Денситометрическое определение некоторых наркотических средств и психотропных веществ в химико-токсикологических исследованиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Кормишин, Василий Алексеевич

• Кормишин, Василий Алексеевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кормишин, Василий Алексеевич

СОДЕРЖАНИЕ

5

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

1.1 Основные аспекты проблемы злоупотребления наркотическими средствами_12

1.2 Механизм действия и особенности токсикокинетики наркотических средств, производных опиатов, фенилалкиламинов, барбитуратов_15

1.3 Посмертное распределение и перераспределение соединений исследуемых групп в организме человека_28

1.4 Особенности анализа изучаемых соединений в трупном материале_29

1.4.1 Методы изолирования наркотических средств из трупного материала_30

1.4.2 Методы анализа, используемые в судебно-химической практике_34

1.5 Хроматографические методы анализа_36

Выводы и предпосылки к работе _44

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Реагенты, стандартные растворы и объекты исследования_46

2.2 Методы исследования_50

2.2.1 Тонкослойная хроматография _50

2.2.2 Денситометрический анализ _51

ГЛАВА 3. ДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ АНАЛИЗИРУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛЬНОГО ЭКСПЕРИМЕНТА

3.1 Анализ методом тонкослойной хроматографии_54

3.2 Денситометрический анализ_5

3.2.1 Растровые манипуляции_58

3.2.2 Определение градуировочных характеристик методики денситометрического анализа_59

3.3 Определение метрологических характеристик методики денситометрического анализа_70

Выводы_78

ГЛАВА 4. АПРОБАЦИЯ МЕТОДИКИ ПОЛУКОЛИЧЕСТВЕННОГО

ДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ РЯДА НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, ПСИХОТРОПНЫХ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОБРАЗЦАХ МОЧИ

4.1 Выбор биологического объекта для исследования_80

4.2 Выбор условий изолирования исследуемых веществ из биоматериала_80

4.2.1 Природа объекта исследования и его количество_81

4.2.2 Физико-химические свойства экстрагируемых веществ_82

4.2.3. Природа экстрагента, его количество, величина рН среды, а также

з

природа соединения, используемого для изменения величины рН среды_88

4.2.4. Изолирование баклофена из мочи_89

4.3 Методика пробоподготовки исследуемых соединений_91

4.4. Схема денситометрического анализа_92

4.4. Результаты исследования и степень извлечения соединений_94

Выводы_94

ГЛАВА 5. ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ И ОЦЕНКА

ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗРАБОТАННЫХ МЕТОДИК ДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

5.1 Определение опиатов, барбитуратов, фенилалкиламинов и ряда других лекарственных веществ в экспертном материале. Сравнение результатов

денситометрического анализа с результатами других методов_96

5.2 Сравнительная оценка стоимости анализа и затрачиваемого времени на исследование метода ТСХ с применением денситометрии по сравнению с другими скрининговыми методами_101

Выводы_103

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ_104

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ_106

ПРИЛОЖЕНИЯ __121

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Денситометрическое определение некоторых наркотических средств и психотропных веществ в химико-токсикологических исследованиях»

ВВЕДЕНИЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Проблема экспертизы смертельных отравлений наркотическими средствами является актуальной и насущной, в связи с широким распространением употребления наркотиков в подростковой и молодежной среде, высокой летальностью среди наркоманов, резким ростом количества наркоманов по всей России, высоким уровнем заболеваемости наркоманов ВИЧ, гепатитами В и С.

Нужно отметить, что в последние годы произошли существенные изменения в спектре потребляемых наркотических средств. Получил распространение феномен «полинаркомании» или осложненной наркомании, т. е. использование лекарственных «коктейлей», в состав которых входит до 5 наименований лекарств. В связи с этим возросло число случайных и умышленных интоксикаций лекарственными и наркотическими средствами различных фармакологических групп. Состав «коктейлей» неоднороден и зависит от местной региональной ситуации, круга общения, материального обеспечения и других факторов. При употреблении «коктейлей» доза каждого из принятых веществ может не достигать токсического уровня, но при этом сильно искажается картина отравления и нередко употребление многокомпонентной смеси приводит к летальному исходу. В работе химиков - экспертов весьма актуальным является получение быстрой и достоверной информации о наличии токсикантов в биологическом материале на этапе скрининга. Этому требованию отвечает в полной мере метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). ТСХ является одним из основных методов, используемых в рамках химико-токсикологического анализа в качестве метода предварительного исследования. Широкое применение ТСХ

связано с высокой производительностью, простотой, достаточной специфичностью метода. Денситометрия, в свою очередь, обеспечивает ТСХ возможность полуколичественного определения анализируемых веществ и документирования результатов. Однако высокая стоимость специализированного аналитического оборудования, в частности сканирующих денситометров и программного обеспечения, большинству лабораторий экспертных учреждений не позволяет использовать в полном объеме возможности ТСХ.

Цели и задачи работы. Целью настоящего исследования является оптимизация предварительного исследования в химико-токсикологическом анализе на опиаты, барбитураты, фенилалкиламины и ряд других лекарственных веществ.

Для достижения поставленной цели решались следующие конкретные задачи:

1. Определить аналитические характеристики: пределы обнаружения, значения Я/, величины интенсивности окраски и флуоресценции ряда токсикантов (фенобарбитала, барбитала, барбамила, морфина, кодеина, эфедрина, верапамила, доксиламина, амитриптилина, димедрола, баклофена) методом ТСХ с применением программы для денситометрии «ТСХ-менеджер»;

2. Установить характер градуировочных зависимостей для полуколичественного денситометрического определения фенобарбитала, барбитала, барбамила, морфина, кодеина, эфедрина, верапамила, доксиламина, амитриптилина, димедрола, баклофена, а также провести оценку влияния способа регистрации хроматограмм, программных растровых манипуляций на аналитические характеристики изучаемых веществ;

3. Определить метрологические характеристики методики полуколичественного денситометрического анализа исследуемых веществ;

4. Апробировать методики полуколичественного денситометрического определения изучаемых веществ на модельных образцах мочи;

5. Провести экономическую оценку эффективности внедрения в практику химико-токсикологического анализа предложенных методик денситометрического определения токсикантов;

6. Разработать проект методических указаний для химиков-экспертов «Денситометрическое определение ряда наркотических средств, психотропных и лекарственных веществ в химико-токсикологическом анализе» для химиков - экспертов судебно-химических отделений. Научная новизна. Разработана методика денситометрического анализа ряда наркотических средств, психотропных и лекарственных веществ (фенобарбитала, барбитала, барбамила, морфина, кодеина, эфедрина, верапамила, доксиламина, амитриптилина, димедрола, баклофена) в моче, а также обоснована возможность полуколичественного определения вышеуказанных веществ методом денситометрии в условиях серийного химико-токсикологического анализа на этапе предварительного исследования.

