Депонирование железа в базальных ганглиях и его влияние на течение болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Буряк Андрей Борисович

  • Буряк Андрей Борисович
  • кандидат науккандидат наук
  • 2023, ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации
  • Специальность ВАК РФ00.00.00
  • Количество страниц 155
Буряк Андрей Борисович. Депонирование железа в базальных ганглиях и его влияние на течение болезни Паркинсона: дис. кандидат наук: 00.00.00 - Другие cпециальности. ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации. 2023. 155 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Буряк Андрей Борисович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕТАБОЛИЗМЕ ЖЕЛЕЗА В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ И ЕГО РОЛИ В РАЗВИТИИ И ПРОГРЕССИРОВАЛИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) .. 15 1.1. Роль ферроптоза - железозависимой формы регулируемой гибели клеток в

патогенезе болезни Паркинсона

1.2. Метаболизм железа в организме

1.3. Метаболизм железа в центральной нервной системе

1.3.1. Роль нейромеланина в метаболизме железа и развитии болезни Паркинсона

1.3.2. Роль олигодендроцитов и астроцитов в метаболизме железа и развитии болезни Паркинсона

1.3.3. Роль микроглии в метаболизме железа и развитии болезни Паркинсона

1.4. Магнитно-резонансная томография в режиме изображений, взвешенных по магнитной восприимчивости при болезни Паркинсона и синдромах

«паркинсонизм-плюс»

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов

2.2. Клинико-нейропсихологическое обследование

2.3. Нейровизуализационные методы исследования

2.3.1. Магнитно-резонансная томография головного мозга

2.3.2. Оценка распределения железа в базальных ганглиях

2.4. Методы математической и статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты клинико-нейропсихологического обследования пациентов с болезнью Паркинсона

3.2. Результаты сравнения степени депонирования железа у лиц группы контроля и пациентов с 2 и 3 стадиями болезни Паркинсона

3.3. Результаты сравнения латерализации клинической симптоматики с накоплением железа в структурах экстрапирамидной системы у пациентов с болезнью Паркинсона и оценки знака «ласточкиного хвоста» у обследуемых групп

3.4. Результаты корреляционного анализа накопления железа в базальных ганглиях и клинико-нейропсихологического обследования пациентов с 2 и 3 стадиями болезни Паркинсона

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Обсуждение результатов сравнения степени депонирования железа у лиц группы контроля и пациентов с 2 и 3 стадиями болезни Паркинсона

4.2. Обсуждение результатов корреляционного анализа накопления железа в базальных ганглиях и клинико-нейропсихологического обследования у пациентов с 2 и 3 стадиями болезни Паркинсона

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

145

ВВЕДЕНИЕ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Депонирование железа в базальных ганглиях и его влияние на течение болезни Паркинсона»

Актуальность темы исследования

Болезнь Паркинсона - хроническое неуклонно прогрессирующее заболевание нервной системы, относящееся к альфа-синуклеинопатиям и развивающееся преимущественно в результате гибели дофаминергических нейронов черной субстанции среднего мозга (Левин О.С., Федорова Н.В., 2016; Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н., 2019; Литвиненко И.В. и соавт., 2021; Захаров Д.В., Богачева В.А., Михайлов В.А., 2021; Halli-Tierney A.D., Luker J., Carroll D.G., 2020). Являясь вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера, болезнь Паркинсона занимает первое место в структуре всех нозологических форм паркинсонизма (Du X.Y., Xie X.X., Liu R.T., 2020; Mahoney-Sanchez L. et al., 2021). При этом в процессе прогрессирования заболевание неизбежно приводит к инвалидизации (Левин О.С. и соавт., 2020; Помников В.Г., Белозерцева И.И., 2021), что помимо негативного влияния на качество жизни самих пациентов, также накладывает значительную финансовую нагрузку на их родственников и на мировую систему здравоохранения в целом. Согласно исследованию глобального бремени болезней, в 1990 году доля пациентов с болезнью Паркинсона в мире составляла 2,5 миллиона человек, а к 2016 году увеличилась до 6,1 миллиона (Dorsey E.R. et al., 2018). Распространенность болезни Паркинсона увеличивается с возрастом, а заболеваемость с шестой по девятую декаду жизни возрастает в 5-10 раз (Simon D.K., Tanner C.M., Brundin P., 2020). Ожидается, что к 2050 году доля людей старше 65 лет в мире будет составлять 1,6 миллиарда человек, что значительно увеличивает потенциальную группу риска развития нейродегенеративных заболеваний, в том числе и болезни Паркинсона (Ferrucci L. et al., 2020).

Клиническая картина болезни Паркинсона складывается из двигательных проявлений, таких как гипокинезия, мышечная ригидность, тремор и постуральная неустойчивость (присоединяющаяся на развернутой стадии), а также ряда немоторных нарушений: вегетативных, сенсорных, психических, когнитивных и других расстройств (Литвиненко И.В., 2004; Киртаев С.Ю., 2004; Гусев Е.И. и

соавт., 2018; Нодель М.Р. и соавт., 2018; Милюхина И.В., 2019; Яковлева О.В. и соавт., 2019; Литвиненко И.В. и соавт., 2020; Дыскин Д.Е. и соавт., 2020; Похабов Д.В. и соавт., 2020; Захаров Д.В., Богачева В.А., Михайлов В.А., 2021; Дынин П.С., Плиев С.А., 2021; Balestrino R., Schapira A.H.V., 2020). Согласно современным представлениям, многообразие симптомов при болезни Паркинсона обусловлено вовлечением в патологический процесс различных отделов головного мозга, а не только дофамин-продуцирующих нейронов черной субстанции. При этом развитию классических двигательных расстройств предшествует длительный продромальный период, во время которого уже возникает ряд немоторных проявлений, таких как гипосмия, депрессия, констипация и других нарушений, обусловленных поражением обонятельных луковиц, двигательного ядра блуждающего нерва, голубого пятна, ядра шва и множества других структур (Коцоев Г.А., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н., 2021; Bloem B.R., Okun M.S., Klein C., 2021). В то же время в процессе прогрессирования болезни Паркинсона, уже после клинического дебюта моторных симптомов, параллельно с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции, развивается повреждение и гибель нервных клеток паранигрального ядра, гиппокампа, миндалевидного тела, ядер базального переднего мозга, таламуса, а также различных областей коры (Del Tredici K., Braak H., 2020). Данные наблюдения обусловливают рассмотрение исследователями головного мозга в целом как объект патологического процесса при болезни Паркинсона, а современные научные исследования позволяют сместить фокус внимания с накопления альфа-синуклеина на другие патофизиологические механизмы, такие как патологическое отложение железа и окислительный стресс (Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Иллариошкин С.Н., 2010; Литвиненко И.В., Красаков И.В., Труфанов А.Г., 2018; Литвинцев Б.С. и соавт., 2019; Федорова Т.Н. и соавт., 2021; Ткач В.В., Благовестная Е.И., Ткач А.В., 2021; Pesch B. et al., 2019; Ma L. et al., 2021).

Если клинико-неврологическое обследование до сих пор является «золотым стандартом» в оценке клинических проявлений болезни Паркинсона, то в диагностике и изучении патогенеза заболевания в настоящее время все большее

значение приобретают высокотехнологичные методы, в частности, магнитно-резонансная томография. При помощи данной методики нейровизуализации возможно in vivo оценивать различные физиологические и патофизиологические процессы, происходящие в головном мозге. Оценка клинико-нейропсихологического профиля пациентов на различных стадиях по Хен и Яру и совместное с этим применение магнитно-резонансной томографии головного мозга является многообещающим способом изучения патогенеза болезни Паркинсона, диагностики заболевания, а также особенностей развития ее различных моторных и немоторных проявлений.

Степень разработанности темы

В настоящее время патологическое отложение альфа-синуклеина и формирование внутриклеточных включений - телец Леви рассматривается как ведущий патогенетический механизм дегенерации нейронов при болезни Паркинсона (Rocha E.M., De Miranda B., Sanders L.H., 201S; Raza C., Anjum R., Shakeel N.U.A., 2019). Особенностью данного процесса является то, что накопление альфа-синуклеина происходит не только в дофаминергических нейронах компактной части черной субстанции, но и в других отделах головного мозга, включая структуры лимбической системы и неокортекс, что обусловливает разнообразие моторных и немоторных проявлений заболевания (Braak H. et al., 200З). В то же время не стоит недооценивать существенный вклад в повреждение клеток при болезни Паркинсона других механизмов, таких как окислительный стресс, дисфункция митохондрий, нарушение гомеостаза кальция (Ca2+) и дисфункция эндолизосомальной системы (Lin K.J. et al., 2019).

Фундаментальным открытием последних десятилетий является ферроптоз -новый тип железозависимой регулируемой гибели клеток, описанный в 2012 году американскими учеными из Колумбийского университета (Dixon S.J. et al., 2012). Данный механизм отличается от известных ранее апоптоза, некроза и аутофагии тем, что необходимым условием для его развития является присутствие железа. Снижение антиоксидантной защиты клетки, в частности, угнетение активности

фермента глутатионпероксидазы 4, приводит к развитию перекисного окисления липидов за счет накопления активных форм кислорода и липидных гидропероксидов, образующихся посредством различных механизмов с участием двухвалентного железа, включая окисление Fe2+ до Fe3+ в ходе реакции Фентона. Открытие данного процесса позволяет по-новому взглянуть на патогенез нейродегенеративных заболеваний, и уже в настоящее время существует ряд работ, в которых ферроптозу отводится важная роль в развитии болезни Паркинсона и ее клинических проявлений (Pesch B. et al., 2019; Angelova P.R. et al., 2020; Ren J.X. et al., 2020).

На сегодняшний день магнитно-резонансная томография в режиме изображений, взвешенных по магнитной восприимчивости (Susceptibility-weighted imaging) рассматривается как одна из современных методик неинвазивной оценки распределения железа в головном мозге. Однако, при анализе данных мировой литературы можно отметить, что опыт применения магнитно-резонансной томографии в режиме Susceptibility-weighted imaging у пациентов с болезнью Паркинсона на текущий момент времени достаточно ограничен. Имеющиеся в настоящее время работы, как правило, оценивают связь накопления железа в структурах экстрапирамидной системы лишь с отдельными проявлениями заболевания или клиническими шкалами, а объемы выборок пациентов, зачастую, невелики.

