Четвертичная структура и конформационные изменения потенциал-зависимых калиевых каналов Kv2.1 и Kv10.2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат биологических наук Гризель, Анастасия Владимировна

• Гризель, Анастасия Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гризель, Анастасия Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СТРОЕНИЕ ПОТЕНЦИАЛ-ЗАВИСИМЫХ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ, ИХ КОНФОРМАЦИОННЫЕ ПЕРЕСТРОЙКИ И РОЛЬ

ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКИХ ДОМЕНОВ В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общее строение Kv каналов

1.2 Конформационные перестройки, происходящие при активировании Kv каналов

1.3 Особенности строения и функционирования некоторых типов потенциал-зависимых калиевых каналов

1.3.1 Канал Kv2.1:

1.3.2 Канал Kvl0.2:

1.4 Метод электронной микроскопии макромолекул

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы

2.1.1 Стандартные растворы

2.1.2 Среды

2.1.3 Вектор, штаммы и эукариотические клеточные линии, использованные в работе

2.1.4 Маркеры размера и молекулярной массы

2.2.1 Наработка плазмид pMT3-Kv2.1АСТА, pMT3-Kv2.1АС иpMT3-Kv10.2

2.2.2 Выделение плазмидpMT3-Kv2.1ACTA, pMT3-Kv2.1AC иpMT3-Kv10.2

2.2.3 Рестрикция векторовpMT3-Kv2.1ACTA, pMT3-Kv2.1AC иpMT3-Kv10.2

2.2.4 Аналитический электрофорез плазмидной ДНК в агарозном геле

2.2.6 Временная трансфекция эукариотических клеточных линий

трансфецирующим агентом - Metafecten™PRO «Biontex» (Германия)

2.2.7 Условия культивирования эукариотических клеточных линий

2.2.8 Приготовление аффинной колонки с 1D4 антителами

2.2.9 Очистка каналов Kv2.1АС, Kv2.1АСТА и Kvl0.2

2.2.10 Электрофорез в ПААГ

2.2.11 Окраска белковых гелей серебром

2.2.12 Вестерн блоттинг

2.2.13 Получение флуоресцентно-меченого аджитоксина 2 для тестирования экспрессии каналов

2.2.14 Определение особенностей локализации каналов в мембране клеток методом конфокальной микроскопии

2.2.14 Измерение параметров кластеров каналов в мембране клеток

2.2.15 Приготовление образцов для электронной микроскопии

2.2.16 Условия проведения ЭМ эксперимента

2.2.17 Компьютерная обработка изображений канала

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Экспрессия потенциал-зависимых каналов Kv2.1 и Kvl0.2

3.2 Флуоресцентные тесты экспрессированных каналов

3.2.1 Определение корректности фолдинга и эффективности трансфекции каналов Kv2.1 и Kvl0.2

3.2.2 Растеризация Kv2 каналов в мембране клеток и влияние С-концевых доменов на этот прогресс:

3.3 Выделение и очистка потенциал-зависимых каналов Kv2.1 и Kvl0.2

3.4 Исследование структур каналов Kv2.1AC, Kv2.1АСТА и Kvl0.2 методом ПЭММ

3.4.1 Получение трехмерных структур каналов Kv2.lA.CTA, Kv2.1AC и Kvl0.2

3.4.2 Трехмерные структуры мутантных каналов Kv2.1АСТА и Kv2.1АС

3.4.3 Трехмерная структура канала Kvl0.2:

3.4.4 Kv2.1: Роль С-концевых цитоплазматических доменов в активации канала

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а.о. - аминокислотный остаток

ИЮПАК - IUPAC - международный союз теоретической и прикладной химии

кДНК - комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота

ММ - молекулярное моделирование

МРА — мульти-рефересный анализ

МСА — многомерный статистический анализ

ПААГ - полиакриламидный гель

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

ПЭММ - просвечивающая электронная микроскопия макромолекул

РСА - рентгеноструктурный анализ

ЭМ - электронная микроскопия

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЯМР - ядерно-магнитный резонанс

cNBD - cyclic nucleotide-binding domain - домен, связывающий циклические нуклеотиды

CTF — contrast-transfer function - частотно-контрастная характеристика электронного микроскопа

СТА - C-terminal activation domain - С-концевой активацонный домен

FRET - Fluorescence Resonance Energy Transfer - метод резонансного переноса энергии

флуоресценции

FSC - коэффициент объемной корреляции Фурье

GFP - green fluorescent protein - зеленый флуоресцентный белок

HCN - hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel - канал активируемый гиперполяризацией и открываемый циклическими нуклеотидами

HGNC - Hugo (Human Genome Organization) Gene Nomenclature Committee - комитет no генной номенклатуре организации по геному человека Kv - потенциал-зависимые калиевые каналы PD - pore domain - поровый домен

VSD - voltage sensing domain - домен чувствительный к потенциалу WT -wild type - дикий тип

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Четвертичная структура и конформационные изменения потенциал-зависимых калиевых каналов Kv2.1 и Kv10.2»

ВВЕДЕНИЕ

Мембранные белки составляют около 30% всех белков организма, при этом около половины из них - это белки-переносчики и ионные каналы. Калиевые ионные каналы представляют собой самый большой, разнообразный и чрезвычайно широко распространённый класс мембранных белков, в котором семейство потенциал-зависимых калиевых каналов формирует наибольшее семейство.

