Cтруктурные основы функционального разнообразия протеолитических ферментов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, доктор химических наук Демидюк, Илья Валерьевич

• Демидюк, Илья Валерьевич
• доктор химических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор химических наук Демидюк, Илья Валерьевич

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1. Пропептиды как модуляторы функциональной активности протеаз.

2.1.1. Пропептиды и их основные функции.:.

2.1.2. Пропептиды, участвующие в сворачивании белков.

2.1.3. Пропептиды, поддерживающие белок в неактивном состоянии.

2.1.4. Пропептиды, участвующие в сортировке белков.

2.1.5. Пропептиды, обеспечивающие взаимодействия предшественника с другими молекулами или надмолекулярными структурами.

2.1.6. Изменчивость пропептидов.

2.1.7. Пропептиды и инженерия белков.

2.1.8. Перспективы исследований пропептидов.

2.1.9. Термолизинподобные протеазы как модель для исследования механизмов функционирования пропоследовательностей.

2.2. Глутамилэндопептидазы: связь между созреванием предшественника и субстратной специфичностью зрелой протеазы.

2.2.1. Глутамилэндопептидазы - члены структурного семейства химотрипсина.

2.2.2. Структурные детерминанты субстратной специфичности химотрипсинподобных ферментов.

2.2.3. Общая характеристика глутамилэндопептидаз.

2.2.4. Глутамилэндопептидаза Streptomyces griseus.

2.2.5. Вирусные ЗС-подобные сериновые протеазы.

2.2.6. Моделирование пространственных структур глутамилэндопептидаз.

2.2.7. Эпидермолитичекие токсины стафилококков.

2.2.8. Глутамилэндопептидазы бацилл и стафилококковые Glu-специфичные протеазы, не являющиеся эпидермолитическими токсинами.

2.2.9. Глутамилэндопептидазы - связь между созреванием предшественника и субстратной специфичностью.

2.2.10. Перспективы исследования глутамилэндопептидаз.

3. Материалы и методы исследования.

3.1. Реактивы и материалы.

3.2. Клеточные линии, бактериальные штаммы и плазмиды.

3.3. Общие методы.

3.3.1. Питательные среды для культивирования микроорганизмов.

3.3.2. Манипуляции с ДНК.

3.3.3. Манипуляции с белками.

3.3.4. Биоинформатический анализ.

3.3.4.1. Общие методы.

3.3.4.2. Анализ структурной организации предшественников термолизинподобных протеаз.

3.4. Выделение и характеристика глутамилэндопептидазы из Thermoactinomyces species.

3.5. Клонирование, секвенирование и экспрессия гена глутамилэндопептидазы из bacillus intermedius.

3.6. Модификация субстратсвязывающего сайта глутамилэндопептидазы в. intermedius.

3.7. Обработка глутамилэндопептидазы в. intermedius аминопептидазами.

3.8. Введение мутаций в позицию (-1) глутамилэндопептидазы в. intermedius.

3.9. Получение вариантов глутамилэндопептидазы в. intermedius в клетках е. coli.

3.10. Характеристика металлопротеазы Thermoactinomyces sp. 27а.

3.11. Протеализин: клонирование, секвенирование и экспрессия гена, очистка рекомбинантного белка.

3.12. Создание ферментного препарата для улучшения качества мясного сырья.

3.13. Исследование участия пропептидов в формировании активной металлопротеазы Thermoactinomyces species.

3.14. Изучение процессинга предшественника протеализина.

3.15. Кристаллизация и рентгеноструктурные исследования предшественника протеализина.

3.16. Исследование функций пропептида протеализина.

3.17. Исследование актиназной активности протеализина.

3.18. Исследование инвазивной способности бактерий.

4. Результаты и их обсуждение.

4.1. Структурные детерминанты строгой субстратной специфичности глутамилэндопептидаз.

4.1.1. Создание модели исследований.

4.1.1.1. Выделение и характеристика глутамилэндопептидазы из Thermoactinomyces species.

4.1.1.2. Клонирование, секвенирование и экспрессия гена глутамилэндопептидазы из BACILLUS INTERMEDIUS.

4.1.2. Модификация субстратсвязывающего сайта глутамилэндопептидазы в. intermedius.

4.1.3. Получение глутамилэндопептидазы в. intermedius с удаленными N-концевыми остатками.

4.1.4. Изучение механизма формирования активной глутамилэндопептидазы в. intermedius.

4.1.4.1. Влияние модификации остатка в положении (-1) глутамилэндопептидазы в. intermedius на продукцию активного фермента клетками В. subtilis.

4.1.4.2. Созревание глутамилэндопептидазы В. intermedius in vitro.

4.1.5. Глутамилэндопептидазы: пропептиды и структурные детерминанты субстратной специфичности.

4.2. Термолизинподобные протеазы - модель для исследования модулирующей способности пропептидов.

4.2.1. Характеристика белков семейства М4.

4.2.1.1. Новая нейтральная протеаза Thermoactinomyces species 27а.

4.2.1.2. Протеализин - металлопротеаза Serratia proteamaculans 94, представляющая новую группу термолизинподобных ферментов.

4.2.2. Создание прототипа ферментного препарата для улучшения качества мясного сырья на основе протеализина.

4.2.3. Структурная организация предшественников термолизинподобных протеаз.

4.2.3.1. Структура и функции N-концевых регионов предшественников.

4.2.3.2. Структура и функции С-концевых регионов предшественников.

4.2.3.3. Термолизинподобные протеазы, кодируемые одним геномом.

4.2.3.4. Основные итоги анализа первичной структуры предшественников термолизинподобных протеаз.

4.2.4. Участие пропептидов в формировании активной металлопротеазы Thermoactinomyces species.

4.2.5. Процессинг предшественника протеализина.

4.2.6. Пространственная структура предшественника протеализина.

4.2.6.1. Кристаллизация предшественника протеализина.

4.2.6.2. Общая характеристика структуры.

4.2.6.3. Структура каталитического домена.

4.2.6.4. Структура и взаимодействия пропептида.

4.2.6.5. Основные итоги анализа пространственной структуры предшественника протеализина.

4.2.1. Анализ функциональной роли пропептида протеализина.

4.2.7.1. Пропептид протеализина необходим для формирования активного фермента.

4.2.7.2. Локализация протеализина в клетке.

4.2.8. Биологические функции протеализинподобных протеаз.

4.2.9. Термолизинподобные протеазы - модель для исследования функций пропептидов.

5. Выводы.

6. Благодарности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Cтруктурные основы функционального разнообразия протеолитических ферментов»

Белки выполняют огромное количество различных функций в каждом живом организме. Вопрос о структурных основах такого функционального многообразия вот уже несколько десятилетий является одним из центральных пунктов науки о белке. Однако, несмотря на достигнутые успехи, мы еще очень далеки от настоящего понимания структурно-функциональных взаимосвязей в белковых молекулах. В то же время изучение молекулярных механизмов функционирования имеет не только фундаментальное значение. Белки все шире используются человеком не просто как необходимый компонент рациона, но как способные направленно действовать агенты, прежде всего как промышленные катализаторы и лекарственные средства. В этом контексте знания о структурных основах функционирования - ключ к созданию белковых молекул, обладающих оптимальными для решения прикладных задач свойствами. Кроме того, все более широкое развитие получает направленное конструирование лекарств, для которого информация о структурных детерминантах в молекулах белков-мишеней имеет принципиальное значение.

Среди всего многообразия белков особое место занимают ферменты -белки-катализаторы. С одной стороны, они обеспечивают протекание ключевых биохимических реакций, а, с другой стороны, использование ферментов является одним из основных направлений современной биотехнологии. По имеющимся прогнозам мировой рынок промышленных ферментов достигнет к 2015 году объема в 3,74 миллиарда долларов США. Основными отраслями, в которых используются ферменты, сегодня являются пищевая и текстильная промышленность, индустрия моющих средств, а также медицина и производство косметических средств [1]. В последние годы наметилось заметное увеличение выпуска ферментов в связи с бурным ростом производства биоэтанола. Промышленное использование ферментов расширяется, в значительной степени, за счет применения инноваций, которые основаны на исследованиях структурно-функциональных взаимосвязей в молекулах белков. Такие исследования дают возможность модифицировать свойства индустриальных ферментов, добиваясь повышения их активности и удешевления целевых продуктов, а также позволяют получать новые рекомбинантные ферменты с заданными свойствами [2].

Протеазы - белки, катализирующие гидролиз пептидной связи, наряду с большим прикладным значением (они составляют самый крупный сегмент мирового рынка ферментов [1]), играют важную роль в живых системах. Протеазы не просто являются ферментами деградации, вовлеченными в катаболизм белков, но и осуществляют высокоспецифичное расщепление пептидных связей протеолитический процессинг. Последний определяет активацию или инактивацию различных ферментов, цитокинов, ростовых факторов и гормонов, а также внутри-или внеклеточную локализацию многих белков. Таким образом, в той или иной степени под управлением протеаз находятся едва ли не все биологические процессы, включая, среди прочих, клеточную пролиферацию и дифференцировку, миграцию клеток, апоптоз и ангиогенез [3-5]. Неудивительно поэтому, что протеазы вызывают неослабевающий интерес.

Сочетание высокой практической значимости и важной биологической роли протеолитических ферментов стало одним из основных факторов, определивших выбор протеаз в качестве объекта исследования в данной работе, направленной на выяснение новых механизмов функционирования белков. Цель и задачи работы

Целью работы является изучение молекулярных механизмов, определяющих функционирование протеолитических ферментов.

В ходе выполнения работы решались следующие задачи:

- построение экспериментальных моделей для исследования молекулярных механизмов функционирования белков на основе химотрипсинподобных и термолизинподобных протеаз (ТПП);

- разработка подходов к экспрессии протеаз, синтезируемых клеткой в виде предшественников;

- исследование роли в распознавании субстрата глутамилэндопептидазой Bacillus intermedius консервативных остатков субстратсвязывающего центра;

- исследование функций пропептида и механизма созревания предшественника глутамилэндопептидазы В. intermedius',

- разработка прототипа ферментного препарата для улучшения качества мясного сырья;

- биоинформатический анализ структуры предшественников ТПП;

- изучение функций и механизмов действия пропептидов ТПП;

- определение пространственной структуры предшественника ТПП;

- исследование биологических функций протеализина.

Научная новизна

В рамках данной работы получены оригинальные данные о механизмах функционирования химотрипсинподобных и термолизинподобных протеаз. Все результаты исследования являются новыми. В том числе:

- охарактеризованы новые протеолитические ферменты;

- впервые изучена функциональная роль консервативных остатков субстратсвязывающего центра глутамилэндопептидазы В. intermedius',

- впервые идентифицирована новая группа ТПП с короткими N-концевыми пропептидами;

- впервые изучены функции коротких N-концевых пропептидов ТПП и механизм их удаления;

- впервые для металлопротеаз продемонстрирован эффект «белковой памяти»;

- установлена пространственная структура предшественника протеализина -первая структура предшественника ТПП и первая структура протеазы с коротким N-концевым пропептидом;

- впервые продемонстрировано, что ТПП с короткими N-концевыми пропептидами могут определять инвазию клеток эукариот бактериями.

Практическая значимость

Полученная в ходе работы информация о молекулярных механизмах функционирования протеаз может быть использована для конструирования ферментов с направленно измененными свойствами.

Практическую ценность имеют также реализованные в работе методы получения протеолитических ферментов в гетерологичных экспрессионных системах на основе клеток Е. coli и В. subtilis. В частности, оригинальный подход для получения синтезируемых в виде предшественников протеаз с узкой субстратной специфичностью, который основан на создании автопроцессирующихся ферментов путем направленной модификации сайтов их процессинга.

Значительный практический интерес представляют охарактеризованные в работе новые протеолитические ферменты и их штаммы-продуценты. Так, глутамилэндопептидаза В. intermedius может быть использована для ограниченного протеолиза полипептидов при определении первичной структуры, доменной организации и идентификации белков, а также для сиквенс-специфического гидролиза слитых белков и получения биологически активных пептидов. Способность протеализина разрушать соединительную ткань животных при низкой положительной температуре позволяет, в перспективе, использовать этот фермент в различных приложениях, например, при получении культур клеток и тканей животных.

Потенциал протеализина в качестве промышленного катализатора демонстрирует созданный в ходе работы на основе рекомбинантного протеализина прототип ферментного препарата для улучшения качества мясного сырья в пищевой промышленности. Разработанный препарат протестирован в условиях опытного производства. Показано, что его использование способствуют формированию более высоких качественных показателей готовых продуктов мясопереработки.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На основе охарактеризованных в работе новых термолизинподобных и химотрипсинподобных ферментов, их клонированных генов и экспрессионных систем создана экспериментальная модель для исследования молекулярных механизмов функционирования протеаз.

2. Консервативный элемент субстратсвязывающего центра гутамил-эндопептидаз - остаток Н1б213 не является основным элементом распознавания заряда субстрата ферментами группы и, по-видимому, для каждой эволюционной ветви 01и-специфичных протеаз характерна своя система компенсации заряда.

3. Идентифицирована новая группа термолизинподобных протеаз с короткими Т\[-концевыми пропептидами. Изучена структурная организация представителей группы. Установлена пространственная структура предшественника протеализина -первая структура предшественника пептидазы семейства М4 и первая структура протеазы с коротким пропептидом. Показано, что протеазы группы протеализина могут определять инвазию клеток эукариот бактериями.

4. Разработан прототип ферментного препарата для улучшения качества мясного сырья в пищевой промышленности.

2. Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Биотехнология (в том числе бионанотехнологии)», Демидюк, Илья Валерьевич

5. Выводы

1. Клонирован ген глутамилэндопептидазы В. intermedius (BIGEP), осуществлена его гетерологичная экспрессия в клетках В. subtilis и Е. coli, разработаны методы получения высокоочищенного рекомбинантного белка, что позволяет использовать BIGEP в качестве экспериментальной модели для исследования механизмов функционирования Glu-специфичных протеаз.

2. Впервые получена, на модели BIGEP, глутамилэндопептидаза с аминокислотной заменой по остатку His213- консервативному у всех Glu-специфичных протеаз элементу S1 участка. Анализ свойств модифицированного фермента показал, что His213 не определяет способность BIGEP расщеплять субстраты после остатка глутаминовой кислоты, хотя важен для проявления ферментом высокой каталитической эффективности. Таким образом, His213 не является основным элементом распознавания заряда субстрата глутамилэндопептидазами и, по-видимому, для каждой эволюционной ветви Glu-специфичных протеаз характерна своя система компенсации заряда.

3. Впервые для глутамилэндопептидаз на модели BIGEP показано, что пропептид необходим для формирования активного фермента и, следовательно, выполняет функцию фолдинг-ассистента.

4. Установлено, что удаление пропептида BIGEP in vitro происходит ступенчато. Первая стадия процессинга происходит автокаталитически, приводя к образованию неактивного интермедиата, который переходит в активную форму только после гетероактивации. Таким образом, активация BIGEP in vivo контролируется другими протеазами.