Таким образом, изучение характера депонирования железа в базальных ганглиях и его связи с клинической картиной у пациентов с болезнью Паркинсона на ранней и развернутой стадиях позволит раскрыть особенности патогенеза и диагностики заболевания, определить биомаркеры его прогрессирования и является актуальной задачей современной неврологии.

Цель исследования

Установить степень накопления железа в ядрах экстрапирамидной системы и оценить его влияние на клиническую картину у пациентов на различных стадиях болезни Паркинсона.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-нейропсихологические особенности пациентов на различных стадиях болезни Паркинсона.

2. Определить содержание железа в базальных ганглиях на основании интенсивности сигнала на магнитно-резонансных изображениях, взвешенных по магнитной восприимчивости, у пациентов на различных стадиях болезни Паркинсона.

3. Выявить различия в степени депонирования железа в головном мозге на различных стадиях болезни Паркинсона.

4. Изучить связи клинико-нейропсихологических параметров с накоплением железа в различных отделах экстрапирамидной системы у пациентов с болезнью Паркинсона.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное клинико-нейропсихологическое и нейровизуализационное исследование, направленное на определение степени депонирования железа в структурах экстрапирамидной системы и выявление ее взаимосвязи с различными клиническими проявлениями болезни Паркинсона у пациентов на ранней и развернутой стадиях заболевания. Выявлены подкорковые ядра, наиболее подверженные отложению изучаемого металла у обследуемых с 2 стадией по Хен и Яру в сравнении с лицами из группы контроля - левая черная субстанция, левая скорлупа, левое зубчатое ядро и правый бледный шар. Определены компоненты системы базальных ганглиев у пациентов с 3 стадией болезни Паркинсона, в которых отмечается значимо более высокое содержание железа в сравнении с обследуемыми с 2 стадией заболевания - черная субстанция, скорлупа, хвостатое ядро (все с обеих сторон) и левый бледный шар.

Выявлены особенности латерализации отложения железа в базальных ганглиях при сравнении с стороной начала развития первых моторных проявлений болезни Паркинсона и преобладания клинической симптоматики. У пациентов с 2 стадией по Хен и Яру большее депонирование изучаемого металла

контралатерально стороне дебюта заболевания в значительном числе наблюдений было обнаружено в черной субстанции (81%), скорлупе (76,2%) и бледном шаре (88,1%), а у лиц с 3 стадией по Хен и Яру в черной субстанции (72%), красном ядре (74%) и скорлупе (78%).

Определена диагностическая ценность знака «ласточкиного хвоста» и его исчезновения у пациентов с болезнью Паркинсона. У лиц из группы контроля гиперинтенсивность нигросомы-1 с обеих сторон была обнаружена в 90% случаев. В то же время у 90,5% обследуемых с 2 стадией по Хен и Яру и у 96% с 3 стадией заболевания знак «ласточкиного хвоста» отсутствовал с обеих сторон, а для всех пациентов с болезнью Паркинсона чувствительность метода оценки данного биомаркера составила 93,5%, что позволило с высокой точностью отличить лиц с болезнью Паркинсона от людей без нейродегенеративных заболеваний.

На основании результатов проведенного исследования было выявлено, что при прогрессировании болезни Паркинсона происходит увеличение содержания железа в структурах экстрапирамидной системы. Определена взаимосвязь стадии заболевания с степенью выраженности депонирования изучаемого металла в областях интереса. Установлены подкорковые ядра, накопление железа в которых взаимосвязано с различными моторными и немоторными проявлениями болезни Паркинсона.

При проведении корреляционного анализа было обнаружено, что у пациентов с 2 стадией по Хен и Яру уровень депонирования железа в левой черной субстанции, обоих красных ядрах и правом бледном шаре оказывал влияние на общую степень выраженности клинических проявлений заболевания, а также на мышление, поведение, настроение, способность вести повседневную деятельность и тяжесть моторных проявлений (р<0,05).

У пациентов с 3 стадией болезни Паркинсона обнаружена взаимосвязь накопления железа в правом бледном шаре с выраженностью двигательных нарушений (р<0,05). Выявлено влияние отложения изучаемого металла в правой и левой черной субстанции, а также правой и левой скорлупе (р<0,05) на степень тяжести нарушений ходьбы и застываний у данной группы обследуемых.

По результатам нейропсихологического и нейровизуализационного обследования обнаружено влияние депонирования железа в правой черной субстанции, левом красном ядре и скорлупе с обеих сторон (р<0,05) на развитие нейродинамических и регуляторных когнитивных нарушений у пациентов с 3 стадией болезни Паркинсона. Также стоит отдельно отметить взаимосвязь отложения железа в левом хвостатом ядре с развитием депрессии (р<0,05) у обследуемых на развернутой стадии заболевания.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Обнаружены значимые различия в степени отложения железа в базальных ганглиях у лиц группы контроля и пациентов с 2 и 3 стадиями болезни Паркинсона. Определена взаимосвязь депонирования железа в структурах экстрапирамидной системы с общей выраженностью двигательных нарушений, нарушениями ходьбы и равновесия, регуляторных функций, развитием аффективных нарушений.

Выявлена высокая чувствительность и специфичность оценки знака «ласточкиного хвоста» в диагностике болезни Паркинсона.

Установлены подкорковые ядра, накопление железа в которых оказывает наибольшее влияние на развитие моторных и немоторных проявлений болезни Паркинсона. Обоснована необходимость динамической оценки отложения металла в базальных ганглиях с целью наиболее раннего выявления признаков прогрессирования заболевания.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнялось последовательно в несколько этапов. На первом этапе проводилось изучение актуальной отечественной и зарубежной научной литературы, посвященной проблеме депонирования железа в структурах экстрапирамидной системы при болезни Паркинсона и влияния избыточного отложения металла на течение и прогрессирование заболевания. На втором этапе, согласно разработанным критериям включения и невключения, проводился отбор пациентов и формирование групп обследуемых с учетом

выраженности клинических проявлений и стадии заболевания по Хен и Яру. На третьем этапе всем лицам, участвующим в исследовании, выполнялось клинико -нейропсихологическое обследование. На четвертом этапе пациентам проводилась магнитно-резонансная томография головного мозга с применением импульсной последовательности изображений, взвешенных по магнитной восприимчивости и последующей оценкой полученных изображений при помощи программы Signal Processing in Nuclear Magnetic Resonance software (The MRI Institute for Biomedical Research, Соединенные Штаты Америки). На пятом этапе проводилась статистическая обработка полученных данных. Оценивалось наличие статистически значимых различий клинико-нейропсихологических и нейровизуализационных параметров среди групп обследуемых, определялись корреляционные связи полученных результатов клинико-нейропсихологического и нейровизуализационного обследования у пациентов на различных стадиях болезни Паркинсона.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Степень накопления железа в базальных ганглиях увеличивается по мере прогрессирования болезни Паркинсона.

2. Максимальную диагностическую ценность при выявлении болезни Паркинсона имеет уровень накопления железа в проекции нигросомы -1 черной субстанции.

3. Накопление железа в пределах экстрапирамидной системы оказывает максимальное влияние на моторные функции у пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона и на когнитивные и психоэмоциональные функции на поздней стадии заболевания.

4. Выполнение МРТ с использованием импульсной последовательности изображений, взвешенных по магнитной восприимчивости, позволяет прижизненно полуколичественно объективизировать содержание железа в базальных ганглиях головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона.

Степень достоверности результатов исследования

Высокая степень достоверности результатов, полученных в ходе проведенного исследования, обусловлена репрезентативным и достаточным объемом выборок пациентов, применением современных методик обследования, а также использованием адекватных современных методов математической и статистической обработки данных.

Внедрение результатов в практику

Основные результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность клиники нервных болезней и клиники рентгенологии и радиологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ. Научно-практические положения диссертации применяются в образовательно-педагогическом процессе на кафедре нервных болезней и кафедре рентгенологии и радиологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ при изучении болезни Паркинсона, вопросов ее патогенеза, диагностики, клинических проявлений и осложнений.

Апробация результатов исследования

Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Дегенеративные и сосудистые заболевания нервной системы» (Санкт-Петербург, 2018), XXII конгрессе с международным участием «Давиденковские чтения» (Санкт-Петербург, 2020), Всероссийской научно-практической конференции «Дегенеративные и сосудистые заболевания нервной системы (Санкт-Петербург, 2020), на неврологической секции Всероссийского терапевтического конгресса с международным участием «Боткинские чтения» (Санкт-Петербург, 2021), на неврологической секции Научно-практической конференции «Профилактическая и клиническая медицина 2021» (Санкт-Петербург, 2021).

Апробация научно-квалификационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедры нервных болезней и кафедры

рентгенологии и радиологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ 23 марта 2023 года, протокол № 24.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования РФ для опубликования основных положений и результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор лично участвовал в подготовке и выполнении всех этапов диссертационного исследования, сформулировал цель и задачи, определил критерии отбора пациентов и лиц из группы контроля. Лично проводил клинико-нейропсихологическое обследование, принимал участие в выполнении нейровизуализационного исследования. Данные, полученные в ходе проведенного сканирования головного мозга, оценивались совместно с врачами-рентгенологами. Соискатель лично осуществлял математико-статистическую обработку полученных результатов. Суммарный вклад автора в проведенное исследование превышает 90%. Автор самостоятельно сформулировал выводы, практические рекомендации, положения, выносимые на защиту, написал текст диссертации и автореферата, а также подготовил слайды для апробации и защиты.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах (из них 121 страница аналитического текста, 20 страниц списка литературы, 11 страниц с приложениями). Она содержит введение, четыре главы, заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений, список литературы и 6 приложений. Список использованной литературы включает 174 источника, из

которых 48 публикаций отечественных ученых и 126 зарубежных. В диссертационной работе содержится 11 рисунков и 11 таблиц.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕТАБОЛИЗМЕ ЖЕЛЕЗА В

ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ И ЕГО РОЛИ В РАЗВИТИИ И ПРОГРЕССИРОВАЛИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Роль ферроптоза - железозависимой формы регулируемой гибели клеток в патогенезе болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в основе патогенеза которого лежит дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции, сопровождающаяся процессом накопления интранейрональных

цитоплазматических включений - телец Леви, который в англоязычной литературе получил название «патология Леви» (Balestrino R., Schapira A.H.V., 2020; Del Tredici K., Braak H., 2020). Кроме того, помимо черной субстанции патологическое накопление альфа-синуклеина обнаруживается и в других отделах головного мозга: нейроны переднего обонятельного ядра, голубого пятна, дорзального моторного ядра языкоглоточного и блуждающего нервов, каудальных ядер шва, базального гигантоклеточного ядра, ретикулярной формации, а в процессе прогрессирования заболевания также и в нейронах мезолимбического пути, различных структурах лимбической системы и коры головного мозга (Braak H. et al., 2003).