Калиевые потенциал-зависимые каналы (Kv) играют важную регуляторную роль в разнообразных клеточных процессах: в функционировании возбудимых клеток, (Hoshi et al., 1990; Yellen, 2002), в процессах регуляции апоптоза (Pal et al., 2003), клеточной дифференцировки и роста (Deutsch and Chen, 1993), при выделении нейротрансмиттеров (Singer-Lahat et al., 2008), гормонов (MacDonald and Wheeler, 2003; Kim et al., 2005), обеспечении сердечной деятельности (Wang et al, 1996) и других процессах (Gulledge and Kampa, 2005; Schräder et al., 2002). Нарушение их функционирования приводит к различным тяжелым наследственным заболеваниям и развитию опухолей, в том числе раковых (Camacho, 2006). Причем, список болезней, вызываемых мутациями в Kv каналов, постоянно растет. Так как функционирование потенциал-зависимых калиевых каналов можно регулировать, применяя различные активаторы и/или блокаторы, они представляют собой перспективные мишени для лекарственных средств.

Для понимания механизма функционирования ионных каналов необходимы данные об их пространственной структуре. Зная пространственную структуру, можно детально изучать конформационные перестройки при активации/инактивации канала, в частности методами молекулярного моделирования (ММ) (Pathak et al., 2007).

К настоящему времени клонированы многие гены, кодирующие ДНК ионных каналов эукариотического происхождения, а также их бактериальных аналогов. Однако четвертичная структура большинства мембранных белков остается неизвестной, так как они с большим трудом поддаются кристаллизации. Исследователям удалось расшифровать атомную структуру для нескольких прокариотических (например, (Doyle et al., 1998; Kuo et al., 2003)) и эукариотических каналов (Long et al., 2005; Miyazawa et al., 2003; Kawate et al., 2009; Tao et al., 2009; Ujwal et al., 2008; Jasti et al., 2007). Внемембранные части белка (как правило, N- и С-концы) осложняют кристаллизацию из-за своей гибкости, поэтому для получения кристаллов часто используют белок, не имеющий массивных цитоплазматических доменов (как в работах (Doyle et al., 1998;

Ujwal et al., 2008)), либо подвергают его транкированию по N- и С-концам (как в работе (Jasti et al., 2007)). В то же время, объединение подходов просвечивающей электронной микроскопии макромолекул (ПЭММ) и молекулярного моделирования предоставляет уникальную возможность изучать строение полноразмерных каналов, имеющих обширные цитоплазматические части. Это особенно актуально для изучения структур потенциал-зависимых калиевых каналов, для которых показана высокая степень гомологии трансмембранных частей и огромная вариабельность цитоплазматических участков, которые отвечают за разнообразие выполняемых функций Kv каналов разных семейств. У каналов Kvl0.2 и Kv2.1 цитоплазматическая часть особенно велика, и составляет около 75% всего белка (Wray, 2009).

Потенциал-зависимый канал Kv2.1 (Albrecht et al., 1993) представляет большой интерес для исследования, в связи с тем, что он широко распространен в центральной нервной системе человека, в основном в составе постсинаптических мембран, а также является доминирующим ионным каналом в нейроэндокринных и эндокринных клетках, таких как Р-клетки поджелудочной железы (MacDonald et al., 2002). Нарушения его функционирования могут приводить к развитию эпилепсии (Misonou et al., 2005), гипертиреоза (Nishiyama et al., 1998) и диабета (MacDonald et al., 2001). Канал Kv2.1 является потенциальной мишенью для развития новых способов лечения этих тяжелых болезней.