В условиях модельного эксперимента определены метрологические характеристики разработанных методик полуколичественного определения изучаемых веществ в образцах мочи.

Показана возможность полуколичественного определения вышеуказанных веществ и документирования результатов исследования в условиях рутинного анализа в судебно-химическом отделении Бюро судебно-медицинской экспертизы.

Практическая значимость. Практическая значимость работы заключается в том, что в результате исследований разработан проект методических указаний «Денситометрическое определение ряда наркотических средств, психотропных и лекарственных веществ в химико-токсикологическом анализе» для практических химиков-экспертов судебно-химических отделений Бюро судебно-медицинской экспертизы, что позволит повысить их профессиональный уровень работы. Результаты диссертационных исследований используются в учебном процессе на кафедрах фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии, химии фармацевтического факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также в ГКУЗ «Ульяновское областное бюро судебно-медицинской экспертизы», ГКУЗ «Ульяновская областная наркологическая клиническая больница».

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России (№ государственной регистрации 01200202298) по теме «Комплексные исследования по проблеме создания новых лекарственных препаратов природного и синтетического происхождения» (№ 01200900658). Положения, выносимые на защиту:

1. Результаты определения аналитических характеристик некоторых наркотических средств, психотропных веществ методом ТСХ с применением денситометрии.

2. Оценка влияния программных растровых манипуляций на аналитические

характеристики методики денситометрического определения ряда наркотических средств, психотропных и лекарственных веществ

3. Метрологические характеристики методики полуколичественного денситометрического определения исследуемых веществ

4. Апробация методики полуколичественного денситометрического определения исследуемых веществ на модельных образцах мочи Апробация работы. Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции, посвящённая 40-летию фармацевтического факультета СамГМУ «современная фармацевтическая наука и практика: традиции, инновации, приоритеты», (Самара, 2011); IV международной научно-практической конференции: «Теория и практика современной науки» (Москва, 2011); IX международная научно-практической конференции: «Современные проблемы гуманитарных и естественных наук» (Москва, 2011); 11 международной научно-практической конференции: «интеграция науки и практики как механизм эффективного развития современного общества» (Москва, 2011); 11 международной научно-практической конференции: «теоретические и практические аспекты развития современной науки» (Москва, 2011); 1 международной научно-практической конференции: «научные итоги 2011 года: достижения, проекты, гипотезы» (Новосибирск,

2011); XIV международной научно-практической конференции: «наука и современность - 2011» (Новосибирск 2011); международной заочной научно-практической конференции: «вопросы науки и техники» (Новосибирск,

2012); Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые - медицине» (Самара, 2012); Российской научно-практической конференции «Современные проблемы фармацевтической науки»,

посвященной 75-летию ПГФА (Пермь, 2012); Всеукраинской научно-практической конференции «Актуальные вопросы создания новых лекарственных средств» (Харьков, 2012); международной научно-практической конференции «Фармакологический фундамент современной медицины, проблемы и пути их решения» (Минск, 2012); XVII Всероссийский конгресс «Экология и здоровье человека» (Самара, 2012); 68-ая научно-практическая конференция «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продуеции» (Волгоград, 2013). Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 17 печатных работах, в том числе 4 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора. Результаты исследования Кормишина В.А., приведенные в диссертации, полностью соответствуют имеющимся в регистрационных документах (лабораторных журналах, хроматограммах, денситограммах и др.) Все исследования, указанные автором в диссертации, обработка, анализ и оценка результатов выполнены лично Кормишиным В.А. или при его непосредственном участии. Кормишиным В.А. установлены градуировочные зависимости между количеством токсиканта и аналитическим сигналом, а также установлены величины ИТ в определенных системах растворителей.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной объектам и методам исследований, трех глав собственных исследований, выводов, списка литературы, включающего 130 наименований, в т.ч. 36 источников иностранных авторов, а также 5 приложений. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, включает 11 таблиц, 23 рисунка и

приложения.

Диссертация завершается общими выводами по работе, списком литературы. Результаты, полученные при проведении исследований, обработаны статистически и представлены в таблицах и на рисунках, которые приведены в тексте диссертации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные аспекты проблемы употребления наркотических средств

Наркомания представляет собой массовое социально-экономическое явление международного масштаба и обладает определенной спецификой механизма распространения. Изучение и анализ количественной стороны процесса наркотизации населения затруднен ввиду проблемы достоверности и полноты статистических данных, а также высокой латентности показателей, необходимых для анализа особенностей и выявления тенденций, наблюдаемых на протяжении всего периода развития данного явления.Наиболее широко употребляемым наркотическим веществом в мире является каннабис (рис.1), за которым следуют стимуляторы амфетаминового ряда, кокаин и опиаты, особенно героин, который относится к тяжелым наркотикам и в большинстве случаев употребляется инъекционным путем, что влечет за собой значительные негативные медико-социальные последствия.

Рисунок 1 - Структура потребления основных видов наркотиков в мире в 2007 году

Конин 7,94

Клнна бис 70,1%

Значительный рост числа зарегистрированных потребителей наркотиков наблюдается в период 1993-2002 гг. (рис.2), после чего ситуация стабилизировалась, но улучшение так и не наступило. В 2009 году в России официальное число лиц, допускающих незаконное потребление наркотиков, составило более полумиллиона человек, около 360 тыс. из которых больны наркоманией.

■ 1 ■ ■ ■ ■ ■ 1 1 481 !и йт 09 | 47 [ 195 250 304 942 | 346 345 | 346 | 353 363 378 387 и

^ + ^ & ^ # ^ ^ # 1 к »1

Рисунок 2 - Динамика числа больных, зарегистрированных с диагнозом наркологического расстройства в России

Нарастающая наркомания в крупных городах страны вызывает ежегодное увеличение числа лиц, совершивших тяжкие преступления, при этом постоянно возрастает и число случаев суицидов по причине наркозависимости.