Помимо отложения альфа-синуклеина, вклад в патологический процесс при БП вносят эксайтотоксичность и окислительный стресс. Ранее высказывалось предположение, что развитие нейродегенеративных заболеваний напрямую может быть связано с апоптозом (Ward R.J. et al., 2014). В то же время в последние годы в научной литературе появляется все больше публикаций, предметом рассмотрения которых является роль железа и ферроптоза в патогенезе БП. Так, например, ионы железа и других металлов могут влиять на метаболизм дофамина за счет нарушения процессов посттрансляционного гликозилирования дофамин-бета-гидроксилазы (Литвинцев Б.С. и соавт., 2019). Современные морфохимические исследования демонстрируют повышенную концентрацию Fe2+ в черной субстанции у пациентов

с БП в сравнении с лицами из группы контроля (Сальков В.Н. и соавт., 2022). Уже сегодня прогрессирующее отложение железа в дофаминергических нейронах, сопровождающееся их дегенерацией и истощением дофамина в стриатуме считается важным звеном в развитии БП (Mahoney-Sanchez L. et al., 2021).

Ферроптоз - новый тип регулируемой гибели клеток c участием железа, обнаруженный в последние десятилетия, который получил свое название в 2012 году (Dixon S.J. et al., 2012). Биохимической особенностью процесса является отложение железа и перекисное окисление липидов, чем он отличается от других форм клеточной гибели, таких как апоптоз, аутофагия и некроз, где на первый план выходят фрагментация дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), повышение лизосомальной активности и снижение уровня аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) соответственно (Li J. et al., 2020).

В биохимической основе ферроптоза лежит деплеция внутриклеточного глутатиона (GSH) и снижение активности глутатионпероксидазы 4 (glutathione peroxidase 4 - GPX4), которая относится к классу антиоксидантных ферментов. Данный процесс приводит к тому, что липидные гидропероксиды не метаболизируются в ходе реакции восстановления, катализируемой GPX4. Двухвалентное железо, в свою очередь, может непосредственно инициировать перекисное окисление липидов и вызывать образование липидных пероксидов посредством различных механизмов. Кроме того, Fe2+ окисляется до Fe3+ в ходе реакции Фентона, что приводит к образованию большого количества активных форм кислорода (АФК) (Li J. et al., 2020; Mahoney-Sanchez L. et al., 2021).

GSH является трипептидом, который синтезируется в два этапа из цистеина, глицина и глутаминовой кислоты (Han C. et al., 2020). Синтез GSH напрямую влияет на активность фермента GPX4, так как он является необходимым кофактором для его функционирования. На мембране клеток существует специальный антипорт цистин/глутамат - система Xc-, посредством которой осуществляется одновременный перенос цистина внутрь клетки, а глутамата из клетки (Lei J. et al., 2020). Система Xc- представляет собой гетеродимер, состоящий из трансмембранного переносчика SLC7A11 и регуляторного белка SLC3A2L

соединенных дисульфидными связями. Попадая в цитоплазму, цистин трансформируется в цистеин, который участвует в синтезе GSH. Соответственно, при блокировании системы Xc- снижается концентрация цистеина внутри клетки, что, в свою очередь, приводит к каскаду реакций, следствием которых является снижение синтеза GSH с последующим уменьшением активности фермента GPX4 и накоплением АФК (Lei J. et al., 2020). Кроме того, снижение внутриклеточного цистеина может происходить в результате снижения поступления в клетку цистина за счет избыточного накопления внеклеточного глутамата.

Морфологически ферроптоз характеризуется уменьшением митохондрий в объеме, увеличением плотности их двухслойных мембран и уменьшением или исчезновением митохондриальных крист. В то же время, мембрана клетки остается интактной, не происходит сгущения хроматина, а клеточное ядро сохраняет нормальный размер (Li J. et al., 2020).

Описан ряд веществ, которые могут выступать индукторами ферроптоза. Например, активаторами ферроптоза являются эрастин, противоопухолевое средство сорафениб, а также сульфаниламидный препарат сульфасалазин (Lei J. et al., 2020; Li J. et al., 2020). Общий механизм действия данной группы препаратов и компонентов в контексте изучаемого вопроса это ингибирование системы Xc-, в результате чего предотвращается проникновение цистина внутрь клетки с последующим развитием ферроптоза (Dixon S.J. et al., 2012; Lei J. et al., 2020; Li J. et al., 2020). Сульфасалазин представляет собой сульфаниламидное средство и широко применяется для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Он может ингибировать субъединицу SLC7A11 системы Xc-, тем самым запуская каскад патологических реакций, итогом которого является снижение активности GPX4 (Lei J., et al., 2020).

Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Буряк Андрей Борисович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алферова, В.В. Клинические рекомендации: болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм и другие заболевания, проявляющиеся синдромом паркинсонизма / В.В. Алферова, Н.А. Амосова, Р.Р. Богданов [и др.]. - М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021. - 301 с.

2. Белозерцева, И.И. Болезнь Паркинсона с когнитивными нарушениями / И.И. Белозерцева, В.Г. Помников // Актуальные проблемы неврологии. Практическая кардиоангионеврология: Сборник трудов четырнадцатой научнопрактической конференции неврологов Северо-западного Федерального округа с международным участием / под ред. А.А. Скоромца, Е.Р. Баранцевича, Г.О. Пениной. - Сыктывкар. - 2020. - С. 19-20.

3. Богачева, В.А. "Faciem morbo": личностные особенности пациентов с болезнью Паркинсона / В.А. Богачева, Д.В. Захаров, В.А. Михайлов [и др.] // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. - 2020.

- № 3. - С. 58-63.

4. Вартанян, А.А. Метаболизм железа, ферроптоз, рак / А.А. Вартанян // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. - Т. 16, № 3. - С. 14-20.

5. Воробьев, С.В. Роль иммунной реакции в патогенезе болезни Альцгеймера и возможности противовоспалительной терапии / С.В. Воробьев, А.Ю. Емелин, Р.Н. Кузнецова [и др.] // Неврологический вестник. - 2020. - Т. 52, № 3. - С. 55-62.

6. Гайворонский, И.В. Анатомия человека: учебник в 2-х томах / И.В. Гайворонский, Г.И. Ничипорук, А.И. Гайворонский; под ред. И.В. Гайворонского.

- Т. 2. Нервная система. Сосудистая система. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 480 с.

7. Гузева, В.И. Основные клинические синдромы и болезни стриарной системы, диагностика, лечение: Краткий справочник невролога / В.И. Гузева, О.В. Гузева, В.Р. Касумов [и др.]. - СПб.: Б.и., 2021. - 128 с.

8. Гусев, Е.И. Неврология: национальное руководство / под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - Т. 1. - 880 с.

9. Дынин, П.С. Причины формирования нарушения зрительно-пространственного восприятия при болезни Паркинсона / П.С. Дынин, С.А. Плиев // Известия Российской Военно-медицинской академии. - 2021. - Т. 40, № 81-3. -С. 99-102.

10. Дыскин, Д.Е. Астения при болезнях нервной системы / Д.Е. Дыскин, Д.А. Искра, М.А. Кошкарёв [и др.] // Известия Российской Военно-медицинской академии. - 2020. - Т. 39, № 83-2. - С. 57-59.

11. Емелин, А.Ю. Когнитивные нарушения: руководство для врачей / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, С.В. Воробьев. - Москва, 2019. - 416 с.

12. Захаров, Д.В. Ведение пациентов с дрожательной формой болезни Паркинсона / Д.В. Захаров, В.А. Богачева, В.А. Михайлов // Диагностика и лечение психических и наркологических расстройств: современные подходы. Выпуск 4. -Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева. - 2021. - С. 428-453.

13. Иллариошкин, С.Н. Новые МРТ-методики в диагностике болезни Паркинсона: оценка нигральной дегенерации / С.Н. Иллариошкин, Р.Н. Коновалов, Е.Ю. Федотова [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. -2019. - Т. 13, № 4. - С. 77-84.

14. Киртаев, С.Ю. Вегетативные расстройства при болезни Паркинсона и синдромах паркинсонизма: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13 / Киртаев Сергей Юрьевич. - СПб., 2004. - 22 с.

15. Коцоев, Г.А. Оценка критериев М08, предложенных для установления продромальной стадии болезни Паркинсона, у пациентов с клинически диагностированным заболеванием / Г.А. Коцоев, Е.Ю. Федотова, С.Н. Иллариошкин // Нервные болезни. - 2021. - № 2. - С. 30-34.

16. Кочетов, А.Г. Методы статистической обработки медицинских данных / А.Г. Кочетов, О.В. Лянг, В.П. Масенко [и др.]. - М.: РКНПК, 2012. - 42 с.

17. Левин, О.С. Болезнь Паркинсона. 6-е изд. / О.С. Левин, Н.В. Федорова. - М.: МЕДпресс-информ, 2016. - 384 с.

18. Левин, О.С. Паллиативная помощь при болезни Паркинсона и нейродегенеративных заболеваниях / О.С. Левин, Е.В. Бриль, О.С. Зимнякова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2020. - Т. 120, №2 102. - С. 5-15.

19. Литвиненко, И.В. Возможности преодоления проблем поздних стадий болезни Паркинсона с помощью постоянной инфузии интестинального геля, содержащего леводопу/карбидопу / И.В. Литвиненко, А.А. Тимофеева, [и др.] // Нервные болезни. - 2020. - № 4. - С. 12-19.

20. Литвиненко, И.В. Нейрогенные сердечно-сосудистые нарушения при а-синуклеинопатиях: сложные вопросы диагностики и терапии / И.В. Литвиненко, П.С. Дынин, С.Н. Янишевский [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2021. - Т. 21, № 5. - С. 509-521.