Решающую роль в регуляции функционирования канала Kv2.1 играют цитоплазматические N- и С-концевые домены (Ju et al., 2003). Так, цитоплазматический С-концевой домен канала Kv2.1 составляет 440 а.о., и является детерминантом многих функций канала, как то регулирование потенциал-зависимого воротного механизма (Ju et al., 2003; Scholle et al., 2004), участие в образовании поляризованной и кластерной локализации канала на поверхности мембраны (Lim et al., 2000), а также регулирование активационных и инактивационных свойств канала посредством фосфорилирования С-конца канала (Misonou et al., 2004, 2005; Mohapatra and Trimmer, 2006; Park et al., 2006). Все потенциал-зависимые ионные каналы для выполнения своих функций должны быть транспортированы в клеточную мембрану. К настоящему времени, механизм транспорта к и от клеточной мембраны Kv каналов малоизучен, и на данный момент нет никаких данных о поверхностной экспрессии многих Kv каналов, в том числе Kvl0.2. Однако, известно, что у большинства Kv каналов ведущая роль в регулировании этого процесса принадлежит цитоплазматической части (Hill et al., 2008; Kim et al., 1995; Mohapatra et al., 2008; Xu et al., 2007). Недавние исследования

продемонстрировали, что каналы Kv2.1 на поверхности многих типов клеток экспрессируются в виде кластеров (Misonou et al., 2005; Mohapatra and Trimmer, 2006), при разрушении которых происходит возрастание активности каналов, и вследствие этого, снижение возбудимости, что может обеспечивать гомеостаз в условиях физиологического или патофизиологического возрастания синоптической стимуляции (Misonou et al., 2005). В связи с этим каналы Kv2.1 являются потенциальными супрессорами нейрональной возбудимости и представляют собой хороших кандидатов для терапевтической модуляции нейрональной активности, включая нейрональную гипервозбудимость, которая происходит при эпилептических припадках и инсультах. В исследованиях, проводимых на фиксированных и преиммобилизованных культурах клеток с помощью флуоресцентно-меченных антител, а также на живых клетках с использованием канала Kv2.1 с GFP тагом (Tamkun et al., 2007), было показано, что при удалении С-концевого участка канала Kv2.1 происходит нарушение его поверхностной экспрессии и кластеризации (Mohapatra et al., 2008). Несмотря на важнейшую роль цитоплазматической части в функционировании канала, механизм этих процессов остается неизвестным, в связи с недостатком данных о строении канала Kv2.1.

Недавно с помощью метода электронной микроскопии с негативным окрашиванием была получена структура человеческого полноразмерного канала Kv2.1 дикого типа (wt) с разрешением 25 A (Adair et al.,2008), однако точное расположение его цитоплазматических доменов до сих пор не выяснено. Существует предположение, сделанное на основе физиолого-биохимических экспериментов, что С-конец канала Kv2.1 состоит из двух доменов, таких как Kv2 и СТА (Ju et al., 2003), причем Kv2-домены полностью окружают центральный N-концевой Т1 домен со всех сторон, в то время как СТА домен располагается в нижней части канала и взаимодействует с Т1 доменом (Ju et al., 2003; Kobrinsky et al., 2006; Wray, 2009). Прямые структурные данные о месторасположении С-концевых цитоплазматических доменов канала Kv2.1 и их влияния на конформацию мембранной части можно получить с помощью ПЭММ путем сравнения трехмерной структуры целого канала Kv2.1 со структурами его мутантов, у которых удалены различные домены: KV2.1AC (отсутствует полностью С-конец) и Kv2.1 ACTA (отсутствует домен СТА).

Открытый недавно человеческий потенциал-зависимый канал Kvl0.2 (hEag2 (Ju and Wray., 2002), относится к семейству ether-a-go-go (Gutman et al., 2005). Он локализуется в основном в мозгу, но обнаруживается и в других тканях (Ludwig et al., 2003; Malin and Nerbonne, 2002; Saganich et al., 2001). Показано, что Kvl0.2 связан с

процессами возникновения и развития опухолей (Camacho, 2006). Сверхэкспрессия этого канала обнаружена в клетках рака почки (Wadhwa et al., 2009), в то время как нормальная ткань почек не имеет этих каналов. Присутствие KvlO.2 в опухоли делает их потенциальным диагностическим маркером, а также благодаря ограниченному распределению в нормальных тканях и усилению экспрессии в раковых клетках, они представляют собой огромный интерес как возможный инструмент для развития специфического лечения рака.

Большую роль в регулирование функционирования канала KvlO.2 играет его цитоплазматическая часть. Было показано, что она влияет на активационные свойства канала (Wray, 2009; Ju et al., 2006), a также вовлечена в белок-белковые взаимодействия с а-/В-тубулином и белком теплового шока Hsp70 (Wray, 2009). Известно, что массивные цитоплазматические концы этого канала могут содержать домены PAS на N-конце канала и домен cNBD — на С-конце (Stevens et al., 2009). На основе данных мутагенеза и исследований олигомерного состояния доменов была предложена гипотетическая модель строения канала KvlO.2 (Stevens et al., 2009). Согласно этой модели, С-концевые домены cNBD объединены в тетрамер и расположены в центральной части канала, в то время как N-концевые домены PAS на периферии. При этом домены cNBD и PAS представляют собой олигомерную структуру и тесно взаимодействуют. Несмотря на существующую модель, нет никаких прямых структурных данных о строении канала KvlO.2 и расположении его цитоплазматических доменов.

