Действие дифосфонатов как регуляторов обмена кальция при интоксикации фторидом натрия и этиленгликолем (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.07, кандидат биологических наук Варсанович, Елена Анатольевна

• Варсанович, Елена Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Варсанович, Елена Анатольевна

Список использованных сокращений

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОСНОВНЫЕ ОБМЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ДЕЙСТВИИ ЭТИ -ЛЕНГЖКОЛЯ И ФТОРИДА НАТРИЯ НА ОРГАНИЗМ ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Действие этиленгликоля на организм животных и человека.

1.2. Действие фторида натрия на организм животных и человека.

1.3. Роль кальция в обменных процессах и регулирующее влияние дифосфоновых кислот

1.3.1. Общие закономерности обмена кальция в организме животных и человека и его изменение при патологических состояниях

1.3.2. Дифосфоновые соединения - новый класс физиологически активных веществ, регуляторов обмена кальция

Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

МАТЕРИАЛА.

2.1. Обоснование выбранного направления и методов исследования

2.2. Условия проведения эксперимента.

2.3. Методы исследования.

Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ДИФОСФОНАТОВ

3.1. Физико-химические свойства исследованных дифосфонатов

3.2. Характеристика токсичности новых синтетических дифосфонатов

3.3. Влияние дифосфонатов на поведение кальция в организме.

Глава 4. ДЕЙСТВИЕ ДИФОСФОНАТОВ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ ЭТИЛЕН

ГЛИКОЛЕМ.

4.1. Изменение некоторых общебиологических показателей при интоксикации этиленгликолем и применении дифосфонатов

4.2. Функциональное состояние почек при воздействии этиленгликоля и применении дифосфонатов

4.3. Состояние минерального обмена и выведение ок-салатов при воздействии этиленгликоля и дифосфонатов

4.4. Изменение состояния некоторых Са-зависимых процессов при интоксикации этиленгликолем и воздействии дифосфонатов

4.5. Морфологические изменения в организме экспериментальных животных при воздействии этиленгликоля и дифосфонатов

Глава 5. ДЕЙСТВИЕ ДИФОСФОНАТОВ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ ФТОРИДОМ

НАТРИЯ.

5.1. Изменение некоторых общебиологических показателей при интоксикации фторидом натрия и применении дифосфонатов

5.2. Состояние минерального обмена и выведение фтора при воздействии фторида натрия и дифосфонатов

5.3. Функциональное состояние почек при воздействии фторида натрия и дифоофонатов.

5.4. Изменение состояния некоторых Са-зависимых процессов при интоксикации фторидом натрия и воздействии дифосфонатов

5.5. Морфологические изменения в организме при воздействии фторида натрия и дифосфонатов

Глава 6. Обсуждение результатов

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Действие дифосфонатов как регуляторов обмена кальция при интоксикации фторидом натрия и этиленгликолем (экспериментальное исследование)»

Актуальность. Решения ХХУ1 съезда КПСС предусматривают дальнейшую химизацию народного хозяйства и разработку мер профилактики по защите окружающей среды от воздействия химических веществ. Среди химичеоких веществ, загрязняющих производственную среду, значительное место занимают неорганические соединения фтора и растворители. Неорганические соединения фтора загрязняют воздушную среду производств алюминия, фосфора, минеральных удобрений, а также обнаруживаются в воздухе производственных помещений при получении фториотых солей. Все это - многотоннажные производства, имеющие важное народно-хозяйственное значение, в которых заняты большие контингенты рабочих. Другими широко распространенными химическими соединениями о многотоннажным производством являются растворители, которые находят широкое применение в различных областях народного хозяйства, в том числе и в производстве синтетических волокон. В этом производстве наряду с другими растворителями широко используется этиленгликоль. Этиленгликоль используется также в текстильной, кожевенной, фармацевтической промышленности и как полупродукт в синтезе многих органических соединений.

Данные литературы о токсическом действии соединений фтора весьма многочисленны (Габович К.Д., ОЕруцкий Г.Д., 1969; Гир-окая Е.А.,1972; Зислин Д.М.,1982; Садилова М.С.и др.,1976; ^/аЫвоИ 6,1980). Изучены многие стороны действия фтора на организм, в том числе и влияние соединений фтора на минеральный обмен (Гринберг А.В.,1962; Молоканов К.П.,1961). Однако эти данные весьма противоречивы, а механизм действия фтора на организм изучен недостаточно. Недостаточно изучено также воздействие фтора на состояние кальций-зависимых биохимических процессов.

Сведения о действии этиленгликоля на организм животных и человека также ограничены, мало изучен механизм его действия,в частности биохимические изменения, связанные с обменом кальция и функциональным состоянием почек.

Влияние на минеральный обмен, в том числе на обмен кальция, является существенным звеном в механизме действия соединений как фтора, так и этиленгликоля, что явилось объединяющим в проведенных нами иоследованиях. Известно, что нарушение обмена кальция вызывают не только соединения фтора и этиленгликоля, но и целый ряд других токсических веществ, имеющих производственное применение, таких, как соли фоофорной кислоты, алифатические, в том числе хлорированные углеводороды, амины, имины и др. Поиск средств коррекции нарушений кальциевого обмена в организме, вызываемых токсическими веществами, является актуальной задачей для клиники профессиональных болезней, особенно в связи с важной ролью кальция в регуляции биохимических процессов. Поэтому особый интерес и актуальность представляет изучение действия дифосфоновых кислот как регуляторов обмена кальция.

Цель исследования - изучить защитное действие дифосфоновых кислот как регуляторов обмена кальция при хронических интоксикациях фторидом натрия и этиленгликолем.

Конкретные задачи работы состояли в следующем:

- изучить действие фторида натрия и этиленгликоля на биохимические процессы, протекающие с участием кальция;

- определить токсические свойства новых синтетических дифосфоновых соединений в условиях острого и хронического эксперимента ;

- изучить эффективность дифосфонатов при экспериментальной хронической интоксикации фторидом натрия,

- изучить эффективность дифосфонатов при экспериментальной хронической интоксикации этиленгликолем,

- изучить некоторые стороны механизма действия дифосфоновых кислот при экспериментальных хронических интоксикациях фторидом натрия и этиленгликолем.

