечения артериальной гипертонии: малая доля лиц с целевыми цифрами АД, высокая частота поражения органов-мишеней и развития ассоциированных клинических состояний [6, 103, 104]. Сложившаяся ситуация требует поиска новых подходов к лечению артериальной гипертонии.

Ключевую роль в патогенезе прогрессирования гипертонической болезни, поражения органов-мишеней и развитии осложнений играет ремоделирование сердца и сосудов. Существенное значение в начальной стадии ремоделирования имеет функциональное изменение сосудов, обусловленное эндотелиальной дисфункцией, характеризующейся дисбалансом между синтезом вазопрессорных и вазодилатирующих субстанций, снижением биодоступности последних, в частности, эндотелийзависимого фактора релаксации - оксида азота, играющего ведущую роль в реализации вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия. При этом происходит нарушение эндотелийзависимой дилатации сосудов, усиление процессов пролиферации с развитием ремоделирования сосудистой стенки и формированием ангиопатий. Кроме того, дисфункция сосудистого эндотелия существенно снижает эффективность гипотензивной терапии, усугубляет нарушение периферической и центральной гемодинамики, что является ключевым фактором формирования гипертонического сердца, включающего гипертрофию миокарда левого желудочка, его диастолическую и систолическую дисфункцию. В связи с этим, в настоящее время, коррекция дисфункции эндотелия считается важнейшей задачей лечения гипертонической болезни [15, 35, 85, 140].

Большое значение в развитии эндотелиальной дисфункции и последующего ремоделирования сердечно-сосудистой системы имеют процессы свободнорадикального окисления (СРО). Усиление СРО приводит к инактивации оксида азота, подавлению экспрессии эндотелиальной N0-синтазы, развитию вазоконстрикции, усилению адгезивных свойств эндотелия, апоптозу эндотелиальных клеток [35, 46, 89, 219, 234, 270].

В последнее время широкое распространение в кардиологической практике получили цитопротекторы мексикор (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат), милдронат (3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат) и триметазидин (1-[(2,3,4-триметоксифенил) метил] пиперазина дигидрохлорид). Фармакодинамика цитопротекторов связана с переключением энергообмена клетки с окисления жирных кислот на преимущественную утилизацию глюкозы - более выгодный, с точки зрения экономии кислорода, вариант метаболизма. С одной стороны, оптимизация клеточного энергообмена, сама по себе, способна оказать позитивное влияние на функцию эндотелия. С другой стороны, цитопротекторы обладают умеренными антиоксидантными свойствами, что может позволить уменьшить негативное воздействие оксидативного стресса на эндотелий сосудистой стенки [3, 75, 78, 112].

В литературных источниках имеются многочисленные сообщения об эффективном применении цитопротекторов в комплексном лечении гипертонической болезни. Использование цитопротекторов у больных с артериальной гипертензией оказывало позитивное влияние на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), эндотелиальную функцию, уровень

АД, суточный профиль артериального давления (СПАД), состояние сердца и сосудов [25, 29, 54, 74, 97, 129, 144]. Вместе с тем комплексного исследования влияния цитопротекторов мексикора, милдроната и триметазидина в сочетании с традиционной гипотензивной терапией на процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью не проводилось.

Учитывая, что процессы ремоделирования миокарда левого желудочка и сосудистой стенки сопровождаются нарушением энергетического обмена и активности реакций СРО, применение цитопротективных препаратов, позволяющих оптимизировать клеточный энергообмен и обладающих антиоксидантными свойствами, у больных гипертонической болезнью представляется оправданным. При этом многие эффекты гипотензивных средств непосредственно реализуются через систему оксида азота и связаны с функцией сосудистого эндотелия, которые у больных гипертонической болезнью также имеют ряд нарушений, а использование цитопротекторов, как свидетельствуют предварительные результаты, уменьшает проявление эндотелиальной дисфункции у лиц с сердечно-сосудистой патологией. Однако вопрос о возможности использования цитопротекторов у больных гипертонической болезнью для восстановления функции сосудистого эндотелия и вторичной профилактики ангиопатий остается открытым. До настоящего времени не проводились исследования по применению цитопротекторов для коррекции ремоделирования левого желудочка и улучшения внутрисердечной гемодинамики. Не изучены особенности действия цитопротективных средств у больных гипертонической болезнью в зависимости от характера гипотензивной терапии.

Среди препаратов, используемых в современной кардиологической практике с целью коррекции АД, одно из ведущих мест занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего- фермента (ИАПФ) и Р-адреноблокаторы. Гипотензивные эффекты ИАПФ, в значительной степени, обусловлены позитивным влиянием препаратов на эндотелиальные механизмы регуляции АД. Воздействие Р-адреноблокаторов на функцию эндотелия выражено незначительно [29, 39, 142, 180]. В связи с этим, можно ожидать неоднозначного влияния цитопротекторов на гипотензивную эффективность ИАПФ и р-адреноблокаторов.

Цель исследования: определить возможности оптимизации процессов деремоделирования отдельных органов-мишеней и повышения эффективности гипотензивной терапии p-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных гипертонической болезнью путем использования цитопротективных средств.

Задачи исследования

1. Оценить изменение параметров гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью при сочетанной терапии цитопротекторами с p-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

2. Исследовать состояние систолодиастолической функции миокарда левого желудочка на фоне цитопротективной и гипотензивной терапии р-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента при гипертонической болезни.

3. Установить характер изменения толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных гипертонической болезнью на фоне терапии цитопротекторами с P-адреноблокаторами или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

4. Выявить особенности воздействия цитопротекторов в сочетании с Р-адреноблокаторами либо ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на параметры эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией при гипертонической болезни.

5. Изучить влияние сочетанного применения цитопротекторов с р-адреноблокаторами или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на содержание в крови первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгатов и малонового диальдегида) у пациентов с гипертонической болезнью.

6. Определить влияние цитопротекторов на суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью, получающих терапию (3-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Научная новизна

В работе впервые решена научная проблема по повышению эффективности гипотензивной терапии и деремоделирования отдельных органов-мишеней с целью вторичной профилактики гипертонической болезни и ее осложнений, имеющая важное научно-практическое значение. Впервые проведена сравнительная оценка влияния основных цитопротекторов (мексикора, милдроната и триметазидина) при сочетанном применении с традиционной гипотензивной терапией [3-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы и механизмы дисфункции сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью. Установлено, что применение в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом цитопротекторов мексикора или милдроната способствует деремоделированию миокарда левого желудочка и сосудистой стенки, нормализации параметров внутрисердечной гемодинамики, эндотелиальной функции, процессов свободнорадикального окисления крови, суточного профиля артериального давления, что проявляется уменьшением индекса массы миокарда левого желудочка, времени изоволюмического расслабления левого желудочка, увеличением отношения максимальных скоростей трансмитрального потока в фазы раннего и позднего наполнения левого желудочка, возрастанием фракции выброса левого желудочка, снижением размеров комплекса интима-медиа общей сонной артерии, увеличением эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, уменьшением уровня продуктов перекисного окисления липидов крови, среднего уровня систолического и диастолического артериального давления, показателей нагрузки артериальным давлением. Показана большая эффективность мексикора, в сравнении с милдронатом, при его использовании в сочетании с эналаприлом у больных гипертонической болезнью. Выявлено, что выраженность процессов деремоделирования левого желудочка и восстановления его диастолической функции у больных гипертонической болезнью, получавших комбинированное лечение эналаприлом с мексикором или милдронатом, зависит от исходного типа ремоделирования левого желудочка: сочетанная терапия мексикором или милдронатом с эналаприлом при гипертонической болезни оказывает более выраженное воздействие на процессы деремоделирования миокарда левого желудочка и его диастолическую функцию у больных с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка. Установлено, что включение в терапию метопрололом мексикора или милдроната в меньшей степени, чем сочетанное применение мексикора или милдроната с эналаприлом, улучшает систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, состояние сосудистой стенки, параметры перекисного окисления липидов и не оказывает влияния на степень гипертрофии миокарда левого желудочка, эндотелиальную функцию, суточный профиль артериального давления. Доказано, что комбинированная терапия метопрололом и мексикором способствует более существенному снижению активности процессов свободнорадикального окисления в крови, чем использование метопролола и милдроната. Влияние мексикора и милдроната при сочетанном применении с метопрололом на деремоделирование сосудистой стенки и функциональное состояние миокарда левого желудочка равнозначно.

Практическая значимость

Впервые доказана целесообразность применения у больных с гипертонической болезнью в сочетании с (3-адреноблокатором метопрололом и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом цитопротекторов мексикора и милдроната. Показано, что использование мексикора и милдроната вместе с традиционной гипотензивной терапией метопрололом или эналаприлом позволяет повысить эффективность лечения, вторичной профилактики гипертонической болезни и ее осложнений. Включение мексикора или милдроната в терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с гипертонической болезнью способствует деремоделированию миокарда левого желудочка и сосудистой стенки, оказывает позитивное воздействие на систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, функцию эндотелия сосудистой стенки, суточный профиль артериального давления, снижает активность процессов перекисного окисления липидов. Установлено, что сочетанное применение мексикора или милдроната с эналаприлом более эффективно у больных с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка. Выявлено, что использование при гипертонической болезни в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента мексикора представляется более целесообразным, чем включение в терапию милдроната, учитывая их воздействие на систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, уровень продуктов перекисного окисления липидов крови, параметры суточного профиля артериального давления. Показано, что комбинированная терапия мексикором или милдронатом с метопрололом нормализует систолическую и диастолическую функцию миокарда.левого желудочка, состояние сосудистой стенки, способствует улучшению параметров, свободнорадикального окисления крови. Разработаны обоснованные практические рекомендации по применению цитопротекторов и оптимизации вторичной профилактики у больных гипертонической болезнью в зависимости от характера используемых основных гипотензивных средств.

Внедрение в практику

Результаты работы используются в практической деятельности Федерального государственного учреждения «397 Военный госпиталь Московского военного округа Министерства обороны Российской Федерации», Федерального государственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть УВД по Курской области», Федерального бюджетного учреждения «Центр медицинской и социальной реабилитации УФСИН России по Курской области», Государственного учреждения здравоохранения «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», Областного государственного учреждения здравоохранения «Орловская областная клиническая больница», Муниципального учреждения здравоохранения городского округа города Воронеж «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи №1», Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи» города Курска, Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница №1» города Курска.

