Дефицит карнитина и его коррекция у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Гармаева, Владлена Владимировна

• Гармаева, Владлена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гармаева, Владлена Владимировна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Клинико-патогенетическая характеристика РДС у недоношенных детей.

1.2.0собенности биосинтеза, метаболизма и функции карнитина в организме плода и новорожденного.

Глава 2. Общая характеристика обследованных детей и методы их исследования.

2.1. Общая характеристика обследованных детей.

2.1.2. Характеристика анамнеза матерей обследованных детей и состояние детей с РДС при рождении.!.'.

2.1.3. Характеристика «условно здоровых» недоношенных детей.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Содержание карнитина в крови и сыворотке крови, активность дегидрогеназ (сукцинатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы, а глицерофосфатдегидрогеназы) лимфоцитов периферической крови у «условно здоровых» недоношенных и с респираторным дистресс-синдромом.

3.1. Содержание общего, свободного карнитина и ацилкарнитинов в крови, общего карнитина в сыворотке крови и активность ферментов дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови у «условно здоровых» недоношенных детей (3 группа).

3.2. Содержание общего, свободного карнитина и ацилкарнитинов в периферической крови, карнитина в сыворотке крови и активность дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови (СДГ, ЛДГ, а-ГФДГ) у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом.

Глава 4. Клиническая эффективность L-карнитина (Элькар) в комплексном лечении РДС у недоношенных детей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дефицит карнитина и его коррекция у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом»

Актуальность проблемы

Респираторный дистресс-синдром (РДС) занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности недоношенных детей [47,61]. Изучению разных аспектов проблемы РДС посвящены многочисленные исследования, в том числе фундаментальные, отечественных и зарубежных ученных. Благодаря разработке и внедрению в практику неонатологии новых технологий по профилактике, диагностике и лечению РДС, а также методов выхаживания недоношенных детей, достигнуты существенные успехи в снижении неонатальной смертности. Однако по сравнению с другими развитыми странами показатели неонатальной смертности в нашей стране находятся на более высоком уровне [11].

В последние годы большое внимание клиницисты и ученые обращают на увеличение осложненных форм РДС, в частности, обусловленных развитием "вентилятор-ассоциированной" пневмонии и бронхолегочной дисплазии, которые являются основными причинами смерти таких детей в постнеонатальном периоде, а также нередко ведут к формированию хронической патологии легких в дальнейшем [22,63].

Согласно современным представлениям, в патогенезе этих заболеваний основная роль принадлежит пролонгированной дыхательной недостаточности, одной из проявлений которой у недоношенных детей является выраженное участие дыхательной мускулатуры вследствие мышечной гипотонии после снятия ребенка с искусственной вентиляции легких (ИВЛ), что позволяет предполагать нарушение биоэнергетических процессов в организме ребенка на клеточном уровне. Однако у таких детей эти исследования, в сущности, не проводились.

Заслуживает внимания и вопрос о возможной недостаточности карнитина в этих ситуациях.

Предположение это основывается на том, что недоношенные дети являются группой риска по развитию карнитиновой недостаточности в связи с: недостаточной трансплацентарной передачей карнитина, т.к. она преимущественно осуществляется в 3 триместре беременности [124]; -незрелостью ферментов, участвующих в синтезе карнитина, в частности, у-бутиробетаингидроксилазы [106]; - недостаточным экзогенным поступлением карнитина, особенно у недоношенных, находящихся на парентеральном питании [116]; - сниженной реабсорбцией карнитина и ацилкарнитинов в незрелых почках [192].

Кроме того, в экспериментальных, а затем и клинических работах, было показано участие карнитина в процессах созревания легких и, в частности, сурфактанта [124]. Антенатальное введение карнитина беременным животным вело к более раннему и активному синтезу фосфатидилхолинов и -дипальмитоилфосфатидил холина в легких [131].

Поскольку в благоприятном исходе осложненных форм РДС существенную роль играет адекватное обеспечение энергетических потребностей, особенно после отмены ИВЛ, а такие дети длительно вынуждены находиться на парентеральном питании с ограниченным поступлением карнитина с грудным молоком, то целесообразно определить, может ли дополнительное введение препаратов карнитина восполнить его дефицит. Имеющиеся в литературе исследования по применению карнитина у недоношенных детей в основном касаются гипоксических повреждений мозга, персистирующих апноэ, влияния на рост и увеличение массы тела у глубоконедоношенных детей, а результаты их крайне противоречивы [172, 143, 148].

Цель исследования: повышение эффективности лечения недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом на основе коррекции дефицита карнитина.

Задачи:

1. Определить содержание общего, свободного и ацилканитинов в крови, а также общего карнитина в сыворотке крови у «условно здоровых» недоношенных детей с учетом гестационного возраста, массы тела, степени зрелости.

2. Исследовать содержание общего, свободного и ацилканитинов в крови и общего карнитина в сыворотке крови у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом в зависимости от тяжести, наличия осложнения (пневмонии) и периода заболевания.

3. Исследовать активность ферментов лимфоцитов периферической крови • -(лактатадегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы, а-глицерофосфатдегидрогеназы) у «условно здоровых» недоношенных детей и детей с респираторным дистресс-синдромом.

4. Сопоставить уровень общего, свободного и ацилкарнитинов в крови у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом с показателями лактата, пирувата и активностью ферментов биоэнергетики лимфоцитов периферической крови.

5. Провести анализ эффективности применения препарата L-карнитина у недоношенных новорожденных детей с осложненным течением РДС.

Научная новизна

В результате проведенных исследований получены новые научные данные, касающиеся содержания карнитина (общего и свободного) и ацилкарнитинов в крови у «условно здоровых» недоношенных детей в неонатальном периоде.