По данным Ульяновской областной наркологической больницы за 2012 год из числа обследуемых граждан наркотические средства употребляют 8%, из них каннабиноиды - 50%, опиаты - 25%, фенилалкиламины - 15%, лекарственные средства с психотропным эффектом 40%. То есть, больше

половины обследуемых граждан, принимающих запрещенные препараты, употребляют несколько видов наркотических средств одновременно.

Подавляющее число наркоманов, употребляющих наркотики внутривенно, 90% которых составляют лица от 15 до 25 лет, не доживает до 30 лет, а средняя продолжительность жизни у таких наркоманов после начала употребления наркотиков составляет от 4 до 4,5 лет. Анализ статистических данных наркомании в России показывает, что излечиваются от этого заболевания (выдерживают без употребления наркотиков более 1-1,5 лет) всего 5 -6%.[25].

В последние годы произошли существенные изменения в спектре потребляемых наркотических средств. Получил распространение феномен «по*

линаркомании» или осложненной наркомании, т. е. использование лекарственных «коктейлей», в состав которых входит до 5 наименований лекарств. В связи с этим возросло число случайных и умышленных интоксикаций лекарственными и наркотическими средствами различных фармакологических групп. Состав «коктейлей» неоднороден и зависит от местной региональной ситуации, круга общения, материального обеспечения и других факторов.

Проблема экспертизы смертельных отравлений наркотическими веществами является актуальной и насущной, в связи с широким распространением употребления наркотиков в подростковой и молодежной среде, высокой летальностью среди наркоманов, резким ростом количества наркоманов по всей России, высоким уровнем заболеваемости наркоманов ВИЧ, гепатитами В и С.

Сведения о смертности лиц, применявших внутривенное введение наркотических средств имеют большое сходство во многих цивилизованных странах Европы и Америки. В России в настоящее время около 3 млн наркоманов "со стажем", т.е. принимающих наркотики 2-3 года и более. Это один из самых высоких показателей в Европе, как по абсолютным данным, так и по темпам прироста наркозависимых граждан. Таким образом, можно сказать, что сегодня в России живут, как минимум, 7-8 млн наркоманов, или около 6% от всей численности населения. [34, 48, 56].

При употреблении «коктейлей» доза каждого из принятых веществ может не достигать токсического уровня, но при этом сильно искажается картина отравления и нередко злоупотребление многокомпонентной смесью приводит к летальному исходу.

В результате интенсивного расширения круга определяемых компонентов и анализируемых объектов значительно усложняется экспертная работа. Основными объектами судебно-химического исследования являются лекарственные препараты и их остатки, биологические жидкости (кровь, моча, сыворотка), внутренние органы (желудок, печень, почки) [37].

При выборе объекта исследования необходимо учитывать фарма-ко(токсико)кинетику и фармакодинамику исследуемых веществ.

1.2 Механизм действия и особенности токсикокинетики наркотических средств, производных опиатов, фенилалкиламинов, барбитуратов

Кинетика опиатов

Применение опиатов датируется периодом Шумерской цивилизации и описано в арабской литературе уже в X веке. Однако три события, произошедшие в XIX веке: выделение морфина, изобретение шприца для подкожной инъекции и синтез диацетилморфина (героина) в 1874 г. - стали основой широкого распространения применения опиатов не только в медицинских целях, но и для злоупотребления ими [48]. Термин «опиат» относится к естественным алкалоидам опийного мака (Papaver somniferum) таким как морфин и кодеин. В настоящее время этим термином обозначают природные и полусинтетические вещества, а синтетические вещества, отличающиеся по химической структуре от структуры морфина, но действующие по сходному механизму (через опиоидные рецепторы) обозначают - «опиоидами». При этом морфин служит стандартом для оценки свойств веществ. По физико-химическим свойствам вещества опийной группы являются основаниями, мало растворимыми в воде [19, 32]. В структуре заболеваний наркоманиями в России потребление веществ этой наркотической группы составляет 50-60 %, при этом до 95 % из них составляет потребление средств, «кустарно» приготовленных из растительного сырья [16, 40].

Морфиноподобные вещества воздействуют на специальные опиатные рецепторы, которые обычно реагируют на эндогенные вещества эндорфины и энкефалины, являющиеся медиаторами нервных импульсов. Существуют три особых подтипа опиатных рецепторов: мю, каппа и дельта. Мю-рецепторы преимущественно связывают морфин и находятся в областях, вовлеченных в анальгезию. Этот рецептор также участвует в процессах эйфории, которая и является причиной стремления испытать ее еще и еще раз. При этом довольно быстро развивается привыкание и для достижения эффекта

приходится увеличивать дозы, что может привести к тяжелым отравлениям, нередко со смертельным исходом [48, 100].

Опиаты всасываются при подкожном, внутримышечном введении и при приеме внутрь. Биодоступность у морфина 20-30 %, у кодеина 70 %. Однако, уровень содержания опиатов в плазме крови при приеме внутрь невысокий из-за интенсивного метаболизма в печени и относительно низкой связи с белками крови. Они быстро покидают кровь и накапливаются в легких, печени, почках. Гидрофобные свойства героина и кодеина позволяют им проходить через гематоэнцефалический барьер намного эффективнее морфина, что, соответственно, усиливает их эффект на ЦНС. Так, героин после внутривенного введения уже через 2 минуты достигает мозга, а полностью метаболизируется через 7 минут [100, 122]. Основные фармакокинетические параметры наркотических средств этой группы, наиболее широко используемых для злоупотребления, приведены в Таблице 1 [78].

Таблица 1- Фармакокинетические параметры некоторых наркотических средств, относящихся к опийной группе

вещество То,5 (час) V«! (л/кг) Связь с белками плазмы (%) Клиренс мл/ (мин кг) Ае2 4 (%) Степень экскреции основных метаболитов и вещества (%)

Морфин 20-30 2-3 3,5 20-35 15-20 90 65-70% конъюг. морфина 10% морфина коньюг. с серн, кислотой, 1% норморфин,

3% коньюг. норморфин, 10% в неизмен, виде

Героин - 3 мин. Героин 3 по морф. 3 по морф 20-35 по морф. 15-20 по морф. 80 70-80% морфин-3-глюкуронид, 1 -6% моноацетилморфин 5-7% св. морфин, 0,1% в неизмен, виде

Кодеин 50-70 3 2,6 7-25 10-15 86 40-70% коньюг. кодеина 5-15% коньюг. морфина 10-20% св. и коньюг. норкодеина, норморфина, 6-8% в неизмен, виде

f -биодоступность

Т0>5 -период полувыведения

Ус! - объем распределения

Ае24 -квота элиминации в течение суток

Опиаты подвергаются биотрансформации преимущественно в печени, но частично могут просто экскретироваться с желчью в просвет кишечника, из которого вновь всасываются. В печени опиаты частично превращаются в морфин, основной путь биотрансформации которого связь с глюкуроновой кислотой [59, 62, 133].