Связь с планом НИР

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», номер государственной регистрации 0120.0710546.

Положения, выносимые на защиту

1. Включение в терапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом цитопротекторов мексикора или милдроната у больных гипертонической болезнью способствует регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка, коррекции его систолической и диастолической функции, деремоделированию сосудистой стенки, улучшению эндотелиальной функции, снижению активности процессов перекисного окисления липидов, коррекции суточного профиля артериального давления.

2. Применение при гипертонической болезни мексикора или милдроната в сочетании с Р-адреноблокатором метопрололом оказывает позитивное воздействие на деремоделирование сосудистой стенки, улучшает систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, нормализует параметры свободнорадикального окисления крови.

3. Сочетанная терапия эналаприлом и мексикором при гипертонической болезни в большей степени влияет на систолодиастолическую функцию миокарда левого желудочка, функцию эндотелия сосудистой стенки, активность перекисного окисления липидов, суточный профиль артериального давления, чем применение эналаприла и милдроната. Присоединение к терапии метопрололом мексикора при гипертонической болезни обеспечивает более эффективную коррекцию процессов свободнорадикального окисления крови, чем сочетанное использование метопролола и милдроната. Влияние мексикора и милдроната на систолодиастолическую функцию миокарда левого желудочка, состояние сосудистой стенки при их сочетанном применении с метопрололом выражено в равной степени.

4. Комбинированная терапия эналаприлом с мексикором или милдронатом при гипертонической болезни оказывает более существенное позитивное воздействие на процессы деремоделирования сосудистой стенки и внутрисердечную гемодинамику, активность перекисного окисления липидов, чем сочетанная терапия метопрололом с мексикором или милдронатом.

5. Влияние мексикора и милдроната при их сочетанном применении с эналаприлом на процессы деремоделирования миокарда левого желудочка и его диастолическую функцию у больных гипертонической болезнью с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка выражено в большей степени, чем у лиц с эксцентрической гипертрофией миокарда левого желудочка.

6. Использование в комплексной терапии гипертонической болезни триметазидина не оказывает влияния на систолодиастолическую функцию и степень деремоделирования левого желудочка, параметры эндотелиальной функции, но при его сочетанном применении с метопрололом приводит к уменьшению толщины комплекса интима-медиа.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 9 декабря 2009 года на совместном заседании кафедр терапевтического профиля Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Основные результаты работы были представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007 г.), IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009 г.), III национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2008 г.), Научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология» (Москва, 2010), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г.), 6-м Российском научном форуме «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов» (Москва, 2004 г.), V Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертензия и ее осложнения» (Волгоград, 2009 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний» (Белгород, 2009 г.), Московской городской научно-практической конференции «Новые возможности метаболической цитопротекции в терапии ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии» (Москва, 2005 г.), Межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ (Курск, 2009 г.), 71-й итоговой научной конференции молодых ученых и студентов (Курск, 2006 г.), Юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005 г), 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2004 г.), 69-й межвузовской конференции студентов и молодых ученых КГМУ (Курск, 2004 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 222 страницах машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 33 рисунками и 34 таблицами. Библиографический указатель включает 345 источников, из них 144 отечественных и 201 зарубежный.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Хлебодаров, Федор Евгеньевич

Выводы

1. Использование при гипертонической болезни мексикора (300 мг/сут) или милдроната (750 мг/сут) в сочетании с ингибитором ангиотензинпревра-щающего фермента эналаприлом (10-40 мг/сут) в течение 6 месяцев усиливает процессы деремоделирования миокарда левого желудочка, что проявляется в снижении индекса массы миокарда левого желудочка на 19,4% при лечении эналаприлом и мексикором и на 16,8% при сочетанном применении эналаприла и милдроната, в то время как при терапии эналаприлом в сочетании с триметазидином степень регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка (на 10,4%) достоверно не отличается от таковой при монотерапии эналаприлом (на 10,6%). Мексикор, милдронат и триметазидин не оказывают влияния на характер изменения индекса массы миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью при их сочетанном применении в течение 6 месяцев с метопрололом (50-100 мг/сут).

2. Применение при гипертонической болезни мексикора или милдроната в сочетании с эналаприлом в течение 6 месяцев в большей степени улучшает параметры систолодиастолической функции миокарда левого желудочка (уменьшение времени изоволюмического расслабления левого желудочка на 19,6%, увеличение отношения E/A на 58,5%, фракции выброса левого желудочка на 9,5% при лечении эналаприлом и мексикором и, соответственно, на 15,8%, 49,2%, 6,3% при терапии эналаприлом и милдронатом), чем монотерапия эналаприлом (на 10,5%, 24,3%, 3,9%, соответственно). Положительные эффекты мексикора при сочетанном применении с эналаприлом в отношении систолодиастолической функции миокарда левого желудочка выражены в большей степени, чем при использовании милдроната.

Включение мексикора или милдроната в течение 6 месяцев в терапию гипертонической болезни метопрололом приводит к однонаправленным, но менее выраженным сдвигам систолодиастолической функции левого желудочка, в частности, уменьшению времени изоволюмического расслабления левого желудочка на 15,4%, увеличению отношения E/A на 33,1%, фракции выброса левого желудочка на 6,6% при сочетанном применении метопролола и мексикора и, соответственно, на 13,5%, 31,3%, 5,9% при использовании метопролола и милдроната. Позитивное воздействие мексикора и милдроната на параметры систолодиастолической функции миокарда левого желудочка выражены в большей степени при сочетанном применении с эналаприлом, чем с метопрололом. Триметазидин в составе комбинированной терапии с эналаприлом или метопрололом не оказывает влияния на систолодиастолическую функцию миокарда левого желудочка.

3. Применение мексикора и милдроната в сочетании с эналаприлом в течение 6 месяцев у больных гипертонической болезнью с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка оказывает более выраженное позитивное воздействие на процессы деремоделирования левого желудочка (уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, соответственно, на 22,1% и 19,4%) и его диастолическую функцию (увеличение отношения E/A, соответственно, на 68,0% и 59,4%), чем у пациентов с эксцентрической гипертрофией миокарда левого желудочка (уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, соответственно, на 16,7% и 14,8%, увеличение отношения E/A, соответственно, на 51,5% и 39,6%).

4. Комбинированная терапия эналаприлом в сочетании с мексикором или милдронатом в течение 6 месяцев оказывает более существенное влияние на процессы деремоделирования сосудистой стенки при гипертонической болезни (уменьшение толщины комплекса интима-медиа на 18,0% при использовании эналаприла и мексикора и на 16,8% при лечении эналаприлом и милдронатом), в сравнении с сочетанной терапией эналаприлом и триметазидином (на 9,5%) или монотерапией эналаприлом (на 9,7%). Комбинированное лечение метопрололом с мексикором, милдронатом и' триметазидином в течение 6 месяцев ускоряет процессы деремоделирования сосудистой стенки при гипертонической болезни (уменьшение толщины комплекса интима-медиа, соответственно, на 5,8%, 5,2%, 7,8%). Влияние мексикора и милдроната в сочетании с эналаприлом на толщину комплекса интима-медиа выражено в большей степени, чем при комбинированном лечении цитопротекторами с метопрололом.

5. Включение в гипотензивную терапию эналаприлом мексикора или милдроната в течение 6 месяцев способствует более выраженной и быстрой коррекции эндотелиальной дисфункции (увеличение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в 2,73 раза при лечении эналаприлом и мексикором и в 2,40 раза при использовании эналаприла и милдроната), чем использование эналаприла с триметазидином или только эналаприла (в 2,01 раза ив 1,98 раза, соответственно). Мексикор при сочетанном применении с эналаприлом оказывает более выраженное позитивное влияние на функцию эндотелия сосудистой стенки, чем милдронат. Применение мексикора, милдроната или триметазидина у больных гипертонической болезнью, получающих терапию метопрололом, не сопровождается изменением эндотелиальной функции.

6. Комбинированная терапия мексикором или милдронатом с эналаприлом в течение 6 месяцев оказывает более существенное позитивное воздействие на процессы перекисного окисления липидов сыворотки крови, характеризующееся уменьшением уровня диеновых коньюгатов на 60,9% при лечении эналаприлом с мексикором и на 38,2% при использовании эналаприла с милдронатом, чем сочетанное применение эналаприла с триметазидином (на 21,2%) и монотерапия эналаприлом (на 19^5%). Комбинированное лечение метопрололом с мексикором и милдронатом в меньшей степени влияет на процессы свободнорадикального окисления крови, снижая уровень диеновых коньюгатов, соответственно, на 48,4% и 24,7%. Воздействие мексикора в составе комбинированной терапии с эналаприлом или метопрололом на большинство параметров перекисного окисления липидов выражено в большей степени, чем милдроната. Монотерапия метопрололом и сочетанное лечение метопрололом с триметазидином не оказывают влияния на активность процессов свободнорадикального окисления крови.

7. Комбинированная терапия гипертонической болезни эналаприлом с мексикором или милдронатом в течение 6 месяцев способствует более выраженной коррекции суточного профиля артериального давления (уменьшение среднесистолического и среднедиастолического артериального давления, индексов времени и площади систолического и диастолического артериального давления), чем лечение эналаприлом с триметазидином или только эналаприлом. Позитивные эффекты мексикора в отношении параметров суточного профиля артериального давления выражены в большей степени, чем милдроната. Включение в терапию метопрололом мексикора, милдроната и триметазидина не оказывает влияния на суточный профиль артериального давления.

Практические рекомендации

1. При гипертонической болезни терапию р-адреноблокаторами (метопролол) и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл) целесообразно сочетать с мексикором по 100 мг три раза в сутки или милдронатом по 250 мг три раза в сутки перорально в течение не менее 6 месяцев с проведением повторных курсов через 2-3 месяца после отмены.