Таким образом, получение структурных данных методом ПЭММ о Kv каналах, до настоящего времени не подвергнутых кристаллизации, а также изучение конформационных перестроек и их роли в функционировании этих каналов является актуальной задачей биофизики и открывает широкие перспективы для теоретических исследований в области строения мембранных белков, белок-белковых комплексов, и как структурные предпосылки для моделирования (направленная доставка лекарств, дизайн новых лекарственных средств).

Целью данной диссертационной работы является исследование четвертичной структуры и конформационных изменений эукариотических калиевых потенциал-зависимых каналов Ку2.1 и Kv10.2.

Исходя из поставленной цели, были сформулированы следующие основные задачи:

1. Получить трехмерные структуры (3D) транкированных каналов крысы Kv2.1 с

помощью метода ПЭММ и определить локализацию их цитоплазматических доменов Kv2 и СТА;

2. Определить влияние цитоплазматических доменов канала Kv2.1 на конформацию его трансмембранного участка;

3. Получить 3D структуру полноразмерного человеческого канала Kv10.2 с помощью метода ПЭММ и определить локализацию его цитоплазматических доменов PAS и cNBD;

4. Определить особенности локализации в цитоплазматической мембране каналов Kv10.2 и Kv 2.1 и выявить роль С-концевых доменов в этом процессе.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Гризель, Анастасия Владимировна

выводы

1. Определена 3D структура С-концевых мутантов крысиного канала Kv2.1 -Kv2.1 ДСТА и КУ2.1ДС с разрешением в 23Â и 24,2Â соответственно. Локализованы цитоплазматические домены канала Kv2.1: С-концевые домены Kv2 и СТА окружают N-концевой Т1 домен, домены Kv2 расположены по бокам Т1, а СТА-домены занимают дистальную часть цитоплазматического домена.

2. Получены структурные доказательства того, что цитоплазматический С-конец принимает участие в изменении активационного состояния канала Kv2.1.

3. Определена 3D структура полноразмерного человеческого канала Kv10.2 с разрешением в 34,2 А и выявлена локализация его цитоплазматических доменов. Домены PAS и cNBD образуют структуру по типу «висящей гондолы». Домены cNBD находятся на периферии цитоплазматической части канала, ниже доменов PAS.

4. На живой клеточной культуре была показана кластерная организация каналов Kv2.1. Цитоплазматический С-конец канала Kv2.1 выполняет функции вспомогательной субъединицы и участвует в поверхностной экспрессии канала. Показана кластерная организация канала Kv10. Кластеры Kv10.2 колокализуются с актиновыми филаментами.

5. Выдвинута гипотеза, объясняющая конформационные изменения доменов потенциал-зависимого калиевого канала при переходе из закрытого состояния в открытое.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной работе методом просвечивающей электронной микроскопии макромолекул были впервые получены структуры двух мутантных каналов Kv2.1 (Kv2.1ACTA и Kv2.1AC) и полноразмерного канала Kvl0.2 с разрешением 22,1 к, 24,5 Â, 34 Â, соответственно. Метод ПЭММ в сочетании с методом докинга молекулярных моделей и кристаллических структур в полученные 3D реконструкции позволил охарактеризовать их структурные черты, в особенности цитоплазматической части, которая является основной отличительной чертой одного семейства Kv каналов от другого. При этом полученная структурная информация дополнила экспериментальные данные о регуляторных свойствах цитоплазматических доменов, полученных в данной работе и другими авторами.

Расположение цитоплазматических доменов каналов Kv2.1 и Kvl0.2 допускает их взаимодействие, предсказанное экспериментально: С-концевые домены канала Kv2.1 окружают центральный N-концевой Т1 домен и контактируют друг с другом. Домены PAS и cNBD канала Kvl0.2 объединены и располагаются на периферии цитоплазматической части.

Было впервые показано, что СТА домен, включающий 741-853 а.о. канала Kv2.1 участвует в процессе его кластеризации в плазмалемме клетки. Кроме того, полученные результаты указывают на то, что открытые ранее участки, ответственные за транспортировку и кластеризацию не являются ' единственными детерминантами этих процессов у каналов Kv2.1.

Данные о кластерной локализации канала Kvl0.2 были получены впервые, причем было показано, что в отличие от кластеров канала Kv2.1, кластеры Kvl0.2 колокализуются с актиновыми филаментами.