Научная новизна работы.

Впервые:

- установлены изменения ряда ранее не изученных кальций-зависимых обменных процессов при интоксикации фторидом натрия и этиленгликолем,

- определены токсические свойства новых синтетических дифосфонатов,

- показана эффективность дифосфонатов при экспериментальной хронической интоксикации фторидом натрия,

- показана эффективность дифосфонатов при экспериментальной хронической интоксикации этиленгликолем,

- установлены некоторые стороны механизма действия дифосфонатов при интоксикации этиленгликолем и фторидом натрия.

Приоритет исследований защищен авторским свидетельством № 1002300 от 09.11.82.

Практическая значимость работы.

На основании результатов проведенных исследований предложен отечественный препарат - калиевая соль оксиэтилидендифосфо-новой кислоты - для лечения нарушении обмена кальция в организме (почечнокаменная болезнь, гипокинезия, остеопороз). Фармакологическим комитетом МЗ СССР (протокол 29 от 22.12.1983г.) разрешено клиническое применение препарата ксидифон (калиевая соль о кс и э ти лиде ндифо с то но во й кислоты).

Апробация работы. Результаты исследований доложены на научных конференциях Института гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР (г.Москва,1979,1981 гг), на Учредительной конференции по токсикологии (г.Москва,1980г.), на Всесоюзном совещании по "Химии и применению комплексонов" (Москва,1983г.), на заседании Московского общества токсикологов (Москва,1984г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, содержащих материалы экспериментальных исследований, выводов, библиографии отечественной (92) и зарубежной (98) литературы.

Заключение диссертации по теме «Гигиена», Варсанович, Елена Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Результаты проведенных исследований показали, что ди-фосфонаты являются физиологически активными соединениями, обладающими способностью регулировать метаболические процессы, в основе которых лежит обмен кальция. Их введение в организм животных в дозе 10 мг/кг приводит к уменьшению выведения 45Са из организма и более эффективному включению кальция в костную ткань.

2. Из исследованных дифосфонатов наименее токсичны калиевые соли (к -оксидиметил- У -аминопропилидендифосфоновой кислоты (АМОКК) и оксиэтилидендифосфоновой кислоты (ОЭДФК). Их длительное введение в желудок в дозах, в 30 раз превышающих экспериментально-терапевтические, не вызывает у экспериментальных животных изменений исследованных биохимических показателей, характеризующих минеральный обмен и функциональное состояние почек и печени.

3. Длительное воздействие этиленгликоля характеризуется изменениями минерального обмена: снижается содержание ионизированного кальция и увеличивается содержание неорганического фосфора в сыворотке крови, увеличивается содержание калия и изменяется соотношение ионов калия и натрия в эритроцитах, уменьшается содержание магния в моче. Дифосфонаты - калиевые соли оксиэтилидендифосфоновой кислоты (ОЭДФК) и сС -оксидиметил- У-аминопропилидендифосфоновой кислоты (АМОКК) - оказывают нормализующее действие на минеральный обмен, изменяющийся в результате действия этиленгликоля, и увеличивают выведение почками продуктов превращения этиленгликоля - оксалатов.

4. При действии этиленгликоля изменения минерального обмена взаимосвязаны с изменением основных регуляторных систем клеточного метаболизма: значительно увеличивается содержание в крови циклического аденозинмонофосфата и его соотношение с циклическим гу-анозинмонофосфатом, повышается активность А/а* К+-АТФазы эритроцитов. Установленные сдвиги в основных кальций-зависимых регуляторных системах клеточного метаболизма свидетельствуют об определяющем значении изменений кальциевого обмена в первичных механизмах действия этиленгликоля. Воздействие дифосфонатов способствует восстановлению указанных показателей до уровня контрольных величин, что является подтверждением их роли в регуляции Са-зависимых обменных процессов в клетке.

5. Воздействие этиленгликоля вызывает у животных нарушение функционального состояния почек. Введение дифосфонатов приводит к восстановлению указанных функций, что выражается в нормализации в крови и моче содержания мочевины, креатинина, хлоридов.

6. Воздействие фторида натрия в условиях хронического эксперимента вызывает у животных снижение в сыворотке крови реактивно-способной ионизированной фракции кальция и увеличение содержания неорганического фосфора, что сопровождается интенсивным выведением кальция почками и изменением обмена оксипролина. Ди-фосфонаты нормализуют нарушенный воздействием фторида натрия обмен кальция и связанные с ним метаболические процессы, увеличивают выведение фтора почками.

7. Фторид натрия вызывает изменения в состоянии основных кальций-зависимых регуляторных систем: при его воздействии значительно увеличивается содержание циклических нуклеотидов (ЦАМФ и ЦП/Щ снижается активность Ма -АТшазы и пирошосфатазы.

Под влиянием дифосфонатов отмечается восстановление состояния основных регуляторных систем клеточного метаболизма, нарушенных воздействием фторида натрия.

8. При действии фторида натрия развиваются некоторые изменения функционального состояния почек, главным образом канальце-вого отдела нефрона. Дифосфонаты оказывают положительное влияние на состояние организма при интоксикации фторидом натрия, в том числе на функциональное состояние почек, однако их введение не приводит к полному восстановлению исследованных показателей.

9. Различия в проявлениях действия дифосфонатов при интоксикации этиленгликолем и фторидом натрия объясняется политропностью действия фтора не только на кальций-зависимые,но и на другие обменные процессы в организме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Варсанович, Елена Анатольевна, 1984 год

1. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Строчкова J1.С. Динамика синтеза белка в некоторых органах мышей при экспериментальном флюорозе. - Бюлл.эксперим.биол.и мед., 1981, № 2, с.148-150.

2. Алексеева Н.В. Сравнительное влияние фосфоно-органических соединений ксидифона и димефосфона на функции почек и лёгких у детей. Автореф.дис. . канд.биол.наук.- М., 1982. 17 с.