2. Использование у больных гипертонической болезнью цитопротекторов мексикора либо милдроната в сочетании с эналаприлом позволяет улучшить систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, ускорить деремоделирование миокарда левого желудочка и сосудистой стенки, восстановление вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия, нормализацию суточного профиля артериального давления, уменьшить проявление хронического оксидативного стресса. Мексикор оказывает более выраженное позитивное влияние на эффективность эналаприла при гипертонической болезни, чем милдронат.

3. При назначении цитопротекторов мексикора и милдроната у больных, получающих гипотензивную терапию р-адреноблокаторами или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, следует учитывать, что:

• Эффективность цитопротекторов мексикора и милдроната у больных гипертонической болезнью при их сочетанном применении с метопрололом выражена в меньшей степени, чем в составе комбинированной терапии с эналаприлом, за счет отсутствия влияния на процессы деремоделирования миокарда левого желудочка, эндотелиальную функцию, суточный профиль артериального давления и менее значительного воздействия на систолодиастолическую функцию миокарда левого желудочка, состояние сосудистой стенки, активность процессов перекисного окисления липидов. Включение мексикора в терапию метопрололом у пациентов с гипертонической болезнью способствует более эффективной коррекции процессов свободнорадикального окисления крови, чем использование милдроната. Влияние мексикора и милдроната при сочетанном применении с метопрололом у больных гипертонической болезнью на внутрисердечную гемодинамику и состояние сосудистой стенки выражено в равной степени.

• Сочетанная терапия мексикором или милдронатом с эналаприлом при гипертонической болезни оказывает более выраженное воздействие на процессы деремоделирования миокарда левого желудочка и его диастолическую функцию у больных с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка, чем у пациентов с эксцентрической гипертрофией миокарда левого желудочка.

• Позитивное влияние мексикора и милдроната на эффективность эналаприла и метопролола при гипертонической болезни сохраняется в течение двух месяцев после отмены цитопротекторов. Эффекты последействия в большей степени выражены у мексикора.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Хлебодаров, Федор Евгеньевич, 2010 год

1. Агеев, Ф.Т. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца / Ф.Т. Агеев, А.Г. Овчинников // Сердечная недостаточность. 2002. - №3. - С. 190-195.

2. Антиоксиданты в терапии острого инфаркта миокарда и гипертонического криза / А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, С.А. Бойцов и др. // ЦЭМПИНФОРМ. 2002. - № 6(54). - С. 14-23.

3. Антиоксиданты — цитопротекторы в кардиологии / А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.П. Михин и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - № 6. - 4.2. - С. 66-74.

4. Аронов, Д.М. Значение коэнзима Q10 в кардиологии / Д.М. Аронов // Русский медицинский журнал. -2007. Т. 15., №20. - С. 1485-1490.

5. Аронов, Д.М. Плеотропные эффекты статинов / Д.М. Аронов // Российский медицинский журнал. 2001. - Т.9, №13. - С. 578-582.

6. Артериальная гипертония: эпидемиологическая ситуация в России и других странах / Г.С. Жуковский, В.В. Константинов, Т.А. Варламова, A.B. Капустина // Русский медицинский журнал. 1997. - №5. — С 551-558.

7. Арутюнов, Г.П. Опыт применения препарата милдронат для лечения острого инфаркта миокарда / Г.П. Арутюнов, Д.В. Дмитриев, A.C. Мелентьев // Клиническая геронтология. 1996. — №1. - С. 3-7.

8. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл иэндотелиальная дисфункция) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев. -М., 2001.-86 с.

9. Ю.Беленков, Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторамиангиотензинпревращающего фермента / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев // Кардиология. 2001. - Т.41, №5. - С. 100-104.

10. Биохимические методы исследования в клинике / под ред. A.A. Покровского. М.: Медицина, 1969. - 652 с.

11. Бова, A.A. Роль вазоактивных эндотелиальных факторов в развитии артериальной гипертензии / A.A. Бова, E.JL Трисветова // Гедеон Рихтер в СНГ.-2001.-№4.-С. 13-15.

12. Бойцов, С.А. Сосуды как плацдарм и мишень артериальной гипертонии / С.А. Бойцов // Болезни сердца и сосудов. — 2006. № 3. — С. 2-9.

13. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Международный медицинский журнал. 2001. - №3. - С. 9— 14.

14. Бэр, Ф.М. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции // Ф.М. Бэр // Топ Медицина. 2000. - №3. - С. 34-36.

15. Ваулин, H.A. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии: фокус на небиволол / H.A. Ваулин // Системные гипертензии. -2009. -№1. -С. 11-14.

16. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972. - 256 с.

17. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестн. РАМН. 1998. - № 7. - С. 43-51.

18. Влияние мексидола на состояние окислительного стресса у больных гипертонической болезнью, осложненной гипертоническим кризом по церебральному варианту / А.П. Голиков, П.П. Голиков, Б.В. Давыдов и др. // Кардиология. 2002. - №3. - С.25-29.

19. Влияние мексикора на диастолическую функцию левого желудочка больных хронической сердечной недостаточностью на фоне изометрической нагрузки / В.В. Савельева, В.П. Михин, ТА. Николенко и др. // Нижегородский медицинский журнал.- 2006. № 5. - С. 143-147.

20. Влияние милдроната на сократимость миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью: результаты клинического исследования / В. Дзерве, И. Кукулис, Д. Матисоне и др. // Медицинские новости. 2007. - №6. - С. 80-84.

21. Влияние милдроната на электрическую стабильность миокарда / В.А. Люсов, В.И. Савчук, В.А. Дудаев и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. 1991. - № 19. - С. 153-158.

22. Воронина, Т.А. Отечественный препарат нового поколения Мексидол основные эффекты, механизм действия, применение / Т.А. Воронина. - М.: НИИ фармакологии РАМН, 2005. - 20 с.

23. Галенко, А.С. Способы немедикаментозной и фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / А.С. Галенко, С.Н. Шуленин // ФАРМиндекс-Практик. 2006. - Вып. 10. - С. 2-10.

24. Галявич, А.С. Бета-адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии: возможности небиволола / А.С. Галявич // CONSILIUM— MEDICUM. 2007. - №5. - С. 33-36.

25. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов / Ж.К. Стокле, Б. Мюлле, Р. Андрианцитохайна, А. Клещев // Биохимия. 1998. - Т.63, №7. - С. 976-983.

26. Гогин, Е.Е. Задачи оптимизации базисной (патогенетической) и симптоматической терапии артериальной гипертензии / Е.Е. Гогин // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2009. — № 3. С. 4-10.

27. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь и ассоциированные болезни системы кровообращения: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения / Е.Е. Гогин. -М.: Ньюдиамед, 2006. 254 с.

28. Голоколенова, Г.М. Опыт применения милдроната у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической недостаточностью / Г.М. Голоколенова // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. 1991. — Вып. 19. - С. 159-163.

29. Гомазков, O.A. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ / O.A. Гомазков. — М.: Материк-Альфа, 2000. -143с.

30. Грацианский, H.A. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательство с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты / H.A. Грацианский // Кардиология. 1998. - № 6. - С. 4-19.

31. Депонирование оксида азота в сердечно-сосудистой системе / Е.Б. Манухина, Б.В. Смирин, И.Ю. Малышев и др. // Известия РАН. Сер. биологич. 2002. - №5. - Р. 595-606.

32. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - №7(6). - Прил. 2. - 32 с.

33. Дюмаев, K.M. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС / K.M. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов. — М.: Изд. Института биомедицинской химии РАМН, 1995. 114 с.

34. Задионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская // Русский медицинский журнал. 2002. -Т.10, №1. — С. 11-15.

35. Зайцев, В.Г. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия /

36. В.Г. Зайцев, О.В. Островский, В.И. Закревский // Эксперим. клинич. фармакология. 2003— Т.66, № 4- С. 66-70.

37. Защитное действие убихинона (коэнзима Q10) при ишемии и реперфузии сердца / B.JI. Лакомкин, О.В. Коркина, В.Г. Цыпленкова и др. // Кардиология. 2002. - Т.42, №12. - С. 51-55.

38. Защитный эффект окиси азота при тепловом шоке / Е.Б. Манухина, Д.А. Покидышев, Е.Ю. Маленюк и др. // Известия РАН. Сер. Биолог. — 1997.-№1.-С. 54-58.

39. Зенков, Н.К Окислительный стресс / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. М.: Наука, 2001. - 342 с.

40. Зозуля, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А. Зозуля, В.А. Барабой, Д.А. Сутковой. М.: Знание-М, 2000. - 9 с.

41. Иванов, С.Г. Роль оксидативного стресса в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: актуальность и возможность его коррекции / С.Г. Иванов, М.Ю. Ситникова, Е.В. Шляхто // Кардиология СНГ. 2006. - №4. - С. 267-270.

42. Калвинын, И .Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие в их действии / И.Я. Калвинын. Рига: ПАО «Grindex», 2001. - 5 с.

43. Капелько, В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца / В.И. Капелько // Русский медицинский, журнал. 2003. - Т. 11, №21. - С. 1185-1188.

44. Кардиопротекторы мексикор и эмоксипин при лечении ИБС и гипертонического криза / В.Ю. Полумисков, А.П. Голиков, В.П. Михин и др. // Рязанский медицинский вестник. -2004. №21(161). - С. 14-18.

45. Карпов, Ю.А. beta-Адреноблокаторы: дополнительные, помимо beta-блокады, механизмы действия увеличивают возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний / Ю.А. Карпов // Болезни сердца и сосудов. 2007.-№1.-С. 15-18.

46. Карпов, Ю.А. Бета-блокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности / Ю.А. Карпов // Фармацевтический вестник. 2005. — №15.-С. 28.

47. Клинико-экспериментальное исследование противоишемической и гиполипидемической активности мексикора / JI.H. Сернов, Л.Д. Смирнов, Г.И. Шапошникова, H.H. Гуранова // Клинические исследования лекарственных средств в России. 2004. — №1. — С. 24—28.

48. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / P.C. Карпов, O.A. Кошельская, А.В; Врублевский и др. // Кардиология. 2000. - №6. - С. 69-74.

49. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская. М.: Форте Арт, 2001. - 208 с.

50. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония в вопросах и ответах. Справочник практикующих врачей / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская; под ред. B.C. Моисеева. -М.: Фортэ APT, 2002. 100 с.