5. Эффективность гетероактивации in vivo и процессирующий фермент определяются остатком в положении (-1) пропептида BIGEP. Введение остатка Glu в позицию (-1) делает фермент автоактивирующимся. Таким образом, модификация остатка (-1) позволяет в ходе эволюции изменять механизмы регуляции активности глутамилэндопептидаз.

6. Разработан подход для получения синтезируемых в виде предшественников протеаз с узкой субстратной специфичностью в гетерологичных экспрессионных системах. Подход основан на создании автопроцессирующихся ферментов путем направленной модификации сайтов их процессинга.

7. Идентифицирована новая группа термолизинподобных протеаз, представители которой отличаются от классических членов семейства структурой N-концевого пропептида.

8. Создана экспериментальная модель для исследования механизмов функционирования пропептидов пептидаз семейства М4 на основе двух новых детально охарактеризованных в ходе данной работы и имеющих разные типы пропоследовательностей ферментов: металлопротеазы Thermoactinomyces sp. и протеализина Ser. proteamaculans. Модель включает охарактеризованные гены ферментов, системы для их гетерологической экспрессии и методы получения высокоочищенных рекомбинантных белков.

9. На основе рекомбинантного протеализина разработан прототип ферментного препарата для улучшения качества мясного сырья в пищевой промышленности. Эффективность препарата подтверждена в условиях опытного производства.

10. На примере фермента Thermoactinomyces sp. впервые для металлопротеаз продемонстрирован эффект белковой памяти. Впервые обнаружено, что формирование конформеров может происходить в системе пропептид-каталитическая часть in trans, а не при изменении аминокислотной последовательности пропептида.

11. Впервые продемонстрировано, что короткие пропептиды термолизинподобных протеаз выступают в качестве фолдинг-ассистентов, определяя сворачивание соответствующих белков.

12. Впервые установлено, что удаление коротких пропептидов термолизинподобных протеаз может происходить автокаталитически, но, в отличие от длинных пропоследовательностей, по межмолекулярному механизму.

13. Впервые продемонстрировано, что термолизинподобные протеазы с короткими пропептидами могут определять инвазию клеток эукариот бактериями, что, вероятно, связано со способностью ферментов группы протеализина специфически расщеплять актин.

14. Методом рентгеноструктурного анализа определена пространственная структура предшественника протеализина - первая структура предшественника пептидазы семейства М4 и первая структура протеализинподобной протеазы. Показано, что ферменты с короткими пропептидами могут рассматриваться как отдельное подсемейство термолизинподобных протеаз не только по структуре предшественников, но и по структуре каталитического домена. Установлено, что пропептид протеализина образует отдельный домен в структуре белка и выполняет функции внутримолекулярного ингибитора, блокируя субстратсвязывающую область и фиксируя активный центр фермента в неблагоприятной для осуществления катализа «открытой» конформации.

6. Благодарности

Автор выражает благодарность всем, кто принимал участие в этой работе.

В первую очередь, автор благодарен сотрудникам, аспирантам, студентам Лаборатории белковой инженерии Института молекулярной генетики РАН и кафедры Биотехнологии и бионанотехнологии МИТХТ, без участия которых осуществление этой работы было бы не возможно: C.B. Кострову, E.H. Звонковой, В.И. Швецу, Е.А. Носовской, Т.В. Акимкиной, Д.В. Романовой, Н.С. Велишаевой, Е.В. Гасанову, Т.Ю. Громовой, А.Е. Калашникову, Д.Р. Сафиной, A.B. Шубину, М.В. Заболотской, Э.Р. Мухаметгалиевой, Н.С. Левиной, О.В. Свиридовой, И.В. Сенечкину, О.В. Васильевой.

Автор благодарен всем коллегам из других организаций, совместно с которыми выполнялись исследования: Г.Г. Честухиной (ГосНИИгенетика), Г.Н. Руденской (Московский государственный университет), Л.Д. Румшу и А.Г. Михайловой (Институт биоорганической химии РАН), М.Р. Шариповой (Казанский (Приволжский) федеральный университет), С.Ю. Хайтлиной, Е.С. Божокиной и O.A. Цаплиной (Институт цитологии РАН), И.П. Курановой и В.Р. Мелик-Адамяну (Институт кристаллографии РАН), В.И. Козловскому (Филиал института энергетических проблем химической физики РАН), Ю.Г. Костенко и Д.С. Батаевой (ВНИИ мясной промышленности), В.А. Самойленко (Институт биохимии и физиологии микроорганизмов РАН), В.И. Попенко и О.Г. Леоновой (Институт молекулярной биологии РАН).

Автор благодарит за оказанную финансовую поддержку Российский фонд фундаментальных исследований и программу Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология».

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Демидюк, Илья Валерьевич, 2012 год

1. Industrial enzymes: a global strategic business report. San Jose: Global Industry Analysts, Inc., 2011. 447 p.

2. Докучаева Г. Рынок ферментов: в ожидании перемен. // 2009. URL: http://www. bioinformatix.ru/interesnoe/ryinok-fermentov-v-ozhidanii-peremen.html (дата обращения 24.02.2012).

3. Sternlicht M.D., Werb Z. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior. // Annu Rev Cell Dev Biol. 2001. V. 17. P. 463-516.

4. Lopez-Otin C., Overall C.M. Protease degradomics: a new challenge for proteomics. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2002. V. 3. № 7. P. 509-519.

5. Yan S.J., Blomme E.A. In situ zymography: a molecular pathology technique to localize endogenous protease activity in tissue sections. // Vet Pathol. 2003. V. 40. № 3. P. 227-236.

6. Von Heijne G. The signal peptide. // J Membr Biol. 1990. V. 115. № 3. P. 195-201.

7. Inouye M. Intramolecular chaperone: the role of the pro-peptide in protein folding. // Enzyme. 1991. V. 45. № 5-6. P. 314-321.

8. Eder J., Fersht A.R. Pro-sequence-assisted protein folding. // Mol Microbiol. 1995. V. 16. №4. P. 609-614.

9. Shinde U., Inouye M. Intramolecular chaperones: polypeptide extensions that modulate protein folding. // Semin Cell Dev Biol. 2000. V. 11. № 1. P. 35-44.

10. Khan A.R., James M.N. Molecular mechanisms for the conversion of zymogens to active proteolytic enzymes. // Protein Sci. 1998. V. 7. № 4. P. 815-836.

11. Ikemura H., Takagi H., Inouye M. Requirement of pro-sequence for the production of active subtilisin E in Escherichia coli. // J Biol Chem. 1987. V. 262. № 16. P. 7859-7864.

12. Silen J.L., Agard D.A. The alpha-lytic protease pro-region does not require a physical linkage to activate the protease domain in vivo. // Nature. 1989. V. 341. № 6241. P. 462-464.

13. Silen J.L., Frank D., Fujishige A., Bone R., Agard D.A. Analysis of prepro-alpha-lytic protease expression in Escherichia coli reveals that the pro region is required for activity. // J Bacteriol. 1989. V. 171. № 3. P. 1320-1325.

14. Winther J.R., Sorensen P. Propeptide of carboxypeptidase Y provides a chaperone-like function as well as inhibition of the enzymatic activity. // Proc Natl Acad Sci U S A. 1991. V. 88. № 20. P. 9330-9334.

15. Lee Y.C., Miyata Y., Terada I., Ohta Т., Matsuzawa H. Involvement of NH2-terminal pro-sequence in the production of active aqualysin I (a thermophilic serine protease) in Escherichia coli. //Agric Biol Chem. 1991. V. 55. № 12. P. 3027-3032.

16. Fabre E., Nicaud J.M., Lopez M.C., Gaillardin C. Role of the proregion in the production and secretion of the Yarrowia lipolytica alkaline extracellular protease. // J Biol Chem. 1991. V. 266. № 6. P. 3782-3790.

17. Conner G.E. The role of the cathepsin D propeptide in sorting to the lysosome. // J Biol Chem. 1992. V. 267. № 30. P. 21738-21745.

18. Rehemtulla A., Dorner A.J., Kaufman R.J. Regulation of PACE propeptide-processing activity: requirement for a post-endoplasmic reticulum compartment and autoproteolytic activation. // Proc Natl Acad Sci USA. 1992. V. 89. № 17. P. 8235-8239.

19. Fukuda R., Horiuchi H., Ohta A., Takagi M. The prosequence of Rhizopus niveus aspartic proteinase-I supports correct folding and secretion of its mature part in Saccharomyces cerevisiae. // J Biol Chem. 1994. V. 269. № 13. P. 9556-9561.

20. Ohnishi Y., Nishiyama M., Horinouchi S., Beppu T. Involvement of the COOH-terminal pro-sequence of Serratia marcescens serine protease in the folding of the mature enzyme. // J Biol Chem. 1994. V. 269. № 52. P. 32800-32806.

21. Chang S.C., Chang PC., Lee Y.H. The roles of propeptide in maturation and secretion of Npr protease from Streptomyces. // J Biol Chem. 1994. V. 269. № 5. P. 3548-3554.

22. Tao K., Stearns N.A., Dong J., Wu Q.L., Sahagian G.G. The proregion of cathepsin L is required for proper folding, stability, and ER exit. //Arch Biochem Biophys. 1994. V. 311. № l.P. 19-27.

23. Mclver K.S., Kessler E., Olson J.C., Ohman D.E. The elastase propeptide functions as an intramolecular chaperone required for elastase activity and secretion in Pseudomonas aeruginosa. // Mol Microbiol. 1995. V. 18. № 5. P. 877-889.

24. Chang Y.C., Kadokura H., Yoda K., Yamasaki M. Secretion of active subtilisin YaB by a simultaneous expression of separate pre-pro and pre-mature polypeptides in Bacillus subtilis. // Biochem Biophys Res Commun. 1996. V. 219. № 2. P. 463-468.

25. Baier K., Nicklisch S., Maldener I., Lockau W. Evidence for propeptide-assisted folding of the calcium-dependent protease of the cyanobacterium Anabaena. // Eur J Biochem. 1996. V. 241. № 3. P. 750-755.

26. Wetmore D.R., Hardman K.D. Roles of the propeptide and metal ions in the folding and stability of the catalytic domain of stromelysin (matrix metalloproteinase 3). // Biochemistry. 1996. V. 35. № 21. P. 6549-6558.

27. O'Donohue M.J., Beaumont A. The roles of the prosequence of thermolysin in enzyme inhibition and folding in vitro. // J Biol Chem. 1996. V. 271. № 43. P. 26477-26481.

28. Cawley N.X., Olsen V., Zhang C.F., Chen H.C., Tan M., Loh Y.P. Activation and processing of non-anchored yapsin 1 (Yap3p). // J Biol Chem. 1998. V. 273. № 1. P. 584-591.

29. Baardsnes J., Sidhu S., MacLeod A., Elliott J., Morden D., Watson J., Borgford T. Streptomyces griseus protease B: secretion correlates with the length of the propeptide. // J Bacteriol. 1998. V. 180. № 12. P. 3241-3244.

30. Nirasawa S., Nakajima Y., Zhang Z.Z., Yoshida M., Hayashi K. Intramolecular chaperone and inhibitor activities of a propeptide from a bacterial zinc aminopeptidase. //Biochem J. 1999. V. 341 (Pt 1). P. 25-31.

31. Marie-Claire C., Ruffet E., Beaumont A., Roques B.P. The prosequence ofthermolysin acts as an intramolecular chaperone when expressed in trans with the mature sequence in Escherichia coli.//J Mol Biol. 1999. V. 285. № 5. P. 1911-1915.

32. Yamamoto Y., Watabe S., Kageyama T., Takahashi S.Y. Proregion of Bombyx mori cysteine proteinase functions as an intramolecular chaperone to promote proper folding of the mature enzyme. // Arch Insect Biochem Physiol. 1999. V. 42. № 3. P. 167-178.

33. Lesage G., Prat A., Lacombe J., Thomas D.Y., Seidah N.G., Boileau G. The Kex2p proregion is essential for the biosynthesis of an active enzyme and requires a C-terminal basic residue for its function. // Mol Biol Cell. 2000. V. 11. № 6. P. 1947-1957.

34. Wiederanders B. The function of propeptide domains of cysteine proteinases. // Adv Exp Med Biol. 2000. V. 477. P. 261-270.

35. Zhang Z.Z., Nirasawa S., Nakajima Y., Yoshida M., Hayashi K. Function of the N-terminal propeptide of an aminopeptidase from Vibrio proteolytics. // Biochem J. 2000.V. 350 (Pt3). P. 671-676.

36. Tang B., Nirasawa S., Kitaoka M., Hayashi K. The role of the N-terminal propeptide of the pro-aminopeptidase processing protease: refolding, processing, and enzyme inhibition. // Biochem Biophys Res Commun. 2002. V. 296. № 1. P. 78-84.

37. Feeney В., Clark A.C. Reassembly of active caspase-3 is facilitated by the propeptide. // J Biol Chem. 2005. V. 280. № 48. P. 39772-39785.

38. Yasuda Y., Tsukuba Т., Okamoto K., Kadowaki Т., Yamamoto K. The role of the cathepsin E propeptide in correct folding, maturation and sorting to the endosome. // J Biochem (Tokyo). 2005. V. 138. № 5. P. 621-630.

39. Muntener K., Willimann A., Zwicky R., Svoboda В., Mach L., Baici A. Folding competence of N-terminally truncated forms of human procathepsin B. // J Biol Chem. 2005. V. 280. № 12. P. 11973-11980.

40. Gasanov E.V., Demidyuk I.V., Shubin A.V., Kozlovskiy V.l., Leonova O.G., Kostrov S.V. Hetero- and auto-activation of recombinant glutamyl endopeptidase from Bacillus intermedius. // Protein Eng Des Sei. 2008. V. 21. № 11. P. 653-658.

41. Schilling К., Korner A., Sehmisch S., Kreusch A., Kleint R., Benedix Y., Schlabrakowski A., Wiederanders B. Selectivity of propeptide-enzyme interaction in cathepsin L-like cysteine proteases. // Biol Chem. 2009. V. 390. № 2. P. 167-174.

42. Safina D., Rafieva L., Demidyuk I., Gasanov E., Chestukhina G., Kostrov S. Involvement of propeptides in formation of catalytically active metalloproteinase from Thermoactinomyces sp. // Protein Pept Lett. 2011. V. 18. № 11. P. 1119-1125.

43. Baker D., Shiau A.K., Agard D.A. The role of pro regions in protein folding. // Сип-Орт Cell Biol. 1993. V. 5. № 6. P. 966-970.

44. Bryan P.N. Prodomains and protein folding catalysis. // Chem Rev. 2002. V. 102. № 12. P. 4805-4816.

45. Демидюк И.В., Заболотская M.B., Велишаева H.C., Сафина Д.Р, Костров C.B. Прозависимый фолдинг микробных протеолитических ферментов. // Мол ген микробиол вирусол. 2003. № 4. Р. 11-15.