21. Литвиненко, И.В. Паркинсонизм: болезнь и синдромы (современные методы диагностики, дифференцированная терапия, профилактика и коррекция поздних осложнений): дисс. ... д-ра мед. наук: 14.00.13 / Литвиненко Игорь Вячеславович. - СПб., 2004. - 414 с.

22. Литвиненко, И.В. Церебральные нарушения обмена железа как основа развития и прогрессирования нейродегенеративных заболеваний / И.В. Литвиненко, И.В. Красаков, А.Г. Труфанов // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2018. - № 13, № 63. - С.68-77.

23. Литвинцев, Б.С. Дисэлементозы и нейродегенерация / Б.С. Литвинцев, М.Б. Иванов, И.В. Литвиненко [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2019. - № S3. - С. 96-97.

24. Милюхина, И.В. Влияние Акатинола Мемантина на нарушения ходьбы на развернутых стадиях болезни Паркинсона / И.В. Милюхина, Е.В. Грачева // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2020. - Т. 120, № 8. - С. 27-33.

25. Милюхина, И.В. Патогенез, клинические особенности и методы лечения депрессии при болезни Паркинсона / И.В. Милюхина // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2019. - № 11(2). - С. 93-99.

26. Михайленко, А.А. Клиническая неврология (семиотика и топическая диагностика): учебное пособие / А.А. Михайленко. - СПб.: Фолиант, 2014. - 432 с.

27. Москаленко, А.Н. Визуальный анализ нигросомы-1 в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона и эссенциального тремора / А.Н. Москаленко, А.С. Филатов, Е.Ю. Федотова [и др.] // Вестник РГМУ. - 2022. -№ 1. - С. 50-55.

28. Нодель, М.Р. К вопросу о гетерогенности депрессии при болезни Паркинсона / М.Р. Нодель, Н.Н. Яхно // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2020. - № 12(5). - С.46-52.

29. Нодель, М.Р. Нарушения ночного сна у пациентов с дневной сонливостью при болезни Паркинсона / М.Р. Нодель, К.В. Шевцова, Г.В. Ковров [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2018. - Т. 10, № 4. - С. 2329.

30. Одинак, М.М. Клиническая диагностика в неврологии 2-е изд. / М.М. Одинак, Д.Е. Дыскин. - СПб.: СпецЛит, 2010. - 258 с.

31. Одинак, М.М. Нервные болезни: учебник для студентов медицинских вузов / под ред. М.М. Одинака. - СПб.: Спецлит, 2014. - 526 с.

32. Помников, В.Г. Основные категории ограничения жизнедеятельности при болезни Паркинсона / В.Г. Помников, И.И. Белозерцева // XXIII конгресса с международным участием «Давиденковские чтения»: материалы. - СПб. - 2021. -С. 273-275.

33. Потрясова, А.Н. Комплексная оценка постуральной неустойчивости у пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона / А.Н. Потрясова, Б.Х. Базиян, С.Н. Иллариошкин // Нервные болезни. - 2018. - № 2. - С. 12-17.

34. Похабов, Д.В. Новый подход в дифференциальной диагностике больных с болезнью Паркинсона и эссенциальным тремором / Д.В. Похабов, Д.Д.

Похабов, В.Г. Абрамов [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2020. - Т. 120, № 12. - С. 18-24.

35. Пронин, И.Н. Тканевая контрастность, обусловленная магнитной восприимчивостью: применение в нейрорентгенологии / И.Н. Пронин, А.М. Туркин, М.Б. Долгушин [и др.] // Медицинская визуализация. - 2011. - № 3. - С. 75-84.

36. Сальков, В.Н. Изменение содержания железа в структурах головного мозга при старении и ассоциированных с ним нейродегенеративных заболеваниях / В.Н. Сальков, Р.М. Худоерков // Архив патологии. - 2020. - Т. 82, № 5. - С. 73-78.

37. Сальков, В.Н. Морфохимическое исследование альфа-синуклеина, железа и железосодержащих белков в черном веществе головного мозга при болезни Паркинсона / В.Н. Сальков, Р.М. Худоерков, Д.Н. Воронков [и др.] // Архив патологии. - 2022. - Т. 84, № 2. - С. 13-19.

38. Скоромец, А.А. Нервные болезни: учебное пособие / А.А. Скоромец,

A.П. Скоромец, Т.А. Скоромец. - 11-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2021. - 584 с.

39. Тарумов, ДА. Диагностика депрессивных расстройств с использованием современных методов нейровизуализации: дисс. ... к-та мед. наук: 14.01.06 / Тарумов Дмитрий Андреевич. - СПб., 2010. - 150 с.

40. Ткач, В.В. Возрастные изменения содержания железа в структурах головного мозга и ассоциированных с ним нейродегенеративных заболеваний /

B.В. Ткач, Е.И. Благовестная, А.В. Ткач // Modern Science. - 2021. - № 1-1. - С. 225228.

41. Томский, А.А. Функциональная нейрохирургия при болезни Паркинсона в России / А.А. Томский, Е.В. Бриль, А.А. Гамалея [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2019. - Т. 13, № 4. - С. 10-15.

42. Федорова, Т.Н. Значимость окислительного повреждения белков и ДНК в крови пациентов с болезнью Паркинсона в оценке тяжести заболевания / Т.Н. Федорова, А.А. Логвиненко, Д.С. Бережной [и др.] // Нейрохимия. - 2021. - Т. 38, № 2. - С. 186-192.

43. Федотова, Е.Ю. Возможности транскраниальной сонографии в диагностике экстрапирамидных заболеваний / Е.Ю. Федотова, А.О. Чечеткин, С.Н. Иллариошкин // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2010. -Т. 4, №4. - С.43-50.

44. Федотова, Е.Ю. Метилирование ДНК при нейродегенеративных заболеваниях / Е.Ю. Федотова, С.Н. Иллариошкин // Генетика. - 2019. - Т. 55, № 3. - С. 247-254.

45. Хачева, К.К. Сравнительная диагностическая чувствительность транскраниальной сонографии черной субстанциии и биопсии слюнной железы у пациентов с болезнью Паркинсона / К.К. Хачева, С.Н. Иллариошкин, А.В. Карабанов // Известия Российской военно-медицинской академии. - 2021. - Т. 40, № 4. - С. 101-106.

46. Шамрей, В.К. Современные методы функциональной стереотаксической нейрохирургии в лечении нервных и психических заболеваний / В.К. Шамрей, Е.Ю. Абриталин, А.И. Холявин [и др.] // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2020. - № 6. - С. 9-24.

47. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев, М.В. Резванцев. - 3-е изд., доп. - СПб.: ВМедА, 2011. - 318 с.

48. Яковлева, О.В. Субъективные и объективные варианты дневной сонливости при болезни Паркинсона / О.В. Яковлева, М.Г. Полуэктов, Е.А. Ляшенко [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2019. -Т. 119, № 9-2. - С. 44-50.

49. Angelova, P.R. Alpha synuclein aggregation drives ferroptosis: an interplay of iron, calcium and lipid peroxidation / P.R. Angelova, M.L. Choi, A.V. Berezhnov [et al.] // Cell Death Differentiation. - 2020. - Vol. 27, № 10. - P. 2781-2796.

50. Annese, V. Metalloproteinase-9 contributes to inflammatory glia activation and nigro-striatal pathway degeneration in both mouse and monkey models of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced Parkinsonism / V. Annese, M.T.

Herrero, M.D. Pentima [et al.] // Brain Structure and Function. - 2015. - Vol. 220, №2. - P. 703-727.

51. Bachiller, S. Microglia in Neurological Diseases: A Road Map to Brain-Disease Dependent-Inflammatory Response / S. Bachiller, I. Jimenes-Ferrer, A. Paulus [et al.] // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2018. - Vol. 12. - P. 488.

52. Balestrino, R. Applications of the European Parkinson's Disease Association sponsored Parkinson's Disease Composite Scale (PDCS) / R. Balestrino, C.A. Hurtado-Gonzalez [et al.] // NPJ Parkinsons Dis. - 2019. - Vol. 5. - P. 26.

53. Balestrino, R. Parkinson disease / R. Balestrino, A.H.V. Schapira // Eur J Neurol. - 2020. - Vol. 27, № 1. - P. 27-42.

54. Basile, G.A. Red nucleus structure and function: from anatomy to clinical neurosciences / G.A. Basile, M. Quarti, S. Bertino [et al.] // Brain Struct Funct. - 2021. -Vol. 226, № 1. - P. 69-91.

55. Beck A.T. An Inventory for Measuring Depression / A.T. Beck, C.H. Ward, M. Mendelson [et al.] // Archives of General Psychiatry. - 1961. - Vol. 4, № 6. - P. 561571.

56. Bersuker, K. The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis / K. Bersuker, J.M. Hendricks, Z. Li [et al.] // Nature. - 2019. - Vol. 575, № 7784. - P. 688-692.

57. Bjorklund, G. Iron and other metals in the pathogenesis of Parkinson's disease: Toxic effects and possible detoxification / G. Bjorklund, T. Hofer, V.M. Nurchi [et al.] // Journal of Inorganic Biochemistry. - 2019. - Vol. 199. - P. 110717.

58. Bloem, B.R. Parkinson's disease / B.R. Bloem, M.S. Okun, C. Klein // Lancet. - 2021. - Vol. 397, № 10291. - P. 2284-2303.

59. Braak, H. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease / H. Braak, K.D. Tredici, U. Rud [et al.] // Neurobiology of Aging. - 2003. - Vol. 24, № 2. - P. 197-211.

60. Cacciola, A. The cortico-rubral and cerebello-rubral pathways are topographically organized within the human red nucleus / A. Cacciola, D. Milardi, G.A. Basile [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 12117.

61. Cammisuli, D.M. Mild Cognitive Impairment in de novo Parkinson's Disease: Selective Attention Deficit as Early Sign of Neurocognitive Decay / D.M. Cammisuli, C. Pagni, G. Palermo [et al.] // Front Psychol. - 2021. - Vol. 12. - P. 546476.

62. Chu, J. Ferrostatin-1 protects HT-22 cells from oxidative toxicity / J. Chu, C.X. Liu, R. Song [et al.] // Neural Regeneration Research. - 2020. - Vol. 15, № 3. - P. 528-536.