Установлено, что содержание общего и свободного карнитина в крови у «условно' здоровых» недоношенных детей определяется гестационным возрастом и массой тела при рождении, постнатальным возрастом со 2-ой недели жизни, когда устанавливается энтеральное питание с достаточным калоражем, а также наличием осложненного течения беременности у матери в виде гестоза.

Выявлено, что при респираторном дистресс-синдроме у недоношенных детей ухудшается обеспеченность карнитином и у каждого второго ребенка наблюдается дефицит карнитина, частота встречаемости которого увеличивается при осложнении респираторного дистресс-синдрома бактериальной пневмонией.

Установлено, что течение респираторного дистресс-синдрома, осложненного пневмонией, сопровождается выраженным лактатацидозом в сочетании с гипоксемией и нарушением биоэнергетических процессов на уровне клетки в виде диссоциации активности клеточных дегидрогеназ (лактатдегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы, альфаглицерофосфатдегидрогеназы) лимфоцитов периферической крови. Зависимости между уровнями карнитина в крови и активностью- изучаемых ферментов не выявлено.

Научно обоснована эффективность применения препарата на основе L-карнитина (Элькар) в комплексном лечении детей с респираторным дистресс-синдромом, неосложненным и осложненным пневмонией.

Практическая значимость

Предложены нормативные показатели общего и свободного карнитина в крови у «условно здоровых» недоношенных детей в неонатальном периоде, которые могут быть использованы для выявления дефицита карнитина.

Установлено, что у каждого второго ребенка при респираторном дистресс-синдроме наблюдается дефицит карнитина со снижением содержания общего и свободного карнитина более чем на одно стандартное отклонение от показателей «условно здоровых» недоношенных, преимущественно - у детей с тяжелой формой респираторного дистресс-синдрома, - нуждающихся в искусственной вентиляции легких более 5 дней, - при развитии на фоне респираторного дистресс-синдрома пневмонии и - при использовании препаратов для парентерального питания.

Установлено, что введение препарата на основе L-карнитина (Элькар) в суточной дозе 100мг/кг массы тела в течение 25 дней в комплексном лечении неосложеннного и осложненного пневмонией РДС позволяет ликвидировать дефицит карнитина и ускорить выздоровление ребенка (сократить длительность течения заболевания, оксигенотерапии, антибиотикотерапии, добиться более ранней положительной прибавки массы тела, сократить длительность пребывания в стационаре) по сравнению с детьми, не получавшими препарат.

Апробация работы и публикации

Апробация диссертации была проведена на совместном методическом совещании отделения физиологии и патологии новорожденных, научно-исследовательской лаборатории общей патологии и отдела коррекции развития детей раннего возраста ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий.

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007). По материалам диссертации опубликовано 3 работы в отечественной печати, в том числе 1 в центральной печати.

Внедрение работы в практику

Результаты исследования и основные рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику детских отделений Городской клинической больницы № 13 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Полученные результаты могут быть использованы в отделениях выхаживания недоношенных детей.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, 2-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 192 источников, в том числе 65 отечественных и 127 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 6 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Гармаева, Владлена Владимировна

ВЫВОДЫ

1. У «условно здоровых» недоношенных детей с гестационным возрастом 3337 нед содержание общего, свободного карнитина и ацилкарнитинов в крови определяется гестационным возрастом, массой тела при рождении, постнатальным возрастом со 2-й недели- жизни, а также наличием неблагоприятных факторов в периоде беременности у матери (гестоз, угроза прерывания).

2. Уровень ацилкарнитинов в крови у «условно здоровых» недоношенных новорожденных является непропорционально низким по отношению к свободному карнитину и по сравнению с доношенными детьми со снижением всех фракций, что косвенно указывает на недостаточное содержание у них жирных кислот. Среди ацилкарнитинов превалирует ацетилкарнитин (С2).

3. У недоношенных детей'с респираторным дистресс-синдромом наблюдается недостаточная обеспеченность карнитином, степень выраженности которой*, зависит как от гестационного возраста и массы тела при рождении, так и"' тяжести, течения заболевания, наличия осложнения в виде пневмонии, объема парентерального питания. У каждого второго ребенка с РДС : наблюдается дефицит свободного карнитина.

4. Развитие РДС и осложнение его пневмонией у недоношенных детей сопровождается выраженным лактатацидозом на фоне гипоксемии, нарушением биоэнергетических процессов на уровне клетки в виде диссоциации показателей активности клеточных дегидрогеназ, участвующих в энергообразующем процессе в виде тенденции к снижению активности сукцинатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы при компенсаторном увеличении альфа-глицерофосфатдегидрогеназы по сравнению с «условно здоровыми» детьми. Зависимости между уровнем карнитина в крови и активностью изучаемых ферментов не наблюдается.

5. Применение препарата L-карнитина (Элькар) в комплексном лечении недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом, в том числе осложенным пневмонией, оказывает положительный терапевтический эффект в виде сокращения сроков купирования клинических симптомов заболевания, длительности оксигенотерапии, антибиотикотерапии, пребывания в стационаре, увеличения темпов прибавки массы тела наряду с повышением содержания общего и свободного карнитина в крови и нормализации активности дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови по сравнению с детьми, не получавшими препарат.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Полученные в результате работы показатели содержания общего, свободного и ацилкарнитинов в крови у недоношенных детей с гестационным возрастом 33-37 нед. могут быть использованы для оценки обеспеченности карнитином у недоношенных детей с патологией и выявления его дефицита.

2. Определены клинические факторы риска дефицита карнитина у недоношенных детей с РДС: - тяжелая форма респираторного дистресс-синдрома, требующая продленной ИВЛ легких (более 5 дней), осложнение РДС пневмонией, объем парентерального питания более 50% по отношению к общему.