51. Кобзарь, А.И. Прикладная математическая статистика / А.И. Кобзарь. М.: ФИЗМАТЛИТ, 2006. - 814 с.

52. Коровина, H.A. Применение антиоксидантов в педиатрической практике / H.A. Коровина, И.Н. Захарова, Е.Г. Обыночная // CONSILIUM MEDICUM. 2003. - №9. - Прил. к журн. Педиатрия. - С. 64-68.

53. Кулинский, В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулинский, JT.C. Колесниченко // Успехи современной биологии. — 1993. — Т.113, вып.1. С. 107-122.

54. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. — М.: Высшая школа, 1990. — 352 с.

55. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы /В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - №7. - С.48-61.

56. Лелюк, В.Г. Ультразвуковая ангиология / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. — М.: Реальное время, 2003. 324 с.

57. Лопащук, Г.Д. Препараты с цитопротективным механизмом действия: новый подход к лечению ишемической болезни сердца / Г.Д. Лопащук // Сердце и метаболизм. 1999. — № 3. — С. 3-8.

58. Лукьянова, Л.Д. Метаболические эффекты 3-оксипиридина сукцината / Л.Д. Лукьянова // Хим. фарм. журн. 1990. - № 8. - С. 8-11.

59. Мазур, H.A. Диастолическая дисфункция миокарда / H.A. Мазур. -М.: Российская медицинская академия последипломного образования, 2001.-72 с.

60. Маколкин, В.И. Бета-адреноблокаторы в начале 21 века (перспективы применения) / В. И. Маколкин // Русский медицинский журнал. 2008. - Т. 16, №6. - С. 382-387.

61. Маколкин, В.И. Роль миокардиальной цитопротекции в оптимизации лечения ишемической болезни сердца / В.И. Маколкин, К.К. Осадчий // CONSILIUM-MEDICUM. 2004. - Т.6, №5. - С. 304-307.

62. Маколкин, В.И. Сходство патогенеза артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца — одно из условий единого подхода к терапии / В.И. Маколкин // Артериальная гипертензия. 2005. - T.l 1, №2. - С. 90-94. .

63. Малышев, И.Ю. Стресс, адаптация и оксид азота / И.Ю. Малышев, Е.Б. Манухина // Биохимия. 1998. - Т.63, вып.7. - С. 992-1006.

64. Манухина, Е.Б. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев, Ю.В. Архипенко // Вестн. РАМН. 2000. - №4. - С. 16-21.

65. Манухина, Е.Б. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: механизмы и пути коррекции / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев, В.И. Бувальцев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2003.-№4. -С. 26-30.

66. Мексикор в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью / А.П. Голиков, М.М. Лукьянов, В.А. Рябинин и др. // Клинические исследования лекарственных средств в России. 2003. - №3-4. - С. 56-59.

67. Мексикор® новый, подход к терапии сердечно-сосудистых заболеваний / В.Ю. Полумисков, А.П. Голиков, С.А. Бойцов и др. // Агрокурорт (Научно-практический журнал). - 2006. — №2(24): — С. 20-32.

68. Минко, А.И. Применение цитопротектора милдронат в комплексной терапии алкогольной зависимости / А.И. Минко, A.B. Бараненко // Укра'шський вюник психоневрологй'. — 2006. Т.14, вип.2. - С. 99-103.

69. Михин, В.П. Дисфункция сосудистого эндотелия у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета и возможность ее коррекции мексикором / В.П. Михин, Т.А. Григорьева, Ю.А. Цуканова // Фарматека. 2008. - №15. - С. 92-96.

70. Михин, В.П. Роль кардиоцитопротекторов в терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза / В.П. Михин, В.В. Савельева // Российский кардиологический журнал. — 2009. — №1. — С. 49 — 56.

71. Мкртчян, В.Р. Клиническая фармакология средств, улучшающих энергетический метаболизм миокарда: учебное пособие / В.Р. Мкртчян. -М.: МЗ России, 2003. 24 с.

72. Небиволол — бета—адреноблокатор третьего поколения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / Д.В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, С.А. Патарая, Н.И. Некрасова // Русский медицинский журнал. — 2008. -Т.16, №5. С. 277-284.

73. Небиеридзе, Д.В. Дисфункции эндотелия и ее коррекции при артериальной гипертонии / Д. В. Небиеридзе // Русский медицинский журнал.-2006.-Т. 14, №2.-С. 127-131.

74. Нейропротекция при ишемическом инсульте: эффективность Милдроната / З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Б.А. Кистенев, Т.Н. Федорова// Фарматека. 2005. - №13. - С. 99-104.

75. Некрутенко, JI.A. Дисфункция эндотелия и возможности ее коррекции индапамидом-ретард у больных артериальной гипертензией пожилого возраста / JI.A. Некрутенко, А.В. Агафонов, Д.А. Лыкова // Артериальная гипертензия. 2004. - Т. 10, №1. - С. 28-32.

76. Нечесова, Т.А. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки / Т.А. Нечесова, И.Ю. Коробко, Н.И. Кузнецова // Медицинские новости. -2008. —№11. -С. 7-13.

77. Оганов, Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - №3. - С. 4-8.

78. Оковитый, C.B. Клиническая фармакология антиоксидантов / C.B. Оковитый // ФАРМиндекс-Практик. 2003. - Вып.5.- С. 85-111.

79. Оксидативный стресс при хронической сердечной недостаточности. Возможности фармакологической коррекции / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, Ю.А. Данилогорская и др. // Кардиология и сердечнососудистая хирургия. — 2009. — № 1. — С. 4—9.

80. Олейникова, Г. Л. Некоторые аспекты применения бисопролола при сердечно-сосудистой патологии / Г.Л. Олейникова // Русский медицинский журнал. 2009. - Т.17, №8. - С. 614-616.

81. Омельяненко, М.Г. Эндотелиальная дисфункция и ишемическая болезнь сердца у женщин молодого и среднего возраста / М.Г. Омельяненко. Иваново - М., 2008. -112 с.

82. Оценка толщины интима-медиа у девушек-подростков и молодых женщин с ожирением и другими факторами риска сердечно-сосудистыхзаболеваний / A.B. Стародубова, O.A. Кисляк, Д.С. Саргаева и др. // Педиатрия. 2009. - №2. - 136-140 с.

83. Парфенов, В.А. Цереброваскулярные аспекты антигипертензивной терапии / В.А. Парфенов, Ф.Е. Горбачева, О.Н. Герасимова // Российский медицинский журнал. 1992. - №5(12). - С. 38-40.

84. Петричко, Т.Д. Эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии у больных гипертонической болезнью: влияние лизиноприла (ДИРОТОНа) / Т.Д. Петричко, А.Б. Островский, В.Г. Кохан // Гедеон Рихтер в СНГ. -2001.- №4(8).- С. 17.

85. Подзолков, В.И. Миокард. Нефрон. Взгляд через призму эволюции артериальной гипертензии / В.И. Подзолков, В.А. Булатов // Русский медицинский журнал. -2008. — Т. 16, №11. С. 1517-1523.

86. Полумисков, В.Ю. Кардиопротекторы мексикор и эмоксипин при лечении гипертонического криза / В.Ю. Полумисков. А.П. Голиков, В.П. Михин // Рязанский медицинский вестник. 2004. - №21. - С. 14-18.

87. Постановление Правительства РФ от 17 июля 2001 г. N 540 "О федеральной целевой программе "Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации" // Собрание законодательства Российской Федерации. 2001. - №31. - С. 3280.

88. Потешкина, Н.Г. Структурно-функциональное ремоделирование миокарда и прогнозирование аритмий у больных артериальной гипертонией / Н.Г. Потешкина, П.Х. Джанашия // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11, №4. - С. 271-274.

89. Пшеницин, А.И. Суточное мониторирование артериального давления / А.И. Пшеницин, H.A. Мазур. М.: Медпрактика-М, 2007. - 216 с.

90. Распространенность артериальной гипертонии и ее связь со смертностью и факторами риска у мужчин в городах различных регионов / В.В. Константинов, Г.С. Жуковский, Т.Н. Тимофеева и др. // Кардиология. -2001.-№4. -С. 39-42. .

91. Результаты мониторинга артериальной гипертонии среди населения России с 2003-04 по 2005-07гг / Т.Н. Тимофеева, В.В. Константинов, В.М. Иванов и др. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2008. - №6. — Прил. 1. - С. 75.

92. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни / О.М. Моисеева, JI.A. Александрова, И.В. Емельянов и др. // Артериальная гипертензия. 2003. — Т.9, №6. - С. 202-205.

93. Рязанов, A.C. Клинико-генетические аспекты развития гипертрофии миокарда левого желудочка / A.C. Рязанов // Российский кардиологический журнал. — 2003. — №2. С. 93—95.

94. Сальников, С.Н. Применение цитопротектора милдроната в терапевтической клинике / С.Н. Сальников, В.Н. Буторов, A.C. Бугаев / Актуальные вопросы клинической транспортной медицины: научные труды // ЦКБ МПС РФ. 2002. - Т.6. - С. 474-486.

95. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А.П. Голиков, С.А. Бойцов, В.П. Михин, В.Ю. Полумисков // Лечащий врач. 2003. - №4 - С. 70-74.

96. Сидоренко, Б.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1999. — №2. - С. 51-54.

97. Сисакян, A.C. Влияние антигипертензивной терапии эпросартаном на сосудистое ремоделирование у больных артериальной гипертонией / A.C. Сисакян // Медицинский Вестник Эребуни. 2007. - № 1(29).-С. 85-91.

98. Скулачев, В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма / В.П. Скулачев // Биохимия. 1999. - №64(12). - С. 1679-1688.

99. Современные методы в биохимии / под ред. В.Н. Ореховича. М.: Медицина, 1997. - 392 с.

100. Сорокин, Е.В. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск / Е.В. Сорокин, Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9, №9.-С. 352-353.

101. Сравнительная характеристика результатов функциональных проб, использующихся в неинвазивной оценке функции эндотелия / Г.И. Марцинкевич, И.А. Ковалев, В.Н. Ким, Г.П. Филиппов // Сибирский медицинский журнал. 2001. — № 1. - С. 27-29.