Экскреция метаболитов морфина и других препаратов группы происходит путем выведения с мочой. 75 % морфина выводится с мочой за 24 часа [29,31, 100].

Кинетика барбитуратов

Барбитураты относятся к седативно-снотворным средствам и являются депрессантами ЦНС. Они обладают антифобическими, успокаивающими свойствами в низких дозах и седативно-снотворным эффектом в более высоких дозах [32, 29, 100].

После появления в 1903 г. одного из первых барбитуратов - барбитала было синтезировано свыше 2000 производных барбитуровой кислоты, что связано с клиническим и коммерческим успехом этой группы [48]. Длительное применение барбитуратов, особенно в дозах превышающих терапевтические, приводит к развитию явлений психической и физической зависимости с выраженным синдромом абстиненции [29, 100].

По своим физико-химическим свойствам они относятся к веществам кислотного характера [78]. Заместители в 5-ом положении кольца барбитуровой кислоты придают специфическую активность различным препаратам в отношении их действия на ЦНС [32]. Фармакокинетические параметры этой группы представлены в Таблице 2 [78]. Биотрансформация опиатов в организме человека представлена на рисунке 3.

Н3С.

О

НО"

кодеин

^—СН3

частично

Н3С

!\Н

ОН норкодеин

н5с2о

НО.

героин

6-о-моноацетилморфин

Рисунок 3. Схема биотрансформации производных опиатов Таблица 2- Фармакокинетические параметры некоторых производных

барбитуровой кислоты

Препарат То,5 Ус1 Связь с Клиренс Ае2 Степень экскреции основных метаболитов 1

(час) (л/кг) белками мл/ 4 вещества (%)

плазмы (%) (мин кг) (%)

90% выводится 6 дней

Барбамил 95 8-40 1 40-60 0,5 25 50% З'-гидроксибарб-ла 30% Ы-а-О-глюкопирано-зилбарбамила 1% в неизмененном виде

Фенобарбитал 100 50-150 0,5 50 0,06 25 80-90% выводится 16 дн. 25% в неизмен, виде, 17% 4-гидроксифенобарбитала за 24 часа 30% И-глюкопиранозил- фенобарбитала

Этаминал натрия 90 15-48 1 65 0,5 25 80% выводится 5 дней 37% гидрокси - и 17% N-гидpoкcиэтaминaJ натрия 7-14% 3'- окси - и 10-15% 3' карбоксиэтаминала натрия, 1% в неизм. вид(

барбитал 5 48 1 2 0.5 25 Почти полностью на 95% в нативном виде

f-биодоступность

- объем распределения Ае24 -квота элиминации в течение суток

Т о,5 -период полувыведения

Барбитураты высоко биодоступны при различных способах введения: орально, внутримышечно, внутривенно. Характеристики различных барбитуратов определяет степень растворимости в липидах. Барбитураты, такие как этаминал натрия, секобарбитал, имеют высокую растворимость в липидах, быстро всасываются и проникают через гематоэнцефалический

барьер и соответственно, являются препаратами короткого действия. Фенобарбитал, медленнее проходит гематоэнцефалический барьер и является препаратом длительного действия [48, 50, 68].

О

ПГ* с,

/

о

II

НП СН-СЦ

н^ сн сд-ан о

барбами

<4 X

щ-щ-сн

/

о оосн

3'-карбокпйарбамш

у-( од-щ-сн нч-^ щ-щ-с-сц шо ахи

о,

о сн

У -пррокпйярбамш

нэос

\ Т_У '

Щ Щ СН

О

а*

№гпкнопфанозип-барбами глккуронвд

Рисунок 4. Основной путь метаболизма представим на примере барбамила

Метаболизируются барбитураты в печени под действием ферментов системы Р-450 [1]. Процессы метаболизма барбитуратов можно разделить на две фазы. В первой фазе протекают реакции окисления и гидролиза, в результате которых образуются соединения легко вступающие в реакцию биосинтеза. Во второй фазе происходит синтез коньюгатов барбитурата или

его метаболита с эндогенными веществами: глюкуронидами, сульфатами и аминокислотами(рис.4).

Скорость выведения производных барбитуровой кислоты зависит от их физико-химических свойств. Препараты длительного действия, такие как фенобарбитал, выводятся почками преимущественно в неизмененном виде в течение 16 дней, следы могут обнаруживаться в течение 3-4 недель. Однако этот период может оказаться значительно короче, если рН мочи будет щелочной [27]. Препараты средней продолжительности действия, такие как барбамил, практически полностью подвергаются биотрансформации и метаболиты выводятся почками в течение 6 дней [50, 78, 100, 102].

Кинетика фенилалкиламинов

Существует несколько классификаций фенилалкиламинов: по химическому строению, фармакологическому действию, источникам получения и происхождению.

Фенилалкиламины природного происхождения содержатся в

растениях: Кате съедобном, Эфедре, Пейоте. Ephedra herba - общее

обозначение для всех видов Ephedra, которые содержат действующее

вещество эфедрин. Эфедра растет небольшим кустиком, внешне

напоминающим хвощ, и достигает в высоту 30-40 см. Эфедрин -

симпатомиметик (адреномиметик непрямого действия). После введения

эфедрина происходит возбуждение а- и (3-адренорецепторов: действуя на

варикозные утолщения эфферентных адренергических волокон, эфедрин

способствует выделению медиатора норадреналина в синаптическую щель.

Кроме того, он оказывает слабое стимулирующее влияние непосредственно

на адренорецепторы. Стимулирует деятельность сердца (увеличивает частоту

23

и силу сокращений), облегчает АУ-проводимость, повышает АД, вызывает бронхолитический эффект, подавляет перистальтику кишечника, расширяет зрачок (не влияя на аккомодацию и внутриглазное давление), повышает тонус скелетных мышц, вызывает гипергликемию.