3. В комплексном лечении респираторного дистресс-синдрома, неосложненного и осложненного пневмонией, у недоношенных детей, рекомендуется использование препаратов L-карнитина.

4. Препарат L-карнитина - Элькар 20% водный раствор рекомендуется применять у недоношенных детей в суточной дозе 100мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема, энтерально, курсом 25 дней.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гармаева, Владлена Владимировна, 2008 год

1. Алимов А.В. Влияние лечебно-диагностических процедур на газовый гомеостаз у новорожденных: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1988г. — 37с.

2. Артемова А.В. Клиническое значение изменений липидного обмена при хронических заболеваниях желчевыделительной системы у детей и их коррекция. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1996г. — 39с.

3. Атаджанова Т.Н. Влияние карнитина на суточный ритм показателей вегетативной регуляции новорожденных с внутриутробной гипотрофией // Педиатрия и детская хирургия Казахстана. 1997. №1- 2. - С.25- 31.

4. Баженова Л.К., Букейр А., Нароган М.В. Лечение постгипоксической кардиопатии у новорожденных на втором этапе выхаживания // Педиатрическая фармакология. 2003. № 1 .С. 57- 59.

5. Белозеров Ю.М. Недостаточность карнитина у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. № 4. С. 42— 7.

6. Белоусова С., Вишневский Е.Л., Сухоруков B.C., Шабельникова Е.И. Обоснование и эффективность применения'L-карнитина в лечении детей с гиперактивным мочевым пузырем // Ros Vestn Perinatol Pediat. 2004. №1. C.51-55.

7. Брин Л.И. Элькар в педиатрии М. 2005- 36 с.

8. Буслаева Г.Н., Першина Г.Д. Эффективность метаболического препарата Элькар при ГИП ЦНС у новорожденных. Материалы одиннадцатого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 639-43.

9. Быков И.Л, Нефедов Л.И, Харченко О.Ф. Клинические аспекты недостаточности L-карнитина // Здравоохранение. 2000. №5. - С. 32- 36.

10. Быков И.Л. L-карнитин, общая характеристика //Здравоохрание: Организация М.З. Республики Беларусь. 2000. №8. - С.35-40.

11. П.Ваганов Н.Н. Служба охраны здоровья матери и ребенка в России в 90-е годы. //Российский педиатрический журнал. 1998. №1. - С. 61-67.

12. Вельтищев Ю.Е., Дементьева Г.М. Синдром дыхательных расстройств у новорожденных // Вестник академии медицинских наук СССР. 1990. №7. -С. 51-55.

13. З.Володин Н.Н. Актуальные проблемы перинатальной медицины: Симпозиум по перинатологии. М.: Медицина 2005.

14. М.Гнусаев С.Ф., Шибаев А.Н. Современные подходы к диагностике и лечению гипоксической ишемии миокарда у новорожденных. Материалы 3-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2004. С. 166.

15. Голозубова М.А. Ранняя диагностика и терапия постгипоксических кардиопатий у детей первого года жизни из группы перинатального риска. 1994г. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1994. -28 с.

16. Гончарова О.В. Применение препарата Элькар у детей с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС // Росс. Вестник перинатологии и педиатрии. 2005.№3- С. 36-41.

17. Горячкина JI.A., Суранова Т.А., Султанова Г.Ф. Элькар в выхаживании ^ недоношенных детей. Материалы 11-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 650.

18. Дементьева Г.М. Низкая масса при рождении. Гипоксия плода и новорожденного. -М.'Медицина. 2004. 89 с.

19. Дементьева Г.М. Профилактическая и превентативная неонатология. Низкая масса тела при рождении. Гипоксия плода и новорожденного. -М. Медицина. 1999.

20. Дементьева Г.М., Вельтищев Ю.Е. Профилактика нарушений адаптации и болезней новорожденных. М.: Медицина.2004. 47с.

21. Дементьева Г.М., Грачева JI.B., Рюмина И.И. Бронхо-легочная дисплазия // Вопросы охраны материнства и детства. 1999. №:4. -С. 60-65.

22. Дементьева Г.М., Рюмина И.И., Кушнарева М.В. Актуальные проблемы пульмонологии новорожденных //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. №5. С. 36-41.

23. Измайлова Т.Д., Петричук С.В. Морфометрия лимфоцитов как критерий оценки адаптационных резервов у новорожденных детей. Материалы 3-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2004. С. 176.

24. Квашина Л.В. Патогенетическое обоснование комплексного лечения рахита с использованием карнитина хлорида: 1989г.: Автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. Киев, 1989. -36с.

25. Кешишян Е.С., Алямовская Г.А. Перспективы применения L-карнитина у недоношенных маловесных детей. Материалы 1-го Всероссийского -конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2002. С. 178-9.

26. Кешишян Е.С., Казанцева Л.З., Николаева Е.А., Тозлиян Е.В. Использование препарата Элькар в педиатрии // Terra medica nova. 2001.№ 4. -С. 42- 43.

27. Коррекция метаболических нарушений при различных патологических состояниях у детей. Медпрактика. 2006стр 87.

28. Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е. Метаболическая терапия гипербилирубинемии новорожденных. Материалы I Всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М,; 2002. С. 183-4.

29. Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е., Ляденев Б.Б, Ананьева Я.А Метаболическая терапия постгипоксической кардиопатии у новорожденных. Материалы III

30. Российского конгресса «Современные технологии в- педиатрии и- детской хирургии». М.; -2004. С. 185.

31. Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е., Ляденев. Б.Б, Ананьева- ' Я:А. Постгипоксическая кардиопатия. у новорожденных: клиническая характеристика и этапная терапия // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. -2004. №1. С. 15-22.