3. Алексеева Т.И., Смирнова Н.С., Павловский О.М. Прижизненное определение минеральной насыщенности скелета человека с помощью рентгенофотометрии. Вопр.антропол., 1963, 15, с.3-9.

4. Андросов Н.С. 0 нарушениях углеводно-фосфонового обмена при острых отравлениях фтористым натрием. Фармакол.и токсикол., 1968, т.31, 2, с.243-246.

5. Аристенко В.Г. Гистологические изменения в костной ткани при хронической интоксикации фторидом натрия. Фармакол.и токсикол., 1971, т.31, 2, 0.237-239.

6. Архипова О.Г., Демонидова Т.Н., Медведь Т.Я. и др. Экспериментальное исследование биологического действия фосфорорганичес-ких комплексонов. В кн.:Химия и применение фосфорорганичес-ких соединений. М.: Наука, 1972, с.497-502.

7. Архипова О.Г., Зорина Л.А., Сорвина Н.С. Комплексоны в клинике профессиональных болезней. -М.: Медицина, 1975, с.9-24.

8. Балаховский Д.Е., Балаховский С.Е. Определение активности неорганической пирофосфатазы эритроцитов. В кн: Методы химического анализа. Л.: Медгиз, 1953, с.631-632.

9. Блажсевич Н.В., Спиричев В.Б., Поздняков А.Л. Динамика и механизм нарушений минерального обмена при избыточном содержании фосфора в рационе. -Вопр. питания, 1974, $ 5, с.28-34.

10. Богач П.Г. Биофизические осноеы патологического состояния мышц и энергетическое обеспечение сократительного аппарата. Тбилиси, - 1973, с.26-29.

11. Богданов H.A., Гембицкий Е.В. Производственный флюороз. Л.: Медицина, 1975, 92 с.

12. Болдырев A.A., Твердислов В.А. Молекулярная организация и механизм функционирования /Vа+-иасоса. Биофизика, 1978, № 10, с.12-22.

13. Васильев Ю.В. Функции и регуляция аденилатциклазной системыв клетках эукариотов. В кн.: Циклические нуклеотиды: Первый Всесоюзн.симпоз.: Тез.докл. (Под ред.акад.С.Е.Северина и проф. В.И.Кулинского) - Красноярск, 1976, с.46.

14. Вельтищев Ю.Е., Архипова О.Г., Юрьева Э.А. и др. Патохимичес-кое обоснование лечебного применения дифосфонатов при патологической кальцификации тканей. Клин.мед., 1976, J£ 12,с.99--105.

15. Вельтищев Ю.Е.,Юрьева Э.А., Архипова О.Г. и др. Некоторые перспективы клинического изучения и лечебного применения фосфоновых кислот. Вопр. мед.хим., 1975, JS 5, с.451-461.

16. Вишневский В.Л. Влияние фтористого водорода на патогенетические показатели состояния организма животных.-В кн.: Флюороз и его профилактика. Свердловок, 1967, с.90-93.

17. Волегова Г.М. К вопросу о компенсации кислотно-щелочного баланса крови тубулярным эпителием почек у рабочих с профессиональной фтористой интоксикацией. В кн.: Гигиена труда и профессиональная патология в алюминиевойпромышлен-ности. ГЛ., 1976, с.96-101.

18. Габович Р.Д. К вопросу о сравнительной токсичности растворимых фторидов при респираторном и пероральном путях поступления в организм. Гиг.и сан. 1971, К 5, с.82-84.

19. Габович Р.Д., Киселева А.Ф., Циприян В.И. Морфологические изменения в печени, почках и сердечной мышце белых крыс при экспериментальном флюорозе. В сб.: Факторы внешней среды и их значение для здоровья населения. Киев, 1970, вып. 2, с.140--146.

20. Габович Р.Д., Овруцкий Г.Д.,Фтор в стоматологии и гигиене. Казань, 1969, 510 с.

21. Гава С.А., Полуэктов Н.С., Королева Г.Н. Определение фторидов в водноорганических растворах с применением фторселек-тивного электрода. Ж.аналит.хим., 1978, т.33, № 3, с.506-509.

22. Гадаскина И.Д., Руди Ф.А. К механизму токсического действия виниловых эфиров гликолей. Гиг.труда и проф.заболевания, 1976, № 2, с.31-33.

23. Гадаскина И.Д., Филов В.А. Превращение и определение промышленных органических ядов в организме. Л.: Медицина, 1971, с.186-189.

24. Генчин A.m., Колмогорцева В.М., Капралова Л.И. и др. К механизму действия неорганических соединений фтора. В сб.научн. тр. Моск.НИИ гигиены. М., 1976, JS 2, с.126-131.

25. Гирская Е.Я. Профессиональный флюороз. Свердловск, 1972, - 26с.

26. Гирская Е.Я. Флюороз у рабочих алюминиевых и криолитовых заводов. В кн: Флюороз и его профилактика, Свердловск, 1967, с.47-53.

27. Голованова A.A. Опыт применения отечественного фторселектив-ного электрода ЭФУ-I для определения фтора в моче. Гиг. труда и проф.заболевания. 1977, 4, с.55.

28. Горбачевская Л.В., Юркиев В.А. Регуляция ионами кальция фос-фодиэстеразы лшлфоцитов.- В кн.: Циклические нуклеотидн: Тез.докл. Ш Всесоюз.симпоз. (Канев, май 1980г.) Киев: Наукова думка, 1980, с.35.

29. Гулая H.H., Комиссаренко С.В., Дмитренко Н.П. и др. Воздействие дифосфонатов структурных аналогов неорганического пирофосфата - на реакции, протекающие с его участием. - В кн.: Тезисы докладов на 1У Всесоюзном биохимическом съезде, Л., 1979, с.31.

30. Дмитриева Н.В. Количественное определение щавелевой кислоты в моче. Гиг.труда и проф.заболевания, 1966, 4, с.59.