Полученные структурные данные доказали, что каналы Kv2.1, и Kvl0.2 могут регулировать свое состояние посредством цитоплазматических доменов. Результаты демонстрируют, что С-концевой цитоплазматический участок канала Kv2.1 может влиять на его активационное состояние: при удалении этого участка происходит видимая перегруппировка мембранных субдоменов, которая является следствием перехода канала из закрытого состояния в открытое. У канала Kvl0.2 регуляторный cNBD домен преимущественно находится в мономерном состоянии, но предположительно может тетрамеризоваться, в зависимости от наличия лиганда, регулирующего его активность.

Таким образом, были получены структурные и экспериментальные доказательства ключевой роли цитоплазматических доменов К\ каналов в регулировании их функционирования и генерации конформационных изменений, происходящих при открытии канала.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гризель, Анастасия Владимировна, 2012 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Карлова М.Г., Пищальникова А.В., Рамонова А.А., Мойсенович М. М., Соколова О. С., Шайтан К. В. Тест-система для изучения фолдинга калиевых потенциал-зависимых каналов, экспрессируемых in vitro. // Биофизика, 2011, т.56, вып.2, стр 272-2

2. Соколова О.С., Шайтан К.В., Гризель А.В., Попинако А.В., Карлова М.Г., Кирпичников М.П. 3D структура человеческого канала Kv10.2 по данным электронной микроскопии макромолекул. // Биофизика, 2012, №2, стр. 1-8.

3. Adair В., Nunn R., Lewis S., Dukes I., Philipson L., Yeager M. Single particle image reconstruction of the human, recombinant Kv2.1 channel // Biophys. J. 2008. 94(6). P. 21062114.

4. Adrian M., Dubochet J., Lepault J., McDowall A.W. Cryo-electron microscopy of viruses // Nature. 1984. Vol. 308(5954) P. 32-36.

5. Ahern C. A., Horn R. Stirring up controversy with a voltage sensor paddle // Trends. Neurosci. 2004. Vol. 27. P. 303-307.

6. Aizenman E„ Stout A.K., Hartnett K.A., Dineley K.E., McLaughlin В., Reynolds I.J. Induction of neuronal apoptosis by thiol oxidation: putative role of intracellular zinc release // J. Neurochem. 2000. Vol. 75. P. 1878 -1888.

7. Albrecht В., Lorra C., Stacker M., Pongs O. Cloning and characterization of a human delayed rectifier potassium channel gene // Receptors Channels. 1993. Vol. 1(2). P. 99-110.

8. Al-Owais M., Bracey K., Wray D. Role of intracellular domains in the function of the herg potassium channel // Eur. Biophys. J. 2009. Vol. 38(5). P.569-576.

9. Altieri S.L., Clayton G.M., Silverman W.R., Olivares A.O., De la Cruz E.M., Thomas L.R., Morais-Cabral J.H. Structural and energetic analysis of activation by a cyclic nucleotide binding domain // J. Mol. Biol. 2008. Vol. 381 P. 655-669.

10. Archer S.L., Wu X.C., Therbaud В., Nsair A., Bonnet S., Tyrrell В., McMurtry M.S., Hashimoto K., Harry G., Michelakis E.D. Preferential expression and function of voltage-gated, 02-sensitive K+ channels in resistance pulmonary arteries explains regional heterogeneity in hypoxic pulmonary vasoconstriction: ionic diversity in smooth muscle cells. // Circ. Res. 2004. Vol. 95, P. 308-318.

11. Asamoah O.K., Wuskell J.P., Loew L.M., Bezanilla F. A fluorometric approach to local electric field measurements in a voltage-gated ion channel // Neuron. 2003. Vol. 37(1) P. 85-97.

12. Bauer C.K., Schwarz J.R. Physiology of EAG KC channels // J. Membr. Biol. 2001. Vol. 182 P. 1-15.

13. Beekwilder J.P., O'Leary M.E., van den Broek L.P., van Kempen G.T., Ypey D.L., van den Berg R.J. Kvl.l channels of dorsal root ganglion neurons are inhibited by n-butyl-p-aminobenzoate, a promising anesthetic for the treatment of chronic pain // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. Vol. 304(2):531-538.

14. Bezanilla F. The voltage sensor in voltage-dependent ion channels // Physiol. Rev. 2000. Vol. 80(2) P. 555-592.

15. Bezanilla F. Voltage sensor movements // J. Gen. Physiol. 2002. Vol. 120 P. 465^173.

16. Biervert C., Schroeder B.C., Kubisch C., Berkovic C.F., Propping P., Jentsch T.J., Steinlein O.K. A potassium channel mutation in neonatal human epilepsy // Science. (Wash DC). 1998. Vol. 279. P. 403-406.

17. Bocksteins E., Raes A.L., Van de Vijver G., Bruyns T., Van Bogaert P.P., Snyders D.J. Kv2.1 and silent Kv subunits underlie the delayed rectifier K+ current in cultured small mouse DRG neurons // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2009. Vol. 296(6) P. 1271-1278.