32. Ледяев МЛ., Заячникова Т.Е., Ляденев М.Я; Опыт применения препаратам Элькар в практике неонатолога // Terra medica nova; — 2003. №3. С. 60-63.

33. Ленинджер А., Биохимия. Молекулярные основы структуры: и функции клеткш Перевод с англ. М.: Мир. 1974.

34. Леонтьева И.Ф., Кпимбовский А.И., Сухоруков B.C. Митохондриальные нарушения у детей с кардиомиопатией // Вестник перинатологии и педиатрии. 1977. №3. - С. 30-36.

35. Ломать, Л.Н. Особенности ранней- неонатальной' адаптации* недоношенных новорожденных, от матерей с поздними гестозами и коррекция ее нарушений: Автореф. дис.канд. мед наук. Минск, 1999. -28 с.

36. Миленин О. Б., Гребеников В.А., Рюмина. И.И: Респираторный дистресс-синдром новорожденных. М.: Вестник медицины. 1995. - 136с. ^

37. Основные методы лечения, страдающих митохондриальными заболеваниями: (Методическое указание). / Казанцева JI.3., Юрьева Э.А., Николаева Е.А.- М., 2001. 24 с.

38. Петров В.И., Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е. Препарат Элькар в комплексной терапии гипербилирубинэмии новорожденных // Terra medica nova. 2002. №3. — С. 43-45.

39. Петров В.И., Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е. Применение препарата Элькар у новорожденных с малой массой тела, конъюгационной желтухой и транзиторными изменениями миокарда // Росс. Вестник перинатологии и педиатрии. -2004. № 49. С. 23-28.

40. Пивоварова А.М Характеристика митохондриальных нарушений и возможности их медикаментозной коррекции при туберозном склерозе у детей: Автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. мед наук. М., 2004. 29с.

41. Полякова ТА., Мытикова А.В., Драндров Г.Л., Викторова С.С., Морозова С.Н., Сергеева А.А. Применение препарата Элькар у новорожденных с гипербилирубинемиями. Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекаратсво». М.; 2005. С. 514-515.

42. Рачев Л., Тодоров И., Статева С. М.: Медицина. Обмен веществ в детском возрасте. 1962.-423 с.

43. Савельева Г.М., Сичинава Л.Г. и соавт. Пути снижения перинатальной заболеваемости и смертности. // Южно-российский медицинский журнал. 1999. №2. С. 37-41.

44. Савирова Т.Ю., Баранова OA. Опыт применения L-карнитина у недоношенных новорожденных с постгипоксическими нарушениями адаптации. Материалы 1-го Всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» М:, 2002. - С. 194.

45. Симонова JI.В. Постгипоксический синдром дезадаптации сердечнососудистой системы у новорожденных и детей раннего возраста // Педиатрия. -2001г. №3. -32-39с.

46. Синтетический легочный сурфактант для лечения РДСН. пер. с англ. под редакцией Foundation, Wellcom-1994, с. 48

47. Сухоруков B.C. Нарушение клеточного энергообмена у детей. М., 2004г.-87с.

48. Сухоруков B.C. Гетерогенность и клинико-морфологическая неоднородность митохондриальной патологии у детей: Автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. мед наук. М., 1998. 36с.

49. Сучкова Л.А., Антонова Л.К., Генетические синдромы в неонатологии. Материалы 1-го Всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., -2002. С. 133.

50. Тозлиян Е.В. Клиническое значение митохондриальных нарушений у детей с недифференцированными формами задержки нервно-психического развития: Автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. мед наук. М., 2003. 31с.

51. Фердман Д.Л. Биохимия. М. 1966г.-320 с.

52. Харабадзе М.Н. Эффективность коррекции нарушений клеточной биоэнергетики у детей с синдромом Ретта: Автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. М., 2002. 30с.

53. Чиншайло Г.С. Влияние антиоксидантной терапии на клиническое течение, систему ПОЛ у недоношенных, перенесших перинатальную* гипоксию. Автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. мед наук. М., 1993. 30с.

54. Шарапова О.Л. Минздравсоцразвития РФ: Писмо от 14.02.07. №1065-ВС. О младенческой смертности в Россйской федерации в 2001-2006г.

55. Шишко Г.А., Устинович А.К. Ошибки и осложнения при интенсивной терапии и реанимации новорожденных // Здравоохранение. Беларуси.- 1994.-№4.- С. 35-38

56. Этиология, клиника и современные методы лечения госпитальных пневмоний у новорожденных детей: Пособие для врачей / Х.М. Мархулия, Г.М1 Дементьева, М.В. Кушнарева, А.Н. Веселова, Е.В. Ветрова и др. М. 2005.-22 с.

57. Яблонская М.И. Нарушения клеточной биоэнергетики и их коррекция у детей с наследственными неэндокринными синдромами задержки, роста // Педиатрическая фармакология. -2003. №3- с.44-49.

58. Яцык Г. В., Студеникин В. М., Скворцова В. А. Вскармливание новорожденных. Руководство по неонатологии. М.: МИА. 1998. -с. 205- 214.

59. Albers T.et al. Detection of Neonatal Carnitine Palmitoyltransferase II Deficiency by Expanded Newborn Screening With Tandem Mass Spectrometry // Pediatrics. -2003. Vol. 6. P. 103- 107.

60. Angelini C, Vergani L, Martinuzzi A. Clinical and biochemical aspects of carnitine deficiency and insufficiency. Transport defects and inborn errors of B-oxidation // Crit Rev Clin Lab Sci.- 1992. Vol. 29. - P. 217-242.

61. Arduini A., Zibellini G., Ferrari L. et al. Participation of carnitine palmitoyltransferase in the synthesis of dipalmitoylphosphatidylcholine in rat alveolar type II cells //Mol-Cell-Biochem. -2001. Vol. 1-2. P. 81-86.