63. Chung, S.J. Effect of striatal dopamine depletion on cognition in de novo Parkinson's disease / S.J. Chung, H.S. Yoo, J.S. Oh [et al.] // Parkinsonism Relat Disord.

- 2018. - Vol. 51. - P. 43-48.

64. Damier, P. The substantia nigra of the human brain. I. Nigrosomes and the nigral matrix, a compartmental organization based on calbindin D(28K) immunohistochemistry / P. Damier, E.C. Hirsch, Y. Agid [et al.] // Brain. - 1999. - Vol. 122, Pt 8. - P. 1421-1436.

65. Dashtipour, K. Iron Accumulation Is Not Homogenous among Patients with Parkinson's Disease / K. Dashtipour, M. Liu, C. Kani [et al.] // Parkinsons Dis. - 2015. -Vol. 2015. - P. 324843.

66. Del Tredici, K. To stage, or not to stage / K. Del Tredici, H. Braak // Current Opinion in Neurobiology. - 2020. - Vol. 61. - P. 10-22.

67. Devireddy, L.R. A cell-surface receptor for lipocalin 24p3 selectively mediates apoptosis and iron uptake / L.R. Devireddy, C. Gazin, X. Zhu [et al.] // Cell. -2005. - Vol. 123, № 7. - P. 1293-1305.

68. Dickson, D.W. Neuropathology of Parkinson disease / D.W. Dickson // Parkinsonism Relat Disord. - 2018. - Vol. 46. - P. 30-33.

69. Dixon, S.J. Ferroptosis: An Iron-Dependent Form of Non-Apoptotic Cell Death / S.J. Dixon, K.M. Lemberg, M.R. Lamprecht [et al.] // Cell. - 2012. - Vol. 149, № 5. - P. 1060-1072.

70. Dringen, R. The pivotal role of astrocytes in the metabolism of iron in the brain / R. Dringen, G.M. Bishop, M.Koeppe [et al.] // Neurochemical Research. - 2007.

- Vol. 32, № 11. - P. 1884-1890.

71. Du, J. Identification of Frataxin as a regulator of ferroptosis / J. Du, Y. Zhou, Y. Li [et al.] // Redox Biology. - 2020. - Vol. 32. - P. 101483.

72. Du, X.Y. The Role of a-Synuclein Oligomers in Parkinson's Disease / X.Y. Du, X.X. Xie, R.T. Liu // International Journal of Molecular Sciences. -2020. -Vol. 21, № 22. - P. 8645.

73. Dubois, B. Diagnostic procedures for Parkinson's disease dementia: recommendations from the movement disorder society task force / B. Dubois, D. Burn, C. Goetz [et al.] // Movement Disorders. - 2007. - Vol. 22, № 16. - P. 2314-2324.

74. Dubois, B. The FAB: a Frontal Assessment Battery at bedside / B. Dubois, A. Slachevsky, I. Litvan [et al.] // Neurology. - 2000. - Vol. 55, № 11. - P. 1621-1626.

75. Dufek, M. Interleukin-6 May Contribute to Mortality in Parkinson's Disease Patients: A 4-Year Prospective Study / M. Dufek, I. Rektorova, V. Thon [et al.] // Parkinsons Disease. - 2015. - Vol. 2015. - P. 898192.

76. Fahn, S. Unified Parkinson's disease rating scale / S. Fahn, R.L. Elton // Recent Dev. Parkinson's Dis. - 1987. - Vol. 2. - P. 153-163.

77. Ferrucci, L. Measuring biological aging in humans: A quest / L. Ferrucci, M.G. Freire, E. Fabbri [et al.] // Aging Cell. - 2020. - Vol. 19, № 2. - e. 13080.

78. Folstein, M.F. "Mini-mental state": A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician / M.F. Folstein, S.E. Folstein, P.R. McHugh // Journal of Psychiatric Research. - 1975. - Vol. 12, № 3. - P. 189-198.

79. Franco, P.G. Paving the way for adequate myelination: The contribution of galectin-3, transferrin and iron / P.G. Franco, L.A. Pasquini, M.J. Perez [et al.] // FEBS Letters. - 2015. - Vol. 589, № 22. - P. 3388-3395.

80. Gao, C. Freezing of gait in Parkinson's disease: pathophysiology, risk factors and treatments / C. Gao, J. Liu, Y. Tan [et al.] // Transl Neurodegener. - 2020. - Vol. 9. - P. 12.

81. Gao, P. Universality analysis of the existence of substantia nigra "swallow tail" appearance of non-Parkinson patients in 3T SWI / P. Gao, P.Y. Zhou, P.Q. Wang [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2016. - Vol. 20, № 7. - P. 1307-1314.

82. Gao, P. Visualization of nigrosomes-1 in 3T MR susceptibility weighted imaging and its absence in diagnosing Parkinson's disease / P. Gao, P.Y. Zhou, G. Li [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2015. - Vol. 19, № 23. - P. 4603-4609.

83. GBD 2016 Parkinson's Disease Collaborators. Global, regional, and national burden of Parkinson's disease, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / GBD 2016 Parkinson's Disease Collaborators // The Lancet. Neurology. - 2018. - Vol. 17, № 11. - P. 939-953.

84. Giladi, N. Construction of freezing of gait questionnaire for patients with Parkinsonism / N. Giladi, H. Shabtai, E.S. Simon [et al.] // Parkinsonism and Related Disorders. - 2000. - Vol. 6, №3. - P. 165-170.

85. Gillies, M.J. The Cognitive Role of the Globus Pallidus interna; Insights from Disease States / M.J. Gillies, J.A. Hyam, A.R. Weiss [et al.] // Exp Brain Res. -2017. - Vol. 235, № 5. - P. 1455-1465.

86. Gonzalez-Latapi, P. Cognitive Impairment in Parkinson's Disease: Epidemiology, Clinical Profile, Protective and Risk Factors / P. Gonzalez-Latapi, E. Bayram, I. Litvan [et al.] // Behav Sci (Basel). - 2021. - Vol. 11, № 5. - P. 74.

87. Gupta, D. Utility of susceptibility-weighted MRI in differentiating Parkinson's disease and atypical parkinsonism / D. Gupta, J. Saini, C. Kesavadas [et al.] // Diagnostic Neuroradiology. - 2010. - Vol. 52, № 12. - P. 1087-1094.

88. Haacke, E.M. Susceptibility weighted imaging (SWI) / E.M. Haacke, Y. Xu, Y.C.N. Cheng [et al.] // Magnetic Resonance in Medicine. - 2004. - Vol. 52, № 3. - P. 612-618.

89. Halli-Tierney, A.D. Parkinson Disease / A.D. Halli-Tierney, J. Luker, D.G. Carroll // American Family Physician. - 2020. - Vol. 102, № 11. - P. 679-691.

90. Halliday, G.M. Glia: initiators and progressors of pathology in Parkinson's disease / G.M. Halliday, C.H. Stevens // Movement Disorders. - 2011. - Vol. 26, № 1. -P. 6-17.

91. Han, C. Ferroptosis and Its Potential Role in Human Diseases / C. Han, Y. Liu, R. Dai [et al.] // Frontiers of Pharmacology. - 2020. - Vol. 11, № 239. - P. 239.

92. Han, Y.H. Topographical differences of brain iron deposition between progressive supranuclear palsy and parkinsonian variant multiple system atrophy / Y.H. Han, J.H. Lee, B.M. Kang [et al.] // Journal of Neurological Sciences. - 2013. - Vol. 325, № 1-2. - P. 29-35.

93. Hoehn, M.M. Parkinsonism: onset, progression and mortality / M.M. Hoehn, M.D. Yahr // Neurology. - 1967. - Vol. 17, № 5. - P. 427-442.

94. Hulet, S.W. Ferritin binding in the developing mouse brain follows a pattern similar to myelination and is unaffected by the jimpy mutation / S.W. Hulet, S. Menzies, J.R. Connor // Dev. Neurosci. - 2002. - Vol. 24, № 2-3. - P. 208-213.

95. Hwang, I. Differentiation of Parkinsonism-Predominant Multiple System Atrophy from Idiopathic Parkinson Disease Using 3T Susceptibility-Weighted MR Imaging, Focusing on Putaminal Change and Lesion Asymmetry / I. Hwang, C.H. Sohn, K.M. Kang [et al.] // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2015. - Vol. 36, № 12. - P. 2227-2234.

96. Jankovic, J. Bradley and Daroffs Neurology in Clinical Practice, 8th Edition / J. Jankovic, J.C. Mazziotta, S.L. Pomeroy [et al.]. - Elsevier, 2021. - 2400 p.

97. Kawabata, H. Transferrin and transferrin receptors update / H. Kawabata // Free Radical Biology and Medicine. - 2019. - Vol. 133. - P. 46-54.

98. Kim, B.W. Pathogenic Upregulation of Glial Lipocalin-2 in the Parkinsonian Dopaminergic System / B.W. Kim, K.H. Jeong, J.H. Kim [et al.] // The Journal of Neuroscience. - 2016. - Vol. 36, № 20. - P. 5608-5622.

99. Korzhevskii, D.E. Changes in cytoplasmic and extracellular neuromelanin in human substantia nigra with normal aging / D.E. Korzhevskii, O.V. Kirik, V.V. Guselnikova [et al.] // European Journal of Histochemistry. - 2021. - Vol. 65, № s1. - P. 3283.

100. Le, W. Protective Microglia and Their Regulation in Parkinson's Disease / W. Le, J. Wu, Y. Tang // Frontiers of Molecular Neuroscience. - 2016. - Vol. 9. - P. 89.

101. Lee, J.H. Putaminal Hypointensity in the Parkinsonian Variant of Multiple System Atrophy: Simple Visual Assessment Using Susceptibility-Weighted Imaging / J.H. Lee, S.K. Baik // Journal of Movement Disordeas. - 2011. - Vol. 4, № 2. - P. 60-63.

102. Lei, J. Insight Into the Role of Ferroptosis in Non-neoplastic Neurological Diseases / J. Lei, Z. Chen, S. Song [et al.] // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2020. - Vol. 14. - P. 231.

103. Leitner, D.F. Functional roles of transferrin in the brain / D.F. Leitner, J.R. Connor // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) General Subjects. - 2012. - Vol. 1820, № 3. - P. 393-402.