В небольших количествах метаболизируется в печени. 11/2 составляет 511ч (рис.5) .Эфедрин является слабым основанием, его константа ионизации - 9.6. Выводится почками, главным образом в неизмененном виде, а также в виде норэфедрина. Средства, подщелачивающие мочу (в т.ч. антациды, содержащие ионы кальция и магния, ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия гидрокарбонат), увеличивают Т1/2 эфедрина и риск развития интоксикации.

/ \

Н

-с-

н

-С—сн3

он ын I

СНз

Эфедрин

н -с-

н

-с—сн,

он кн.

но-

^глл.

1

Норэфедрин (главный активный метаболит)

I

н

-с—сн3

ОН НЫСНз Пара-гидрсксиэс| едрин

Л Н Н

НО—^ >—С-С—СН,

\=/ | 1

ОН ын.,

Пара-гндроксинорэфедрин

Рисунок 5. Метаболизм эфедрина

При передозировке наблюдаются следующие симптомы: головная боль,

нарушение сна, слабость, нервозность, двигательное беспокойство,

головокружение, судороги, мышечные спазмы, тремор, необычные

24

кровоизлияния, гиперемия кожи лица, сужение периферических сосудов онемение рук или ног, затрудненное и болезненное мочеиспускание, сонливость, одышка или затрудненное, расширение зрачков, нечеткость зрительного восприятия галлюцинации, изменение настроения или психики.

Эфедрин является прекурсором, его выделяют из фармацевтических препаратов и используют для кустарного синтеза эфедрона, метамфетамина (первитина), также могут использовать для купирования опийной абстиненции и принимать совместно с другими наркотическими средствами для потенцирования эффекта. Наличие эфедрина в моче также может говорить об употреблении эфедрона, так как эфедрин является его основным метаболитом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кормишин, Василий Алексеевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Азарова, И.Н. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии: Базы данных «ВЭЖХ-УФ» / И.Н. Азарова, С.С. Барсегян, Г.И. Барам // Хроматография на благо России / под ред. A.A. Курганова. М. : Граница, 2007. - С. 653-665.

2. Аналитическая хроматография / К.И. Сакодынский и др. М. : Химия, 1993.464 с.

3. Арзамасцев, А.П. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных препаратов / А.П. Арзамасцев, Д.Б. Никуличев, Д.М. Попов // Хим.-фарм. журн. 1989. - Т. 23, № 4. - С. 486 -491.

4. Бабилев, Ф.В. Газожидкостная хроматография в фармацевтическом анализе / Ф.В. Бабилев, Т.П. Тряпицына. Кишинёв: Штиинца, 1978. - 135 с.

5. Барам, Г.И. Перспективы применения баз данных для определения веществ методом ВЭЖХ / Г.И., Барам, И.Н. Азарова // Сборник тезисов VII конференции «Аналитика Сибири и Дальнего Востока». Новосибирск, 2004.-С. 136-137.

6. Беликов, В.Г. Унифицированный метод экстракционно-фотометрического определения тропановых алкалоидов в сухом экстракте и настойке Красавки / В.Г. Беликов, В.А. Карпенко, С.Н. Степанюк // Фармация. 1984. - №3. - С. 76-78.

7. Вайнускас, П.В. Обнаружение и разделение противопаркинсонических препаратов в трупном материале методом газожидкостной хроматографии // Судебно-медицинская экспертиза. 1989. -№3. - С. 43-45.

8. Вергейчик, Т.Х. Токсикологическая химия / под ред. E.H. Вергейчика. М. : МЕДпресс-информ, 2009. - 400 с. : ил.

9. Веселовская, Н.В. Анализ опиатов в моче: руководство для химико-токсикологических и судебно-химических лабораторий / Н.В. Веселовская, Б.Н. Изотов. M. : ММА им. И.М.Сеченова, 2000. - 120 с.

10. Веселовская, Н.В. Наркотики / Н.В. Веселовская, А.Е. Коваленко. -М. : Триада-Х, 2000. 250 с.

11. Высокоэффективная газовая хроматография: пер. с англ. / под ред. К. Хайвера. М. : Мир, 1993. - 288 с.

12. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / Г.И. Барам и др. // Фарматека. 2005. -№2.-С. 12-18.

13. Гейсс, Ф. Основы тонкослойной хроматографии (планарная хроматография) = Fundamentals of thin layer chromatography (planar chromatography) / пер. с англ. M.A. Кошевник, Б.П. Лапин. -M. : Мир, 1988. -1025 с.

14. Гольберт, К.А. Введение в газовую хроматографию / К.А. Гольберт, М.С. Вигдергауз. М. : Химия, 1990. - 352 с.

15. Государственная фармакопея Российской Федерации XII: официальное издание. Ч. 1. М. : Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с. : ил.

16. Государственный реестр лекарственных средств : официальное издание. В 2 т. Т. 2 : Типовые клинико-фармакологические статьи / под ред. Н.В. Юргеля и др. М., 2008. - 1028 с.

17. Гофман, А.Г. Клиническая наркология. М.: Миклош, 2003.215 с.

18. Граник, В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. - 408 с.

19. Данилин, А.Г. LSD. Галлюциногены, психоделия и феномен зависимости. -М. : Центрполиграф, 2001. 521 с.

20. Дегтерев, Е.В. Применение ТСХ в анализе наркотических и сильнодействующих веществ / Е.В. Дегтерев, A.B. Гаевский, Е.А. Зенкова // Химико-фармацевтический журнал. 1998. - №8. - С. 48-54.

21. Еремин, С.К. Анализ наркотических средств / С.К. Еремин, Б.Н. Изотов, Н.В. Веселовская. -М.: Мысль, 1993. 270 с.

22. Иванец, H.H. Героиновая наркомания / H.H. Иванец, М.А. Винникова. М. : Медпрактика, 2001. - 121 с.

23. Кирхнер, Ю. Тонкослойная хроматография. М. : Мир, 1981.616 с.

24. Коган, Ю.Д. Отечественное оборудование для количественной тонкослойной хроматографии / Ю.Д. Коган, М.А. Гольцберг // Российский химический журнал. 2003. - т. XLVII, № 1. - С. 136-140.