62. Battistella P.A., Vergani L., Donzelli F., et al. Plasma and urine carnitine levels during development // Pediatr Res. 1980. Vol. 14. -P. 1379- 1384. '

63. Bieber L.L., Lewin L.M. Measurement of carnitine and O-acylcarnitins // Methods

64. Enzymoh 1981. Vol. 8. - P. 276-287.

65. Bleasdale J.E., Snyder J.M., Johnson R.C. Structure and function of phosphatidylglycerol-deficient lung surfactant // Lung. 1986. Vol. 164. - P. 339353.

66. Bonner C., DeBrie R., Hug G., et al. Effects of parenteral L-carnitine supplementation on fat metabolism and nutriation in premature infants // J. Pediatr. 1995. Vol.32. - P. 287- 292.

67. Borum P.R. Carnitine in neonatal nutriation // J. Child. Neurol. 1995. Vol. 10. -P. 25-33.

68. Borum P.R., Bennett S.G. Carnitine as an essential nutrient // J. Am. Coll. Nutr. 1986.-Vol. 5.-P. 177-182.

69. Brass E.P., Pharmacokinetic considerations for the therapeutic use of carnitine in hemodialysis patients //Clin.Ther. 1995.- Vol. 17.-P. 176-185.

70. Bremer J. // Physiol. Rev. 1983. Vol.63. - P. 1420-1480.

71. Bremer J. Carnitine in intermediary metabolism. The metabolism of fatty acid esters of carnitine by mitochondria // J. Biol. Chem. 1962. Vol. 23. - P. 36283632.

72. Brivet M., Boutrjn A., Defects in activasion and transport of fatty- acids // J. Inherit Metab. Dis. 1999. Vol. 22. - P. 428-441.

73. Bunt J.E., Carnelli V., Wattimena D. et al. The Effect in Premature Infants of Prenatal Corticosteroids on Endogenous Surfactant Synthesis as Measured with Stable Isotopes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 162. - P. 844-849.

74. Cairns P.A., Stalker D.J. Carnitine supplementation of parenterally fed neonates // Cochrane Review. -2005.- P.34

75. Campoy C., Bayes R., Peinado J.M., Rivero M., Lopez C. Evaluation=of carnitine nutritional status in full-term newborn infants //-2007-Vol. 53. P. 149-164.

76. Carter A.L., Abney Т.О., Lapp D.F. Biosynthesis and metabolism of Carnitine // J Child Neurol.- 1995.-Vol. 10.-P. 283-287.

77. Cavedon C., Bourdoux P., Mertens K. Age-Related Variations in Acylcarnitine and Free Carnitine Concentrations Measured by Tandem Mass Spectrometry.

78. Clinical Chemistry. -2005. Vol. 51. P. 745-752.

79. Cederblad G, Niclasson A, Rydgren В, K. Albertsson-Wikland and Olegard R. Carnitine in Maternal and Neonatal Plasma //Acta Padiatr. Scand. -1985. Vol. 74. —P.500-504.

80. Creuwels L., Golde L., Haagsman HP. The pulmonary surfactant system // Biochemical and clinical aspects. 1997.-Vol. 39.-P.175.

81. Crouch E.C. Collectins and pulmonary host defense // Am J Respir Cell Mol Biol. 1998.-Vol. 19. P. 177-201.

82. Eaton S., Bartlett K., Pourfarsam M. Mammalian mitochyondrial B-oxidation // Biochem J.- 1996.- Vol. 32. P. 345- 57. - ^

83. Eknoyan G., Lindberg J.S. On the evolving nature of understanding dialysis-related'disorders //American Journal of Kidney Disease. 2003; - Vol. 4. - P; 41.

84. Enhorning G., Hill D., Sherwood G., Cutz E., Robertson В., Bryan C. Improved, ventilation» of prematurely delivered primates following tracheal deposition of surfactant // Am J Obstet Gynecol. 1978. -Vol. 132.- P. 529-536

85. Enhorning G., Robertson B. Lung expansion in the premature rabbit fetus after tracheal deposition of surfactant // Pediatrics. 1972.-Vol. 50. P.58-66.

86. Enhorning G., Shennan A., Possmayer F., Dunn M., Chen СР., Milligan J: Prevention of neonatal respiratory distress syndrome by tracheal instillation of surfactant: a randomized clinical trial //Pediatrics.- 1985. Vol. 76. P.145-153.

87. Feller A.G., Rudman D. // J. Nutr.- 1988. -Vol.l 18. P.541-47.

88. Fishlock R.C., Bieber L.L., Snoswell A.M; Sources of error in determinations ofcarnitine and acylcarnitine in plasma // Clin Cherru 1984. Vol. 30. P. 316-318.

89. Fritz I.B., Carnitine and- its role, in fatty acid metabolism // Adv.Lipid.Res.-l963. Vol.1. P. 285-334.

90. Fujiwara T. Surfactant replacement in neonatal RDS. In: Robertson B, Van Golde LMG, Batenburg JJ, eds. Pulmonary surfactant //Amsterdam: Elsevier Science. -1984.-P. 479-503.

91. Fujiwara Т., Maeta:H., Chida S., Morita T. Watabe Y., Abe Т. у in hyaline-membrane disease // Lancet. 1980. Vol. 1. P.55-59.

92. Goral S. Levocarnitine and muscle metabolism in patients witb end-stage-renal disease // J: Ren. Nutr. -1998. -Vol. 8. -P. 118-121.

93. Gortner L, Wauer RR, Hammer H, Stock GJ, Heitmann F, Reiter HL et al. Early versus late surfactant treatment in preterm infants of 27 to 32 weeks' gestational age: a multicenter controlled clinical trial // Pediatrics. -1998. -Vol! 102. P:1153-60.