102. Срутынский, A.B. Эхокардиограмма анализ и интерпретация / A.B. Срутынский -М.: МЕДпресс-информ, 2001. 208 с.

103. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью / Е.В. Шляхто, А.О. Конради, Д.В. Захаров, О.Г. Рудоманов // Кардиология. 1999. - Т.39, №2 . - С. 49-55.

104. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы) / А.Н. Рогоза, В.П. Никольский, Е.В. Ощепкова и др.; под ред. Г.Г. Арабидзе и др. М.: РКНПК МЗ РФ, 1997. - 45 с.

105. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике / Л.Г. Ратова, В.В. Дмитриев, С.Н. Топлыгина, И.Е. Чазова // CONSILIUM-MEDICUM. 2001. - прил., вып.2. - С. 3-14.

106. Суханова, Г.А. Биохимия клетки / Г.А. Суханова, В.Ю. Серебров.- Томск: Чародей, 2000. 184 с.

107. Тару сов, Б.Н. Основы биологического действия радиоактивных излучений / Б.Н. Тарусов. М.: Медгиз, 1954. — 130 с.

108. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у больных АГ- возможности фиксированной комбинации Логимакс / О.Д. Остроумова, О.В. Жукова, А.Г. Ерофеева, A.B. Отделенов // Русский медицинский журнал. 2009. - Т. 17, №8. - С. 548-551.

109. Туев, A.B. Артериальная гипертензия: проблемы тромбофилии, эндотелиальная дисфункция, метаболическое обеспечение, оптимизация лечения / А. В. Туев, Л. А. Некрутенко. Пермь, 2001. - С. 156-161.

110. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах. — М.: Медицина, 1975. 296 с.

111. Фармакологическая модуляция синтеза NO у больных с артериальной гипертонией и эндотелиальной дисфункцией / В.И. Бувальцев, М.Б. Спасская, Д.В. Небиеридзе и др. // Клиническая медицина. -2003.-№7.-С. 51-55.

112. Церебральная перфузия у больных с артериальной гипертонией и хроническими формами сосудистой патологии головного мозга / Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, A.B. Фонякин, Т.Н. Шарыпова // Терапевтический архив. — 2003. № 12. — С. 32—36.

113. Цитопротектор триметазидин в комплексной терапии тяжелой постинфарктной хронической сердечной недостаточности / С.Н.

114. Терещенко, О.С. Акимова, И.В. Демидова и др. // Кардиология. 1999. -Т.39, №9. - С. 48-52.

115. Чазова, И.Е. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии / И.Е. Чазова // CONSILIUM-MEDICUM. 2001. - Т.З, №1. -С. 7-11.

116. Черкашин, Д.В. Клиническое значение и коррекция эндотелиальной дисфункции Электронный ресурс. / Д.В. Черкашин // Режим доступа: www.cardiosite.ru, свободный (27 октября 2009).

117. Шахнович, P.M. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца / P.M. Шахнович // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9, №15. — С. 622-627.

118. Шестакова, М. В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / М. В. Шестакова // Русский медицинский журнал — 2001. — Т.9, №2 . — С. 88-90. .

119. Шилов, A.M. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике / A.M. Шилов // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12, №2. - С 6-9.

120. Школьников, В.М. Ожидаемая продолжительность жизни и смертность населения России в 1970-1993 годах: анализ и прогноз / В.М. Школьников, Ф. Милле, Ж. Вален. М.: Фонд «Здоровье и окружающая среда», 1995. - 126 с.

121. Шляхто Е.В. Метаболизм миокарда при хронической сердечной недостаточности и современные возможности метаболической терапии /

122. E.B. Шляхто. M.M. Галагудза, Е.М. Нифонтов // Сердечная недостаточность. 2005. - № 4. - С. 148-155.

123. Шляхто, Е.В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева // Артериальная гипертензия. 2002. - № 2. - С. 45-49.

124. Эмануэль, Н.М. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процессов / Н.М. Эмануэль, Л.П. Липчина // Докл. АН СССР. 1958. - №121(1). - С. 141144.

125. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ф.Т. Агеев, А.Г. Овчинников,

126. B.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // CONSILIUM-MEDICUM. 2001. - Т.З, №2.-С. 61-65.

127. Эффективен ли милдронат в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца? / Н.Ф. Сорока, О.В. Ласкина, A.M. Борис и др. // Рецепт. 2000. - № 5. - С. 131-134.

128. Adrenomedullin as an autocrine/paracrine apoptosis survival factor for rat endothelial cells / H. Kato, M. Shichiri, F. Marumo, Y. Hirata // Endocrinology. 1997. - Vol. 138(6). - P. 2615-2620.

129. Angiotensin II activates Na-H exchange and stimulates growth in vascular smooth muscle cells / F. Lyall, J.J. Morton, A.F. Lever, E J. Cragoe // J. Hypertens. 1988. - Vol. 6 -P438-441.

130. Angiotensin II and noradrenaline increase PDGF — BB receptors and potentiate PDGF-BB stimulated DNA synthesis in vascular smooth muscle / A. Bobik, S. Grinpukel, P.J. Little et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1990.-Vol. 166.-P. 580-588.

131. Antioxidant vitamins and prevention of cardiovascular disease: epidemiological and clinical trial data / R. Marchioli, C. Schweiger, G. Levantesi et al. H Lipids. 2001. - Vol. 36. - P. 53-63.

132. Antioxidants, DNA damage and gene expression / H.E. Poulsen, B.R. Jensen, A. Weimann et al. // Free Radie. Res. 2000. - Vol. 33. - P. 33-39.

133. Antony, I. Angiotension converting enzyme inhibition restores flow-dependent and cold pressor test-induced dilatations in coronary arteries of hypertensive patients /1. Antony, G. Lerebours // Circulation. 1996. - Vol. 94. -P. 3115-3122.

134. A randomized controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease; the Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) / N.G. Stephens, A. Parsons, P.M. Schofleld et al. // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 781-786.

135. Arnal, J.F. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension / J.F. Arnal, J.B. Michel, D.G. Harrison // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1995. -Vol. 4(2).-P. 182-188.

136. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease / G.N. Levine, B. Frei, S.N. Koulouris et al. // Circulation. 1996. - Vol. 93(6). -P. 1107-1113.

137. Austin, M.A. Plasma triglyceride and coronary heart disease / M.A. Austin // Arterioscler. Thromb. 1991. - Vol. 11(1). - P. 2-14.

138. Azurna, H. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation / H. Azurna, M. Ishikawa, S. Sekizaki // Brit. J. Pharmacol. 1986. - Vol. 88. -P. 411-415.

139. Balogun, M. Systolic, and diastolic function following regression of left ventricular hypertrophy in hypertension / M. Balogun, F. Dunn // J. Hypertens. 1991. - Vol. 9(5). - P. 21-26.

140. Beneficial effect of MET-88, a y-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on energy metabolism in ischemic dog hearts / T. Kirimoto, N. Nobori, Y. Asaka et al. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1996. - Vol. 331(2). - P. 163178.

141. Beta-blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy / P. Goose, R. Roudault, G. Herrero et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. - Vol.16. - P. 145-150.

142. Blood pressure and vascular effects of endothelin blockade in chronic nitric oxide-deficient hypertension / P. Moreau, H. Takase, C.F. Kung et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 29(3). - P. 763-769.

143. Blumberg, J.B. An update: vitamin E supplementation and heart disease / J.B. Blumberg // Nutr. Clin. Care. 2002. - Vol. 5(2). - P. 50-55.

144. Bluth, E.I. Carotid duplex sonography: a multicenter recommendation for standardized imaging and Doppler criteria. / E.I. Bluth, A.T. Stavros, H.W. Marich // J. Radiographics. 1988. - Vol. 8. - P. 487-506.

145. Bradykinin and coronary artery disease / R. Ferrari, T. Bachetti, G. Guardigli et al. // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 2. - P. 14-19.

146. Brilla, C.G. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease / C.G. Brilla, R.C. Funk, H. Rupp // Circulation. -2000. Vol. 102(12).-P. 1388-1393.

147. Brodde, O.E. Drug-drug interactions of beta-adrenoceptor blockers / O.E. Brodde, H.K. Kroemer // Arzneimittelforschung. 2003. - Vol. 53(12). -P. 814-822.

148. Busse, R. Endothelium-derived relaxing factor inhibits platelet activation / R. Busse, A. Luckhoff, E. Bassenge // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 1987. - Vol. 336. - P. 562-566.

149. Cannon, R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium / R.O. Cannon. // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44. - P. 18091819.

150. Cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats / S. Sen, R.C. Tarazi, P.A. Khairallah, F.M. Bumpus // Circ. Res. 1974. - Vol. 35. - P. 775781.

151. Cardiovascular remodeling in patients with essential hypertension related to more then high blood pressure? A LIFE study / M.H. Olsen, K. Wachtell, K. Hermann et al. // Am. Heart. J. 2002. - Vol. 144. - P. 530-537. •

152. Cell proliferation in human coronary arteries / D. Gordon, M.A. Reidy, E.P. Benditt, S.M. Schwartz // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87. -P. 4600-4604.

153. Cheraskin, E. Antioxidants in health and disease / E. Cheraskin. // J. Am. Optom. Assoc. 1996. - Vol. 67(1). - P. 50-57.

154. Chin, J.P. Therapeutic restoration of endothelial function in hypercholesterolaemic subjects: effect of fish oils / J.P. Chin, A.M. Dart // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1994. - Vol. 21(10). - P. 749 - 755.

155. Chronic treatment with polyethylene-glycolated superoxide dismutase partially restores endothelium-dependent vascular relaxations in cholesterol—fedrabbits / A. Mugge, J.H. Elwell, T.E. Peterson et al. // Circ. Res. 1991. - Vol. 69.-P. 1293-1300.

156. Chronic treatment with propanolol induces antioxidant changes and protects against ischemiareperfusion injury / N. Khaper, C. Rigatto, C. Seneviratne et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 3335-3344.

157. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible of endothelium-dependent dilatation in healthy young adults / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, D. Georgakopoulos et al. // Circulation. — 1993. — Vol. 88(5).-P. 2149-2155.