18. Boekema E.J., Folea M., Kouril R. Single particle electron microscopy // Photosynth. Res. 2009. Vol. 102(2-3) P. 189-196.

19. Bossy-Wetzel E., Talantova M.V., Lee W.D., Scholzke M.N., Harrop A., Mathews E., Götz T., Han J., Ellisman M.H., Perkins G.A., Lipton S.A. Crosstalk between nitric oxide and zinc pathways to neuronal cell death involving mitochondrial dysfunction and p38-activated K channels. //Neuron. 2004. Vol. 41. P. 351-365.

20. Böttcher B., Kiselev N.A., Stel'Mashchuk V.Y., Perevozchikova N.A., Borisov A.V., Crowther R.A. Three-dimensional structure of infectious bursal disease virus determined by electron cryomicroscopy // J. Virol. 1997. Vol. 71(1). P. 325-330.

21. Bracey K., Ju M., Tian C., Stevens L., Wray D. Tubulin as a binding partner of the heag2 voltage-gated potassium channel // J. Membr. Biol. 2008. Vol. 222(3). P. 115-125.

22. Brelidze T.I., Carlson A.E., Zagotta W.N. Absence of direct cyclic nucleotide modulation of mEAGl and hERGl channels revealed with fluorescence and electrophysiological methods // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284(41). P. 27989-27997.

23. Brelidze T.I., Carlson A.E., Davies D.R., Stewart L.J., Zagotta W.N. Identifying regulators for EAG1 channels with a novel electrophysiology and tryptophan fluorescence based screen // PLoS. One. 2010 Vol. 5(9). P. 12523.

24. Brelidze T.I., Carlson A.E., Sankaran B., Zagotta W.N. Structure of the carboxy-terminal region of a KCNH channel //Nature. 2012. Vol. 481(7382). P. 530-533.

25. BrUggemann A., Pardo L.A., Stuhmer W., Pongs O. Ether-a-go-go encodes a voltage-gated channel permeable to K+ and Ca2+ and modulated by cAMP // Nature. 1993. Vol. 365(6445). P. 445-448.

26. Cabral J.H.M., Lee A., Cohen S.L., Chait B.T., Li M„ Mackinnon R. Crystal structure and functional analysis of the HERG potassium channel N terminus: a eukaryotic PAS domain // Cell. 1998. Vol. 95. P. 649-655.

27. Cai S.Q., Sesti F.J. A new mode of regulation of N-type inactivation in a Caenorhabditis elegans voltage-gated potassium channel // Biol. Chem. 2007. Vol. 282(25). P. 18597-185601.

28. Camacho J. Ether a go-go potassium channels and cancer // Cancer Lett. 2006. Vol. 33. P. 1-9.

29. Campomanes C.R., Carroll K.I., Manganas L.N., Hershberger M.E., Gong B., Antonucci D.E., Rhodes K.J., Trimmer J.S. Kv beta subunit oxidoreductase activity and Kvl potassium channel trafficking // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277(10). P. 8298-82305.

30. Capuano V., Ruchon Y., Antoine S„ Sant M.C., Renaud J.F. Ventricular hypertrophy induced by mineralocorticoid treatment or aortic stenosis differentially regulates the expression of cardiac K+ channels in the rat // Mol. Cell. Biochem. 2002. Vol. 237 P. 1-10.

31. Cerda O., Trimmer J.S. Activity-dependent phosphorylation of neuronal Kv2.1 potassium channels by CDK5 // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286(33). P. 28738-28748.

32. Cha A., Snyder G.E., Selvin P.R., Bezanilla F. Atomic scale movement of the voltage-sensing region in a potassium channel measured via spectroscopy // Nature. 1999. Vol. 402(6763). P. 809-813.

33. Chanda, B., Asamoah, O.K., Blunck, R., Roux, B., and Bezanilla, F. (2005). Gating charge displacement in voltage-gated ion channels involves limited transmembrane movement // Nature. Vol. 436, P. 852-856.

34. Chang, G„ Spencer R.H., Lee A.T., Barclay M.T., Rees, D.C. Structure of the MscL homolog from Mycobacterium tuberculosis: a gated mechanosensitive ion channel // Science .1998. Vol. 282. P. 2220-2226.

35. Chen J.Z., Grigorieff N. SIGNATURE: a single-particle selection system for molecular electron microscopy // J. Struct. Biol. 2007. Vol. 157(1). P. 168-173.

36. Chen S., Wang J., Siegelbaum S.A. Properties of hyperpolarization-activated pacemaker current defined by coassembly of HCN1 and HCN2 subunits and basal modulation by cyclic nucleotide // J. Gen. Physiol. 2001. Vol. 117(5). P. 491-504.