94. Gulewitsch W., Krimberg R. Zur Kenntnis der Extraktionsstoffe der Muskeln. //Physiol Chem. 1905. Vol. 45. P. 326-330.

95. Gunes Т., Koklu E., Ozturk M.A. Maternal and cordi serum lipid?profiles of preterm infants with respiratory distress syndrome // J; Perinatol. -2007. Vol . 27. P. 415-21.

96. Gunther A., Siebert C., Schmidt R., et al. Surfactant alterations in severe pneumonia, acute respiratory distress syndrome, and cardiogenic lung edema // Am J Respir Crit Care Med. 1996. Vol. 153. P. 176-184.

97. Haagsman H.P. Interactions of surfactant protein A with pathogens // Biochim Biophys Acta. 1998. - Vol. 1408. P. 264-277.

98. Hahn P., Scala J.P., Seccombe D.W., Frohlich J, Penn-Walcer D., Novak M., Hynie I;, To well ME. Carnitine Contents of blood and amniotic. Fluid // Pediatric Res. -1977.-Vol. ll.P.880-88.

99. Hallman M., Feldman В., Gluck L. The absence of phosphatidylglycerol in surfactant//Pediatr Res. 1975. - Vol. 9i P. 396.

100. Hallman М., Merritt Т.A., Jarvenpaa A.L., et al. Exogenous human surfactant for treatment of severe respiratory distress syndrome: a randomized prospective clinical trial // J Pediatr. -1985. Vol. 106. - P. 963-969.

101. Helms R., Mauer E.C., Hay W.W., et al. Effect intravernous L-carnitine on growth parameters and fat metabolism during parenteral nutrition in the neonate // J. Parent. Enteral. Nutr. -1990. Vol. 14. P.448-453.

102. Hoekstra R.E., Jackson J.C., Myers T.F., et al. Improved neonatal survival following multiple doses of bovine surfactant in very premature neonates at risk for respiratory distress syndrome // Pediatrics. 1991. - Vol. 88. P.10-18.

103. Holm В A, Enhoming G, Notter RH. A biophysical mechanism by which plasma proteins inhibit lung surfactant activity // Chem Phys Lipids. 1988. Vol. 49. P.49-55.

104. Hoppel C. The role of carnitine in normal and alterd fatty acid metabolism // Am J Kidney Dis.- 2003. Vol. 41. P. 12.

105. Houten J., Long W., Mullett M., et al. Pulmonary hemorrhage in premature infants after treatment'with synthetic surfactant: an autopsy evaluation // J Pediatr. 1992. Vol. 120. P. 40-44.

106. Iafolla A.K., Browning I.B. Carnitine deficiency in infantile apnea // Pediatr Res.-1996. Vol. 38. -P.312.

107. Ishida A., Goto A., Takahashi Y., Nakajima W., Arai H., Tazawa Y., Takada G., Tohoku J. A preterm infant with secondary carnitine deficiency due to MCT formula-effective treatment of L-carnitine // Journal of Pediatrics 1994. - Vol. 172.-P. 59-64.

108. Iwarden J.F., Shimizu H. Rat surfactant protein D enhances the production of oxygen radicals by rat alveolar macrophages // Biochem J. 1992. -Vol. 286: 5.

109. Jacob С., Belleville F. L-carnitine: metabolism, functions and value in pathology // Pathol Biol. -1992. Vol. 401 P. 910-9.

110. Jayant P. Shenai J.P., Borum P.R, et al. Carnitine status at Birth of Newborn Infants of Varying Gestation // Pediatr.Res. 1983. Vol. 17. P. 579-582.

111. Jayant P. Shenai, Peggy R. Borum. Carnitine status at Birth of Newborn Infants of Varying Gestation // Pediatr.Res. -1983. Vol. 17.- P. 579-582.

112. Jayant P. Shenai, Peggy R. Borum. Tissue Carnitine reserves of Newborn Infants // J Pediatric Research. -1984. Vol. 18. P. 679-681.

113. Jobe A.H. Pathogenesis of respiratory failure in the premature infant // Ann Med. 1991. Vol. 23. P. 687-691.

114. Korkmaz A., Tekinalp G., Coskun Т., Yigit S., et al. Plasma carnitine levels in preterm infants with respiratory distress syndrome // Pediatrics International. -2005.-Vol. 47.-P. 49-52.

115. Koumantakis E., Evageliou A., Sifakis S., et al: Comparative study of plasma • carnitine: Determination in the neonate and in normal delivery // Clin Exp Obstet Gynecol. 1997. Vol. 24. P. 174-177.

116. Koumantakis E., Sifakis S., Koumantaki Y., Hassan E. et al. Plasma carnitine levels of pregnant adolescents in labor // J. Pediatr Adolesc Gynecol. 2001. -Vol. 14. P. 65-9.

117. Kumar M, Kabra NS, Paes B. Role of carnitine supplementation in apnea of prematurity: a systematic review // Journal of Perinatology- 2004'. -Vol. 24. P.158-63.

118. Kuroki Y., Voelker D.R. Pulmonary surfactant proteins // J Biol Chem. 1994. -Vol. 269. P. 25943-25946.

119. Larsson L.E., Olegard R., Ljung B.M., Niklasson A. et al. Parenteral nutrition in preterm neonates with and without carnitine supplementation // Acta Anaesthesiol Scand. -1990. Vol. 34. P. 501-5.

120. Liechty E.A, Donovan E., Purohit D., et al. Reduction of neonatal mortality after multiple doses of bovine surfactant in low birth weight neonates with respiratory distress syndrome // Pediatrics. 1991. -Vol. 88. -P. 19-28.