158. Cigarette smoking potentiates endothelial dysfunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholesterolemia. Role of oxidized LDL / T. Heitzer, S. Yla-Herttuala, J. Luoma et al. // Circulation. 1996. - Vol. 93, №7.-P. 1346- 1353.

159. Cohen, R. The role of nitric oxide and other endothelial-derived vasoactive substances in vascular disease / R. Cohen // Progress in Cardiovascular Dis. 1995. - Vol. 38(2). - P. 105-128.

160. Common carotid intima media thickness and risk of stroke and' myocardial infarction: the Rotterdam Study / M.L. Bots, A.W. Hoes, P.J. Koudstaal et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 1432-1437.

161. Comparison of the effects of nebivolol and bisoprolol on systemic vascular resistance in patients with essential hypertension / S.E. Brett, P. Forte, P.J. Chowienczyk et al. // Clin. Drug. Invest. 2002. - Vol. 22. - P. 355-359.

162. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina: a double-blind, crossover study / S. Dalla-Volta, G. Maraglino, P. Delia-Valentin et al. // Cardiovasc. Drugs. Ther. 1990. - Vol.4. - P. 853-860.

163. Constant, J. Alcohol, ischemic heart disease, and the French paradox / J. Constant // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20(5). - P. 420-424.

164. Contribution of nicotine to acute endothelial dysfunction in long-term smokers / T. Neunteufl, S. Heher, K. Kostner et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2002. Vol. 39(2). - P. 251-256.

165. Cooke, J.P. The endothelium: a new target for therapy / J.P. Cooke // Vase. Med. 2000. - Vol. 5. - P. 49-53.

166. Cowley, A.W.Jr. The concept of autoregulation of total blood flow and its role in hypertension / A.W.Jr. Cowley // Am. J. Med. 1980. - Vol. 68(6). -P. 906-916

167. Defective L-arginine-nitric oxide pathway in offspring of essential hypertensive patients / S. Taddei, A. Virdis, P. Mattei et al. // Circulation. — 1996. Vol. 94. - P. 1298-1303.

168. Determinants of abnormal left ventricular filling in early hypertension / R.A. Phillips, M.E. Goldman, M. Ardeljan et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1989.-Vol. 14.-P. 979-985.

169. Detry, J.M. Trimetazidine European Multicenter Study versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring / J.M. Detry, P.J. Leclercq // Am. J. Cardiol. 1995. -Vol. 76.-P. 8-11.

170. Dietaiy probucol preserves endothelial function in cholesterol-fed rabbits by limiting vascular oxidative stress and superoxide generation / J.F. Keaney, A. Xu, D. Cunningham el al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 2520-2529.

171. Dietary supplementation with vitamins C and E prevents downregulation of endothelial NOS expression in hypercholesterolemia in vivo and in vitro / J.A. Rodriguez, A. Grau, E. Eguinoa et al.// Atherosclerosis. — 2002. Vol. 165(1). - P. 33-40.

172. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat on endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure / B. Horing, N. Arakawa, D. Haussmann et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 2842-2848.

173. Does oxidant stress play a role in diabetic retinopathy? / M. Rema, V. Mohan, A. Bhaskar, K.R. Shanmugasundaram // Indian. J. Ophthalmol. 1995. -Vol. 43(1).-P. 17-21.

174. Drexler, H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans / H. Drexler // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43(3). - P.572-579.

175. Dzau, V.J. Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension / V.J. Dzau, G.N. Gibbon // Hypertension. 1991. - Vol. 18. - P. 115-121.

176. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy comparison to necropsy findings / R.B. Devereux, D.R. Alomso, E.M. Lutas et al. // Am. J. Cardiol. 1986. - Vol. 57. - P. 450-458.

177. Effect of alcohol consumption on endothelial dysfunction in men with coronary artery disease / H. Teragawa, Y. Fukuda, K. Matsuda et al. // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 165(1).-P. 145-152.

178. Effect of atorvastatin on exercise-induced myocardial ischemia in patients with stable angina pectoris / P. Bogaty, G.R. Dagenais, P. Poirier et al. // Am. J. Cardiol. 2003. - Vol. 92(10). - P. 1192-1195.

179. Effect of coenzyme Q10 on risk of atherosclerosis in patients with recent myocardial infarction / R.B. Singh, N.S. Neki, K. Kartikey et al.// Mol. Cell. Biochem. 2003. - Vol. 246(1-2). - P. 75-82.

180. Effect of hydrosoluble coenzyme Q10 on blood pressures and insulin resistance in hypertensive patients with coronary artery disease / R.B. Singh,

181. M.A. Niaz, S.S. Rastogi et al. // J. Hum. Hypertens. 1999. - Vol. 13(3). - P. 203-208.

182. Effect of lisinopril on endothelial function in hypertensive patients (abstract). / A. Virdis, P. Mattel, L. Ghiadoni et al. // Am. J. Hypertens. 1995. -Vol. 8.-P. 17-18.

183. Effect of treatment on flow dependent vasodilation of the brachial artery in essential hypertension / M.L. Muiesan, M. Salvetti, C. Monteduro et al. // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 575-580.

184. Effectiveness of an antioxidant in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty: the probucol angioplasty restenosis trial / H. Yokoi, H. Daida, Y. Kuwabara et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 30. - P. 855-862.

185. Effects of atorvastatin on reactive hyperemia and inflammatory process in patients with congestive heart failure / D. Tousoulis, C. Antoniades, E. Bosinakou et al. // Atherosclerosis. 2005. - Vol. 178(2). - P. 359-363.

186. Effects of a combination of beta-carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease / G.S. Omenn, G.E. Goodman, M.D. Thornquist et al. // N. Engl: J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1150-1155.

187. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on angiotensin and bradykinin peptides in rats with myocardial infarction /A.M. Duncan, L.M. Burrell, A. Kladis, D.J. Campbell // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996. - Vol. 28 (6).-P. 746-754.

188. Effects of black tea consumption on plasma catechins and markers of oxidative stress and inflammation in patients with coronary artery disease / M.E. Widlansky, S.J. Duffy, N.M. Hamburg et al. // Free Radie. Biol. Med. 2005. -Vol. 38(4).-P. 499-506.

189. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is improved by L— arginine administration: possible role of oxidative stress / H. Kawano, T.

190. Motoyama, N. Hirai et al. // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 161(2). - P. 375380.

191. Endothelial dysfunction in hypertension / P. Puddu, G.M. Puddu, F. Zaca, A. Muscari // Act. Cardiol. 2000. - Vol. 55. - P. 221-232.

192. Endothelial function and hemostasis / B.F. Becker, B. Heindl, C. Kupatt, S. Zahler // Z. Kardiol. 2000. - Vol. 89. - P. 160-167.

193. Endothelium-dependent effects of converting enzyme inhibitors / P.M. Vanhoutte, C.M. Boulanger, S.C. Illiano et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1993.-Vol. 22.-P. 10-16.

194. Enhanced NO inactivation and hypertension induced by a high-fat, refined-carbohydrate diet / C.K. Roberts, N.D. Vaziri, X.Q. Wang, R.J. Barnard // Hypertension. 2000. - Vol. 36(3). - P. 423-429.

195. Exercise training normalizes vascular dysfunction and improves central adiposity in obese adolescents / K. Watts, P. Beye, A. Siataricas et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - Vol. 43(10). - P. 1823 - 1827.

196. Fabre, J.E. Tissue inhibition of angiotensin-converting enzyme activity stimulates angiogenesis in vivo / J.E. Fabre // Circulation. 1999. — Vol. 99.-P. 1249-1255.

197. Folkow, B. "Structural factor" in primary and secondary hypertension / B. Folkow// Hypertension. 1990. - Vol. 16(1). - P. 89-101

198. Folkow, B. Physiological aspects of primary hypertension / B. Folkow // Physiol. Rev. 1982. - Vol. 62. - P. 347-504.

199. For the multivitamins and probucol study group. Probucol and multivitamins in the prevention of restenosis after coronary angioplasty / J.C. Tardiff, G. Cole, J. Lesperance et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 365-372.

200. Forstermann, U. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace / U. Forstermann, T. Munzel // Circulation. — 2006. — Vol. 113.-P. 1708-1714.

201. Furchgott, R.F. Endothelium-derived relaxing and contracting factors / R.F. Furchgott, P.M. Vanhoutte // FASEB J. 1989. - Vol. 3(9). - P. 20072018.

202. Furchgott, R.F. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature. 1980. - Vol. 288. - P. 373-376.

203. Geisterfer, A.A.T. Owens Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, in cultured rat aortic smooth muscle cells / A.A.T. Geisterfer, M.J. Peach, G.K. Owens // Circ. Res. 1988. - Vol. 62. - P. 749-756.

204. Gibbons, G.H. The emerging concept of vascular remodeling / G.H. Gibbons, V.J. Dzau // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P. 1431-1438.

205. Giugliano, D. Dietary antioxidants for cardiovascular prevention / D. Giugliano // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2000. - Vol. 10( 1). - P. 3 8-44.

206. Green tea reverses endothelial dysfunction in healthy smokers / N. Nagaya, H. Yamamoto, M. Uematsu et al. // Heart. 2004. - Vol. 90(12). - P. 1485-1486.

207. Ha, H. Role of oxidative stress in the development of diabetic nephropathy. / H. Ha, K.H. Kim // Kidney Int. Suppl. 1995. - Vol. 51. - P. 1821.

208. Hannan, D. The free-radical theory of aging / D. Hannan // Free

209. Radicals in Biol. 1982. - Vol. 5. - P. 256-275.i <

210. Hare, J. Role of nitric oxide in the regulation of myocardial function /

211. J. Hare, W.S. Colluuci // Progr. Cardiovasc. Res. 1995. - Vol. 28. - P. 155166.

212. Higman, D.J. Reversibility of smoking-induced endothelial dysfunction / D.J. Higman, A.M. Strachan, J.T. Powell // Br. J. Surg. 1994. -Vol. 81(7).-P. 977-978.

213. Horing, C. Role of bradykinin in mediating vascular effects of ACE inhibitors in humans / C. Horing, C. Kohler, H. Drexler // Circulation. 1997. -Vol. 95.-P. 1115-1118.