31. Дубейковская Л.С., Асанова Т.П., Розина Г.Ю. и др. Гигиеническое значение этиленгликоля в производстве некоторых радиодеталей. Гиг.труда и проф.заболевания. 1973, 10, с.1-4.

32. Жаворонков A.A., Дубинин Т.Л. Изменения почек при хронической интоксикации фтором. Бюлл.эксперим.биол. и медицины, 1971 т.72, № 9, с.117-119.

33. Жаворонков A.A., Хованская М.Т., Короленко Б.П. Состояние печени при интоксикации фтором. Вестн. АМН СССР, 1969, JS 9, с.39-42.

34. Зислин Д.Н. Клинико-экспериментальные данные к обоснованию докостной стадии профессионального флюороза. Гиг.труда и проф.заболевания, 1982, }Ь 3, с.39-42.

35. Зислин Д.М., Гирская Е.Я. К классификации профессионального флюороза. Гиг.труда и проф.заболевания, 1971, J® 2, с.24-28.

36. Измеров Н.Ф. Руководство про профессиональным заболеваниям. М.: Медицина, 1983, т.1, с.286.

37. Иост X. Физиология клетки. М.: Мир, 1975, с.654.

38. Кабачник М.И.,Медведь Т.Н., Дятлова Н.М. и др. Синтез, кислотно-основные и комплексообразующие свойстваеминозамещен-ных d -оксиалкилидендифосфоновых кислот. Изв.АН СССР, сер.химич., 1978, № 2, с.433-437.

39. Киселев Г.В., Павлинова А.И. Определение общего и неорганического фосфора в присутствии органических фосфорных эфиров и белков. Вопр.мед.хим., 1976, т.22, J& 6, с.848-850.

40. Колб В.Г., Камышников B.C. Определение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови по гидролизу р-нитрофенилфосфата. -В кн.: Клиническая биохимия. Минск: Беларусь, 1976, с.86-89.

41. Колмогорцева В.М. Влияние фторида натрия на активность дыхательных ферментов печени и почек. В сб.научн.тр. Моск.НИИ гигиены. М., 1981, № 3, с.45-49.

42. Колмогорцева В.М., Погосян Ю.К. Глюкокортикоидная функция надпочечников при флюорозе. В кн.: Гигиена труда и профессиональная патология в алюминиевой промышленности. М., 1976,с.102-107.

43. Коломийцева М.Г., Габович Р.Д. Микроэлементы в медицине. -М.: Медицины, 1970, с.225-230.

44. Корсаков М.В., Ивин Б.А. Алкилидендифосфоновые кислоты и их производные остеотропные агенты. Хим.-чпарм.ж., 1978, $ 5, с.25-32.

45. Костюк,П.Г. Физиология центральной нервной системы. Киев: Вища школа, 1971. - 246 с.

46. Криницкая Л.В. Синтез и некоторые свойства комплексонов в ряду (1-оксиамилиден)бифосфоновых кислот. Автореф.дис. . канд.хим.наук. -М., 1976. 24с.

47. Курский М.Д. Транспорт кальция и роль з',5' АМФ-зависимого фосфорилирования в его регуляции. Укр.биохимич.ж., 1981, т.53, № 2, с.71-75.

48. Курский М.Д., Дмитренко Н.Т. Аденилатциклазная система и ее взаимосвязь с кальцием в мышцах. В кн.: Циклические нуклео-тиды: Тез.докл.Ш Всесоюз.симпоз. (Канев, май 1980г.). - Киев: Наукова думка, 1980, с.51-52.

49. Лазарев Н.В. Вредные вещества в промышленности. Л.-.Химия, Ленингр.отд-ние, 1971, с.53-59.

50. Лазарев Н.В. Вредные вещества в промышленности. Л.: Химия, Ленингр.отд-ние,1976, т.1, с.382-384.

51. Левитман М.Х. Поранение скелета крыс при хроническом поступлении ^Са. В кн.: Материалы по токсикологии радиоактивных веществ. М.: Медицина, 1968, вып.6, с.134-154.

52. Лихтарев И.А., Краснощекова Г.П. Камерная модель стронций-кальциевого метаболизма у человека. Мед.радиол., 1972, № I, с.70-75.

53. Магура И.С., Крышталь О.А. Кальций как переносчик тока через мембрану нервной клетки. Укр.биохим.ж., 1971, т.43, 2, с.139-143.2+ ?+

54. Меньшиков М.Б. Влияние рН и ионов М^ на связывание Сас кальмодулином и активацию фосфодиэстеразы ЦАМФ ионами Са^+. В кн.: Циклические нуклеотиды: Тез.докл. Ш Всесоюз.симпоз. (Канев, май 1980г.). - Киев, Наукова думка, 1980, с.82.

55. Мигунова Н.А., Ермоленко В.М., Никифорова Н.В. и др. Изменения фосфорш-кальциеЕОГО обмена при экспериментальной почечной недостаточности и введении дигидротахистерина и тиро-кальцитонина. Вопр.мед.хим., 1976, Лз 3, с .400^=04.

56. Мур Э.Ионселективные электроды /Пер.с англ. -М.: Мир, 1972, с. 221-279.

57. Нехамкис А,Н. Изменение нервной системы как ранний признак интоксикации фтором. Врач.дело., 1975, № 5с, с. 136-138.

58. Никитин 10.П. Изменение кальциевого обмена при интоксикации фторидом и влияние на него некоторых минеральных солей и витамина Д. Гиг.и сан., 1960, 2, с.34-39.

59. Ныоман У, Ньюман М., Минеральный обмен кости /Пер. с англ. -М.: Изд-во иностр.лит., 1961-. 270 с.

60. Орлов С.Н., Шевченко А.С. 0 возможном механизме действия мем-браносвязанного кальция на активность аденозинтрифосфатазы и йроницаемость эритроцитов для одновалентных катионов. Биохим, 1978, т.43, Га 2, с.208-215.

61. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений/Пер.с англ. М.: Медицина, 1973, с.259-260.

62. Плотко Э.Г., Костюченко В.Я., Панычева Э.Н. К вопросу о токсичности плохорастворимых фторидов при ингаляционном воздействии. Гиг.и сан., 1973, Je 4, с.14-16.