121. Lombard KA, Olson AL, Nelson SE, et al: Carnitine status of lacto-ovovegetarians and strict vegetarian adults and children // Am. J. Clin. Nutr. -1989.-Vol. 50.-P. 301-306.

122. Maebashi M., Kawamura N., Sato M. Et fl.// Metabolism.- 1977. -Vol. 26. -P. 351-56

123. Mares-Perlman J.A., Farrell P.M., Gutcher. Changes in erythrocyte and plasma carnitine concentrations in preterm neonates // Am. J. Clin. Nutr. -1986. -Vol. 43. -P. 77-84.

124. Melegh В., Hermann R., Bock I. Generation of hydroxytrimethyllysine from trimethyllysine limits the carnitine biosynthesis in premature infants // Acta Paediatr. 1996. - Vol. 85. P. 345-350.

125. Meyburg J., Schulze A., Kohlmueller D., et al: Acylcarnitine Profiles of Preterm Infants Over the First Four Weeks of Life // Pediatrics. 2003. - Vol. 111. P. 477-482.

126. Meyburg J., Schulze A., Kohlmueller D., Linderkamp O. Postnatal changes in neonatal acylcarnitine profile // Pediatr Res. 2001. - Vol. 49. P. 125-9.

127. Mitchell M.E., Carnitine metabolism in human subjects // Am.J.Clin.Nutr — 1978.-Vol. 31. P. 293-306.

128. Mourkarzel A.A., Dahlstrom K.A., Buchman A.L.// J.Pediatr. 1992. -Vol. 120. -P. 759-62.

129. Miyuki M., Ко H., Nakalma H., et al. Study of Carnitine Profile in-Preterm Infants: Evaluation of the Relationship to Metabolic Factors// Journal of the Japan Pediatric Society. -2002. Vol.106. -P.1887-1891.

130. Novak M. et al. Carnitine in the perinatal metabolism of lipids. I. Relationship between maternal and fetal plasma levels of carnitine and acylcarnitines // Pediatrics. 1981. Vol. 67. P. 95 - 100.

131. O'Donnell J., et al Role of L-Carnitine in Apnea of Prematurity: A Randomized, Controlled Trial // Pediatrics. 2002. - Vol. 109. P. 622-626.

132. O'Donnell J, Finer N.N., Rich W., Barshop B.A. et al. Role of Lrcarnitine in apnea of prematurity: a randomized, controlled trial // Pediatrics. 2002. - Vol. 109. P. 622-6.

133. Olson A.L., Rebouche C.J. y-butyrobetaine hydroxylase activity is not rate limiting for carnitine biosynthesis in the human infant // J. Nutr. 1987 - Vol. 117.-P. 1024-1031.

134. Paik W.K., Kim S. Protein methylation //Science. -1971. Vol. 174. P. 114119.

135. Pande S., Brion L.P., Campbell D.E., Gayle Y., Esteban-Cruciani N.V. Lack of effect of L-carnitine supplementation on weight gain in very preterm infants // J Perinatol.- 2005. Vol. 25. P. 470-7.

136. Penn D., Dolderer M., Schmidt-Sommerfeld E. Carnitine concentrations in the milk of different species and infant formulas // Journal of Pediatrics. -1987. Vol. 52.-P. 70-9.

137. Penn D., Schmidt-Sommerfeld E., Pascu F. Decreased; tissue carnitine concentrations in newborn; infants receiving total parenteral nutrition // J. Pediatr. -1981. Vol. 98.-P. 976.

138. Pison U., Max M., Neuendan A., et al. Most defense capacities of pulmonary surfactant: Evidence for "non-surfactant" functions of the surfactant system//Eur J Glin Invest. 1994. - Vol; 24: P. 586-599Г

139. Putman E., Creuwels L.A., van Golde L.M., et al. Surface properties, morphology and protein composition of pulmonary surfactant sybtypes // Biochem J.- 1996. 320. P. 599-605.

140. Rashed M.S., Ozand P.T., Bennct M.J., tn al. Diagnosis of inborn errors of metabolismdn sudden death cases by acylcarnitine analysis of postmortem bile // Clin Chem. 1995. - Vol. 41. P. 1109-1114.

141. Rebouche C.J., Engel A.C. Kinetic compartmental analysis of carnitine metabolismin the human carnitine:deficiency syndromes// J; Clin. Invest. 1984. -Vol. 73. P. 857-867.

142. Rebouche C.J., Engel! A.G. Tissue distribution of carnitine biosynthetic enzymes, in man // Biochim Biophys Act.e-N-trimethyllysine availability-regulates the rate of carnitine biosynthesis in the growing rat // J Nutr. -1986: -116. Pi 751759.

143. Rinaldo P., Stanley C.A., Hsu B.Y., et al. Sudden neonatal death in carnitine transporter deficiency // J Pediatr. 1997. - Vol. 131. P. 304-305.

144. Robertson B, Enhoming G. The alveolar lining of the premature newborn rabbit after;pharyngeal deposition of suractant // bab Invest. 1974. - Vol. 31. P. 54-59.

145. Robertson B. Pathology and pathophysiology of neonatal surfactant-deficiency. // Pulmonary surfactant. Amsterdam: Elsevier Science. 1984. P. 383-418.

146. Robertson В., Kobayashi T, Gansuka M, Grossman. G, Li WZ, Suzuki Y. Experimental neonatal respiratory failure induced by the monoclonal antibody to the surfactant-associated hydrophobic protein SP-B // Pediatr Res. 1991. - Vol. 30. P. 239-243.

147. Robillard E, Alarie Y, Dagenais-Perusse P, Baril E, Guilbeault A. Microaerosol administration of synthetic -dipalmitoyl-L- -lecithin in the respiratory distress syndrome: a preliminary report // Can Med Assoc J. — 1964. -Vol. 90. P. 55-57.