25. Количественное определение атропина и скополамина в настойке Красавки / М.С. Гришина, В.В. Дюкова, Л.И. Коваленко, Д.М. Попов // Фармация. 1986. - №2. - С. 24-27.

26. Костенникова, З.П. Экстракционно-фотометрическое определение алкалоидов красавки в сложных лекарственных смесях // Фармация. 1985. -№6.-С. 40-43.

27. Кузнецов, С.Г. Синтетические атропиноподобные вещества / С.Г. Кузнецов, С.Н. Голиков. СПб. : Медгиз, 1962. - 145 с.

28. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам / О. Микеш и др.; под ред. О. Микеша. М.: Мир, 1982. - 400 с.: ил.

29. Лаврентьева, A.B. Определение тропикамида в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором / A.B. Лаврентьева,

30. Г.А. Банникова, А.Б. Мелентьев // Проблемы экспертизы в медицине. 2011. -№1-2.-С. 16-18.

31. Лайпанов, А.Х. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в фармацевтическом анализе производных тропана / А.Х. Лайпанов, Е.В. Серегина, H.H. Деменева / Фармация. 1995. - №2. - С. 3639.

32. Лебедев, А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии. М. : БИНОМ, 2003. - 493 с.: ил.

33. Личко, А.Е. Подростковая наркология: руководство для врачей / А.Е. Личко, B.C. Битенский. Л. : Медицина, 1991. - 304 с.

34. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология. 3-е изд., перераб и доп. - М. : Медицина, 1999. - 416 с.: ил.

35. Лужников, Е.А. Острые отравления: руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2000 - 434 с. : ил.

36. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. 4-е изд., перераб. и доп. - М. : Химия, 1971. - С. 238-239.

37. Люльман, X. Наглядная фармакология: пер. с нем. / X. Люльман, К. Мор, Л. Хайн. М. : Мир, 2008. - 383 с. : ил.

38. Машковский, М.Д. Лекарства XX века. М.: Новая Волна, 1998.320 с.

39. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. Т. 1. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2005. - С. 208-209, 214-215.

40. Медведовская, И.И. Хроматографический анализ / И.И. Медведовская, М.А. Воронцова; под ред. В.И. Вершинина. Омск: Омск, гос. университет, 2002. - 78 с.

41. Мелентьев, А.Б. Влияние pH среды водной фазы на экстракцию веществ с различными кислотно-основными свойствами // Судебно-медицинская экспертиза. 2003. - №2. - С.40-43.

42. Мелентьев, А.Б. Образование артефактов при подготовке проб и в процессе анализа при скрининге мочи методом ГХ/МС // Проблемы экспертизы в медицине. 2008. - Т.8, №1. - С. 12-15.

43. Мелентьев, А.Б. Определение атропина в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором / А.Б. Мелентьев, Г.А. Банникова // Судебно-медицинская экспертиза. 2009. - Т.52, №4. - С. 25-28.

44. Мелентьев, А.Б. Скрининг лекарственных, наркотических веществ и их метаболитов методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором // Проблемы экспертизы в медицине. 2002. - №4. - С. 15-21.

45. Минко, А.И. Наркология в вопросах и ответах / А.И. Минко, И.В. Линский. Ростов н/Д. : Феникс, 2003. - 213 с.

46. Митрука, Б.M. Применение газовой хроматографии в микробиологии и медицине. М. : Медицина, 1978. - 250 с.

47. Мохначев С.О. Клинические проявления злоупотребления тропикамидом / С.О. Мохначев, M.JI. Рохлина, H.H. Усманова // Наркология. -2012.-№2.-С. 44-49.

48. Мохначев, С.О. О злоупотреблении циклопентолатом (цикломедом) / С.О. Мохначев, M.JI. Рохлина, H.H. Усманова // Наркология. 2010. - №10. - С. 4044.

49. Надеждин, A.B. Неотложные наркологические состояния у несовершеннолетних / A.B. Надеждин, Д.А. Гусаров, И.В. Михалев // Наркология. 2005. - №1. - С. 52-55.

50. Наркология / B.J1. Гавенко и др.. Ростов н/Д. : Феникс, 2003.288 с.

51. Наркомания у подростков / B.C. Битенский, Б.Г. Херсонский, C.B. Дворяк, В.А. Глушков. К. : Здоровья, 1989. - 216 с.

52. Наркотики. Свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм / Н.В. Веселовская и др.. М. : Нарконет, 2002. - 232 с.

53. НД 42-12940-03 Триган-Д : таблетки. Введ. 22 октября 2003 г. -Б. м., б. г.. -28 с.

54. НД 42-14409-06. Тропикамид : капли глазные 0,5% и 1%. -Введ. 16 сентября 2006 г. Б. м., б. г.. - 16 с.

55. НД 42-8049-97. Циклодол : таблетки. Введ. 17 декабря 1997 г. -Б. м., б. г.. -11с.

56. НД 42-8979-03 Триган-Д : раствор для внутримышечного введения 10 мг/мл. Введ. 24 сентября 2003 г. - Б. м., б. г.. - 19 с.

57. НД 42-9035-02. Тропикамид : капли глазные 0,5% и 1%. Введ. 13 марта 2002 г. - Б. м.,б. г.. - 11 с.

58. Общая токсикология / под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. -М. : Медицина, 2002. 608 с. : ил.

59. Опийная наркомания Электронный ресурс. Режим доступа: www.narcolikbez.ru/opiumdepend.htm

60. Острые преднамеренные отравления медикаментозным препаратом «Триган Д» у подростков / A.A. Фадеев и др.. // Токсикологический вестник. 2011.-№2.-С. 32-34.

61. Практическая газовая и жидкостная хроматография: учеб. пособие / Б.В. Столяров и др.. СПб. : Издательство С.-Петербург, ун-та, 1998. -612 с.

62. Применение холинолитиков в немедицинских целях / Н.Ю. Порсева и др. // Фармация. 2012. - №2. - С. 51-53.

63. Проскурина, О.В. Использование кратковременной циклоплегии в детской офтальмологической практике Электронный ресурс. // Русский медицинский журнал. 2007. - Режим доступа: http://www.rmj .ru/articles5 620.htm

64. Психотические состояния, вызываемые злоупотреблением кокаином, другими стимуляторами, галлюциногенами и летучими растворителями / Т.Б. Дмитриева и др.. // Наркология. 2003. - №2. - С. 1520.