46. Zhu X.L., Ohta Y., Jordan F., Inouye M. Pro-sequence of subtilisin can guide the refolding of denatured subtilisin in an intermolecular process. //Nature. 1989. V. 339. № 6224. P. 483-484.

47. Winther J.R., Sorensen P., Kielland-Brandt M.C. Refolding of a carboxypeptidase Y folding intermediate in vitro by low-affinity binding of the proregion. // J Biol Chem. 1994. V. 269. № 35. P. 22007-22013.

48. Braun P., Tommassen J., Filloux A. Role of the propeptide in folding and secretion of elastase of Pseudomonas aeruginosa. // Mol Microbiol. 1996. V. 19. № 2. P. 297-306.

49. Yasukawa K., Kusano M., Inouye K. A new method for the extracellular production of recombinant thermolysin by co-expressing the mature sequence and pro-sequence in Escherichia coli. // Protein Eng Des Sei. 2007. V. 20. № 8. P. 375-383.

50. Bryan P., Alexander P., Strausberg S., Schwarz F., Lan W., Gilliland G., Gallagher D.T. Energetics of folding subtilisin BPN'. // Biochemistry. 1992. V. 31. № 21. P. 4937-4945.

51. Ваганова Т.И., Медведева Н.П., Степанов B.M. Ренатурация бактериальных металлопротеиназ. //Биохимия. 1993. Т. 58. № 6. Р. 913-920.

52. MatsubaraM., Kurimoto Е., Kojima S., MiuraK., Sakai Т. Achievement ofrenaturation of subtilisin BPN' by a novel procedure using organic salts and a digestible mutant of Streptomyces subtilisin inhibitor. // FEBS Lett. 1994. V. 342. № 2. P. 193-196.

53. Hayashi Т., Matsubara M., Nohara D., Kojima S., Miura K., Sakai T. Renaturation of the mature subtilisin BPN' immobilized on agarose beads. //FEBS Lett. 1994. V. 350. № l.P 109-112.

54. Mansfeld J., Petermann E., Durrschmidt P., Ulbrich-Hofmann R. The propeptide is not required to produce catalytically active neutral protease from Bacillus stearothermophilus. // Protein Expr Purif. 2005. V. 39. № 2. P. 219-228.

55. Sohl J.L., Jaswal S.S., Agard D.A. Unfolded conformations of alpha-lytic protease are more stable than its native state. //Nature. 1998. V. 395. № 6704. P. 817-819.

56. Subbian E., Yabuta Y., Shinde U. Positive selection dictates the choice between kinetic and thermodynamic protein folding and stability in subtilases. // Biochemistry. 2004. V. 43. №45. P. 14348-14360.

57. Truhlar S.M., Cunningham E.L., Agard D.A. The folding landscape of Streptomyces griseus protease В reveals the energetic costs and benefits associated with evolving kinetic stability. // Protein Sci. 2004. V. 13. № 2. P. 381-390.

58. Eder J., Rheinnecker M., Fersht A.R. Folding of subtilisin BPN': role of the pro-sequence. // J Mol Biol. 1993. V. 233. № 2. P. 293-304.

59. Gallagher Т., Gilliland G., Wang L., Bryan P. The prosegment-subtilisin BPN' complex: crystal structure of a specific 'foldase'. // Structure. 1995. V. 3. № 9. P. 907-914.

60. Anderson D.E., Peters R.J., Wilk В., Agard D.A. alpha-lytic protease precursor: characterization of a structured folding intermediate. // Biochemistry. 1999. V. 38. № 15. P. 4728-4735.

61. Baker D., Agard D.A. Kinetics versus thermodynamics in protein folding. // Biochemistry. 1994. V. 33. № 24. P. 7505-7509.

62. Cunningham E.L., Jaswal S.S., Sohl J.L., Agard D.A. Kinetic stability as a mechanism for protease longevity. // Proc Natl Acad Sci USA. 1999. V. 96. № 20. P. 11008-11014.

63. Jaswal S.S., Sohl J.L., Davis J.H., Agard D.A. Energetic landscape of alpha-lytic protease optimizes longevity through kinetic stability. // Nature. 2002. V. 415. № 6869. P. 343-346.

64. Kelch B.A., Agard D.A. Mesophile versus thermophile: insights into the structural mechanisms of kinetic stability. // J Mol Biol. 2007. V. 370. № 4. P. 784-795.

65. Shinde U.P., Liu J.J., Inouye M. Protein memory through altered folding mediated by intramolecular chaperones. //Nature. 1997. V. 389. № 6650. P. 520-522.

66. Shinde U., Fu X., Inouye M. A pathway for conformational diversity in proteins mediated by intramolecular chaperones. // J Biol Chem. 1999. V. 274. № 22. P. 15615-15621.

67. Nagayama M., Maeda H., Kuroda K., Ueda M. Mutated intramolecular chaperones generate high-activity isomers of mature enzymes. // Biochemistry. 2012. V. 51. № 17. P. 3547-53.

68. Zabolotskaya M.V., Demidyuk I.V., Akimkina T.V., Kostrov S.V. A novel neutral protease from Thermoactinomyces species 27a: sequencing of the gene, purification, and characterization of the enzyme. // Protein J. 2004. 483-492.

69. Seidah N.G., Mayer G., Zaid A., Rousselet E., Nassoury N., Poirier S., Essalmani R., Prat A. The activation and physiological functions of the proprotein convertases. // Int J Biochem Cell Biol. 2008. V. 40. № 6-7. P. 1111-1125.

70. Muller L., Cameron A., Fortenberry Y., Apletalina E.V., Lindberg I. Processing and sorting of the prohormone convertase 2 propeptide. // J Biol Chem. 2000. V. 275. № 50. P. 39213-39222.

71. Wang D., Bode W., Huber R. Bovine chymotrypsinogen A X-ray crystal structure analysis and refinement of a new crystal form at 1.8 A resolution. // J Mol Biol. 1985. V. 185. №3. P. 595-624.

72. Wroblowski B., Diaz J.F., Schlitter J., Engelborghs Y. Modelling pathways of alpha-chymotrypsin activation and deactivation. // Protein Eng. 1997. V. 10. № 10. P. 1163-1174.

73. Kitamoto Y., Yuan X., Wu Q., McCourt D.W., Sadler J.E. Enterokinase, the initiator of intestinal digestion, is a mosaic protease composed of a distinctive assortment of domains. // Proc Natl Acad Sci USA. 1994. V. 91. № 16. P. 7588-7592.

74. Stroud R.M., Kossiakoff A. A., Chambers J.L. Mechanisms of zymogen activation. // Annu Rev Biophys Bioeng. 1977. V. 6. P. 177-193.

75. Schechter I., Berger A. On the size of the active site in proteases. I. Papain. // Biochem Biophys Res Commun. 1967. V. 27. № 2. P. 157-162.

76. Ruthenburger M., Mayerle J., Lerch M.M. Cell biology of pancreatic proteases. // Endocrinol Metab Clin North Am. 2006. V. 35. № 2. P. 313-331.

77. Yousef G.M., Diamandis E.P. The new human tissue kallikrein gene family: structure, function, and association to disease. // Endocr Rev. 2001. V. 22. № 2. P. 184-204.

78. Yoon H., Laxmikanthan G., Lee J., Blaber S.I., Rodriguez A., Kogot J.M., Scarisbrick I.A., Blaber M. Activation profiles and regulatory cascades of the human kallikrein-related peptidases. // J Biol Chem. 2007. V. 282. № 44. P. 31852-31864.

79. Cloutier S.M., Chagas J.R., Mach J.P., Gygi C.M., Leisinger H.J., Deperthes D. Substrate specificity of human kallikrein 2 (hK2) as determined by phage display technology. // Eur J Biochem. 2002. V. 269. № 11. P. 2747-2754.

80. Memari N., Jiang W., Diamandis E.P., Luo L.Y. Enzymatic properties of human kallikrein-related peptidase 12 (KLK12). // Biol Chem. 2007. V. 388. № 4. P. 427-435.

81. Borgono C.A., Gavigan J.A., Alves J., Bowles B., Harris J.L., Sotiropoulou G., Diamandis E.P. Defining the extended substrate specificity of kallikrein 1-related peptidases. //Biol Chem. 2007. V. 388. № 11. P. 1215-1225.

82. Li H.X., Hwang B.Y., Laxmikanthan G., Blaber S.I., Blaber M., Golubkov P.A., Ren P., Iverson B.L., Georgiou G. Substrate specificity of human kallikreins 1 and 6 determined by phage display. //Protein Sci. 2008. V. 17. № 4. P. 664-672.

83. Yoon H., Blaber S.I., Debela M., Goettig P., Scarisbrick I.A., Blaber M. A completed KLK activome profile: investigation of activation profiles of KLK9, 10, and 15. // Biol Chem. 2009. V. 390. № 4. P. 373-377.

84. Borgono C.A., Diamandis E.P. The emerging roles of human tissue kallikreins in cancer. //Nat Rev Cancer. 2004. V. 4. № 11. P. 876-890.

85. Delbaere L.T., Sudom A.M., Prasad L., Leduc Y., Goldie H. Structure/function studies of phosphoryl transfer by phosphoenolpyruvate carboxykinase. // Biochim Biophys Acta. 2004. V. 1697. № 1-2. P. 271-278.

86. Park C.H., Lee S.J., Lee S.G., Lee W.S., Byun S.M. Hetero- and autoprocessing of the extracellular metalloprotease (Mpr) in Bacillus subtilis. // J Bacteriol. 2004. V. 186. № 19. P. 6457-6464.

87. Велишаева H.C., Гасанов E.B., Громова Т.Ю., Демидкж И.В. Влияние модификации сайта процессинга глутамилэндопептидазы Bacillus intermedius на продукцию активного фермента клетками Bacillus subtilis. // Биоорг химия. 2008. Т. 34. №6. Р. 786-791.

88. Baker D., Silen J.L., Agard D.A. Protease pro region required for folding is a potent inhibitor of the mature enzyme. //Proteins. 1992. V. 12. № 4. P. 339-344.

89. Ohta Y., Hojo H., Aimoto S., Kobayashi Т., Zhu X., Jordan F., Inouye M. Pro-peptide as an intramolecular chaperone: renaturation of denatured subtilisin E with a synthetic pro-peptide. //Mol Microbiol. 1991. V. 5. № 6. P. 1507-1510.

90. Hu Z., Haghjoo K., Jordan F. Further evidence for the structure of the subtilisin propeptide and for its interactions with mature subtilisin. // J Biol Chem. 1996. V. 271. №7. P. 3375-3384.

91. Markaryan A., Lee J.D., SirakovaT.D., Kolattukudy P.E. Specific inhibition of mature fungal serine proteinases and metalloproteinases by their propeptides. // J Bacteriol. 1996. V. 178. №8. P. 2211-2215.

92. Taylor M.A., Lee M.J. Trypsin isolated from the midgut of the tobacco hornworm, Manduca sexta, is inhibited by synthetic pro-peptides in vitro. // Biochem Biophys Res Commun. 1997. V. 235. № 3. P. 606-609.

93. Boudreault A., Gauthier D., Lazure C. Proprotein convertase PCl/3-related peptides are potent slow tight-binding inhibitors of murine PC 1/3 and Hfurin. // J Biol Chem. 1998. V. 273. № 47. P. 31574-31580.

94. Lesage G., Tremblay M., Guimond J., Boileau G. Mechanism of Kex2p inhibition by its proregion. // FEBS Lett. 2001. V. 508. № 3. P. 332-336.

95. Fugere M., Limperis P.C., Beaulieu-Audy V., Gagnon F., Lavigne P., Klarskov K., Leduc R., Day R. Inhibitory potency and specificity of subtilase-like pro-protein convertase (SPC) prodomains. // J Biol Chem. 2002. V. 277. № 10. P. 7648-7656.

96. Golabek A.A., Dolzhanskaya N., Walus M., Wisniewski K.E., Kida E. Prosegment of tripeptidyl peptidase I is a potent, slow-binding inhibitor of its cognate enzyme. // J Biol Chem. 2008. V. 283. № 24. P. 16497-16504.

97. Fox T., de Miguel E., Mort J.S., Storer A.C. Potent slow-binding inhibition of cathepsin B by its propeptide. // Biochemistry. 1992. V. 31. № 50. P. 12571-12576.

98. Carmona E., Dufour E., Plouffe C., Takebe S., Mason P., Mort J.S., Menard R. Potency and selectivity of the cathepsin L propeptide as an inhibitor of cysteine proteases. // Biochemistry. 1996. V. 35. № 25. P. 8149-8157.

99. Maubach G., Schilling K., Rommerskirch W., Wenz I., Schultz J.E., Weber E., Wiederanders B. The inhibition of cathepsin S by its propeptide specificity and mechanism of action. // Eur J Biochem. 1997. V. 250. № 3. P. 745-750.

100. Roche L., Tort J., Dalton J.P. The propeptide of Fasciola hepatica cathepsin L is a potent and selective inhibitor of the mature enzyme. // Mol Biochem Parasitol. 1999. V. 98. №2. P. 271-277.

101. Guay J., Falgueyret J.P., Ducret A., Percival M.D., Mancini J.A. Potency and selectivity of inhibition of cathepsin K, L and S by their respective propeptides. // Eur J Biochem. 2000. V. 267. № 20. P. 6311-6318.

102. Billington C.J., Mason P., Magny M.C., Mort J.S. The slow-binding inhibition of cathepsin K by its propeptide. // Biochem Biophys Res Commun. 2000. V. 276. № 3. P. 924-929.

103. Sijwali P.S., Shenai B.R., Rosenthal P.J. Folding of the Plasmodium falciparum cysteine protease falcipain-2 is mediated by a chaperone-like peptide and not the prodomain. // J Biol Chem. 2002. V. 277. № 17. P. 14910-14915.

104. Silva F.B., Batista J.A., Marra B.M., Fragoso R.R., Monteiro A.C., Figueira E.L., Grossi-de-Sa M.F. Pro domain peptide of HGCP-Iv cysteine proteinase inhibits nematode cysteine proteinases. // Genet Mol Res. 2004. V. 3. № 3. P. 342-355.

105. Burden R.E., Snoddy P., Jefferies C.A., Walker B., Scott C.J. Inhibition of cathepsin L-like proteases by cathepsin V propeptide. // Biol Chem. 2007. V. 388. № 5. P. 541-545.

106. Pandey K.C., Barkan D.T., Sali A., Rosenthal P.J. Regulatory elements within the prodomain of Falcipain-2, a cysteine protease of the malaria parasite Plasmodium falciparum. // PLoS One. 2009. V. 4. № 5. P. e5694.

107. Fusek M., Mares M., Vagner J., Voburka Z., Baudys M. Inhibition of aspartic proteinases by propart peptides of human procathepsin D and chicken pepsinogen. // FEBS Lett. 1991. V. 287. № 1-2. P. 160-162.

108. Kubota K., Nishii W., Kojima M., Takahashi K. Specific inhibition and stabilization of aspergilloglutamic peptidase by the propeptide. Identification of critical sequences and residues in the propeptide. // J Biol Chem. 2005. V. 280. № 2. P. 999-1006.