63. Плугин В.П. Этиленгликоль и диэтиленгликоль как объекты гигиенического нормирования в санитарной охране водоемов. --Гиг.и сан., 1968, № 3, с.16-22.

64. Попов Л.И., Филатова Р.И. К вопросу о функциональном состоянии нервной системы лиц с подозрением на профессиональный флюороз. В кн.: Гигиена труда и профессиональная патология в алюминиевой промышленности. М., 1976, с.86-89.

65. Розенберг П.А., Бялко Н.К. Химические методы исследования биологичеоких субстратов в профпатологии.М.: Медицина, 1969, с.36-42.

66. Романенко В.Д. Физиология кальциевого обмена. Киев: Наукова думка, 1975, с.18-20.

67. Русина М.Н., Балашова Т.М., Жаданов Б.В. и др. Синтез и ком-плексообразующие свойства аминометиленбифосфоновой кислоты.- Ж.общ.хим., 1977, т.47, №8, с.1721-1726.

68. Садилова М.С., Петина A.A. 0 гигиеническом значении малых концентраций фтора при различных путях поступления в организм.- Гиг.и сан., 1970, JS 8, с.14-17.

69. Садилова М.С., Плотко Э.Г., Ельничных Л.Н. и др. Токсикологическая характеристика плохорастворимых фтористых солей при ингаляционном воздействии на организм. В кн.: Флюороз и его профилактика. Свердловск, 1967, с.123-130.

70. Садилова М.С., Плотко Э.Г., Шарипова Н.П. и др. Некоторые общие закономерности токсического действия на организм неорганических соединений фтора в воздухе. Сб.научн.тр. Моск.НИИ гигиены.М., 1976, й 2, с.122-125.

71. Санина Ю.П., Кочеткова Т.А. О токсичности этиленгликоля.

72. В сб.: Токсикология новых промышленных и химических веществ. М.: Медицина, 1965, вып.7, с.102.

73. Северин С.Е. Механизм действия и биологическая роль циклаз-ной системы. В кн.: Фундаментальные науки - медицине. М.: Наука, 1981, с.189-196.

74. Слинченко Н.Н., Курский М.Д., Механизмы регуляции аденил-атциклазной активности. Успехи соврем.биол. ,1979, т.88, № 3 (6), С.337-352.

75. Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани. Л.: Медицина, 1969. - 362 с.

76. Смирнова Г.А., Иванов Н.Г1. Использование метода ААС в клинических исследованиях. Лаб.дело, 1977, № I, с.8-13.

77. Смоляр В.И. Баланс кальция и фосфора при длительном введении различного количества фтора. Гиг.и сан., 1970, № 12,с.16-19.

78. Соколовский В.В. Гистохимические исследования в токсикологии.-Л.: Медицина, 1972, с.77-82.45

79. Тернов В.И. Поведение Са в живом организме. В кн.: Материалы по токсикологии радиоактивных веществ. М.: Медицина, 1968, вып.6, с.89-97.

80. Ткачук В.А., БалденковП.Н., Лазаревич В.Г. и др. Аденилатцик-лазная система скелетных мышц. М.: Медицина, 1978, с.49-50.

81. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э. и др. Основы биохимии/Пер.с англ. -М.: Мир, 1981, т.З, с.П78-П79, 1499-1506.

82. Уиттам Р. Ферментативные аспекты транспорта натрия через мембраны. В кн.Биологические мембраны. М.: Атомиздат, 1978, с.162-176.

83. Федоров И.А., Биохимическое и кинетическое значение циклических нутеотидов. М.: Медицина, 1979-183 с.

84. Хаврель А.И. Влияние солей фтора на функцию почек у крыс. Фармакол.и токсикол., 1977, т.40, № 3, с.329-331.

85. Хомутовский О.А. Выведение из организма некоторых радиоактивных веществ. М.: Медицина, 1959, с.85-91.

86. Чазов Е.И. Фундаментальные исследования и практическая кардиология. В кн.: Фундаментальные науки - медицине. М.: Наука, 1981, с.48-54.

87. Швайкова М.Д. Судебная химия. -М.: Медицина, 1965, с.94-96.

88. Шевченко А.С., Орлов С.Н. Об особенностях влияния ионов каль2+ция на активность системы -зависимой АТФазы в тканяхи реконструированных эритроцитах. -Еиохим., 1977, т.42, № 5, с.906-910.

89. Шиманко И.И. Поражение почек при острых экзогенных отравлениях . М.: Медицина, 1977, с.I0I-I08.

90. Agus Z., Wasserstein A., Goldfarb S. Disorders of calcium and magnesium homostasis. Amer.J.Med., 1982, v.72, No.3, p.473-488 .

91. Arlot M., Meunier P. Effects of two diphosphonates (EHDP, Cl^HDP) on serum uric acid in pagetic patients. Calc.Tiss. Int., 1981, v.33, No.3, p.195-198.

92. BaumannJ., Bisaz S., Fleisch H. , Wacher M. Biochemical and clinical effects of ethane-l-hydroxy-1,1-diphosphonate in calcium nephrolithiasis. Clin. Science and Mol.Med., 1978, v . 54, No.5, p.509-516.

93. Becher K., Silva 0., Snieder R., Moore C. Aphysiologycal role of calcitonin in men. Response of oral calcium. Amer. J.Clin.Nut., 1977, v.30, No.4, p.622-627.

94. Bely M. Experimental fluorosis in rats: NaF induced changes of bone and bone marrow. Fluoride, 1983, v.16, No.2, p.106-111.

95. Beutler E. Red cell methabolism, a manual of biochemical methods. N.Y., L.: Green & Stratton, 1971, p.5-6, 39-40.

96. Bisaz S. Mechanism of calcification: inhibitory role of pyrophosphate. Nature, 1962, v.195, No.4844, p.911-915.

97. Bisaz S. Studies of alkaline phosphatase: phosphorylation of3 2calf-intestinal alkaline phosphatase by P-labelled pyrophosphate. Biochem.J., 1968, v.107, No.2, p.279-283.