37. Chen X., Wang Q., Ni F., Ma J. Structure of the full-length Shaker potassium channel Kvl.2 by normal-mode-based X-ray crystallographic refinement // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107(25). P. 11352-11357.

38. Chiu P.L., Pagel M.D., Evans J., Chou H.T., Zeng X., Gipson B., Stahlberg H., Nimigean C.M. The structure of the prokaryotic cyclic nucleotide-modulated potassium channel MloKl at 16 A resolution // Structure. 2007. Vol. 15 P. 1053-1064.

39. Choe S., Kreusch A., Pfaffmger P.J. Towards the three-dimensional structure of voltage-gated potassium channels // Trends. Biochem. Sci. 1999. Vol. 24(9). P. 345-349.

40. Clayton G.M., Silverman W.R., Heginbotham L., Morais-Cabral J.H. Structural basis of ligand activation in a cyclic nucleotide regulated potassium channel // Cell. 2004. Vol. 119. P. 615-627.

41. Clayton G.M., Altieri S., Heginbotham L., Unger V.M., Morais-Cabral J.H. Structure of the transmembrane regions of a bacterial cyclic nucleotide-regulated hannel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105 P. 1511-1515.

42. Cukkemane A., Gruter B., Novak K., Gensch T„ Bonigk W., Gerharz T., Kaupp U.B., Seifert R. Subunits act independently in a cyclic nucleotide-activated K(+) channel // EMBO. 2007. Vol. 8. P. 749-755.

43. Cushman S.J., Nanao M.H., Jahng A.W., DeRubeis D., Choe S„ Pfaffmger P.J. Voltage dependent activation of potassium channels is coupled to T1 domain structure // Nat. Struct. Biol. 2000. Vol. 7(5). P. 403-407.

44. Dallas M.L., Boyle J.P., Milligan C.J., Sayer R., Kerrigan T.L., McKinstry C., Lu P., Mankouri J., Harris M., Scragg J.L., Pearson H.A., Peers C. Carbon monoxide protects against oxidant-induced apoptosis via inhibition of Kv2.1 // FASEB. J. 2011. Vol. 25(5). P. 1519-1510.

45. Deal K.K., Lovinger D.M., Tamkun M.M. The brain Kvl.l potassium channel: in vitro and in vivo studies on subunit assembly and posttranslational processing // J. Neurosci. 1994. Vol. 14(3 Pt 2). P. 1666-1676.

46. del Camino D., Kanevsky M., Yellen G. Status of the intracellular gate in the activated-not-open state of shaker K+ channels // J. Gen. Physiol. 2005. Vol. 126. 419-428.

47. Deutsch C., Chen L. Heterologous expression of specific K? channels in T lymphocytes: functional consequences for volume regulation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 10036-10040.

48. Downing K.H., Glaeser R.M. Restoration of weak phase-contrast images recorded with a high degree of defocus: the "twin image" problem associated with CTF correction // Ultramicroscopy. 2008. Vol. 108(9). P. 921-928.

49. Doyle D.A., Cabral M.J., Pfuetzner R.A., Kuo A., Gulbis J.M., Cohen S.L., Chait B.T., MacKinnon R. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity // Science. 1998. Vol. 280(5360). P. 69-77.

50. Drain P., Dubin A.E., Aldrich R.W. Regulation of Shaker K+ channel inactivation gating by the cAMP-dependent protein kinase//Neuron. 1994. Vol. 12(5). P. 1097-10109.

51. Droge W., Schipper H.M. Oxidative stress and aberrant signaling in aging and cognitive decline // Aging. Cell. 2007. Vol. 6. P. 361-370.

52. Du J., Tao-Cheng J.H., Zerfas P., McBain C.J. The K+ channel, Kv2.1, is apposed to astrocytic processes and is associated with inhibitory postsynaptic membranes in hippocampal and cortical principal neurons and inhibitory interneurons // Neuroscience. 1998 Vol. 84(1). P. 37-48.

53. Dumontet C., Jordan M.A. Microtubule-binding agents: a dynamic field of cancer therapeutics //Nat. Rev. Drug. Discov. 2010. Vol. 9(10). P. 790-803.

54. Durell S.R., Shrivastava I.H., Guy H.R. Models of the structure and voltage-gating mechanism of the shaker K+ channel // Biophys. J. 2004. Vol. 87. P. 2116-2130.

55. Engel J.E,. Wu C.F. Genetic dissection of functional contributions of specific potassium channel subunits in habituation of an escape circuit in Drosophila // J. Neurosci. 1998. Vol. 18(6). P. 2254-2267.

56. Ficker E., Dennis A.T., Wang L., Brown A.M. Role of the cytosolic chaperones Hsp70 and Hsp90 in maturation of the cardiac potassium channel HERG // Circ. Res. 2003. Vol. 92(12). P. 87-100.