109. Kessler E., Safrin M. The propeptide of Pseudomonas aeruginosa elastase acts an elastase inhibitor. // J Biol Chem. 1994. V. 269. № 36. P. 22726-22731.

110. Serkina A.V., Gorozhankina T.F., Shevelev A.B., Chestukhina G.G. Propeptide of the metalloprotease of Brevibacillus brevis 7882 is a strong inhibitor of the mature enzyme. // FEBS Lett. 1999. V. 456. № 1. P. 215-219.

111. Gonzales P.E., Solomon A., Miller A.B., Leesnitzer M.A., Sagi I., Milla M.E. Inhibition of the tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme by its pro domain. // J Biol Chem. 2004. V. 279. № 30. P. 31638-31645.

112. Demidyuk I.V., Gromova T.Y., Polyakov K.M., Melik-Adamyan W.R., Kuranova I.P., Kostrov S.V. Crystal structure of the protealysin precursor: insights into propeptide function. //J Biol Chem. 2010. V. 285. № 3. P. 2003-2013.

113. Li Y., Hu Z., Jordan F., Inouye M. Functional analysis of the propeptide of subtilisin E as an intramolecular chaperone for protein folding. Refolding and inhibitory abilities of propeptide mutants. // J Biol Chem. 1995. V. 270. № 42. P. 25127-25132.

114. Wang L., Ruvinov S., Strausberg S., Gallagher D.T., Gilliland G., Bryan P.N. Prodomain mutations at the subtilisin interface: correlation of binding energy and the rate of catalyzed folding. // Biochemistry. 1995. V. 34. № 47. P. 15415-15420.

115. Braun P., Bitter W., Tommassen J. Activation of Pseudomonas aeruginosa elastase in Pseudomonas putida by triggering dissociation of the propeptide-enzyme complex. // Microbiology. 2000. V. 146 (Pt 10). P. 2565-2572.

116. Bever R.A., Iglewski B.H. Molecular characterization and nucleotide sequence of the Pseudomonas aeruginosa elastase structural gene. // J Bacteriol. 1988. V. 170. № 9. P. 4309-4314.

117. Kessler E., Safrin M. Synthesis, processing, and transport of Pseudomonas aeruginosa elastase. //J Bacteriol. 1988. V. 170. № 11. P. 5241-5247.

118. Braun P., de Groot A., Bitter W., Tommassen J. Secretion of elastinolytic enzymes and their propeptides by Pseudomonas aeruginosa. // J Bacteriol. 1998. V. 180. № 13. P. 3467-3469.

119. Lin L., Lobel P. Production and characterization of recombinant human CLN2 protein for enzyme-replacement therapy in late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. // Biochem J. 2001. V. 357 (Pt 1). P. 49-55.

120. Golabek A.A., Kida E., Walus M., Wujek P., Mehta P., Wisniewski K.E. Biosynthesis, glycosylation, and enzymatic processing in vivo of human tripeptidyl-peptidase I. // J Biol Chem. 2003. V. 278. № 9. P. 7135-7145.

121. Golabek A.A., Wujek P., Walus M., Bieler S., Soto C., Wisniewski K.E., Kida E. Maturation of human tripeptidyl-peptidase I in vitro. // J Biol Chem. 2004. V. 279. №30. P. 31058-31067.

122. Golabek A.A., Kida E. Tripeptidyl-peptidase I in health and disease. // Biol Chem. 2006. V. 387. № 8. P. 1091-1099.

123. Johnson L.M., Bankaitis V.A., Emr S.D. Distinct sequence determinants direct intracellular sorting and modification of a yeast vacuolar protease. // Cell. 1987. V. 48. № 5. P. 875-885.

124. Pohlner J., Halter R., Beyreuther K., Meyer T.F. Gene structure and extracellular secretion of Neisseria gonorrhoeae IgA protease. // Nature. 1987. V. 325. № 6103. P. 458-462.

125. Vails L.A., Hunter C.P., Rothman J.H., Stevens T.H. Protein sorting in yeast: the localization determinant of yeast vacuolar carboxypeptidase Y resides in the propeptide. // Cell. 1987. V. 48. № 5. P. 887-897.

126. Klionsky D.J., Banta L.M., Emr S.D. Intracellular sorting and processing of a yeast vacuolar hydrolase: proteinase A propeptide contains vacuolar targeting information. //Mol Cell Biol. 1988. V. 8. № 5. P. 2105-2116.

127. Vails L.A., Winther J.R., Stevens T.H. Yeast carboxypeptidase Y vacuolar targeting signal is defined by four propeptide amino acids. // J Cell Biol. 1990. V. 111. № 2. P. 361-368.

128. Manser E., Fernandez D., Lim L. Processing and secretion of human carboxypeptidase E by C6 glioma cells. // Biochem J. 1991. V. 280 (Pt 3). P. 695-701.

129. Fabre E., Tharaud C., Gaillardin C. Intracellular transit of a yeast protease is rescued by trans-complementation with its prodomain. // J Biol Chem. 1992. V. 267. № 21. P. 15049-15055.

130. Wetmore D.R., Wong S.L., Roche R.S. The role of the pro-sequence in the processing and secretion of the thermolysin-like neutral protease from Bacillus cereus. // Mol Microbiol. 1992. V. 6. № 12. P. 1593-1604.

131. Mclntyre G.F., GodboldG.D., EricksonA.H. ThepH-dependent membrane association of procathepsin L is mediated by a 9-residue sequence within the propeptide. // J Biol Chem. 1994. V. 269. № 1. P. 567-572.

132. Takeshima H., Sakaguchi M., Mihara K., Murakami K., Omura T. Intracellular targeting of lysosomal cathepsin D in COS cells. // J Biochem (Tokyo). 1995. V. 118. №5. P. 981-988.

133. Taylor N.A., Shennan K.I., Cutler D.F., Docherty K. Mutations in the pro-peptide of PC2 prevent transit through the secretory pathway. // Biochem Soc Trans. 1996. V. 24. №2. P. 193S.

134. Kim D.W., Lee Y.C., Matsuzawa H. Role of the COOH-terminal pro-sequence of aqualysin I (a heat-stable serine protease) in its extracellular secretion by Thermus thermophilus. // FEMS Microbiol Lett. 1997. V. 157. № 1. P. 39-45.

135. Kim D.W., Matsuzawa H. Requirement for the COOH-terminal pro-sequence in the translocation of aqualysin I across the cytoplasmic membrane in Escherichia coli. // Biochem Biophys Res Commun. 2000. V. 277. № 1. P. 216-220.

136. Mclver K.S., Kessler E., Ohman D.E. Identification of residues in the Pseudomonas aeruginosa elastase propeptide required for chaperone and secretion activities. // Microbiology. 2004. V. 150 (Pt 12). P. 3969-3977.

137. Tapper H., Kallquist L., Johnsson E., Persson A.M., Hansson M., Olsson I. Neutrophil elastase sorting involves plasma membrane trafficking requiring the C-terminal propeptide. // Exp Cell Res. 2006. V. 312. № 18. P. 3471-3484.

138. Koo B.H., Longpre J.M., Somerville R.P., Alexander J.P., Leduc R., Apte S.S. Regulation of ADAMTS9 secretion and enzymatic activity by its propeptide. // J Biol Chem. 2007. V. 282. № 22. P. 16146-16154.

139. Yeung P.S., Zagorski N., Marquis H. The metalloprotease of Listeria monocytogenes controls cell wall translocation of the broad-range phospholipase C. // J Bacteriol. 2005. V. 187. № 8. P. 2601-2608.

140. Bitar A.P., Cao M., Marquis H. The metalloprotease of Listeria monocytogenes is activated by intramolecular autocatalysis. // J Bacteriol. 2008. V. 190. № 1. P. 107-111.

141. Marcusson E.G., Horazdovsky B.F., Cereghino J.L., Gharakhanian E., Emr S.D. The sorting receptor for yeast vacuolar carboxypeptidase Y is encoded by the VPS 10 gene. // Cell. 1994. V. 77. № 4. P. 579-586.

142. Mclntyre G.F., Erickson A.H. The lysosomal proenzyme receptor that binds procathepsin L to microsomal membranes at pH 5 is a 43-kDa integral membrane protein. //Proc Natl Acad Sci U S A. 1993. V. 90. № 22. P. 10588-10592.

143. Huete-Perez J.A., Engel J.C., Brinen L.S., Mottram J.C., McKerrow J.H. Protease trafficking in two primitive eukaryotes is mediated by a prodomain protein motif. // J Biol Chem. 1999. V. 274. № 23. P. 16249-16256.

144. Muntener K., Zwicky R., Csucs G., Baici A. The alternative use of exons 2 and 3 in cathepsin B mRNA controls enzyme trafficking and triggers nuclear fragmentation in human cells. //Histochem Cell Biol. 2003. V. 119. № 2. P. 93-101.

145. Moin K., Demchik L., Mai J., Duessing J., Peters C., Sloane B.F. Observing proteases in living cells. //Adv Exp Med Biol. 2000. V. 477. P. 391-401.

146. Baici A., Muntener K., Willimann A., Zwicky R. Regulation of human cathepsin B by alternative mRNA splicing: homeostasis, fatal errors and cell death. // Biol Chem. 2006. V. 387. № 8. P. 1017-1021.

147. Muntener K., Zwicky R., Csucs G., Rohrer J., Baici A. Exon skipping of cathepsin B: mitochondrial targeting of a lysosomal peptidase provokes cell death. // J Biol Chem. 2004. V. 279. № 39. P. 41012-41017.

148. Zwicky R., Muntener K., Csucs G., Goldring M.B., Baici A. Exploring the role of 5' alternative splicing and of the 3'-untranslated region of cathepsin B mRNA. // Biol Chem. 2003. V. 384. № 7. P. 1007-1018.

149. Vignon F., Capony F., Chambon M., Freiss G., Garcia M., Rochefort H. Autocrine growth stimulation of the MCF 7 breast cancer cells by the estrogen-regulated 52 K protein. //Endocrinology. 1986. V. 118. № 4. P. 1537-1545.

150. Vetvicka V., Vektvickova J., FusekM. Effect of human procathepsin D on proliferation of human cell lines. // Cancer Lett. 1994. V. 79. № 2. P. 131-135.

151. Fusek M., Vetvicka V. Mitogenic function of human procathepsin D: the role of the propeptide. // Biochem J. 1994. V. 303 (Pt 3). P. 775-780.

152. Vetvicka V., Vetvickova J., Fusek M. Effect of procathepsin D and its activation peptide on prostate cancer cells. // Cancer Lett. 1998. V. 129. № 1. P. 55-59.

153. BazzettL.B., WatkinsC.S., Gercel-Taylor C., Taylor D.D. Modulation of proliferation and chemosensitivity by procathepsin D and its peptides in ovarian cancer. // Gynecol Oncol. 1999. V. 74. №2. P. 181-187.

154. Vetvicka V., Vetvickova J., Fusek M. Role of procathepsin D activation peptide in prostate cancer growth. // Prostate. 2000. V. 44. № 1. P. 1-7.

155. Vetvicka V., Vetvickova J., Benes P. Role of enzymatically inactive procathepsin D in lung cancer. //Anticancer Res. 2004. V. 24. № 5A. P. 2739-2743.

156. Vashishta A., Ohri S.S., Proctor M., Fusek M., Vetvicka V. Role of activation peptide of procathepsin D in proliferation and invasion of lung cancer cells. // Anticancer Res. 2006. V. 26. № 6B. P. 4163-4170.

157. Glondu M., Coopman P., Laurent-Matha V., Garcia M., Rochefort H., Liaudet-Coopman E. A mutated cathepsin-D devoid of its catalytic activity stimulates the growth of cancer cells. // Oncogene. 2001. V. 20. № 47. P. 6920-6929.

158. Berchem G., Glondu M., Gleizes M., Brouillet J.P., Vignon F., Garcia M., Liaudet-Coopman E. Cathepsin-D affects multiple tumor progression steps in vivo: proliferation, angiogenesis and apoptosis. // Oncogene. 2002. V. 21. № 38. P. 5951-5955.

159. Vetvicka V., Vetvickova J., Hilgert I., Voburka Z., Fusek M. Analysis of the interaction of procathepsin D activation peptide with breast cancer cells. // Int J Cancer. 1997. V. 73. №3. P. 403-409.

160. Laurent-Matha V., Farnoud M.R., Lucas A., Rougeot C., Garcia M., Rochefort H. Endocytosis of pro-cathepsin D into breast cancer cells is mostly independent of mannose-6-phosphate receptors. //J Cell Sci. 1998. V. Ill (Pt 17). P. 2539-2549.

161. Benes P., Vetvicka V., Fusek M. Cathepsin D many functions of one aspartic protease. // Crit Rev Oncol Hematol. 2008. V. 68. № 1. P. 12-28.

162. Vetvicka V., Vetvickova J., Fusek M. Anti-human procathepsin D activation peptide antibodies inhibit breast cancer development. // Breast Cancer Res Treat. 1999. V. 57. № 3. P. 261-269.

163. Vetvicka V., Benes P., Fusek M. Procathepsin D in breast cancer: what do we know? Effects of ribozymes and other inhibitors. // Cancer Gene Ther. 2002. V. 9. № 10. P. 854-863.

164. Ohri S.S., Vashishta A., Proctor M., Fusek M., Vetvicka V. The propeptide of cathepsin D increases proliferation, invasion and metastasis of breast cancer cells. // Int J Oncol. 2008. V. 32. №2. P. 491-498.

165. Journet A., Chapel A., Kieffer S., Louwagie M., Luche S., Garin J. Towards a human repertoire of monocytic lysosomal proteins. // Electrophoresis. 2000. V. 21. № 16. P. 3411-3419.

166. Garin J., Diez R., Kieffer S., Dermine J.F., Duclos S., Gagnon E., Sadoul R., Rondeau

167. C., Desjardins M. The phagosome proteome: insight into phagosome functions. // J Cell Biol. 2001. V. 152. № 1. P. 165-180.

168. Nagler D.K., Kruger S., Kellner A., Ziomek E., Menard R., Buhtz P., Krams M., Roessner A., Kellner U. Up-regulation of cathepsin X in prostate cancer and prostatic intraepithelial neoplasia. // Prostate. 2004. V. 60. № 2. P. 109-119.

169. Krueger S., Kalinski Т., Hundertmark Т., Wex Т., Küster D., Peitz U., Ebert M., Nagler

170. D.K., Kellner U., Malfertheiner P, et al. Up-regulation of cathepsin X in Helicobacter pylori gastritis and gastric cancer. // J Pathol. 2005. V. 207. № 1. P. 32-42.

171. Demidyuk I.V., Gasanov E.V., Safina D.R., Kostrov S.V. Structural organization of precursors of thermolysin-like proteinases. // Protein J. 2008. V. 27. № 6. P. 343-354.

172. Fuentes-Prior P., Salvesen G.S. The protein structures that shape caspase activity, specificity, activation and inhibition. // Biochem J. 2004. V. 384 (Pt 2). P. 201-232.