104. Li, J. Ferroptosis: past, present and future / J. Li, F. Cao, H.L. Yin [et al.] // Cell Death & Disease. - 2020. - Vol. 11, № 2. - P. 88.

105. Li, Y. Transferrin receptor and ferritin-H are developmentally regulated in oligodendrocyte lineage cells / Y. Li, Q. Guan, Y. Chen [et al.] // Neural Regeneration Research. - 2013. - Vol. 8, № 1. - P. 6-12.

106. Liddelow, S.A. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia / S.A. Liddelow, K.A. Guttenplan, L.E. Clarke [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 541, № 7638. - P. 481-487.

107. Lin, K.J. The Overcrowded Crossroads: Mitochondria, Alpha-Synuclein, and the Endo-Lysosomal System Interaction in Parkinson's Disease / K.J. Lin, K.L. Lin, S.D. Chen [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20, № 21. - P. 5312.

108. Lindström, V. Extensive uptake of a-synuclein oligomers in astrocytes results in sustained intracellular deposits and mitochondrial damage / V. Lindström, G. Gustafsson, L.H. Sanders [et al.] // Molecular and Cellular Neuroscience. - 2017. - Vol. 82. - P. 143-156.

109. Lyons, A. CD200 ligand receptor interaction modulates microglial activation in vivo and in vitro: a role for IL-4 / A. Lyons, E.J. Downer, S. Crotty [et al.] // The Journal of Neuroscience. - 2007. - Vol. 27, № 31. - P. 8309-8313.

110. Ma, L. Parkinson's disease: Alterations in iron and redox biology as a key to unlock therapeutic strategies / L. Ma, M.G. Azad, M. Dharmasivam [et al.] // Redox Biology. - 2021. - Vol. 41. - P. 101896.

111. Mahlknecht, P. Meta-analysis of dorsolateral nigral hyperintensity on magnetic resonance imaging as a marker for Parkinson's disease / P. Mahlknecht, F. Krismer, W. Poewe [et al.] // Movement Disorders. - 2017. - Vol. 32, № 4. - P. 619-623.

112. Mahoney-Sanchez, L. Ferroptosis and its potential role in the physiopathology of Parkinson's Disease / L. Mahoney-Sanchez, H. Bouchaoui, S. Ayton [et al.] // Prog Neurobiol. - 2021. - Vol. 196. - P. 101890.

113. Mallet, N. Cellular and Synaptic Dysfunctions in Parkinson's Disease: Stepping out of the Striatum / N. Mallet, L. Delgado, M. Chazalon [et al.] // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 9. - P. 1005.

114. Marquez, J.S. Neural Correlates of Freezing of Gait in Parkinson's Disease: An Electrophysiology Mini-Review / J.S. Marquez, S.M.S. Hasan, M.R. Siddiquee [et al.] // Front Neurol. - 2020. - Vol. 11. - P. 571086.

115. Martinez-Horta S. Mild cognitive impairment in Parkinson's disease / S. Martinez-Horta, J. Kulisevsky // Journal of Neural Transmission (Vienna). - 2019. - Vol. 126. - P. 897-904.

116. Meder, D. The role of dopamine in the brain - lessons learned from Parkinson's disease / D. Meder, D.M. Herz, J.B. Rowe [et al.] // Neuroimage. - 2019. -Vol. 190. - P. 79-93.

117. Meijer, F.J. Nigrosome-1 on Susceptibility Weighted Imaging to Differentiate Parkinson's Disease From Atypical Parkinsonism: An In Vivo and Ex Vivo Pilot Study / F.J. Meijer, S.C. Steens, A. van Rumund [et al.] // Pol. J. Radiol. - 2016. -Vol. 81. - P. 363-369.

118. Meijer, F.J. Susceptibility-weighted imaging improves the diagnostic accuracy of 3T brain MRI in the work-up of parkinsonism / F.J. Meijer, A. van Rumund, B.A.C.M. Fasen [et al.] // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2015. - Vol. 36, № 3. - P. 454460.

119. Milanese, C. Gender biased neuroprotective effect of Transferrin Receptor 2 deletion in multiple models of Parkinson's disease / C. Milanese, S. Gabriels, S. Barnhoorn [et al.] // Cell Death and Differ. - 2021. - Vol. 28, № 5. - P. 1720-1732.

120. Mishra, A. Physiological and Functional Basis of Dopamine Receptors and Their Role in Neurogenesis: Possible Implication for Parkinson's disease / A. Mishra, S. Singh, S. Shukla // J Exp Neurosci. - 2018. - Vol. 12. - 1179069518779829.

121. Muñoz, M. An update on iron physiology / M. Muñoz, I. Villar, J.A. García-Erce // World Journal of Gastroenterology. - 2009. - Vol. 15, № 37. - P. 4617-4626.

122. Murakami, Y. Transferrin isoforms in cerebrospinal fluid and their relation to neurological diseases / Y. Murakami, K. Saito, H. Ito [et al.] // Proceedings of the Japan Academy, Series B Physical and Biological Sciences. - 2019. - Vol. 95, №5. - P. 198210.

123. Ndayisaba, A. Iron in Neurodegeneration - Cause or Consequence? / A. Ndayisaba, C. Kaindlstorfer, G.K. Wenning // Frontiers of Neuroscience. - 2019. - Vol. 13. - P. 180.

124. Orgeta, V. Cognitive training interventions for dementia and mild cognitive impairment in Parkinson's disease / V. Orgeta, K.R. McDonald, E. Poliakoff [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. -2020. - Vol. 2, № 2. - CD011961.

125. Pesch, B. Impairment of Motor Function Correlates with Neurometabolite and Brain Iron Alterations in Parkinson's Disease / B. Pesch, S. Casjens, D. Woitalla [et al.] // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 2. - P. 96.

126. Postuma, R.B. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease / R.B. Postuma, D. Berg, M. Stern [et al.] // Movement Disorders. - 2015. - Vol. 30, № 12. - P. 1591-1601.

127. Pyatigorskaya, N. Iron Imaging as a Diagnostic Tool for Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis / N. Pyatigorskaya, C.S. Morere, R. Gaurav [et al.] // Frontiers in Neurology. - 2020. - Vol. 11. - P. 366.

128. Qian, Z.M. Lipopolysaccharides upregulate hepcidin in neuron via microglia and the IL-6/STAT3 signaling pathway / Z.M. Qian, X. He, T. Liang [et al.] // Molecular Neurobiology. - 2014. - Vol. 50, № 3. - P. 811-820.

129. Ramos, P. Iron levels in the human brain: a post-mortem study of anatomical region differences and age-related changes / P. Ramos, A. Santos, N.R. Pinto [et al.] // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. - 2014. - Vol. 28, № 1. - P. 13-17.

130. Ramsay, N. Validation of a UPDRS-/MDS-UPDRS-based definition of functional dependency for Parkinson's disease / N. Ramsay, A.D. Macleod, G. Alves [et al.] // Parkinsonism and Related Disorders. - 2020. - Vol. 76. - P. 49-53.

131. Rathore, K.I. Iron homeostasis in astrocytes and microglia is differentially regulated by TNF-a and TGF-ß1 / K.I. Rathore, A. Redensek, S. David // Glia. - 2012. -Vol. 60, № 5. - P. 738-750.

132. Ray, S. Depression and Anxiety in Parkinson Disease / S. Ray, P. Agarwal // Clinic and Geriatric Medicine. - 2020. - Vol. 36. - P. 93-104.

133. Raza, C. Parkinson's disease: Mechanisms, translational models and management strategies / C. Raza, R. Anjum, N.U.A. Shakeel // Life Sciences. - 2019. -Vol. 226. - P. 77-90.

134. Regnault, A. Does the MDS-UPDRS provide the precision to assess progression in early Parkinson's disease? Learnings from the Parkinson's progression marker initiative cohort / A. Regnault, B. Boroojerdi, J. Meunier [et al.] // Journal of Neurology. - 2019. - Vol. 226, № 8. - P. 1927-1936.

135. Reiter, E. Dorsolateral nigral hyperintensity on 3.0T susceptibility-weighted imaging in neurodegenerative Parkinsonism / E. Reiter, C. Mueller, B. Pinter [et al.] // Movement Disorders. - 2015. - Vol. 30, № 8. - P. 1068-1076.

136. Ren, J. Ferroptosis in Neurological Diseases / J. Ren, X.F. Sun, X. Yan [et al.] // Frontiers of Cell Neuroscience. - 2020. - Vol. 14. - P. 218.

137. Rocha, E.M. Alpha-synuclein: Pathology, mitochondrial dysfunction and neuroinflammation in Parkinson's disease / E.M. Rocha, B. De Miranda, L.H. Sanders // Neurobiology of Disease. - 2018. - Vol. 109. - P. 249-257.

138. Rosato-Siri, M.V. Iron Availability Compromises Not Only Oligodendrocytes But Also Astrocytes and Microglial Cells / M.V. Rosato-Siri, L. Marziali, M.E. Guitart [et al.] // Molecular Neurobiology. - 2018. - Vol. 55, № 2. - P. 1068-1081.

139. Sawada, H. Relationship between striatal 123I-FP-CIT uptake and cognitive functions in Parkinson's disease / H. Sawada, S. Orimo // Rinsho Shinkeigaku. - 2019. -Vol. 59, № 12. - P. 799-805.

140. Schulz, K. Iron efflux from astrocytes plays a role in remyelination / K. Schulz, A. Kroner, S. David // The Journal of Neuroscience. - 2012. - Vol. 32, № 14. -P. 4841-4847.

141. Schwarz, S.T. The 'swallow tail' appearance of the healthy nigrosome - a new accurate test of Parkinson's disease: a case-control and retrospective cross-sectional MRI study at 3T / S.T. Schwarz, M. Afzal, P.S. Morgan [et al.] // PLoS One. - 2014. -Vol. 9, № 4. - P. 93814.

142. Selvakumar, G.P. CRISPR/Cas9 Editing of Glia Maturation Factor Regulates Mitochondrial Dynamics by Attenuation of the NRF2/HO-1 Dependent Ferritin Activation in Glial Cells / G.P. Selvakumar, M.E. Ahmed, S.P. Raikwar [et al.] // Journal of Neuroimmune Pharmacology. - 2019. - Vol. 14, № 4. - P. 537-550.

143. Simon, D.K. Parkinson Disease Epidemiology, Pathology, Genetics, and Pathophysiology / D.K. Simon, C.M. Tanner, P. Brundin // Clinics in Geriatric Medicine.