65. Регистр лекарственных средств России. PJIC. Энциклопедия лекарств / гл. ред. Г.Л. Вышковский. 15-й вып. - М.: РЛС-2007, 2006. -1080 с.

66. Руденко, Б.А. Высокоэффективные хроматографические процессы. В 2 т. Т. 1: Газовая хроматография / Б.А. Руденко, Г.И. Руденко. М. : Наука, 2003.425 с.

67. Савина, В.А. Тропикамид: эффективность и контроль качества / В.А. Савина, Г.А. Антропова // Материалы ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье». Екатеринбург. : УГМА, 2011. - С. 345-347.

68. Серегина, Е.В. Применение ВЭЖХ в контроле качества алкалоидов из группы тропана / Е.В. Серегина, А.Х. Лайпанов // Фармация. 1994. -№ 1.-С. 44-47.

69. Симонов, Е.А. Наркотики: методы анализа на коже, в ее придатках и выделениях / Е.А. Симонов, Б.Н. Изотов, A.B. Фесенко. М. : Анахарсис, 2001.- 130 с.

70. Стыскин, Е.Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е.Л. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде. М. : Химия, 1986.288 с.

71. Сычев, К.С. Методы высокоэффективной жидкостной хроматографии и твердофазной экстракции / К.С. Сычев. М. : ЗАО «Найтек Инструменте», 2006. - 167 с.

72. Токсикологическая химия. Аналитическая токсикология / под ред. Р.У. Хабриева, Н.И. Калетиной. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с. : ил.

73. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов / под ред. Н.И. Калетиной. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1016 с.

74. Триган-Д. Тропикамид Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.narcot.ru/index.php/narco/narcosrvesch/123-trigan.

75. Тропикамид Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.dmgusers.ru/forum/viewtopic.php?f=l&t=7736&sid=7636dcce85fcc2 e6bl88019f37541ed2

76. Тропикамид, но не для глаз. Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.narcolikbez.ru/tropik.htm

77. ТСХ-скрининг токсикологически значимых соединений, изолируемых экстракцией и сорбцией: учеб. пособие \ Г.В. Раменская и др.; под ред. А.П. Арзамасцева. М. :ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 240 с. : ил.

78. Тумилович, Е.Ю. Определение компонентов препарата Триган Д в моче при химико-токсикологическом анализе / Е.Ю. Тумилович, Ю.Н. Карпенко, О.Н. Дворская // Наркология. 2010. - №9. - С. 46-51.

79. Утежанов, К.С. Экстракционно-фотометрический метод определения циклодола / К.С. Утежанов, В.Ф. Крамаренко // Фармация. -1986.-№4.-С. 6162.

80. Федорова, Г.А. Применение микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии для анализа биологических жидкостей / Г.А. Федорова, JI.A. Кожанова // Хроматография на благо России / под ред. A.A. Курганова. М. : Граница, 2007. - С. 666-684.

81. Фисенко, В. Холинергические процессы в дыхательных путях и эффекты холиноблокаторов / В. Фисенко, Н. Чичкова // Врач. 2007. - №12. -С. 15-18.

82. ФС 42-2615-89. Атропина сульфат : раствор для инъекций 0,1%. -Введ. 26 июля 2000 г. Б. м., б. г.. - 5 с.

83. ФС 42-3952-00. Атропина сульфат : субстанция. Введ. 27 января 1989 г. -Б. м, б. г.. - 5 с.

84. Химико-токсикологический анализ веществ, вызывающих одурманивание: методические указания / под ред. Б.Н. Изотова. М. : Минздрав СССР, 1987. - 122 с.

85. Химико-токсикологическое исследование мочи на наличие тропикамида / Е.Ю. Тумилович и др.. 2011. - №10. - С. 64-69.

86. Хмельницкий, P.A. Хромато-масс-спектрометрия / P.A. Хмельницкий, Е.С. Бродский. М. : Химия, 1984. - 216 с. : ил. - Методы аналитической химии.

87. Холинергические средства Электронный ресурс. Режим доступа: http://max. 1 gb.ru/farm/farm004.shtml.

88. Хомов, Ю.А. Исследования в области химико-токсикологического анализа азотсодержащих соединений основного характера : автореф. дис. . д-ра фармац. наук : 15.00.02 / Юрий Александрович Хомов ; ПГФИ. Пермь, 1996.-50 с.

89. Хомов, Ю.А. Условия образования и экстрагирования продукта реакции атропина с пикриновой кислотой // Фармация. 1975. - №6. — С. 3133.

90. Царев, Н.И. Практическая газовая хроматография: учебно-методическое пособие / Н.И. Царев, В.И. Царев, И.Б. Катраков. Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2000. - 156 с.

91. Шабанов, П.Д. Руководство по наркологии. СПб. : Лань, 1998.349 с.

92. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец. М. : Мир, 1980.-295 с.

93. Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии / В.Д. Шатц, О.В. Сахартова. Рига : Зинатне, 1988. - 300 с.

94. Шибанова, Н.И. О некоторых проблемах потребления наркотических и сильнодействующих веществ по данным экспертиз опьянения / Н.И. Шибанова, А.Е. Коваленко // Наркология. 2006. - № 6. -С. 53-56.

95. Acute psychosis associated with topical cyclopentolate hydrochloride / A.K. Khurana, B.K. Ahluwalia, R. Choudhary, A.K. Vohra // American journal of ophthalmology. 1988. - Vol. 105. - P. 91.

96. Blau, K. Handbook of derivatives for chromatography // K. Blau, G.S. King. London: Heiden, 1978. - 576 p.

97. Determination of tropicamide in pharmaceutical formulations using highperformance liquid chromatography / Massoud Amanlou et al. // Journal of Chromatography A. 2005. - V. 1088, Is. 1. - P. 136-139.

98. Dicyclomine for medical management of persistent anal fissure with associated spasm of the internal sphincter / L.G. Miller, J.C. Rogers, E.B. Brown, G. Perkins // Texas medicine 1992. - №88(11). - P. 65-66.

99. Experimental analysis of antimicrobial action of dicyclomine hydrochloride / Prithviraj Karaka et al. // Biological and pharmaceutical bulletin. 2004. - V. 27(12). -P. 310-313.