173. Pop C., Salvesen G.S. Human caspases: activation, specificity, and regulation. // J Biol Chem. 2009. V. 284. № 33. P. 21777-21781.

174. Pop C., Timmer J., Sperandio S., Salvesen G.S. The apoptosome activates caspase-9 by dimerization. // Mol Cell. 2006. V. 22. № 2. P. 269-275.

175. Schweigreiter R. The dual nature of neurotrophins. // Bioessays. 2006. V. 28. № 6. P. 583-594.

176. Dicou E. Peptides other than the neurotrophins that can be cleaved from proneurotrophins: a neglected story. //Arch Physiol Biochem. 2007. V. 113. № 4-5. P. 228-233.

177. Серкина A.B., Шевелев А.Б., Честухина Г.Г. Структура и функции предшественников бактериальных протеиназ. // Биоорг химия. 2001. Т. 27. № 5. Р. 323-346.

178. Nakayama К. Furin: a mammalian subtilisin/Kex2p-like endoprotease involved in processing of a wide variety of precursor proteins. // Biochem J. 1997. V. 327 (Pt 3). P. 625-635.

179. Egnell P., Flock J.I. The autocatalytic processing of the subtilisin Carlsberg pro-region is independent of the primary structure of the cleavage site. // Mol Microbiol. 1992. V. 6. №9. P. 1115-1119.

180. Ramos C., Winther J.R. Exchange of regions of the carboxypeptidase Y propeptide. Sequence specificity and function in folding in vivo. // Eur J Biochem. 1996. V. 242. № 1. P. 29-35.

181. Van den Hazel H.B., Kielland-Brandt M.C., Winther J.R. Random substitution of large parts of the propeptide of yeast proteinase A. // J Biol Chem. 1995. V. 270. № 15. P. 8602-8609.

182. Takagi H., Koga M., Katsurada S., Yabuta Y., Shinde U., Inouye M., Nakamori S. Functional analysis of the propeptides of subtilisin E and aqualysin I as intramolecular chaperones. // FEBS Lett. 2001. V. 508. № 2. P. 210-214.

183. Parr-Vasquez C.L., Yada R.Y. Functional chimera of porcine pepsin prosegment and Plasmodium falciparum plasmepsin II. // Protein Eng Des Sel. 2010. V. 23. № 1. P. 19-26.

184. Reed J.C., Doctor K.S., Godzik A. The domains of apoptosis: a genomics perspective. // Sci STKE. 2004. V. 2004. № 239. P. re9.

185. Delaria K., Fiorentino L., Wallace L., Tamburini P., Brownell E., Muller D. Inhibition of cathepsin L-like cysteine proteases by cytotoxic T-lymphocyte antigen-2 beta. // J Biol Chem. 1994. V. 269. № 40. P. 25172-25177.

186. Kurata M., Hirata M., Watabe S., Miyake M., Takahashi S.Y., Yamamoto Y. Expression, purification, and inhibitory activities of mouse cytotoxic T-lymphocyte antigen-2alpha. // Protein Expr Purif. 2003. V. 32. № 1. P. 119-125.

187. Yamamoto Y., Watabe S., KageyamaT., Takahashi S. Y. Purification and characterization of Bombyx cysteine proteinase specific inhibitors from the hemolymph of Bombyx mori. //Arch Insect Biochem Physiol. 1999. V. 42. № 2. P. 119-129.

188. Yamamoto Y., Watabe S., Kageyama T., Takahashi S.Y. A novel inhibitor protein for Bombyx cysteine proteinase is homologous to propeptide regions of cysteine proteinases. // FEBS Lett. 1999. V. 448. № 2-3. P. 257-260.

189. Yamamoto Y., Kurata M., Watabe S., Murakami R., Takahashi S.Y. Novel cysteine proteinase inhibitors homologous to the proregions of cysteine proteinases. // Curr Protein Pept Sci. 2002. V. 3. № 2. P. 231-238.

190. Deshapriya R.M., Takeuchi A., Shirao K., Isa K., Watabe S., Murakami R., Tsujimura H., Yamamoto Y. Drosophila CTLA-2-like protein (D/CTLA-2) inhibits cysteine proteinase 1 (CP1), a cathepsin L-like enzyme. // Zoolog Sci. 2007. V. 24. № 1. P. 21-30.

191. Comas D., Petit F., Preat T. Drosophila long-term memory formation involves regulation of cathepsin activity. //Nature. 2004. V. 430. № 6998. P. 460-463.

192. Luziga C., Nakamura O., Deshapriya R.M., Usui M., Miyaji M., Wakimoto M., Wada N., Yamamoto Y. Expression mapping of cytotoxic T-lymphocyte antigen-2alpha gene transcripts in mouse brain. // Histochem Cell Biol. 2007. V. 127. № 6. P. 569-579.

193. Luziga C., Nakamura O., Deshapriya R.M., Usui M., Miyaji M., Wakimoto M., Wada N., Mbassa G., Yamamoto Y. Dendritic and axonal localization of cytotoxic T-lymphocyte antigen-2 alpha protein in mouse brain. // Brain Res. 2008. V. 1204. P. 40-52.

194. Cheon Y.P., DeMayo F.J., Bagchi M.K., Bagchi I.C. Induction of cytotoxic T-lymphocyte antigen-2beta, a cysteine protease inhibitor in decidua: a potential regulator of embryo implantation. // J Biol Chem. 2004. V. 279. № 11. P. 10357-10363.

195. Campo M.A., Rice E.J., Kasik J.W. There is an increase in expression of the cytotoxic T-lymphocyte antigen-2 alpha gene during pregnancy. // Am J Obstet Gynecol. 1996. V. 174. №5. P. 1605-1607.

196. Jerala R., Zerovnik E., Kidric J., Turk V. pH-induced conformational transitions of the propeptide of human cathepsin L. A role for a molten globule state in zymogen activation. // J Biol Chem. 1998. V. 273. № 19. P. 11498-11504.

197. DohmaeN., TakioK., TsumurayaY., Hashimoto Y. The complete amino acid sequences of two serine proteinase inhibitors from the fruiting bodies of a basidiomycete, Pleurotus ostreatus. //Arch Biochem Biophys. 1995. V. 316. № 1. P. 498-506.

198. Maier K., Muller H., Tesch R., Trolp R., Witt I., Holzer H. Primary structure of yeast proteinase B inhibitor 2. // J Biol Chem. 1979. V. 254. № 24. P. 12555-12561.

199. Kojima S., Iwahara A., Yanai H. Inhibitor-assisted refolding of protease: a protease inhibitor as an intramolecular chaperone. // FEBS Lett. 2005. V. 579. № 20. P. 4430-4436.

200. Fu X., Inouye M., Shinde U. Folding pathway mediated by an intramolecular chaperone. The inhibitory and chaperone functions of the subtilisin propeptide are not obligatorily linked. // J Biol Chem. 2000. V. 275. № 22. P. 16871-16878.

201. Takagi H., Takahashi M. A new approach for alteration of protease functions: pro-sequence engineering. //Appl Microbiol Biotechnol. 2003. V. 63. № 1. P. 1-9.

202. Sidhu S.S., Borgford T.J. Selection of Streptomyces griseus protease B mutants with desired alterations in primary specificity using a library screening strategy. // J Mol Biol. 1996. V. 257. № 2. P. 233-245.

203. Visal S., Taylor M.A., Michaud D. The proregion of papaya proteinase IV inhibits Colorado potato beetle digestive cysteine proteinases. // FEBS Lett. 1998. V. 434. №3. P. 401-405.

204. Plainkum P., Fuchs S.M., Wiyakrutta S., Raines R.T. Creation of a zymogen. // Nat Struct Biol. 2003. V. 10. №2. P. 115-119.

205. Johnson R.J., Lin S.R., Raines R.T. A ribonuclease zymogen activated by the NS3 protease of the hepatitis C virus. // FEBS J. 2006. V. 273. № 23. P. 5457-5465.

206. Han S., Craig J.A., Putnam C.D., Carozzi N.B., Tainer J.A. Evolution and mechanism from structures of an ADP-ribosylating toxin and NAD complex. // Nat Struct Biol. 1999. V. 6. № 10. P. 932-936.

207. Jucovic M., Walters F.S., Warren G.W., Palekar N.V., Chen J.S. From enzyme to zymogen: engineering Vip2, an ADP-ribosyltransferase from Bacillus cereus, for conditional toxicity. // Protein Eng Des Sel. 2008. V. 21. № 10. P. 631-638.

208. Lazure C. The peptidase zymogen proregions: nature's way of preventing undesired activation and proteolysis. // Curr Pharm Des. 2002. V. 8. № 7. P. 511-531.

209. Wiederanders В., Kaulmann G., Schilling K. Functions of propeptide parts in cysteine proteases. // Curr Protein Pept Sci. 2003. V. 4. № 5. P. 309-326.

210. Adekoya O.A., Sylte I. The thermolysin family (M4) of enzymes: therapeutic and biotechnological potential. // Chem Biol Drug Des. 2009. V. 73. № 1. P. 7-16.

211. Matthews B.W., Sigler P.B., Henderson R., Blow D.M. Three-dimensional structure of tosyl-alpha-chymotrypsin. //Nature. 1967. V. 214. № 5089. P. 652-656.

212. Whitcomb D.C., Lowe M.E. Human pancreatic digestive enzymes. // Dig Dis Sci. 2007. V. 52. № 1. P. 1-17.

213. Davie E.W., Fujikawa K., Kisiel W. The coagulation cascade: initiation, maintenance, and regulation. // Biochemistry. 1991. V. 30. № 43. P. 10363-10370.

214. Barry M., Bleackley R.C. Cytotoxic T lymphocytes: all roads lead to death. // Nat Rev Immunol. 2002. V. 2. № 6. P. 401-409.

215. Duncan R.C., Wijeyewickrema L.C., Pike R.N. The initiating proteases of the complement system: controlling the cleavage. // Biochimie. 2008. V. 90. № 2. P. 387-395.

216. Honda A., Siruntawineti J., Baba T. Role of acrosomal matrix proteases in sperm-zona pellucida interactions. // Hum Reprod Update. 2002. V. 8. № 5. P. 405-412.

217. GorbalenyaA., Snijder E. Viral cysteine proteinases. //Perspectives in Drug Discovery and Design. 1996. V. 6. № 1. P. 64-86.

218. Bazan J.F., Fletterick R.J. Viral cysteine proteases are homologous to the trypsin-like family of serine proteases: structural and functional implications. // Proc Natl Acad Sci USA. 1988. V. 85. № 21. P. 7872-7876.

219. Rawlings N.D., Barrett A.J. Evolutionary families of peptidases. // Biochem J. 1993. V. 290 (Pt 1). P. 205-218.

220. Rawlings N.D., Barrett A. J., Bateman A. MEROPS: the peptidase database. //Nucleic Acids Res. 2010. V. 38. № Database issue. P. D227-233.

221. Stroud R.M. A family of protein-cutting proteins. // Sci Am. 1974. V. 231. № 1. P. 74-88.

222. Руденская Т.Н. Брахиурины сериновые коллагенолитические ферменты крабов. // Биоорг химия. 2003. Т. 29. № 2. Р. 117-128.

223. Polanowska J., Krokoszynska I., Czapinska H., Watorek W., Dadlez M., Otlewski J. Specificity of human cathepsin G. // Biochim Biophys Acta. 1998. V. 1386. № 1. P. 189-198.

224. Ziebuhr J., Snijder E.J., Gorbalenya A.E. Virus-encoded proteinases and proteolytic processing in the Nidovirales. // J Gen Virol. 2000. V. 81. (Pt 4). P. 853-879.

225. Czapinska H., Otlewski J. Structural and energetic determinants of the SI-site specificity in serine proteases. // Eur J Biochem. 1999. V. 260. № 3. P. 571-595.

226. Hedstrom L. Trypsin: a case study in the structural determinants of enzyme specificity. // Biol Chem. 1996. V. 377. № 7-8. P. 465-470.

227. Hedstrom L. Serine protease mechanism and specificity. // Chem Rev. 2002. V. 102. № 12. P. 4501-4524.

228. Perona J.J., Craik C.S. Structural basis of substrate specificity in the serine proteases. // Protein Sci. 1995. V. 4. № 3. P. 337-360.

229. Perona J.J., Craik C.S. Evolutionary divergence of substrate specificity within the chymotrypsin-like serine protease fold. // J Biol Chem. 1997. V. 272. № 48. P. 29987-29990.

230. Knowles J.R. Enzyme specificity: alpha-chymotrypsin. // J Theor Biol. 1965. V. 9. №2. P. 213-228.

231. Dorovska V.N., Varfolomeyev S.D., Kazanskaya N.F., Klyosov A.A., Martinek K. The influence of the geometric properties of the active centre on the specificity of chymotrypsin catalysis. //FEBS Lett. 1972. V. 23. № 1. P. 122-124.

232. Blow D. The structure of chymotrypsin, in The Enzymes., P. Boyer, Editor. 1971, New York. p. 185.

233. Krieger M., Kay L.M., Stroud R.M. Structure and specific binding of trypsin: comparison of inhibited derivatives and a model for substrate binding. // J Mol Biol. 1974. V. 83. №2. P. 209-230.

234. Shotton D.M., Watson H.C. Three-dimensional structure of tosyl-elastase. // Nature. 1970. V. 225. № 5235. P. 811-816.

235. Waugh S.M., Harris J.L., Fletterick R., Craik C.S. The structure of the pro-apoptotic protease granzyme B reveals the molecular determinants of its specificity. // Nat Struct Biol. 2000. V. 7. № 9. P. 762-765.

236. Tsu C.A., Perona J. J., Fletterick R. J., Craik C.S. Structural basis for the broad substrate specificity of fiddler crab collagenolytic serine protease 1. // Biochemistry. 1997. V. 36. № 18. P. 5393-5401.

237. Pletnev V.Z., Zamolodchikova T.S., Pangborn W.A., Duax W.L. Crystal structure of bovine duodenase, a serine protease, with dual trypsin and chymotrypsin-like specificities. // Proteins. 2000. V. 41. № 1. P. 8-16.

238. Hedstrom L., Szilagyi L., Rutter W.J. Converting trypsin to chymotrypsin: the role of surface loops. // Science. 1992. V. 255. № 5049. P. 1249-1253.

239. Graf L., Jancso A., Szilagyi L., Hegyi G., Pinter K., Naray-Szabo G., Hepp J., Medzihradszky K., Rutter W.J. Electrostatic complementarity within the substrate-binding pocket of trypsin. // Proc Natl Acad Sci USA. 1988. V. 85. № 14. P. 4961-4965.

240. Hedstrom L., Perona J.J., Rutter W.J. Converting trypsin to chymotrypsin: residue 172 is a substrate specificity determinant. // Biochemistry. 1994. V. 33. № 29. P. 8757-8763.