98. Clay K., Murphy R. On the metabolic acidosis of ethylene glycol intoxication. Toxicol, and Appl.Pharmacol., 1977, v.39, No.1, p.39-49.

99. Cohn D., Morrissaye J., Macgregor R. et al. The role of calcium in the biosynthesis and secretion of parathyroid hormone. In: Comparative Endocrinology /1 Ed., Gaillard J., Boer H., 1978, p.273-278.

100. Deshmukh D., Meranger I., Shak B. The effect of dietary fluoride on calcium and phosphorus metabolism of rats. -Can.J.Physiol. and Pharmacol., 1970, v.48, No.8, p.503-509.

101. Dietsch P., Gunther T., Rohnelt M. Dissociation constants ofethane-l-hydroxy-1,1-diphosphonate (EHDP) and dichlormethy2 + 2+ 2 + lene-diphosphonate (C^HDP) for H, Ca , Mg and Zn .

102. Z.Naturfersch., 1976, Bd.31, No.11-12, S.661-663.

103. Dost F., Reed D., Cooper T., Wang C. Fluorine distribution in rats following acute intoxication with nitrogen and halogen fluorides and with sodium fluoride. Toxicol, and Appl.

104. Pharmacol., 1970, v.17, No.3, p.573-584.

105. Drozdz M., Kucharz E., Grucka-Mamezar E. Studies on the influence of fluoride compounds upon connective tissue matha-bolism in growing rats. I. Effect of hydrofluoride on collagen methabolism. Toxicol.Europ.Res., 1981, v.3, No.5,p.237-241.

106. Fancl R. Medial aspects of fluoride and fluorosis. J.Environ.Stad., 1973, v.5, No.2, p.87-92.

107. Felix R., Fleisch H. The effect of diphosphonates on periosteal and bone cells in culture. Experientia, 1981, v.37, No.8, p.817-819.

108. Ferguson D. Effect of low doses of fluoride on serum proteins and serum enzyme in man. Nature New.Biol., 1971, v.231,1. No.22, p.159-160.

109. Fleisch H., Bisaz S. Isolation from urine of pyrophosphate, a calcification inhibitor. Amer.J.Physiol., 1962, v.203, No.4, p.671-673.

110. Fleisch H., Felix R. Diphosphonates. Calc.Tiss.Int., 1979, v.27, No.2, p.91-94.

111. Fleisch H., Graham R., Russell R., et al. Diphosphonates inhibit hydroxyapatite dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo. Science, 1969, v.165, No.3898 , p.1262-1264 .

112. Fleisch H., Neuman W. Mechanisms of calcification role collagen, polyphosphates and phosphatase. Amer.J.Physiol., 1961, v.200, No.6, p.1296-1299.

113. Fleisch H., Russell R., Bisaz S., et al. The influence of pyrophosphate analogues (diphosphonates) on the precipitation and dissolution of calcium phosphate in vitro and in vivo. Calc.Tiss.Res., 1968, v.2, suppl. 10-10A.

114. Fleisch H., Russell R., Bisaz S., et al. The inhibitory effect of phosphonates on the formation of calcium phosphate crystals in vitro and on aortie and kidney calcification in vivo. Europ.J.Clin.Invest., 1970, v.l, No.1, p.12-18.

115. Francis M., Graham R., Russell R., et al. Diphosphonates inhibit formation of calcium phosphate crystals in vitro and pathological calcification in vivo. Science, 1969, v.165, No.3898, p.1264-1266.

116. Francis M., Russell R., Fleisch H. The inhibitory effects of diphosphonates on the formation of calcium phosphate crystals in vitro and on pathological calcification in vivo. Science, 1969, v.165, No.3898 , p.1266-1269.

117. Frankle J. Histological changes of human fluorosis, experimental fluorosis in animals and osteoporosis following sodium floride therapy. Fluoride, 1972, v.5, No.4, p.182-199.

118. Frankle J. A new concept of the effect of fluorides on bone.-Fluoride, 1979, v.12, No.4, p.195-208.

119. Fraser D., Russell R., Pohler 0., et al. The influence of disodium ethane-l-hydroxy-1,1-diphosphonate (EHDP) on the development of experimentally induced urinary stones in rats.-Clin. Science, 1972, v.42, No.2, p.197-207.

120. Friedman E., Jonathan B., Greenberg B., et al. Consequences of ethylene glycol poisoning. Amer.J.Med., 1962, v.32, No.4, p.891-893.

121. Gabliani G. Effect of phosphates upon experimental skin calsinosis. Can.J.Physiol. and Pharmacol., 1966, v.44, No.2, p.203-207.14

122. Gessner R., Parke D., Williams R. The metabolism of C-la-belled ethylene glycol. Biochem.J., 1961, v.79, No.3,p.482-485.

123. Gutmann J., Wahlefeld W. Determination with lactate dehydrogenase and NAD. In: Methods of enzymatic analysis /Ed. by H.U.Berg-meyer. - Weinheim:Verlag Chemie, 1974, p.1510.

124. Hebert J., Ausepy Ph., Durand A. Intoxication aique humaine et experimentale par le diethylene-glycol. Sem.Hop. Paris, 1983, v.59, No.5, p.344-349.

125. Irving J. Calcium and phosphorus metabolism. N.Y., LrAcad. Press, 1973, p.246.

126. James R., Seibold H. Ethylene glycol toxicity in the monkey.-Toxicol, and Appl.Pharmacol., 1969, v.15, No.3, p.624-631.

127. Jankauskas J. Effects of fluoride on the kidney. Fluoride, 1974, v.7, No.2, p.93-105.

128. Kaul R., Susheela A. Evidence of muscle fiber degeneration in rabbits treated with sodium fluoride. Fluoride, 1974, v.7, No.4, p.177-181.

129. Knaus R., Dost F., Wang C. Fluoride distribution in rats18during and after continuous infusion of Na F. Toxicol, and Appl.Pharmacol., 1976, v.38, No.2, p.335-343.