214. Improvement of peripheral endothelial function by acute vitamin C application: different effects in patients with coronary artery disease, and dilated cardiomyopathy / S. Erbs, S. Gielen, A. Linke et al. // Am. Heart J. 2003. -Vol. 146(2).-P. 280-285.

215. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure / M. Keith, A. Geranmayegan, M.J. Sole et al. // Jam. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31.-P. 1352-1356.

216. Inducible nitric oxide synthase and blood pressure / D.L. Mattson, C.Y. Maeda, T.D. Bachman et al. // Hypertension. 1998. - Vol. 31. - P. 1520.

217. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP / T.L. Comwell, E. Arnold, N.J. Boerth, T.M. Lincoln // Amer. J. Physiol. 1994. - Vol. 267. - P. 1405-1413.

218. Intermittent hypoxia: cell to system / N.R. Prabhakar, R.D. Fields, T. Baker, E.C. Fletcher// Am. J. Physiol. -2001. Vol. 281. -P.524-528.

219. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging / P. Pignoli, E. Tremoli, A. Poli et al.// Circulation. -1986.-Vol. 74.-P. 1399-1406.

220. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQIO Drug Surveillance Investigators / E. Baggio, R. Gandini, A.C. Plancher et al. // Mol. Aspects. Med. 1994. - Vol. 15.-P. 287-294.

221. Ito, M.K. The effects of converting from simvastatin to atorvastatin on plasminogen activator inhibitor type-1 / M.K. Ito // J. Clin. Pharmacol. 2001. -Vol. 41(7).-P. 779-782.

222. Jackson, C.L. Pharmacology of smooth muscle cell replication / C.L. Jackson, S.M. Schwartz // Hypertension. 1992. - Vol. 20. - P. 713-736.

223. Junquero, D.C. Indapamide potentiates the endothelium-dependent production of cyclic guanosine monophosphate by bradykinin in the canine femoral artery / D.C. Junquero, V.B. Schini, P.M. Vanhoutte // Am. Heart. J. -1991.-Vol. 122.-P. 1204-1209.

224. Kannel, W.B. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment / W.B. Kannel // JAMA. Vol. 275(20). - P. 15711576

225. Kannel, W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor in arterial hypertension / W.B. Kannel // Eur. Heart. J. 1996. - Vol.13. - P. 82-88.

226. Kingwell, B.A. Nitric oxide-mediated metabolic regulation during exercise: effects of training in health and cardiovascular disease / B.A. Kingwell // FASEB J. 2000. - Vol. 14(12). - P. 1685-1696.

227. Kohn, H.I. On a new aerobic metabolite whose production by brain is inhibited by apomorphine, emetine, ergotanine, epinephrine and menadione / H.I. Kohn, M. J. Liversedge // Pharmacol. Exp. Ther. 1944. - Vol. 82. - P. 292-300.

228. Kolpakov, V. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collagen synthesis in cultured vascular smooth cells / V. Kolpakov, D. Gordon, T.J. Kulik // Circul. Res. 1995. - Vol.76. - P. 305-309.

229. Konishi, M. Role of endothelium in dilator responses of spontaneously hypertensive rat arteries / M. Konishi, C. Su // Hypertension. 1983. - Vol. 5. -P. 881-886.

230. Kritharides, L. The use of antioxidant supplements in coronary heart disease / L. Kritharides, R. Stocker // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 164(2). -P. 211-219.

231. Kubes, P. Nitric oxide modulates microvascular permeability / P. Kubes, D.N. Granger. // Amer. J. Physiol. 1992. - Vol. 262. - P. 611-615.

232. Kubes, P. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion / P. Kubes, M. Suzuki, D.N. Granger // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991.-Vol. 88. — P. 4651-4655.

233. Kuroedov, A. Pharmacological mechanisms of clinically favorable properties of a selective beta 1-adrenoceptor antagonist, nebivolol / A. Kuroedov, F. Cosentino, T.F. Luscher // Cardiovasc. Drug. Rev. 2004. - Vol. 22(3).-P. 155-168.

234. Lacidipine restores endothelium-dependent vasodilation in essential hypertensive patients / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni et al. // Hypertension. -1997.-Vol. 30.-P. 1606-1612.

235. Laks, M.M. Myocardial hypertrophy produced by chronic infusion of subhypertensive doses of norepinephrine in the dog / M.M. Laks, F. Morady, HJ. Swan. // Chest. 1973. - Vol. 64. - P. 75-78.

236. Lavanchy, N. Antiischemic effects of trimetazidine: 32P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart / N. Lavanchy, J. Martin, A. Rossi // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1987. - Vol. 286. - P. 97-110.

237. Lefer, A.M. Nitric oxide: Nature's naturally occurring leukocyte inhibitor / A.M. Lefer // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 553-554.

238. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction / H.D. White, R.M. Norris, M.A. Brown et al. // Circulation. 1987.- Vol. 76(1). - P. 44-51

239. Left ventricular hypertrophy / R.B. Devereux, G. de Simone, A. Ganau et al. // J. Hypertens. 1994. - Vol. 12. - P. 117-127.

240. Left ventricular hypertrophy is associated with worse survival independent of ventricular function and number of coronary arteries severely narrowed / R.S. Cooper, B.E. Simmons, A. Castaner et al. // Am. J. Cardiol. -1990. Vol. 65(7). - P. 441-445.

241. Li, H. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease / H. Li, U. Forstermann // J. Pathol. 2000. - Vol. 90. - P. 244-254.

242. Lind, L. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension: a review / L. Lind, S.O. Granstam, J. Millgard // Blood Pressure. 2000. - Vol. 9. -P. 4-15.

243. Lopaschuk, G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated / G.D. Lopaschuk // Coron. Artery Dis. 2001. - Vol. 12 - P. 8-11.

244. Lopaschuk, G.D. Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation in the heart / G.D. Lopaschuk, R. Kozak // J. Moll. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30. -P. 112-113.

245. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as a therapeutic target. The ENCORE trials / T.F. Luscher // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 2. - P. 20-25.

246. Luscher, T.F. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone / T.F. Luscher // Basic Research. Cardiol. 1993. - Vol. 88. - P. 15-24.

247. Luscher, T.F. Biology of the endothelium / T.F. Luscher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20. - P. 3-10.

248. Luscher, T.F. Endothelium-derived nitric oxide: the endogenous nitrovasodilator in the human cardiovascular system / T.F. Luscher // Eur. Heart. J.-1991.-Vol. 12.-P. 2-11.

249. Luscher, T.F. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator / T.F. Luscher, G. Noll // Atherosclerosis. -1995.-Vol. 118. — P.81—90.

250. Majesky, M.W. Alpha 1 — adrenergic stimulation of platelet — derived growth factor A — chain gene expression in rat aorta / M.W. Majesky, MJ. Daemen, S.M. Schwartz. // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - P. 1082-1088.

251. Mak, S. The oxidative stress hypothesis of congestive heart failure: radical thoughts / S. Mak, G.E. Newton // Chest. 2001. - Vol. 120. - P. 20352046.

252. Manyari, D.E. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study / D.E. Manyari // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323(24). - P. 1706-1707.

253. McKay, R.G. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion / R.G. McKay, M.A. Pfeffer, R.C. Pasternak // Circulation. 1986. - Vol. 74. - P. 693-702.

254. McLean, L.R. Role of lipid structure in the activation of phospholipase A2 by peroxidized phospholipids / L.R. McLean // Lipids. 1993. - Vol. 28. -P. 505-509.

255. McMurray, J.J.V. The burden of heart failure / J.J.V. McMurray, S. Stewart // Eur. Heart. J. Suppl. 2003. - Vol. 5. - P. 3-13.

256. McNeely, W. Nebivolol in the management of essential hypertension: a review / W. McNeely, K.L. Goa // Drugs. 1999. - Vol. 57(4). - P. 633-651.

257. Mechanical loading stimulates cell hypertrophy and specific gene expression in cultured rat cardiac myocytes. Possible role of protein kinase C activation /1. Komuro, Y. Katoh, T. Kaida et al. // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266.-P. 1265-1273.

258. Moen, M.D. Nebivolol. A review of its use in the management of hypertension and chronic heart failure / M.D. Moen, A.L. Wagstaff // Drug. -2006. Vol. 66(10). - P. 1389-1409.

259. Molecular mechanisms of cardioprotection by a novel grape seed proanthocyanidin extract / D. Bagchi, C.K. Sen, S.D. Ray et al. // Mutat. Res. -2003. Vol. 523-524. - P. 87-97.

260. Moncada, S. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator / S. Moncada, R.M. Palmer, E.A. Higgs // Hypertension. — 1988. Vol. 12 (4). - P. 365-372.

261. Moncada, S. XIV International union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research / S. Moncada, A. Higgs, R.E. Furchgott // Pharmacol. Rev. 1997. - Vol. 49. -P. 137-142.

262. Mortinsen, S.A. Overview of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in chronic heart failure. Rationale, design and end-points of "Q-symbio"— a multinational trial / S.A. Mortinsen // Biofactors. 2003. - Vol. 18. - P. 79-89.

263. Mosteller, R.D. Simplified calculation of body surface area // N. Engl. J. Med. 1987. - Vol. 317(17). - P. 1098.

264. Nebivolol and its 4-keto derivative increase nitric oxide in endothelial cells by reducing its oxidative inactivation / L. Cominacini, A.F. Pasini, U. Garbin et al. JACC. - 2003. - Vol. 42(10). - P. 1838-1844.

265. Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation / F.A. Pasini, U. Garbin, M.C. Nava et al. // J. Hypertens. 2005. - Vol. 23(3). - P. 589-596.

266. Ness, A.R. Vitamin C and cardiovascular disease: a systematic review / A.R. Ness, J.W. Powles, K.T. Khaw // J. Cardiovasc. Risk. 1996. - Vol. 3(6). -P. 513-521.

267. Newby, A.C. Molecular mechanisms in intimal hyperplasia / A.C. Newby, A.B. Zaltsman // J. Pathol. 2000. - Vol. 190. - P. 300-309.