241. Hedstrom L., Farr-Jones S., Kettner C.A., Rutter W.J. Converting trypsin to chymotrypsin: ground-state binding does not determine substrate specificity. // Biochemistry. 1994. V. 33. № 29. P. 8764-8769.

242. Perona J.J., Hedstrom L., Rutter W.J., Fletterick R.J. Structural origins of substrate discrimination in trypsin and chymotrypsin. // Biochemistry. 1995. V. 34. № 5. P. 1489-1499.

243. Drapeau G.R., Boily Y., Houmard J. Purification and properties of an extracellular protease of Staphylococcus aureus. // J Biol Chem. 1972. V. 247. № 20. P. 6720-6726.

244. Dancer S.J., Garratt R., Saldanha J., Jhoti H., Evans R. The epidermolytic toxins are serine proteases. // FEBS Lett. 1990. V. 268. № 1. P. 129-132.

245. HanakawaY.,SchechterN.M.,LinC.,NishifujiK.,AmagaiM.,StanleyJ.R.Enzymatic and molecular characteristics of the efficiency and specificity of exfoliative toxin cleavage of desmoglein 1. // J Biol Chem. 2004. V. 279. № 7. P. 5268-5277.

246. Ohara-Nemoto Y., Ikeda Y., Kobayashi M., Sasaki M., Tajika S., Kimura S. Characterization and molecular cloning of a glutamyl endopeptidase from Staphylococcus epidermidis. // Microb Pathog. 2002. V. 33. № 1. P. 33-41.

247. Yokoi К., KakikawaM., KimotoH., WatanabeК.,YasukawaH.,YamakawaA., Taketo A., KodairaK.I. Genetic and biochemical characterization of glutamyl endopeptidase of Staphylococcus warneri M. // Gene. 2001. V. 281. № 1-2. P. 115-122.

248. Ono Т., Ohara-Nemoto Y., Shimoyama Y., Okawara H., Kobayakawa Т., Baba T.T., Kimura S., Nemoto Т.К. Amino acid residues modulating the activities of staphylococcal glutamyl endopeptidases. // Biol Chem. 2010. V. 391. № 10. P. 1221-1232.

249. Fudaba Y., Nishifuji K., Andresen L.O., Yamaguchi Т., Komatsuzawa H., Amagai M., Sugai M. Staphylococcus hyicus exfoliative toxins selectively digest porcine desmoglein 1. // Microb Pathog. 2005. V. 39. № 5-6. P. 171-176.

250. Хайдарова H.B., Руденская Г.Н., Ревина Л.П., Степанов В.М., Егоров Н.С. Glu,Asp-специфичная протеиназа из Streptomycetes thermovulgaris. // Биохимия. 1989. Т. 54. № 1. Р. 46-53.

251. Svendsen I., Breddam К. Isolation and amino acid sequence of a glutamic acid specific endopeptidase from Bacillus licheniformis. // Eur J Biochem. 1992. V. 204. № 1. P. 165-171.

252. Rufo G.A., Jr., Sullivan B.J., Sloma A., Pero J. Isolation and characterization of a novel extracellular metalloprotease from Bacillus subtilis. // J Bacteriol. 1990. V. 172. №2. P. 1019-1023.

253. Leshchinskaya I.B., Shakirov E.V., Itskovitch E.L., Balaban N.P., Mardanova A.M., Sharipova M.R., Viryasov M.B., Rudenskaya G.N., Stepanov V.M. Glutamyl endopeptidase of Bacillus intermedius, strain 3-19. // FEBS Lett. 1997. V. 404. №2-3. P. 241-244.

254. Мосолова O.B., Руденская Т.Н., Степанов В.М., Ходова О.М., Цаплина И.А. Glu,Asp-специфичная протеиназа актиномицетов. // Биохимия. 1987. Т. 52. № 3. Р. 414-422.

255. Демидюк И.В., Носовская Е.А., Цаплина И.А., Каравайко Г.И., Костров С.В. Выделение и характеристика сериновой протеиназы из Thermoactinomyces species, относящейся к группе Glu,Asp-специфичных ферментов. // Биохимия. 1997. Т. 62. №2. Р. 202-207.

256. McGavin M.J., Zahradka C., Rice K., Scott J.E. Modification of the Staphylococcus aureus fibronectin binding phenotype by V8 protease. // Infect Immun. 1997. V. 65. № 7. P. 2621-2628.

257. Rice K., Peralta R., Bast D., de Azavedo J., McGavin M.J. Description of staphylococcus serine protease (ssp) operon in Staphylococcus aureus and nonpolar inactivation of sspA-encoded serine protease. // Infect Immun. 2001. V. 69. № 1. P. 159-169.

258. Shaw L., Golonka E., Potempa J., Foster S.J. The role and regulation of the extracellular proteases of Staphylococcus aureus. //Microbiology. 2004. V. 150 (Pt 1). P. 217-228.

259. Nishifuji K., Sugai M., Amagai M. Staphylococcal exfoliative toxins: «molecular scissors» of bacteria that attack the cutaneous defense barrier in mammals. // J Dermatol Sci. 2008. V. 49. № 1. P. 21-31.

260. Шарипова M.P., Балабан Н.П., Габдрахманова JI.А., Шилова М.А., Кадырова Ю.М., Руденская Г.Н., Лещинская И.Б. Гидролитические ферменты и спорообразование у Bacillus intermedius. II Микробиология. 2002. Т. 71. № 4. Р. 494-499.

261. Wensvoort G. Lelystad virus and the porcine epidemic abortion and respiratory syndrome. // Vet Res. 1993. V. 24. № 2. P. 117-124.

262. MacLachlan N.J., Balasuriya U.B. Equine viral arteritis. //Adv Exp Med Biol. 2006. V. 581. P. 429-433.

263. Nienaber V.L., Breddam K., Birktoft J.J. A glutamic acid specific serine protease utilizes a novel histidine triad in substrate binding. // Biochemistry. 1993. V. 32. №43. P. 11469-11475.

264. Cortes A., Emery D.C., Halsall D.J., Jackson R.M., Clarke A.R., Holbrook J.J. Charge balance in the alpha-hydroxyacid dehydrogenase vacuole: an acid test. // Protein Sci. 1992. V. 1. № 7. P. 892-901.

265. Svendsen I., Jensen M.R., Breddam K. The primary structure of the glutamic acid-specific protease of Streptomyces griseus. // FEBS Lett. 1991. V. 292. № 1-2. P. 165-167.

266. Sidhu S.S., Kalmar G.B., Borgford T.J. Characterization of the gene encoding the glutamic-acid-specific protease of Streptomyces griseus. //Biochem Cell Biol. 1993. V. 71. №9-10. P. 454-461.

267. Stennicke H.R., Birktoft J. J., Breddam K. Characterization of the SI binding site of the glutamic acid-specific protease from Streptomyces griseus. // Protein Sci. 1996. V. 5. № 11. P. 2266-2275.

268. Dougherty W.G., Semler B.L. Expression of virus-encoded proteinases: functional and structural similarities with cellular enzymes. // Microbiol Rev. 1993. V. 57. № 4. P. 781-822.

269. Spall V.E., Shanks M., Lomonossoff G.P. Polyprotein Processing as a Strategy for Gene Expression in RNA Viruses. // Seminars in Virology. 1997. V. 8. № 1. P. 15-23.

270. Snijder E.J., Wassenaar A.L., van Dinten L.C., Spaan W.J., Gorbalenya A.E. The arterivirus nsp4 protease is the prototype of a novel group of chymotrypsinlike enzymes, the 3C-like serine proteases. // J Biol Chem. 1996. V. 271. № 9. P. 4864-4871.

271. Mosimann S.C., Cherney M.M., Sia S., Plotch S., James M.N. Refined X-ray crystallographic structure of the poliovirus 3C gene product. // J Mol Biol. 1997. V. 273. №5. P. 1032-1047.

272. Bergmann E.M., Mosimann S.C., Chernaia M.M., Malcolm B.A., James M.N. The refined crystal structure of the 3C gene product from hepatitis A virus: specific proteinase activity and RNA recognition. // J Virol. 1997. V. 71. № 3. P. 2436-2448.

273. Anand K., Palm G.J., Mesters J.R., Siddell S.G., Ziebuhr J., Hilgenfeld R. Structure of coronavirus main proteinase reveals combination of a chymotrypsin fold with an extra alpha-helical domain. // EMBO J. 2002. V. 21. № 13. P. 3213-3224.

274. Anand K., Ziebuhr J., Wadhwani P., Mesters J.R., Hilgenfeld R. Coronavirus main proteinase (3CLpro) structure: basis for design of anti-SARS drugs. // Science. 2003. V. 300. № 5626. P. 1763-1767.

275. Ziebuhr J., Heusipp G., Siddell S.G. Biosynthesis, purification, and characterization of the human coronavirus 229E 3C-like proteinase. // J Virol. 1997. V. 71. № 5. P. 3992-3997.

276. Nagata K., Yoshida N., Ogata F., Araki M., Noda K. Subsite mapping of an acidic amino acid-specific endopeptidase from Streptomyces griseus, GluSGP, and protease V8. // J Biochem. 1991. V. 110. № 6. P. 859-862.

277. Breddam K., Meldal M. Substrate preferences of glutamic-acid-specific endopeptidases assessed by synthetic peptide substrates based on intramolecular fluorescence quenching. // Eur J Biochem. 1992. V. 206. № 1. P. 103-107.

278. Barbosa J.A., Garratt R.C., Saldanha J.W. A structural model for the glutamate-specific endopeptidase from Streptomyces griseus that explains substrate specificity. // FEBS Lett. 1993. V. 324. № 1. P. 45-50.

279. Melish M.E., Glasgow L.A. The staphylococcal scalded-skin syndrome. // N Engl J Med. 1970. V. 282. №20. P. 1114-1119.

280. Kapral F.A., Miller M.M. Product of Staphylococcus aureus responsible for the scalded-skin syndrome. // Infect Immun. 1971. V. 4. № 5. P. 541-545.

281. Kondo I., Sakurai S., Sarai Y. New type of exfoliatin obtained from staphylococcal strains, belonging to phage groups other than group II, isolated from patients with impetigo and Ritter's disease. // Infect Immun. 1974. V. 10. № 4. P. 851-861.

282. Bailey C.J., Smith T.P. The reactive serine residue of epidermolytic toxin A. // Biochem J. 1990. V. 269. № 2. P. 535-537.

283. Prevost G., Rifai S., Chaix M.L., Piemont Y. Functional evidence that the Ser-195 residue of staphylococcal exfoliative toxin A is essential for biological activity. // Infect Immun. 1991. V. 59. № 9. P. 3337-3339.

284. Redpath M.B., Foster T.J., Bailey C .J. The role of the serine protease active site in the mode of action of epidermolytic toxin of Staphylococcus aureus. // FEMS Microbiol Lett. 1991. V. 65. № 2. P. 151-155.

285. Rogolsky M., Wiley B.B., Keyhani M., Glasgow L.A. Interaction of staphylococcal exfoliative toxin with concanavalin A. // Infect Immun. 1974. V. 10. № 6. P. 1260-1265.

286. Bailey C.J., de Azavedo J., Arbuthnott J.P. A comparative study of two serotypes of epidermolytic toxin from Staphylococcus aureus. // Biochim Biophys Acta. 1980. V. 624. № l.P. 111-120.

287. Arbuthnott J.P., Billcliffe B., Thompson W.D. Isoelectric focusing studies of staphylococcal epidermolytic toxin. // FEBS Lett. 1974. V. 46. № 1. P. 92-95.

288. Bailey C.J., Redpath M.B. The esterolytic activity of epidermolytic toxins. //Biochem J. 1992. V. 284 (Pt 1). P. 177-180.

289. Vath G.M., Earhart C.A., Rago J.V., Kim M.H., Bohach G.A., Schlievert P.M., Ohlendorf D.H. The structure of the superantigen exfoliative toxin A suggests a novel regulation as a serine protease. // Biochemistry. 1997. V. 36. № 7. P. 1559-1566.

290. Vath G.M., Earhart C.A., Monie D.D., Iandolo J. J., Schlievert P.M., Ohlendorf D.H. The crystal structure of exfoliative toxin B: a superantigen with enzymatic activity. // Biochemistry. 1999. V. 38. № 32. P. 10239-10246.

291. Amagai M., Matsuyoshi N., Wang Z.H., Andl C., Stanley J.R. Toxin in bullous impetigo and staphylococcal scalded-skin syndrome targets desmoglein 1. // Nat Med. 2000. V. 6. № 11. P. 1275-1277.

292. Amagai M., Yamaguchi T., Hanakawa Y., Nishifuji K., Sugai M., Stanley J.R. Staphylococcal exfoliative toxin B specifically cleaves desmoglein 1. // J Invest Dermatol. 2002. V. 118. № 5. P. 845-850.

293. Ahrens P., Andresen L.O. Cloning and sequence analysis of genes encoding Staphylococcus hyicus exfoliative toxin types А, В, C, and D. // J Bacteriol. 2004. V. 186. №6. P. 1833-1837.

294. Rago J.V., Vath G.M., Bohach G.A., Ohlendorf D.H., Schlievert P.M. Mutational analysis of the superantigen staphylococcal exfoliative toxin A (ETA). // J Immunol. 2000. V. 164. № 4. P. 2207-2213.

295. Prasad L., Leduc Y., Hayakawa K., Delbaere L.T. The structure of a universally employed enzyme: V8 protease from Staphylococcus aureus. // Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2004. V. 60 (Pt 2). P. 256-259.

296. Drapeau G.R. Role of metalloprotease in activation of the precursor of staphylococcal protease. // J Bacteriol. 1978. V. 136. № 2. P. 607-613.

297. Trachuk L.A., Shcheglov A.S., Milgotina E.I., Chestukhina G.G. In vitro maturation pathway of a glutamyl endopeptidase precursor from Bacillus licheniformis. // Biochimie. 2005. V. 87. № 6. P. 529-537.

298. Nemoto Т.К., Ohara-Nemoto Y., Ono Т., Kobayakawa Т., Shimoyama Y., Kimura S., Takagi T. Characterization of the glutamyl endopeptidase from Staphylococcus aureus expressed in Escherichia coli. // FEBS J. 2008. V. 275. № 3. P. 573-587.

299. Балабан Н.П., Марданова A.M., Шарипова M.P., Габдрахманова JI.A., Соколова Е.А., Руденская Г.Н., Лещинская И.Б. Получение и характеристика тиолзависимой сериновой протеиназы 2 Bacillus intermedius 3-19. // Биохимия. 2004. Т. 69. №4. Р. 519-526.

300. Yang M.Y., Ferrari Е., Henner D.J. Cloning of the neutral protease gene of Bacillus subtilis and the use of the cloned gene to create an in vitro-derived deletion mutation. //J Bacteriol. 1984. V. 160. № 1. P. 15-21.

301. Сорокин А.В., Хазак В.Э. Экспрессионная единица в области инициации репликации плазмиды pSM19035 стрептококов. // Мол биол. 1990. Т. 24. № 4. Р. 993-1000.

302. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis Т. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. New York: Cold Spring Harbor Laboratory, 1982. 545 p.

303. Anagnostopoulos С., Spizizen J. Requirements for Transformation in Bacillus Subtilis. // J Bacteriol. 1961. V. 81. № 5. P. 741-746.

304. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. //Nature. 1970. V. 227. № 5259. P. 680-685.

305. Schagger H., von Jagow G. Tricine-sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis for the separation of proteins in the range from 1 to 100 kDa. //Anal Biochem. 1987. V. 166. № 2. P. 368-379.

306. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. // Anal Biochem. 1976. V. 72. P. 248-254.

307. Гаспаров B.C., Дягтярь В.Г. Определение белка по связыванию с красителем кумасси бриллиантовым голубым G-250. // Биохимия. 1994. Т. 59. № 6. Р. 763-777.

308. Dawson М.С., Elliott D.C., Elliott W.H., Jones K.M. Data for Biochemical Research. 3rd ed. Oxford: Clarendon Press, 1989. 592 p.

309. Charney J., Tomarelli R.M. Determination of the proteolytic activity of duodenal juice. // J. Biochem. 1947. V. 177. P. 501-505.

310. Ревина Л.П., Хайдарова H.B., Руденская Г.Н., Гребенщиков Н.И., Баратова Л.А., Степанов В.М. Исследование действия Glu, Asp-специфичной протеиназы Streptomyces thermovulgaris на пептидные и белковые субстраты. // Биохимия. 1989. Т. 54. №5. Р. 846-850.

311. Bendtsen J.D., Nielsen H., von Heijne G., Brunak S. Improved prediction of signal peptides: SignalP 3.0. // J. Mol. Biol. 2004. V. 340. № 4. P. 783-795.

312. Thompson J.D., Gibson T.J., Plewniak F., Jeanmougin F., Higgins D.G. The CLUSTAL X windows interface: flexible strategies for multiple sequence alignment aided by quality analysis tools. // Nucleic Acids Res. 1997. V. 25. № 24. P. 4876-4882.

313. Larkin M.A., Blackshields G., Brown N.P., Chenna R., McGettigan P.A., McWilliam H., Valentin F., Wallace I.M., Wilm A., Lopez R., et al. Clustal W and Clustal X version 2.0. // Bioinformatics. 2007. V. 23. № 21. P. 2947-2948.

314. Schneider T.D., Stephens R.M. Sequence logos: a new way to display consensus sequences. //Nucleic Acids Res. 1990. V. 18. № 20. P. 6097-6100.

315. Crooks G.E., Hon G., Chandonia J.M., Brenner S.E. WebLogo: a sequence logo generator. // Genome Res. 2004. V. 14. № 6. P. 1188-1190.

316. Guex N., Peitsch M.C. SWISS-MODEL and the Swiss-PdbViewer: an environment for comparative protein modeling. // Electrophoresis. 1997. V. 18. № 15. P. 2714-2723.

317. DeLano W.L. The PyMOL Molecular Graphics System. 2007, DeLano Scientific LLC, Palo Alto, CA, USA.

318. Акимкина T.B., Носовская E.A., Костров С.В. Клонирование и экспрессия гена нейтральной протеиназы В. cereus в клетках В. subtilis. // Мол биол. 1992. Т. 26. №2. Р. 418-423.

319. Erlanger B.F., Kokowsky N., Cohen W. The preparation and properties of two new chromogenic substrates of trypsin. //Arch Biochem Biophys. 1961. V. 95. P. 271-278.

320. Sarkar G., Sommer S.S. The «megaprimer» method of site-directed mutagenesis. // Biotechniques. 1990. V. 8. № 4. P. 404-407.

321. Заболотская M.B., Носовская E.A., Каплун M.A., Цаплина И.А., Акимкина Т.В. Новая термостабильная протеиназа на Thermoactinomyces sp. 27а. Клонирование и экспрессия гена. // Мол ген микробиол вирусол. 2001. № 1. Р. 32-34.

322. Feder J. A spectrophotometry assay for neutral protease. // Biochem Biophys Res Commun. 1968. V. 32. № 2. P. 326-332.

323. Inouye K. Effects of salts on thermolysin: activation of hydrolysis and synthesis of N-carbobenzoxy-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester, and a unique change in the absorption spectrum of thermolysin. // J Biochem. 1992. V. 112. № 3. P. 335-340.

324. Tsu C.A., Perona J.J., Schellenberger V., Turck C.W., Craik C.S. The substrate specificity of Uca pugilator collagenolytic serine protease 1 correlates with the bovine type I collagen cleavage sites. // J Biol Chem. 1994. V. 269. № 30. P. 19565-19572.

325. Журавская Н.К., Алехина JT.T., Отряшенкова JI.M. Исследование и контроль качества мяса и мясопродуктов. М. Агропромиздат, 1985. 295 р.

326. ЛюблинскаяЛ.А.,ВагановаТ.И.,ПасхинаТ.С.,СтепановВ.М.2,4-Динитрофенил-производные пептидов субстраты нового типа для определения активности протеолитических ферментов. Определение активности карбоксипептпдаз. // Биохимия. 1973. Т. 38. № 4. Р. 790-795.

327. Честухина Г.Г., Загнитько О.П., Ревина Л.П., Клепикова Ф.С., Степанов В.М. Внеклеточные сериновые протеазы подвидов Bacillus thutingiensis эволюционируют существенно медленнее сответствующих 8-эндотоксинов. //Биохимия. 1985. Т. 50. № 10. Р. 1724-1732.

328. Kabsch W. Automatic processing of rotation diffraction data from crystals of initially unknown symmetry and cell constants. // J Appl Crystallogr. 1993. V. 26. № 6. P. 795-800.

329. Long F., Vagin A.A., Young P., Murshudov G.N. BALBES: a molecular-replacement pipeline. // Acta Crystallogr, Sect D: Biol Crystallogr. 2008. V. 64 (Pt 1). P. 125-132.

330. Vagin A., Teplyakov A. MOLREP: an Automated Program for Molecular Replacement. //J Appl Crystallogr. 1997. V. 30. № 6. P. 1022-1025.

331. The CCP4 suite: programs for protein crystallography. // Acta Crystallogr, Sect D: Biol Crystallogr. 1994. V. 50 (Pt 5). P. 760-763.

332. Murshudov G.N., Vagin A.A., Dodson E.J. Refinement of Macromolecular Structures by the Maximum-Likelihood Method. // Acta Crystallogr, Sect D: Biol Crystallogr. 1997. V. 53. №3. P. 240-255.

333. Emsley P., Cowtan K. Coot: model-building tools for molecular graphics. // Acta Crystallogr, Sect D: Biol Crystallogr. 2004. V. 60 (Pt 12, Pt 1). P. 2126-2132.

334. Diederichs K., Karplus P.A. Improved R-factors for diffraction data analysis in macromolecular crystallography. //Nat. Struct. Biol. 1997. V. 4. № 4. P. 269-275.

335. Pivovarova A.V., Khaitlina S.Y., Levitsky D.I. Specific cleavage of the DNase-I binding loop dramatically decreases the thermal stability of actin. // FEBS J. 2010. V. 277. № 18. P. 3812-3822.

336. Itzhaki R.F., Gill D.M. A micro-biuret method for estimating proteins. // Anal Biochem. 1964. V. 9. P. 401-410.

337. Kouyama Т., Mihashi K. Fluorimetry study of N-(l-pyrenyl)iodoacetamide-labelled F-actin. Local structural change of actin protomer both on polymerization and on binding of heavy meromyosin. // Eur J Biochem. 1981. V. 114. № 1. P. 33-38.

338. Kodama Т., Fukui K., Kometani K. The initial phosphate burst in ATP hydrolysis by myosin and subfragment-1 as studied by a modified malachite green method for determination of inorganic phosphate. // J Biochem. 1986. V. 99. № 5. P. 1465-1472.

339. Беляева E.B., Руденская Г.Н., Степанов B.M., Дегтева Г.К. Выделение и свойства внеклеточной протеиназы золотистого стафилококка. // Прикл биохим микробиол. 1984. Т. 20. № 3. Р. 363-368.

340. Гасанов E.B., Романова Д.В., Громова Т.Ю., Демидюк И.В. Эффект делеции З'-некодирующей области гена глутамилэндопептидазы Bacillus intermedius на продукцию активного белка клетками Bacillus subtilis. // Мол ген микробиол вирусол. 2007. № 2. Р. 31-32.

341. Jana S., Deb J.K. Strategies for efficient production of heterologous proteins in Escherichia coli. //Appl Microbiol Biotechnol. 2005. V. 67. № 3. P. 289-298.

342. Nudler E., Gottesman M.E. Transcription termination and anti-termination in E. coli. // Genes to Cells. 2002. V. 7. № 8. P. 755-768.

343. Thornberry N.A., Molineaux S.M. Interleukin-1 beta converting enzyme: a novel cysteine protease required for IL-1 beta production and implicated in programmed cell death. // Protein Sci. 1995. V. 4. № 1. P. 3-12.

344. Демидюк И.В., Костров С.В. Особенности функциональной организации глутамилэндопептидаз. //Мол биол. 1999. Т. 33. № 1. Р. 100-105.

345. Demidyuk I.V., Romanova D.V., Nosovskaya Е.А., Chestukhina G.G., Kuranova I.P., Kostrov S.V. Modification of substrate-binding site of glutamyl endopeptidase from Bacillus intermedius. // Protein Eng Des Sel. 2004. V. 17. № 5. P. 411-416.

346. Lesk A.M., Fordham W.D. Conservation and variability in the structures of serine proteinases of the chymotrypsin family. // J Mol Biol. 1996. V. 258. № 3. P. 501-537.

347. Power S.D., Adams R.M., Wells J.A. Secretion and autoproteolytic maturation of subtilisin. // Proc Natl Acad Sci USA. 1986. V. 83. № 10. P. 3096-3100.

348. Marie-Claire C., Roques B.P, Beaumont A. Intramolecular processing of prothermolysin. // J Biol Chem. 1998. V. 273. № 10. P. 5697-5701.

349. Sloma A., Rufo G.A., Jr., Rudolph C.F., Sullivan B.J., Theriault K.A., Pero J. Bacillopeptidase F of Bacillus subtilis: purification of the protein and cloning of the gene. // J Bacteriol. 1990. V. 172. № 3. P. 1470-1477.

350. Wu X.C., Nathoo S., Pang A.S., Carne Т., Wong S.L. Cloning, genetic organization, and characterization of a structural gene encoding bacillopeptidase F from Bacillus subtilis. // J Biol Chem. 1990. V. 265. № 12. P. 6845-6850.

351. Hageman J.H. Bacillopeptidase F, in Handbook of Proteolytic Enzymes, 2 edn, A.J. Barrett, Editor. 2004, London, p. 1795-1796.

352. Ikemura H., Inouye M. In vitro processing of pro-subtilisin produced in Escherichia coli. // J Biol Chem. 1988. V. 263. № 26. P. 12959-12963.

353. Suh Y., Benedik M.J. Production of active Serratia marcescens metalloprotease from Escherichia coli by alpha-hemolysin HlyB and HlyD. // J Bacteriol. 1992. V. 174. № 7. P. 2361-2366.

354. Nishiya Y., Imanaka T. Cloning and nucleotide sequences of the Bacillus stearothermophilus neutral protease gene and its transcriptional activator gene. // J Bacteriol. 1990. V. 172. № 9. P. 4861-4869.

355. Kuhn S., Fortnagel P. Molecular cloning and nucleotide sequence of the gene encoding a calcium-dependent exoproteinase from Bacillus megaterium ATCC 14581.// J Gen Microbiol. 1993. V. 139. № 1. P. 39-47.

356. Аваков А.С., Болотин А.П., Сорокин A.B. Структура гена металлопротеиназы Bacillus brevis. Молекулярная биология. // Мол биол. 1990. Т. 24. № 5. Р. 13631372.

357. Takekawa S., Uozumi N., Tsukagoshi N., Udaka S. Proteases involved in generation of beta- and alpha-amylases from a large amylase precursor in Bacillus polymyxa. // J Bacteriol. 1991. V. 173. № 21. P. 6820-6825.

358. Tran L., Wu X.C., Wong S.L. Cloning and expression of a novel protease gene encoding an extracellular neutral protease from Bacillus subtilis. // J Bacteriol. 1991. V. 173. №20. P. 6364-6372.

359. Inouye K., Lee S.B., Tonomura B. Effect of amino acid residues at the cleavable site of substrates on the remarkable activation of thermolysin by salts. // Biochem J. 1996. V. 315 (Pt 1). P. 133-138.

360. Костенко Ю.Г., Спицина Д.Н., Батаева Д.С., Костров С.В., Носовская Е.А. Штамм Serratia proteamaculans 94 продуцент коллагеназы. // Патент Российской Федерации № 2175350. 2001.

361. Kyostio S.R., Cramer C.L., Lacy G.H. Erwinia carotovora subsp. carotovora extracellular protease: characterization and nucleotide sequence of the gene. // J Bacteriol. 1991. V. 173. № 20. P. 6537-6546.

362. Kwon Y.T., Lee H.H., Rho H.M. Cloning, sequencing, and expression of a minor protease-encodinggene from Serratiamarcescens ATCC21074. //Gene. 1993. V. 125. № l.P 75-80.

363. Frigerio F., Margarit I., Nogarotto R., Grandi G., Vriend G., Hardy F., Veltman O.R., Venema G., Eijsink V.G. Model building of a thermolysin-like protease by mutagenesis. //Protein Eng. 1997. V. 10. № 3. P. 223-230.

364. Toma S., Campagnoli S., Margarit I., Gianna R., Grandi G., Bolognesi M., De Filippis V., Fontana A. Grafting of a calcium-binding loop of thermolysin to Bacillus subtilis neutral protease. //Biochemistry. 1991. V. 30. № 1. R 97-106.

365. Vriend G., Eijsink V. Prediction and analysis of structure, stability and unfolding of thermolysin-like proteases. // J Comput Aided Mol Des. 1993. V. 7. № 4. P. 367-396.

366. Dahlquist F.W., Long J.W., Bigbee W.L. Role of Calcium in the thermal stability of thermolysin. //Biochemistry. 1976. V. 15. № 5. P. 1103-1111.

367. Veltman O.R., Vriend G., van den Burg В., Hardy F., Venema G., Eijsink V.G. Engineering thermolysin-like proteases whose stability is largely independent of calcium. // FEBS Lett. 1997. V. 405. № 2. P. 241-244.

368. Veltman O.R., Vriend G., Berendsen H.J., van den Burg В., Venema G., Eijsink V.G. A single calcium binding site is crucial for the calcium-dependent thermal stability of thermolysin-like proteases. //Biochemistry. 1998. V. 37. № 15. P. 5312-5319.

369. Matthews B.W. Structural basis of the action of thermolysin and related zinc peptidases. //Acc Chem Res. 1988. V. 21. P. 333-340.