130. Kour K., Singh J. Histological findings in kidneys of mice following sodium fluoride administration. Fluoride, 1980, v.13, No.4, p.163-167.

131. Krance S. Calcium, phosphate and magnesium. In: International encyclopedia of pharmacologia and therapeutics, Section 51, v.l, Parathyroid hormone, hydrocalcitonin and related drugs. - Oxford:Pergamon Press, 1970, ch.ll, p.19-59.

132. Kurz D., Roach J., Evring E. Direct determination of serumzinc and copper by atomic absorption spectrophotometry. -Biochem.Med., 1972, v.21, No.6, p.274-281.14

133. Larsson A., Rohlin M. In vivo distribution of Ca-labelled ethylene-l-hydroxy-1,1-diphosphonate in normal and treated young rats. An autoradiographic and ultrastructural study. -Toxicol, and Appl. Pharmacol., 1980, v.52, No.3, p.391-399.

134. Lockwood D., Vogel I., Schneider V., et al. Effect of the diphosphonate EHDP on lone mineral metabolism during prolonged bet rest. J.Clin.Endocrinol. and Metabol., 1975, v.41, No.3, p.533-541.

135. Lowry 0., Rosenbrough N., Fara A., et al. Protein measurement with Folin phenol reagent. J.Biol.Chem., 1951, v.193, No.1, p. 265-275.

136. Marshall F. Dose-dependent disposition of ethylene glycol in the rat after intravenous administration. Toxicol, and Environ.Helth., 1982, v.10, No.3, p.397-409.

137. McChesney E.,Golberg L., Harris E. Reappraisal of the toxicology of ethylene clycol. IV. The metabolism of labelled glycollic and glycoles in the rhesus monkey. Food and Cosmet.Toxicol., 1972, v.10, No.5, p.655-670.

138. McChesney E., Golberg L., Parekk C., et al. Reappraisal of toxicology of ethylene clycol. II. Metabolism studies in laboratory animals. Food and Cosmet.Toxicol., 1971, v.9, No . 1, p. 23-38.

139. McFarland M. Evaluation of lone density from roentgenograms.-Science, 1954, v.120, No.3125, p.810-811.

140. McGown E., Sittie J. Mechanism of fluoride induced hypergly-cemin in the rats. Toxicol, and Appl.Pharmacol., 1977, v.40, No.1, p.83-90.

141. Michael W., King W., Wakin J. Metabolism of disodium ethane-1-hydroxy-l,1-diphosphonate (disodium etidronate in the rat, rabbit and monkey). Toxicol, and Appl.Pharmacol., 1972,v.21, No.4, p.503-515.

142. Moore E. Ionized calcium in normal serum ultrafiltrates and whole blood determined by ion-selective electrodes. J.Clin. Invest., 1970, v.49, No.2, p.318-334.

143. Moss D., Eaton R., Smith J., et al. Association of inorganic pyrophosphatase activity with human alkaline-phosphatase preparations. Biochem.J., 1967, v.102, No.1, p.53-55.

144. Mundy R., Hall Z., Teague R. Pyrazole as an antidote for ethylene glycol. Toxicol, and Appl.Pharmacol., 1974 , v.28 No.2, p.320-322.

145. Musil J., Novakova 0., Kunz K. Biochemistry in schematic perspective. Praga:Avicenum, 1977, p.182.

146. Natelson S. Microtechniques of clinical chemistry for the routine laboratory. Springfield, 1957, p.165.

147. Natelson S. Microtechniques of clinical chemistry for the routine laboratory. Springfield, 1961, p.434.

148. Natelson S., Natelson E. Principles of applied clinical chemistry. Chemical background and medical applications. In: Mauntance of fluid and electrolyte balance. - N.Y.:Plenum Press, 1975, v.l, ch.7, p.141-194.

149. Nixon G., Buchler E., Newmann E. Preliminary safety assessment of disodium etidronate as an additive to experimental oral hygiene products. Toxicol, and Appl.Pharmacol., 1972 , v. 22, No.4, p.661-671.

150. Norman D., Zerwekh J., Pak Y. An apparent 1,25-dihydroxyvita-min D independent stimulation of intestinal calcium absorption in patients with Paget disease of bone during a shortterm diphosphonate therapy. Metabolism, 1981, v.30, No.3, p.290-292.

151. Parbitt A., Kleerekoper M. The devaient ion homeostatic system physiology and metabolism of calcium, phosphorus, magnesium and bone. - In: Clinical disorders of fluid and electrolyte metabolism /Ed. Maxwell M., Cluman C. - N.Y., 1980, p.269-398 .

152. Potokar M., Schmidt K., Dunker M. The inhibitory effect of new diphosphonic acids on aortic and kidney calcification in vivo. Atherosclerosis, 1978, v.30, No.4, p.312-320.

153. Rajagopal A., Ramesh N., Ramakrishnan S. Effect of acute ethylene clycol toxity on blood ammonia brain amino acids in male albino rats. Indian J.Experim.Biol., 1981, v.19, No.6, p.538-540.

154. Rao K., Susheela A. Effect of sodium fluoride on adrenal gland of rabbit stadies dehydrogenase activity. Fluoride, 1979, v.12, No.2, p.65-71.

155. Rasmussen M. Cell communication, calcium ion and cyclic deno-sine monophosphate. Science, 1970, v.170, No.3956, p.404-412.

156. Ricca P. A surven of the acute toxicity of elemental fluorine. Amer.Industr.Hyg.Ass.J., 1970, v.31, No.1, p.22-29.

157. Richardson K. The effect of partial hepatectomy on the toxicity of ethylene glycol, glycolic acid, glyoxylic acid and glycine.-Toxicol, and Appl.Pharmacol., 1973, v.24, No.4, p.530-538.

158. Rioufol C., Bourbon P., Levy P., et al. Etude des effects du fluor zur le parenchyme hepatique de cobayes exposes a une3atmosphere renfermant 150 mkg d'acide fluorhydrique par m durant plusieurs mois. Toxicol.Europ.Res., 1981, v.3, No . 6 , p.299-304.