- 2020. - Vol. 36, № 1. - P. 1-12.

144. Song, N. Astroglial and microglial contributions to iron metabolism disturbance in Parkinson's disease / N. Song, J. Wang, H. Jiang [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Molecular basis of disease. - 2018. - Vol. 1864, № 3. - P. 967973.

145. Taghizadeh, G. Clinimetrics of the Freezing of Gait Questionnaire for Parkinson Disease During the "off" State / G. Taghizadeh, S.M. Fereshtehnejad, P. Martinez-Martin [et al.] // Basic Clinical Neuroscience. - 2021. - Vol. 12, №1. - P. 6978.

146. Tang, Y. Differential Roles of M1 and M2 Microglia in Neurodegenerative Diseases / Y. Tang, W. Le // Molecular Neurobiology. - 2016. - Vol. 53, № 2. - P. 11811194.

147. Tansey, M.G. Immune system responses in Parkinson's disease: Early and dynamic / M.G. Tansey, M. Romero-Ramos // European Journal of Neuroscience. - 2019.

- Vol. 49, № 3. - P. 364-383.

148. Thomas, M. Clinical gait and balance scale (GABS): validation and utilization / M. Thomas, J. Jankovik, M. Suteerawattananon [et al.] // Journal of the Neurological Sciences. - 2004. - Vol. 217, № 1. - P. 89-99.

149. Todorich, B. Tim-2 is the receptor for H-ferritin on oligodendrocytes / B. Todorich, X. Zhang, B. Slagle-Webb [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 2008. - Vol. 107, № 6. - P. 1495-1505.

150. Trist, B.G. Oxidative stress in the aging substantia nigra and the etiology of Parkinson's disease / B.G. Trist, D.J. Hare, K.L. Double // Aging Cell. - 2019. - Vol. 18, № 6. - e. 13031.

151. Van, B.D. Ferroptosis, a newly characterized form of cell death in Parkinson's disease that is regulated by PKC / B.D. Van, F. Gouel, A. Jonneaux [et al.] // Neurobiology of Disease. - 2016. - Vol. 94. - P. 169-178.

152. Vasilyev, V.B. Looking for a partner: ceruloplasmin in protein-protein interactions / V.B. Vasilyev // Biometals. - 2019. - Vol. 32, № 2. - P. 195-210.

153. Vila, M. Intracellular crowding by age-dependent neuromelanin accumulation disrupts neuronal proteostasis and triggers Parkinson disease pathology / M. Vila, A. Laguna, I. Carballo-Carbajal // Autophagy. - 2019. - Vol. 15, № 11. - P. 2028-2030.

154. Vila, M. Neuromelanin, aging, and neuronal vulnerability in Parkinson's disease / M. Vila // Movement Disorders. - 2019. - Vol. 34, № 10. - P. 1440-1451.

155. Vuckovic, A.M. Inactivation of the glutathione peroxidase GPx4 by the ferroptosis-inducing molecule RSL3 requires the adaptor protein 14-3-3e / A.M. Vuckovic, V.B. Travain, L. Bordin [et al.] // FEBS Letters. - 2020. - Vol. 594, № 4. - P. 611-624.

156. Wang, J. Pro-inflammatory cytokines modulate iron regulatory protein 1 expression and iron transportation through reactive oxygen/nitrogen species production in ventral mesencephalic neurons / J. Wang, N. Song, H. Jiang [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Molecular basis of disease. - 2013. - Vol. 1832, № 5. - P. 618625.

157. Wang, J. The protective effect of lactoferrin on ventral mesencephalon neurons against MPP + is not connected with its iron binding ability / J. Wang, M. Bi, H. Liu [et al.] // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5. - P. 10729.

158. Wang, X.J. Impaired CD200-CD200R-mediated microglia silencing enhances midbrain dopaminergic neurodegeneration: roles of aging, superoxide, NADPH oxidase, and p38 MAPK / X.J. Wang, S. Zhang, Z.Q. Yan [et al.] // Free Radic Biology and Medicine. - 2011. - Vol. 50, № 9. - P. 1094-1106.

159. Wang, Y. Different iron-deposition patterns of multiple system atrophy with predominant parkinsonism and idiopathetic Parkinson diseases demonstrated by phase-corrected susceptibility-weighted imaging / Y. Wang, S.R. Butros, X. Shuai [et al.] // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2012. - Vol. 33, № 2. - P. 266-273.

160. Wang, Z. Utility of susceptibility-weighted imaging in Parkinson's disease and atypical Parkinsonian disorders / Z. Wang, X.G. Luo, C. Gao // Translational Neurodegeneration. - 2016. - Vol. 5. - P. 17.

161. Ward, R.J. The role of iron in brain ageing and neurodegenerative disorders / R.J. Ward, F.A. Zucca, J.H. Duyn [et al.] // Lancet Neurology. - 2014. - Vol. 13, № 10.

- P. 1045-1060.

162. Wen, S. Chemically Induced Models of Parkinson's Disease: History and Perspectives for the Involvement of Ferroptosis / S. Wen, T. Aki, K. Unuma [et al.] // Frontiers of Cell Neuroscience. - 2020. - Vol. 14. - 581191.

163. Wu, S.F. Assessment of cerebral iron content in patients with Parkinson's disease by the susceptibility-weighted MRI / S.F. Wu, Z.F. Zhu, Y. Kong [et al.] // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2014. - Vol. 18, № 18.

- P. 2605-2608.

164. Xu, H. New Progress on the Role of Glia in Iron Metabolism and Iron-Induced Degeneration of Dopamine Neurons in Parkinson's Disease / H. Xu, Y. Wang, N. Song [et al.] // Frontiers of Molecular Neuroscience. - 2018. - Vol. 10. - P. 455.

165. Xu, S.F. Lactoferrin ameliorates dopaminergic neurodegeneration and motor deficits in MPTP-treated mice / S.F. Xu, Y.H. Zhang, S. Wang [et al.] // Redox Biology.

- 2019. - Vol. 21. - P. 101090.

166. Xu, X. Preferential Heme Oxygenase-1 Activation in Striatal Astrocytes Antagonizes Dopaminergic Neuron Degeneration in MPTP-Intoxicated Mice / X. Xu, N. Song, R. Wang [et al.] // Molecular Neurobiology. - 2016. - Vol. 53, № 8. - P. 50565065.

167. You, L.H. Astrocyte hepcidin is a key factor in LPS-induced neuronal apoptosis / L.H. You, C.Z. Yan, B.J. Zheng [et al.] // Cell Death and Disease. - 2017. -Vol. 8, № 3. - P. 2676.

168. Zecca, L. Iron, neuromelanin and ferritin content in the substantia nigra of normal subjects at different ages: consequences for iron storage and neurodegenerative processes / L. Zecca, M. Gallorini, V. Schunemann [et al.] // Journal of Neurochemistry.

- 2001. - Vol. 76, № 6. - P. 1766-1773.

169. Zecca, L. Neuromelanin can protect against iron-mediated oxidative damage in system modeling iron overload of brain aging and Parkinson's disease / L. Zecca, L. Casella, A. Albertini [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 2008. - Vol. 106, № 4. - P. 1866-1875.

170. Zhang, J. Characterizing iron deposition in Parkinson's disease using susceptibility-weighted imaging: an in vivo MR study / J. Zhang, Y. Zhang, J. Wang [et al.] // Brain Research. - 2010. - Vol. 1330. - P. 124-130.

171. Zhang, K. Diagnostic validity of magnetic resonance parkinsonism index in differentiating patients with progressive supranuclear palsy from patients with Parkinson's disease / K. Zhang, Z. Liang, C. Wang // Parkinsonism Relat Disord. - 2019.

- Vol. 66. - P. 176-181.

172. Zhang, S. Impact of Dopamine Oxidation on Dopaminergic Neurodegeneration / S. Zhang, R. Wang, G. Wang // ACS Chem. Neurosci. - 2019. -Vol. 10, № 2. - P. 945-953.

173. Zhang, W. Determination of brain iron content in patients with Parkinson's disease using magnetic susceptibility imaging / W. Zhang, S.G. Sun, Y.H. Jiang [et al.] // Neuroscience Bulletin. - 2009. - Vol. 25, № 6. - P. 353-360.

174. Zhang, W. Role and mechanism of microglial activation in iron-induced selective and progressive dopaminergic neurodegeneration / W. Zhang, Z.F. Yan, J.H. Gao [et al.] // Molecular Neurobiology. - 2014. - Vol. 49, № 3. - P. 1153-1165.

145

ПРИЛОЖЕНИЯ

Шкала Хен и Яра (ИоеИи М.М., УаИг М.Б., 1967)

Стадия 0.0 — нет признаков паркинсонизма. Стадия 1.0 — только односторонние проявления.

Стадия 1.5 — односторонние проявления с вовлечением аксиальной мускулатуры. Стадия 2.0 — двухсторонние проявления без признаков нарушения равновесия. Стадия 2.5 — мягкие двухсторонние проявления. Сохранена способность преодолевать вызванную ретропульсию.

Стадия 3.0 — умеренные или средней тяжести двухсторонние проявления. Небольшая постуральная неустойчивость. Но больной не нуждается в посторонней помощи.

Стадия 4.0 — тяжёлая обездвиженность; однако ещё может ходить или стоять без поддержки.

Стадия 5.0 — без посторонней помощи прикован к креслу или кровати.

Приложение 2 Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона (Unified Parkinson's Disease Rating Scale - UPDRS) (Fahn S., Elton R.L., 1987)

Раздел №1: МЫШЛЕНИЕ, ПОВЕДЕНИЕ, НАСТРОЕНИЕ.

По результатам беседы оцените параметры 1-4 и для каждого пункта отметьте соответствующую ячейку.

Критерии |

1 Нарушение интеллекта:

0= отсутствует

1= легкая форма; забывчивость наряду со способностью частично вспомнить прошлые события. Другие затруднения отсутствуют

2= умеренная потеря памяти; дезориентация и умеренные затруднения при принятии решения; способность выполнять повседневные дела (включая работу по дому) немного, но заметно снижена; требуются подсказки.

3= потеря памяти в тяжелой форме; нарушение ориентации во времени и зачастую в пространстве; серьезные затруднения при необходимости принять решение или справиться с проблемой.