370. Argos P., Garavito R.M., Eventoff W., Rossmann M.G., Branden C.I. Similarities in active center geometries of zinc-containing enzymes, proteases and dehydrogenases. //J Mol Biol. 1978. V. 126. №2. P. 141-158.

371. Jongeneel C.V., Bouvier J., Bairoch A. A unique signature identifies a family of zinc-dependent metallopeptidases. // FEBS Lett. 1989. V. 242. № 2. P. 211-214.

372. Demidyuk I.V., Shubin A.V., Gasanov E.V., Kostrov S.V. Propeptides as modulators of functional activity of proteases. // BioMolecular Concepts. 2010. V. 1. № 3-4. P. 305-322.

373. Miyoshi S., Wakae H., Tomochika K., Shinoda S. Functional domains of a zinc metalloprotease from Vibrio vulnificus. // J Bacteriol. 1997. V. 179. № 23. P. 7606-7609.

374. Miyoshi S., Kawata K., Tomochika K., Shinoda S., Yamamoto S. The C-terminal domain promotes the hemorrhagic damage caused by Vibrio vulnificus metalloprotease. //Toxicon. 2001. V. 39. № 12. P. 1883-1886.

375. Miyamoto K., Nukui E., Hirose M., Nagai F., Sato T., Inamori Y., Tsujibo H. A metalloprotease (Mprlll) involved in the chitinolytic system of a marine bacterium, Alteromonas sp. strain 0-7. // Appl Environ Microbiol. 2002. V. 68. №11. P. 5563-5570.

376. Bateman A., Coin L., Durbin R., Finn R.D., Hollich V., Griffiths-Jones S., Khanna A., Marshall M., Moxon S., Sonnhammer E.L., et al. The Pfam protein families database. //Nucleic Acids Res. 2004. V. 32. Database issue. P. D138-141.

377. Yeats C., Rawlings N.D., Bateman A. The PepSY domain: a regulator of peptidase activity in the microbial environment? // Trends Biochem Sci. 2004. V. 29. № 4. P. 169-172.

378. Braun P., Ockhuijsen C., Eppens E., Koster M., Bitter W., Tommassen J. Maturation ofPseudomonas aeruginosa elastase. Formation of the disulfide bonds. // J Biol Chem.2001. V. 276. № 28. P. 26030-26035.

379. Hase C.C., Finkelstein R.A. Comparison of the Vibrio cholerae hemagglutinin/ protease and the Pseudomonas aeruginosa elastase. // Infect Immun. 1990. V. 58. № 12. P. 4011-4015.

380. Norqvist A., Norrman B., Wolf-Watz H. Identification and characterization of a zinc metalloprotease associated with invasion by the fish pathogen Vibrio anguillarum. // Infect Immun. 1990. V. 58. № 11. P. 3731-3736.

381. Oda K., Okayama K., Okutomi K., Shimada M., Sato R., Takahashi S. A novel alcohol resistant metalloproteinase, vimelysin, from vibrio sp. T1800: purification and characterization. // Biosci Biotechnol Biochem. 1996. V. 60. № 3. P. 463-467.

382. Kato J.Y., Suzuki A., Yamazaki H., Ohnishi Y., Horinouchi S. Control by A-factor of a metalloendopeptidase gene involved in aerial mycelium formation in Streptomyces griseus. // J Bacteriol. 2002. V. 184. № 21. P. 6016-6025.

383. Miyoshi N., Shimizu C., Miyoshi S., Shinoda S. Purification and characterization of Vibrio vulnificus protease. // Microbiol Immunol. 1987. V. 31. № 1. P. 13-25.

384. Chuang Y.C., Chang T.M., Chang M.C. Cloning and characterization of the gene (empV) encoding extracellular metalloprotease from Vibrio vulnificus. // Gene. 1997. V. 189. №2. P. 163-168.

385. David V.A., Deutch A.H., Sloma A., Pawlyk D., Ally A., Durham D.R. Cloning, sequencing and expression of the gene encoding the extracellular neutral protease, vibriolysin, of Vibrio proteolyticus. // Gene. 1992. V. 112. № 1. P. 107-112.

386. Teo J.W., Zhang L.H., Poh C.L. Cloning and characterization of a metalloprotease from Vibrio harveyi strain AP6. // Gene. 2003. V. 303. P. 147-156.

387. Behmlander R.M., Dworkin M. Biochemical and structural analyses of the extracellular matrix fibrils of Myxococcus xanthus. // J Bacteriol. 1994. V. 176. № 20. P. 6295-6303.

388. Toyoshima T., Matsushita O., Minami J., Nishi N., Okabe A., Itano T. Collagen-binding domain of a Clostridium histolyticum collagenase exhibits a broad substrate spectrum both in vitro and in vivo. // Connect Tissue Res. 2001. V. 42. № 4. P. 281-290.

389. Matsushita O., Koide T., Kobayashi R., Nagata K., Okabe A. Substrate recognition by the collagen-binding domain of Clostridium histolyticum class I collagenase. // J Biol Chem. 2001. V. 276. № 12. P. 8761-8770.

390. Creemers J.W., Siezen R.J., Roebroek A.J., Ayoubi T.A., Huylebroeck D., Van de Ven W.J. Modulation of furin-mediated proprotein processing activity by site-directed mutagenesis. // J Biol Chem. 1993. V. 268. № 29. P. 21826-21834.

391. Gluschankof P., Fuller R.S. A C-terminal domain conserved in precursor processing proteases is required for intramolecular N-terminal maturation of pro-Kex2 protease. // EMBO J. 1994. V. 13. № 10. P. 2280-2288.

392. Zhou A., Martin S., Lipkind G., LaMendola J., Steiner D.F. Regulatory roles of the P domain of the subtilisin-like prohormone convertases. // J Biol Chem. 1998. V. 273. № 18. P. 11107-11114.

393. Zhu X., Muller L., Mains R.E., Lindberg I. Structural elements of PC2 required for interaction with its helper protein 7B2. // J Biol Chem. 1998. V. 273. № 2. P. 1158-1164.

394. Stepanov V.M., Rudenskaya G.N. Proteinase affinity chromatography on bacitracin-Sepharose. // J Appl Biochem. 1983. V. 5. № 6. P. 420-428.

395. Held K.G., LaRock C.N., D'Argenio D.A., Berg C.A., Collins C.M. Ametalloprotease secreted by the insect pathogen Photorhabdus luminescens induces melanization. // Appl Environ Microbiol. 2007. V. 73. № 23. P. 7622-7628.

396. GromovaT.Y.,Demidyukl.V.,KozlovskiyV.I.,KuranovaI.P.,Kostrov S.V. Processing of protealysin precursor. // Biochimie. 2009. V. 91. № 5. P. 639-645.

397. Matthews B.W. Solvent content of protein crystals. // J. Mol. Biol. 1968. V. 33. № 2. P. 491-497.

398. Kantardjieff K.A., Rupp B. Matthews coefficient probabilities: Improved estimates for unit cell contents of proteins, DNA, and protein-nucleic acid complex crystals. // Protein Sci. 2003. V. 12. № 9. P. 1865-1871.

399. Matthews B.W., Jansonius J.N., Colman P.M., Schoenborn B.P., Dupourque D. Three-dimensional structure of thermolysin. // Nature New Biol. 1972. V. 238. P. 37-41.

400. Stark W., Pauptit R.A., Wilson K.S., Jansonius J.N. The structure of neutral protease from Bacillus cereus at 0.2-nm resolution. // Eur J Biochem. 1992. V. 207. № 2. P. 781-791.

401. Thayer M.M., Flaherty K.M., McKay D.B. Three-dimensional structure of the elastase of Pseudomonas aeruginosa at 1.5-A resolution. // J Biol Chem. 1991. V. 266. № 5. P. 2864-2871.

402. Roche R.S., Voordouw G. The structural and functional roles of metal ions in thermolysin. // CRC Crit Rev Biochem. 1978. V. 5. № 1. P. 1-23.

403. Corbett R.J., Roche R.S. The unfolding mechanism of thermolysin. // Biopolymers. 1983. V. 22. № l.p. 101-105.

404. Khaitlina S., Smirnova T.D., Usmanova A.M. Limited proteolysis of actin by a specific bacterial protease. // FEBS Lett. 1988. V. 228. № 1. P. 172-174.

405. Bozhokina E., Khaitlina S., Adam T. Grimelysin, a novel metalloprotease from Serratia grimesii, is similar to ECP32. // Biochem Biophys Res Commun. 2008. V. 367. № 4. P. 888-892.

406. Цаплина O.A., Ефремова Т.Н., Кевер JI.B., Комиссарчик Я.Ю., Демидюк И.В., Костров С.В., Хайтлина С.Ю. Выявление актиназной активности протеализина. // Биохимия. 2009. Т. 74. № 6. Р. 797-804.

407. McKay D.B., Thayer М.М., Flaherty K.M., Pley H., Benvegnu D. Crystallographic structures of the elastase of Pseudomonas aeruginosa. // Matrix Suppl. 1992. V. 1. P. 112-115.

408. Hausrath A.C., Matthews B.W. Thermolysin in the absence of substrate has an open conformation. // Acta Crystallogr, Sect D: Biol Crystallogr. 2002. V. 58 (Pt 6, Pt 2). P. 1002-1007.

409. Hangauer D.G., Monzingo A.F., Matthews B.W. An interactive computer graphics study of thermolysin-catalyzed peptide cleavage and inhibition by N-carboxymethyl dipeptides. // Biochemistry. 1984. V. 23. № 24. P. 5730-5741.

410. Feder J. Studies on the specificity of Bacillus subtilis neutral protease with synthetic substrates. // Biochemistry. 1967. V. 6. № 7. P. 2088-2093.

411. Feder J., Schuck J.M. Studies on the Bacillus subtilis neutral-protease- and Bacillus thermoproteolyticus thermolysin-catalyzed hydrolysis of dipeptide substrates. // Biochemistry. 1970. V. 9. № 14. P. 2784-2791.

412. Tsaplina O., Efremova Т., Demidyuk I., Khaitlina S. Filamentous actin is a substrate for protealysin, a metalloprotease of invasive Serratia proteamaculans. // FEBS J. 2012. V. 279. №2. P. 264-274.

413. Cabral C.M., Cherqui A., Pereira A., SimoesN. Purification and characterization of two distinct metalloproteases secreted by the entomopathogenic bacterium Photorhabdus sp. strain Az29. //Appl Environ Microbiol. 2004. V. 70. № 7. P. 3831-3838.

414. Izore T., Job V., Dessen A. Biogenesis, regulation, and targeting of the type III secretion system. // Structure. 2011. V. 19. № 5. P. 603-612.

415. Cascales E., Cambillau C. Structural biology of type VI secretion systems. // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sei. 2012. V. 367. № 1592. P. 1102-1111.

416. Schultz D.R., Miller K.D. Elastase of Pseudomonas aeruginosa: inactivation of complement components and complement-derived chemotactic and phagocytic factors. // Infect Immun. 1974. V. 10. № 1. P. 128-135.

417. Mariencheck W.I., Alcorn J.F., Palmer S.M., Wright J.R. Pseudomonas aeruginosa elastase degrades surfactant proteins A and D. // Am J Respir Cell Mol Biol. 2003. V. 28. № 4. P. 528-537.

418. Kuang Z., Hao Y., Walling B.E., Jeffries J.L., Ohman D.E., Lau G.W. Pseudomonas aeruginosa Elastase Provides an Escape from Phagocytosis by Degrading the Pulmonary Surfactant Protein-A. // PLoS One. 2011. V. 6. № 11. P. e27091.

419. Schmidtchen A., Frick I.M., Andersson E., Tapper H., Bjorck L. Proteinases of common pathogenic bacteria degrade and inactivate the antibacterial peptide LL-37. // Mol Microbiol. 2002. V. 46. № 1. P. 157-168.

420. Diebel L.N., Liberati D.M., Amin P.B., Diglio C. A. Cleavage of SIgAby gram negative respiratory pathogens enhance neutrophil inflammatory potential. // J Trauma. 2009. V. 66. №5. P. 1336-1342.

421. Holder I.A., Wheeler R. Experimental studies of the pathogenesis of infections owing to Pseudomonas aeruginosa: elastase, an IgG protease. // Can J Microbiol. 1984. V. 30. №9. P. 1118-1124.

422. Mintz C.S., Miller R.D., Gutgsell N.S., Malek T. Legionella pneumophila protease inactivates interleukin-2 and cleaves CD4 on human T cells. // Infect Immun. 1993. V. 61. №8. P. 3416-3421.

423. Grimont F., Grimont P. The Genus Serratia, in The Prokaryotes, M. Dworkin, Editor. 2006, New York. p. 219-244.

424. Jackson T.A., Boucias D.G., Thaler J.O. Pathobiology of amber disease, caused by Serratia spp., in the New Zealand grass grub, Costelytra zealandica. // J Invertebr Pathol. 2001. V. 78. № 4. P. 232-243.

425. Bollet C., Grimont P., Gainnier M., Geissler A., Sainty J.M., De Micco P. Fatal pneumonia due to Serratia proteamaculans subsp. quinovora. // J Clin Microbiol. 1993. V. 31. №2. P. 444-445.

426. Усманова A.M., Хайтлина С.Ю. Протеаза из штамма бактерий Е2, специфически расщепляющая актин. // Биохимия. 1989. Т. 54. № 8. Р. 1308-1314.

427. Ефремова Т.Н., Эндер H.A., Комиссарчик Я.Ю., Хайтлина С.Ю. Реорганизация актиновых микрофиламентов в клетках Нер-2 в результате инвазии бактерий Escherichia coli А2. // Цитология. 1998. Т. 40. № 6. Р. 524-528.

428. Efremova Т., Ender N., Brudnaja М., Komissarchik Y., Khaitlina S. Specific invasion of transformed cells by Escherichia coli A2 strain. // Cell Biol Int. 2001. V. 25. № 6. P. 557-561.

429. Khaitlina S., Collins J.H., Kuznetsova I.M., Pershina V.P., Synakevich I.G., Turoverov K.K., Usmanova A.M. Physico-chemical properties of actin cleaved with bacterial protease from E. coli A2 strain. // FEBS Lett. 1991. V. 279. № 1. P. 49-51.

430. Khaitlina S.Y., Strzelecka-Golaszewska H. Role of the DNase-I-binding loop in dynamic properties of actin filament. // Biophys J. 2002. V. 82. № 1 (Pt 1). P. 321-334.

431. Carlier M.F., Pantaloni D., Korn E.D. Evidence for an ATP cap at the ends of actin filaments and its regulation of the F-actin steady state. // J Biol Chem. 1984. V. 259. № 16. P. 9983-9986.

432. Dai S., Sarmiere P.D., Wiggan O., Bamburg J.R., Zhou D. Efficient Salmonella entry requires activity cycles of host ADF and cofilin. // Cell Microbiol. 2004. V. 6. № 5. P. 459-471.

433. Cossart P., Sansonetti P.J. Bacterial invasion: the paradigms of enteroinvasive pathogens. // Science. 2004. V. 304. № 5668. P. 242-248.1