159. Rioufol C., Bourbou P., Philibert C. Histology and biochemistry of renal parenchyma in guinea pigs to longterm exposure to HF. Fluoride, 1982, v.15, No.3, p.157-161.

160. Robertson W., Morgan D., Fleisch H., et al. The effect of diphosphonates on the exchangeable and non-exchangeable calcium and phosphonate of hydroxyapatite. Biochem. et Biophys Acta, 1972, v.261, No.2, p.517-525.

161. Russell R. The control of calcium metabolism in health and disease. Pharmacol, and Therapy, 1979, v.3, No.l, p.3-14.

162. Russell R., Craham G., Douglas D.L., et al. Treatment of metabolic bone and stone disease with diphosphonates. In: Vrinary Calc. Int. urinary stone Conf. Perth, 1979; Littleton, Mass., 1981, p.477-489.

163. Russell R., Smith R., Bishop M.C., et al. Treatment of myositis ossificans progressive with a diphosphonate. Lancet, 1972, v.1, No.7740, p.10-11.

164. Russell R., Smith R., Preston C., et al. Diphosphonates in Paget's disease. Lancet, 1974, v.l, No.7863, p.894-898.

165. Russell R., Straumann F. Effect of pyrophosphate on hydroxyapatite and its implications in calcium homeostasis. Nature, 1966, v.212, No.5065, p.901-903.

166. Schibler D., Russell R, Fleisch H. The inhibition by condensed phosphates of aortic calcification included by vitamin D^ in rats. Clin.Sci., 1968, v.35, No.3, p.363-366.

167. Schwarz H. Serium ionized calcium by electrodes new technology and metodology. Clin.Chem.Acta, 1975, v.64, No.3,p. 227-239.

168. Sharma Y. Effect of sodium fluoride on collagen cross link precursors. Toxicol.Helt, 1982, v.10, No.l, p.97-100.

169. Sharma Y., Blotter P., Shupe J. Fluoride accumulation in bone and the effect on their physical properties in guinea pigs given different levels of fluoridated water. J.Clin. Toxicol., 1977, v.ll, No.3, p.329-339.

170. Singer L., Armstrong W.,Ophaug R. Effect of acute fluoride in toxication on rats. Proc.Soc.Experim.Biol. and Med., 1978, v. 58, No.3, p.363-368.

171. Stegemann H. Mikrobestimmung von hydroxyprolin mit cloramin T and p-dimethylaminobenzalghyd Hoppl-seylers. Z.Physiol.Chem., 1958 , Bd.311, No.1, s.41-45.

172. Stoll R., Murer H., Fleisch H., et al. Effect of diphosphonate treatment on phospate transport by renal brush border vesicles. Amer.J.Physiol., 1980, v.239, No.1, p. F/13-F/16.

173. Stolty J., Larcan A., Vignoron C., et al. Appliation de11electrophorese enphase lignide a 1'etude des groupements ionisis de la membrane erythrocytaire. Chim.Phys. et Phys. Chim.Biol., 1973, v.70, No.3, p.529-533.

174. Suketa Y., Kanamoto Y. A role of thyroid-parathyroid function in elevation of calcium centent and kidney of rats after a single large dose of fluoride. Toxicol., 1983, v.26, No.3-4, p.333-345.

175. Suketa Y., Kuwakara M., Sahaihi K., et al. A role of renal K+ stimulated phosphatase activity on elevation of urinary sodium excretion in fluoride-treated rats. Toxicol, and Appl.Pharmacol., 1983, v.69, No.2, p.225-233.

176. Suketa Y., Mikami E., Hayashi M. Changes in calcium and magnesium in the kidneys of rats intoxicated with a single large dose of fluoride. Toxicol, and Appl.Pharmacol., 1977, v.39, No.2, p.313-319.

177. Suketa Y., Mikami E., Sato Y., et al. Changes of ion mobilizations and their enzyme activities on the blood of fluoride-intoxicated rats. J.Toxicol, and Environ.Health, 1976, v.2, No.2, p.301-309.

178. Suketa Y., Sato M., Kura M. Effect of fluoride administration on renal glucose-6-phosphatase activity in rats. Experientia, 1980, v.36, No.4, p.438-439.

179. Suketa Y., Terui Y. Adrenal function and changes in renal+

180. Na + K )-ATPase activity of fluoride-intoxicated rats. -Fluoride, 1980, v.13, No.4, p.148-151.

181. Suketa Y., Yamada M., Hasegawa J., et al. A possible mechanism for elevation of glucose-6-phosphatase activity in kidney and liver of fluoride-treated rats. Molecul.Pharmacol., 1982,v.22, No.1, p.116-120.

182. Waldbott G. Fluoride research. Clin.Toxicol., 1980, v.16, No.3, p.391-394.

183. Watt J., Hill P., Pharm B. Effects of acute administration of ethane hydroxydiphosphonate (EHDP) on skeletal scintigraphy with technetium-99m methylene diphosphonic acid (Tc-MDP) in the rat. Brit.J.Radiol., 1981, v.54, No.643, p.592-596.

184. Winek C., Shingelton D., Shanor S. Ethylene and diethylene glycol toxicity. Clin.Toxicol., 1978, v.13, No.2, p. 297324 .

185. Таким образом, данные патогистологических исследований органов экспериментальных животных подтверждают полученные нами данные об эффективности дифосфонатов как защитных средств при интоксикации фторидом натрия.

186. Yen M., Singer L., Armstrong W. Roles of kidney and skeleton in regulation of body fluid fluoride concentration. Proc. Soc.Biol. and Med., 1970, v.135, No.2, p.421-425.

187. Yu M., Stoehr M., Driver C. Electrophoresis of serum proteins in growing chicks fed a diet supplemented with NaF. Fluoride, 1980, v.13, No.1, p.20-24.

188. Zavagli G., Ricci G., Lo Ponte F. In tema di terapia con di-fosfonati. Clin.Ter., 1980, v.95, No.5, p.551-564.