4= потеря памяти в тяжелой форме; полная дезориентация (может только идентифицировать собственную личность); не способен осуществлять уход за собой; должен находиться под постоянным наблюдением.

2 Нарушение мышления (в связи с деменцией или лекарственной интоксикацией):

0 = отсутствует

1 = яркие сновидения

2 = слабые галлюцинации (критика сохранена)

3 = эпизодические или частые галлюцинации (критика отсутствует); возможно, нарушение способности вести повседневную деятельность.

4 = постоянные галлюцинации, бредовые идеи или сильный психоз; не в состоянии ухаживать за собой.

3 Депрессия:

0 = отсутствует

1 = периодически подавленное состояние, идеи виновности (чаще чем в норме), однако такие симптомы не отмечаются на протяжении нескольких дней или недель подряд.

2 = стойкая депрессия (1неделя и дольше)

3 = стойкая депрессия с вегетативными нарушениями (бессонница, анорексия, потеря веса, интереса к привычным делам).

4 = стойкая депрессия с вегетативными нарушениями и суицидальными мыслями или намерениями.

4 Мотивация/ Способность проявлять инициативу:

0 = в норме

1 = менее инициативен, чем обычно; более пассивное отношение к происходящему

2 = потеря инициативности или интереса к выполнению действий, не являющихся рутинными

3 = потеря инициативности или интереса к выполнению повседневных дел

4 = эмоциональная отгороженность; полная утрата мотивации

ОБЩИИ БАЛЛ:

Раздел №2: СПОСОБНОСТЬ ВЕСТИ ПОВСЕДНЕВНУЮ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ.

№ Критерии |

Речь:

0-норма

5 1 = легкие нарушения (речь понятна)

2 = умеренные нарушения (иногда больного нужно повторить сказанное)

3 = тяжелые нарушения; пациента нужно часто просить повторить сказанное

4 = большую часть времени речь не понятна

Слюноотделение:

0= норма

6 1 = незначительное, но заметное повышение слюноотделения; возможно непроизвольное слюнотечение ночью

2 = умеренное повышение слюноотделения; изредка отмечается непроизвольное слюнотечение

3 = выраженное повышение слюноотделения; умеренное непроизвольное слюноотделение

4 = выраженное непроизвольное слюнотечение; пациент вынужден постоянно вытирать рот

Глотательная функция:

0 = норма

7 1 = редкие приступы удушья при приеме пищи

2 = периодические приступы удушья при приеме пищи

3 = требуется мягкая пища

4 = необходим назогастральный зонд или гастростомия

Письмо:

0 = норма

8 1 = пишет немного медленнее, чем обычно или стал писать более мелкими буквами

2 = пишет заметно медленнее, чем обычно или стал писать более мелкими буквами; все слова разборчивы

3 = сильные нарушения; не все слова разборчивы

4 = большинство слов не разборчиво

Способность пользоваться столовыми приборами (резать еду ножом):

0 = норма

9 1 = некоторая замедленность, неловкость в движениях, но посторонней помощи не требуется

2 = замедленность и неловкость, но может порезать практически любую еду; требуется минимальная помощь

3 = не может сам порезать себе еду, однако способен сам поесть (медленно)

4 = не может есть без посторонней помощи |

Одевание:

0 = норма

10 1 = замедленность в движениях, посторонняя помощь не требуется

2 = помощь только в мелких движениях (застегнуть пуговицы, продеть руки в рукава одежды)

3 = в большинстве случаев требуется помощь, однако некоторые действия может выполнять

4 = беспомощен

Выполнение гигиенических процедур:

0 = норма

11 1 = некоторая замедленность в движениях, но посторонней помощи не требуется

2 = помощь только при мытье под душем, в ванной или очень медленное выполнение гигиенических процедур

3 = помощь при мытье, чистке зубов, причесывании, использовании туалета

4 = требуется катетер Фолея или другие приспособления

Смена положения тела во время сна и способность поправить сбившееся постельное белье:

0 = норма

1 = замедленность и неловкость в движениях, но посторонней помощи не требуется

12 2 = может самостоятельно повернуться или поправить постельное белье, однако выполнение этих действий дается с большим трудом

3 = может начать выполнение этих действий, но сам не может сменить положение тела или поправить белье

4 = беспомощен

Падения (оценивается независимо от «застывания» во время ходьбы):

0= нет

13 1=редкие

2= не ежедневно (эпизодические)

3= падения со средней частотой один раз в день

4= чаще чем один раз в день

«Застывание» во время ходьбы:

0= норма

14 1= иногда «застывает» во время ходьбы; возможно затрудненное начало ходьбы

2= периодически «застывает» во время ходьбы

3= часто «застывает» во время ходьбы, иногда падает из-за этого

4= часто «застывает» во время ходьбы и часто падает

Ходьба:

0=норма

15 1=легкие нарушения (не размахивает руками при ходьбе или волочит ногу)

2=умеренные затруднения, однако помощь не требуется или почти не требуется

3=сильные нарушения походки; требуется помощь

4=не может ходить даже с посторонней помощью

Тремор:

0 = отсутствует

16 1= в легкой форме; отмечается редко

2= в умеренной форме; причиняет пациенту неудобства

3= в тяжелой форме; мешает выполнению многих действий

4= в очень тяжелой форме; мешает выполнению большинства действий

Нарушения сенсорной функции, вызванные БП:

0=отсутствуют

17 1=периодически испытывает онемение, покалывание или легкие болевые ощущения

2=часто испытывает онемение, покалывание или легкие болевые ощущения, которые не причиняют неудобств

3=часто испытывает болевые ощущения

4=мучительные боли

ОБЩИИ БАЛЛ:

Раздел №3: ОЦЕНКА МОТОРНОЙ ФУНКЦИИ: Шаг шкалы при подсчете баллов может составлять 0,5 балла (т.е. 0,0-4,0)

№ Критерии |

Речь:

0 = норма

18 1 = незначительные нарушение дикции, небольшое уменьшение выразительности и (или) словарного запаса

2 = монотонная речь, нечеткое произношение, однако речь понятна. Нарушения в умеренной форме

3 = выраженное нарушение; речь труднодоступна для понимания

4 = речь не понятна

Выражение лица:

0 = норма

1 = минимальное обеднение мимики; бесстрастное выражение лица, однако признаков патологии нет

19 2 = незначительное уменьшение выразительности лица, однако, присутствуют очевидные признаки патологии

3 = умеренное обеднение мимики, иногда приоткрыт рот

4 = застывшее выражение лица, сильное уменьшение выразительности, полная ее утрата; рот приоткрыт на 0,6см или более

Тремор в состоянии покоя:

0 = отсутствует,

1 = практически отсутствует, отмечается редко

2 = постоянное мелкоамплитудное дрожание или эпизодическое среднеамплитудное дрожание

20 3 = среднеамплитудное дрожание, большую часть времени 4 = высокоамплитудное, большую часть времени

Лицо, губы, подбородок

Правая кисть

Левая кисть

Правая стопа

Левая стопа

Тремор рук при выполнении действий или смене положения:

0 = отсутствует,

1 = практически отсутствует, появляется при движениях

21 2 = среднеамплитудное дрожание, появляется при выполнении действий

3 = среднеамплитудное дрожание, появляется при выполнении действий руками и при зафиксированном положении рук 4 = высокоамплитудное дрожание, мешает приему пищи

Правая рука

Левая рука

Ригидность (пассивные движения основных суставов; находится в положении сидя. Симптом «зубчатого колеса» не учитывается)

0 = отсутствует,

1 = незначительная или выявляется только при зеркальных или иных сопутствующих движениях

2 = от легкой до умеренной степени выраженности

3 = выраженная ригидность, без ограничения движений

22 4 = тяжелая степень выраженности, ограничение движений

Шея

Правая рука

Левая рука

Правая нога

Левая нога

Постукивание пальцами рук:

0 = норма

1 = небольшое замедление движений или снижение амплитуды

2 = нарушение умеренной степени выраженности. Быстрое наступление усталости. Эпизодические остановки при выполнении

23 движений.

3 = нарушения тяжелой степени выраженности. Частые затруднения при начале движения или остановки при выполнении движений

4 = выполнение задания практически невозможно

Правая рука

Левая рука

Движение руками:

0 = норма

1 = небольшое замедление движений или снижение амплитуды

2 = нарушение умеренной степени выраженности. Быстрое наступление усталости. Эпизодические остановки при выполнении

24 движений.

3 = нарушения тяжелой степени выраженности. Частые затруднения при начале движения или остановки при выполнении движений

4 = выполнение задания практически невозможно

Правая рука

Левая рука

Крутить кистью поочередно (пронация-супинация, в вертикальной или горизонтальной плоскости):

0 = норма

1 = небольшое замедление движений или снижение амплитуды

2 = нарушение умеренной степени выраженности. Быстрое наступление усталости. Эпизодические остановки при выполнении

25 движений.

3 = нарушения тяжелой степени выраженности. Частые затруднения при начале движения или остановки при выполнении движений

4 = выполнение задания практически невозможно

Правая рука

Левая рука

Быстрота движений стоп (пациент быстро постукивает пяткой, полностью отрывая ногу от пола; амплитуда примерно 7см):

0 = норма

1 = небольшое замедление движений или снижение амплитуды

2 = нарушение умеренной степени выраженности. Быстрое наступление усталости. Эпизодические остановки при выполнении

26 движений.

3 = нарушения тяжелой степени выраженности. Частые затруднения при начале движения или остановки при выполнении движений

4 = выполнение задания практически невозможно

Правая нога

Левая нога

Вставание со стула (с прямой спиной, прижав руки к груди):

0 = норма

27 1 = замедленное выполнение действия; может потребоваться более одной попытки

2 = подъем из кресла выполняется рывками

3 = при вставании может упасть обратно в кресло; может потребоваться более одной попытки

4 = не в состоянии встать с кресла без посторонней помощи

Осанка:

0 = норма; осанка прямая

28 1 = небольшая сутулость, которая может быть характерным признаком возрастных изменений

2 = умеренная сутулость; очевидные признаки патологии; возможен легкий наклон корпуса набок

3 = сильная сутулость; кифоз; возможен умеренный наклон корпуса набок

4 = выраженная деформация позвоночника, сопровождающаяся сильной патологией осанки

Походка:

0 = норма

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.