268. Nifedipine increases endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative mechanisms / R. Berkels, G. Egink, T.A. Marsen et al. // Hypertension. 2001. - Vol. 37(2). - P. 240- 245.

269. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions / J.C. de Graaf, J.D. Banga, S. Moncada et al. // Circulation. 1992. -Vol. 85.-P. 2284-2290.

270. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattractant protein I in cultured human endothelial cells / A.M. Zeiher, B. Fisslthaler, B. Schray-Utz, R. Busse // Circ. Res. 1995. - Vol. 76. - P. 980-986.

271. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1 / P.S. Tsao, B. Wang, R. Buitrago et al. // Circulation. 1997. - Vol. 97. - P. 934-940.

272. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch et al. // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 1111-1115.

273. Ohara, K Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production / K. Ohara, T.E. Peterson, D.G. Harrison // J. Clin. Invest. 1993. -Vol. 91.-P. 2546-2551.

274. Ono, Y. Hydrochlorothiazide exacerbates nitric oxide blockade nephrosclerosis with glomerular hypertension in spontaneously hypertensive rats / Y. Ono, H. Ono, E.D. Frohlich. // J. Hypertens. 1996. - Vol. 14(7). - P. 823828.

275. Palmer, R.M.J. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine / R.M.J. Palmer, D.S. Ashton, S. Moncada // Nature. 1988. - Vol. 333.-P. 664-666.

276. Park, J.B Small artery remodeling is the most prevalent (earliest?) form of target organ damage in mild essential hypertension / J.B. Park, E.L. Schiffrin // J. Hypertens. 2001. - Vol.19. - P. 921-930.

277. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / A. Ganau, R.B. Devereux, M.J. Roman et al. // J. Am.' Coll. Cadiol.-1992.-Vol. 19.-P. 1550-1558.

278. Pepine, C.J. Vascular health as a therapeutic target in cardiovascular disease / C.J. Pepine, D.S. Celermajer, H. Drexler. USA, Florida, Gainesville: University of Florida, 1998.

279. Pfeffer, M.A. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observation and clinical implications / M.A. Pfeffer, E. Braunwald // Circulation. 1990. - Vol. 81. - P. 1161-1172.

280. Pranidipine enhances the action of nitric oxide released from endothelial cells / J. Yang, K. Fukuo, S. Morimoto et al. // Hypertension. 2000. -Vol. 35.-P. 82-85.

281. Prasad, A. Coronary endothelial dysfunction in humans improves with angiotensin converting enzyme inhibition / A. Prasad, S. Husain // Circulation. -1996.-Vol. 94.-P. 1-61.

282. Presence of contractile endothelin-A and dilatory endothelin-B receptors in human cerebral arteries / T. Nilsson, L. Cantera, M. Adner, L. Edvinsson // Neurosurg. 1997. - Vol. 40(2). - P. 346-351.

283. Prevents endothelial dysfunction in salt loaded stroke prone hypertensive rats / P. Krenek, S. Salomone, J. Kyselovic et al. // Hypertension. -2001.-Vol. 37.-P. 1124-1128.

284. Primatesta, P. Improved hypertension management and control. Results from the health survey for England 1998 / P. Primatesta, M. Brookes, N.R. Poulter // Hypertension. 2001. - Vol. 38. - P. 827-832.

285. Production of adrenomedullin in human vascular endothelial cells / T. Ishihara, J. Kato, K. Kitamura et al. // Life. Sci. 1997. - Vol. 20. - P. 17631769.

286. Pry or, W.A. Vitamin E and heart disease: basic science to clinical" intervention trials / W.A. Pryor // Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol. 28(1). -P. 141-164.

287. Rapoport, R.M. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMF-dependent protein phosphorylation / R.M. Rapoport, M.B. Draznin, F. Murad //Nature. 1983. - Vol. 306. - P. 174-176.

288. Regulation of the vascular extracellular superoxide dismutase by nitric oxide and exercise training / T. Fukai, M.R. Siegfried, M. Ushio-Fukai et al. // J. Clin. Invest.-2000.-Vol. 105(11).-P. 1631-1639.

289. Relation of renin-angiotensin system activity to left ventricular hypertrophy and function in experimental and human hypertension / R.B. Devereux, T.G. Pickering, R.J. Cody, J.H. Laragh // J. Clin. Hypertens. 1987. -Vol. 3.-P. 87-103.

290. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine— induced hypertension / J.B. Laursen, S. Rajagopalan, Z. Galis et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 588 - 593.

291. Sarkar, R. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells / R. Sarkar, E.G. Meinberg, J.C. Stanley et al. // Circ. Res. 1996. - Vol. 78. - P. 225-230.

292. Schini, V.B. Related Effects of indapamide on endothelium-dependent relaxations in isolated canine femoral arteries / V.B. Schini, J. Dewey, P.M. Vanhoutte // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol. 65(17). - P. 6-10.

293. Stamler, J.S. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions of nitric oxide / J.S. Stamler // Cell. 1994. - Vol. 74. - P. 931938.

294. STOP—Hypertension 2: A prospective intervention trial of «newer» versus «older» treatment alternatives in old patients with Hypertension / B.

295. Danhlof, L.H. Lindhalm, L. Hannson et al. // Blood Pressure. 1993. - Vol. 2. -P. 136-141.

296. Stretching cardiac myocytes stimulates protooncogene expression / I. Komuro, T. Kaida, Y. Shibazaki et al. // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - P. 3595-3598.

297. Systematic review of effect of coenzyme Q10 in physical exercise, hypertension and heart failure / F. Rosenfeldt, D. Hilton, S. Pepe, H. Krum // Biofactors. -2003. Vol. 18(1-4). - P. 91-100.

298. Taddei, S. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors / S. Taddei, A. Salvetti // Clin. Exp. Hypertens. 1996. - Vol. 18. - P. 323-325.

299. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion / T.J. Anderson, I.T. Meredith, A.C. Yeung et al. // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 488-493.

300. The effect of long-term dietary supplementation with antioxidants / M. Meydani, R.D. Lipman, S.N. Han et al. // Ann. NY Acad. Sci. 1998. - Vol. 854.-P. 352-360.

301. The endothelin-1 receptor antagonist bosentan protects against ischaemia/reperfiision-induced endothelial dysfunction in humans / F. Bohm, M. Settergren, A.T. Gonon, J. Pernow // Clin. Sci. 2005. - Vol. 108(4). - P. 357-363.

302. The pivotal role of endothelium in hypertension / S. Taddei, A. Virdis, L. Chiadoni, A. Salvetti // Medicographia. 1999. - Vol. 21(1). - P. 22-29.

303. The role of endothelium in human hypertension / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni, A. Salvetti // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998. - Vol. 7(2). -P. 203-209

304. The role of nitric oxide and the reninangiotensin system in saltrestricted Dahl rats / H. Kataoka, F. Otsuka, T. Ogura et al. // Am. J. Hypertens. 2001. - Vol. 14. - P. 276-285.

305. The role of oxidative stress in the pathogenesis of age-related macular degeneration / S. Beatty, H. Koh, M. Phil et al. // Surv. Ophthalmol. 2000. -Vol. 45(2).-P. 115-134.

306. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report / A.V. Chobanian, G.L Bakris., H.R. Black et al. // JAMA. 2003. - Vol. 289(19).-P. 2560-2572.

307. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy / L. Brottier, J. Barat, C. Combe et al. // Eur. Heart J. 1990. — Vol. 11.-P. 207-212.

308. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocytes / E. Sentex, J.P. Sergiel, A. Lucien, A. Grinberg / Mol. Cell. Biochem. 1997. -Vol. 175.-P. 153-162.

309. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina / J.M. Detry, P. Sellier, S. Pennaforte et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1994. - Vol. 37. - P. 279-288.

310. Trimetazidine-induced enhancement of myocardial glucose utilization in normal and ischemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography / F.V. Mody, B.N. Singh, I.H. Mohiuddin et al. // Am. J. Cardiol. -1998.-Vol. 82.-P. 42-49.

311. Tzemos, N. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. A randomized, double blind, cross-over study / N. Tzemos, P.O. Lim, T.M. MacDonald // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 511-514.

312. Vallance, P. Effects of endothelium-derived nitric oxide on peripheral arteriolar tone in man / P. Vallance, J. Collier, S. Moncada // Lancet. 1989. -Vol. 2.-P. 997-1000.

313. Van Zwieten, P.A. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation / P.A. Van Zwieten // Blood Press. Suppl. 1997. - Vol. 2. - P. 6770.

314. Vane, J.R. Regulatory functions of the vascular endothelium / J.R. Vane, E.E. Anggard, R.M. Batting // New Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 27-36.

315. Vanhoutte, P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis / P.M. Vanhoutte // Eur. Heart. J. 1997. - Vol. 18. - P. 19-29.

316. Vanhoutte, P.M. Endothelial dysfunction in hypertension / P.M. Vanhoutte // J. Hypertens. Suppl. 1996. - Vol. 14(5). - P. 83-93.

317. Vanhoutte, P.M. Vascular endothelium: vasoactive mediators / P.M. Vanhoutte, J.V. Mombouli // Prog. Cardiovase. Dis. 1996. - Vol. 39. - P. 229238.

318. Vapaatalo, H. Clinically important factors influencing endothelial function / H. Vapaatalo, E. Mervaala // Med. Sei. Monit. 2001. - Vol. 7. - P. 1075-1085.h

319. Wang, X.Q. Erythropoetin depresses nitric oxide synthase expression by human endothelial cells / X.Q. Wang, N.D. Vaziri // Hypertension. — 1999. — Vol. 33.-P. 894-899.

320. Weisburger, J.H. Lifestyle, health and disease prevention: the underlying mechanisms / J.H. Weisburger // Eur. J. Cancer. Prev. — 2002. Vol. 11.-P. 1-7.

321. Wu, C.C. Nitric oxide synthase in spontaneously hypertensive rats / C.C. Wu, M.H. Yen //Biomed. Sei. 1997. - Vol. 4. -P. 249-255.

322. Yanagisawa, T. Simultaneous assessment of the effects of trimetazidine on the myocardium and coronary vasculature of the dog / T. Yanagisawa // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1979. - Vol. 237. - P. 316-329.