148. Scaglia F, Wang Y, Singh RH, et al: Defective urinary carnitine transport in heterozygotes for primary carnitine deficiency // Genetics in Medicine: 1998. -Vol. l.P. 34-39.

149. Scaglia F., Longo N. Primary and secondary alterations of neonatal carnitine metabolism // Seminars in perinatology. 1999. - Vol. 23. P. 152-161.

150. Schiff D., M.D., Ph.D., Chan G., Seccombe D., Hahn P. Plasma carnitine levels during intravenous feeding of the neonate // The Journal of Pediatrics. -1979.-Vol. 95. P. 1043-1046.

151. Schmidt-Sommerfeld E., Penn D., Sodha R.J., et al: Transfer and,metabolism of carnitine and carnitine esters in-the in vitro perfused human placenta // Pediatr Res. -1985. Vol. 19. P. 700-706.

152. Schmidt-Sommerfeld E., Penn D., Wolf H. Carnitine blood concentrations and fat utilization in parrenterally alimented premature newborn infants // The Journal of Pediatrics.- 1982. Vol. 100. P. 260-264.

153. Schmidt-Sommerfeld E., Penn D., Wolf H. Carnitine blood concentrations and fat utilization in parrenterally alimented premature newborn infants // The Journal of Pediatrics. 1982.-Vol. 100. P. 260-264.

154. Schulze A. et al. Expanded Newborn Screening for Inborn Errors of Metabolism, by Electrospray Ionization-Tandem Mass Spectrometry: Results, Outcome, and Implications // Pediatrics. -2003. Vol. 111. P. 1399-1406.

155. Shenai J.P., Borum P.R. Tissue carnitine reserves of newborn infants // Pediatr Res.- 1984. Vol. 18. P. 679-681.

156. Shenai J.P., Borum P;R., Mohan P:, et al. Carnitine status at birth-of newborn! infants of varying gestation //Pediatr Res. 1983 . - Vol. 17. P. 579-582.

157. Shortland GJ, Walter JH, Stroud C, Fleming PJ. et al. Randomised controlled trial-of L-carnitine as a nutritional supplement in preterm infants // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed.-1998: Vol. 78. P. 85-88.

158. Simmer K. Longchain polyunsaturated fatty acid supplementation of preterm-infants in; Cohrane Library Software, 2002.

159. Soil R.F., Morley C.J. Prophylactic versus selective use of surfactant for preventing morbidity and^ mortality in preterm infants (Cochrane Review) // The Cochrane Library.-2002.

160. Speer C.P., Gefeller O., Groneck P. Randomised clinical.trial of two treatment regiments of natural surfactant preparations in neonatal respiratory distress, syndrome // Arch/of disease in childhood. -1995. -Vol. 72. P. 8-13;

161. Stenley C. A. New Genetic defects in mitochondrial fatty acid oxidation and carnitin deficiency // Adv. Pediatr. 1987. -Vol. 34. P; 59^88.

162. Sulkers Ш, Lafeber HN, Degenhart HJ, Przyrembel H. et al. Effects of high carnitine supplementation- on substrate utilization in low-birth-weight infants receiving total parenteral nutrition //Am. J. Clin. Nutr. -1990. Vol. 52. P. 889-94.

163. Honzik T, Chrastina R, Hansikova H, Bohm M, Martincova O, Plavka R , Zapadlo M, Zeman J. Carnitine concentrations in term and preterm newborns at birth and during the first days of life. Prag Med Rep. Vol. 106. P. 297-306.

164. Tino M.J:, Wright J.R. Interactions of surfactant protein A with epithelial cells and phagocytes // Biochim Biophys Acta. 1998. Vol. 1408. P. 241-263.

165. Tomita M., Sendju Y. Uber die Oxyaminoverbindungen, welche die Biuretreaktion ziegen // Physiol Chem. -1997. -Vol. 169. P.263-277.

166. Wanner C., Riegel W., Schaefer R.M., et al: Carnitine and carnitine esters in acute renal failure //Nephrol. Dial. Transplant. -1989. Vol. 4. P. 951-956.

167. Wauer RR, Hammer H, Stock GJ, Heitmann F, Reiter HL et al. Early versus late surfactant treatment in preterm infants of 27 to 32 weeks' gestational age: a multicenter controlled clinical trial // Pediatrics. 1998. - Vol. 102. P. 1153-60.

168. Whitfield J., Smith Т., и др. Клинические эффекты дополнительного введения L-карнитина на частоту апноэ и рост новорожденных с очень низкой массой тела при рождении // Pediatrics. 2003. Vol.11 l.P.477-482.

169. Whitfield J., Smith T, Sollohub H, Sweetman L. et al. Clinical effects of L-carnitine supplementation on apnea and growth in very low birth weight infants // Pediatrics. -2003.-Vol. 111. P. 477-482.

170. Winter S.C, Szabo-Aczel S, Curry C.J.R. et al. Plasma carnitine deficiency // A.J.D.C. -1987. -Vol.141. P.660-65.

171. Wright JR, Dobbs LG. Regulation of pulmonary surfactant secretion and clearance // Annu Rev Physiol. 1991. - Vol. 53. P. 395-414.

172. Wright JR. Immunomodulatory functions of surfactant // Physiol Rev. 1997. Vol. l.P. 931-962.

173. Yost CC, Soil RF. Early versus delayed selective surfactant treatment for neonatal respiratory distress syndrome (Cochrane Review) // The Cochrane Library.-2002.-Vol. 1.

174. Zamora S, Benador N, Lacourt G, et al: Renal handling of carnitine in ill preterm and term neonates // J. Pediatr. -1995 Vol. 12. P. 975-978.