100. Fornari, R.V. Effects of the selective Ml muscarinic receptor antagonist dicyclomine on emotional memory / R.V. Fornari, K.M. Moreira, M.G. Oliveira // Learning and memory. 2000. - V. 7(5). - P. 287-292.

101. Herbert, C.G. Mass spectrometry basics / C.G. Herbert, R.A. Johnstone New York : CRC PRESS, 2002. - 474 p.

102. HPLC for pharmaceutical scientists / edited by Yu. Kazakevich, R. LoBrutto. New Jersey : A John Wiley & sons inc., 2007. - 1108 p.

103. Ibrahim, H. Chemically modified carbon paste electrode for the Potentiometrie flow injection analysis of dicyclomine hydrochloride in serum, urine and milk / H. Ibrahim, Y.M. Issa, H.M. Abu-Shawish // Analytical sciences. -2004. V. 20.-P. 911-916.

104. Identification and localization of muscarinic acetylcholine receptors in the ocular tissues / A.J. Fischer et al. // The journal of comparative neurology. -1998.-№392.-P. 273-284.

105. In vitro study of antispasmodic effects of dicyclomine hydrochloride on vesicourethral smooth muscle of guinea pig and rabbit / O.P. Khanna et al. // Urology. 1979. -V. 13(4). - P. 457-462.

106. Investigation into atropine-induced antinociception / C. Ghelardini et al. // British journal of pharmacology. 1990. -№101(1). - P. 49-54.

107. Klein, Robert F. Detection and analysis of drugs of forensic interest: a literature review / R.F. Klein, P.A. Hays // Microgram Journal. 2003. Vol. 1, № 1-2.-P. 290-299.

108. Lough, W.J. High performance liquid chromatography fundamental principles and practice / W.J. Lough, I.W. Wain. London : Blackie academic & professional, 1996.-269 p.

109. Luft, W. A. Variable effects of previously untested muscarinic receptor antagonists on experimental myopia / W.A. Luft, Ya. Ming, W.K. Stell // Investigative ophthalmology & visual science. 2003. - V.44, №3. - P. 13301338.

110. Ml receptors play a central role in modulating AD-like pathology in transgenic mice / Antonella Caccamo et al. // Neuron. 2006. - № 49. - P. 671682.

111. Mamina, E. A. Theophyllidine-based azo dyes used for the chemicotoxicological analysis of dimedrol, promedol, fentanyl and cyclodol / E.A. Mamina, V.V. Bolotov, V.S. Bondar // Pharmaceutical chemistry journal. 2002. -Vol. 36,№5.-P. 270-273.

112. Marti-Bonmati, L. Dose effect of dicyclomine on the reduction of peristaltic artifacts on MRI of the abdomen / L. Marti-Bonmati, R. Dosda, C.L. Ronchera-Oms, C. Casillas // Abdominal Imaging. 1999. - №24(4). - P. 336339.

113. Meffin, P.J. Determination of dicyclomine in plasma by gas chromatography / P.J. Meffin, G. Moore, J. Thomas // Analytical Chemistry. -1973. V. 45(11). -Режим доступа: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ ac60333a041

114. Mertz, H.R. Irritable bowel syndrome // The New England Journal of Medicine. 2003. - Vol. 349, Is. 22. - P. 2136-2146.

115. Metabolie dynamics of dicyclomine hydrochloride in man as influenced by various dose schedules and formulations / I.E. Danhof, E.C.

116. Schreiber, D.S. Wiggansb, H.M. Leyland // Toxicology and applied pharmacology. 1968.-№13(1).-P. 16-23.

117. Moffat, A.C. Clarke's analysis of drugs and poisons Electronic Edition. / A.C. Moffat, M.D. Osselton, B. Widdop. London : Pharmaceutical Press, 2004.

118. Morton, R.A. Regulation of muscarinic acetylcholine receptor-mediated synaptic responses by adenosine receptors in the rat hippocampus / R.A. Morton, G.H. Davies // Journal of Physiology. 1997. - №502. - P. 75-90.

119. Okuda, T. High-affinity choline transporter / T. Okuda, T. Haga // Neurochemical research 2003. - №28. - P. 483-488.

120. Page, J.G. Treatment of the irritable bowel syndrome with Bentyl (dicyclomine hydrochloride) / J.G. Page , G.M. Dirnberger // Journal of clinical gastroenterology. 1981. - №3(2) - P. 153-156.

121. Pfleger, K. Mass spectral and GC data of drugs, poisons, pesticides, pollutants and their metabolites // K. Pfleger, H.H. Maurer, A. Weber. New York : Wiley-VCH, 1992.-3409 p.

122. Pullen, G.P. Anticholinergic drug use a common problem? / G.P. Pullen, N.R. Best, J. Maguire // British Medical Journal. - 1984. - V. 289. - P. 612-613.

123. Racke, K. The airway cholinergic system: physiology and pharmacology / K. Racke, S. Matthiesen // Pulmonary pharmacology and therapeutics 2004. - №17. -P. 181-189.

124. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception // A. Bartolini et al. // British journal of pharmacology. №2- 1992. - P. 77-82.

125. Schoenwald, R.D. Drug-absorption analysis from pharmacological data II: Transcorneal biophasic availability of tropicamide / R.D. Schoenwald, V.F. Smolen // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1971. - V. 60, Issue 7. - P. 9591112.

126. Schulz, M. Therapeutic and toxic blood concentrations of more than 800 drugs and other xenobiotics / M. Schulz, A. Schmoldt // Die Pharmazie. -2003.-№7.-P. 447-474.

127. Simultaneous determination of cyclodol and diprazin by thin layer chromatography and high performance liquid chromatography / R. Makharadze, et al. // Georgian Medical News. 2009. - Vol. 137, Is. 10. - P. 66-71.

128. Spectrophotometric determination of Tropicamide in bulk and pharmaceutical formulations / Massoud Amanlou et al. // Iranian journal of pharmaceutical sciences. 2007. - №3(1). - P. 43-50.

129. The cycloplegic effects of cyclopentolate and tropicamide on myopic children / Luke L.-K. Lin et al. // Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. 1998. -Volume 14, Issue 4. - P. 331-335.

130. The mechanism of action of dicyclomine hydrochloride on rabbit detrusor muscle and vas deferens / A. Johns et al. // Archives international de pharmacodynamic et de therapie. 1976. - №224(1) - P. 109-113.