57. Flynn G.E., Black K.D., Islas L.D., Sankaran B., Zagotta W.N. Structure and rearrangements in the carboxy-terminal region of SpIH channels // Structure. 2007. Vol.15. P. 671-682.

58. Frank J. Single-particle imaging of macromolecules by cryo-electron microscopy // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 2002. Vol. 31. P. 303-319.

59. Freeh G.C., VanDongen A.M., Schuster G., Brown A.M., Joho R.H. A novel potassium channel with delayed rectifier properties isolated from rat brain by expression cloning//Nature. 1989. Vol. 340(6235). P. 642-645.

60. Gamper N., Shapiro M.S. Calmodulin mediates Ca2+-dependent modulation of M-type K+ channels. Calmodulin mediates Ca2+-dependent modulation of M-type K+ channels //J. Gen. Physiol. 2003. Vol. 122(1). P. 17-31.

61. Gandhi C.S., Isacoff E.Y. Molecular models of voltage sensing // J. Gen. Physiol. 2002. Vol. 120(4). P. 455-463.

62. Gandhi C.S., Clark E., Loots E., Pralle A., Isacoff E.Y. The orientation and molecular movement of a k(+) channel voltagesensing domain // Neuron 2003. Vol. 40. P. 515-525.

63. Ganetzky B., Wu C.F. Neurogenetic analysis of potassium currents in Drosophila: synergistic effects on neuromuscular transmission in double mutants // J. Neurogenet. 1983. Vol. 1(1). P. 17-28.

64. Garcia-Ferreiro R.E., Kerschensteiner D., Major F., Monje F., Stuhmer W., Pardo L.A. Mechanism of block of hEagl K+ channels by imipramine and astemizole // J. Gen. Physiol. 2004. Vol. 124(4). P. 301-317.

65. Gauss R., Seifert R., Kaupp U.B. Molecular identification of a hyperpolarization-activated channel in sea urchin sperm //Nature. 1998. Vol. 393(6685). P. 583-587.

66. Gebauer M„ Isbrandt D., Sauter K., Callsen B., Nolting A., Pongs O., Bahring R. N-type inactivation features of Kv4.2 channel gating // Biophys. J. 2004. Vol.1 Pt 1. P. 210-223.

67. Goddard T.D., Huang C.C., Ferrin T.E. Visualizing density maps with UCSF Chimera //J. Struct. Biol. 2007. Vol. 157(1). P. 281-287.

68. Goldstein S.A., Miller C. A point mutation in a Shaker K+ channel changes its charybdotoxin binding site from low to high affinity // Biophys. J. 1992. Vol. 62(1). P. 5-7.

69. Goldstein S.A., Price L.A., Rosenthal D.N., Pausch M.H. ORK1, a potassium-selective leak channel with two pore domains cloned from Drosophila melanogaster by expression in Saccharomyces cerevisiae // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93. P. 13256-13261.

70. Griffith L.C., Wang J., Zhong Y„ Wu C.F., Greenspan R.J. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II and potassium channel subunit eag similarly affect plasticity in Drosophila // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91(21). P. 10044-10048.

71. Grigorieff N. FREALIGN: high-resolution refinement of single particle structures // J. Struct. Biol. 2007. Vol. 157(1). P. 117-125.

72. Gross A., MacKinnon R. Agitoxin footprinting the shaker potassium channel pore // Neuron. 1996. Vol. 16(2). P. 399-406.

73. Gu Y., Barry J., McDougel R., Terman D., Gu C. Alternative splicing regulates kv3.1 polarized targeting to adjust maximal spiking frequency // J. Biol. Chem. 2012. Vol. 287(3). P.1755-1769.

74. Gulledge Kampa B.M., Stuart G.J., Synaptic integration in dendritic trees // J. Neurobiol. 2005. Vol. 64. P. 75-90.

75. Gustina A.S., Trudeau M.C. hERG potassium channel gating is mediated by N- and C-terminal region interactions // J. Gen. Physiol. 2011. Vol. 137(3). P. 315-325.

76. Gutman G.A., Chandy K.G., Grissmer S., Lazdunski M., McKinnon D., Pardo L.A., Robertson G.A., Rudy B., Sanguinetti M.C., Stuhmer W., Wang X. International Union of Pharmacology. LIII. Nomenclature and molecular relationships of voltage-gated potassium channels // Pharmacol. Rev. 2005. Vol. 57(4). P. 473-508.

77. Guy H.R., Seetharamulu P. Molecular model of the action potential sodium channel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. Vol. 83(2). P. 508-512.

78. Han M., Zhang J.Z. Molecular dynamic simulation of the Kvl.2 voltage-gated potassium channel in open and closed state conformations // J. Phys. Chem. B. 2008. Vol. 112(51). P. 16966-16974.

79. Harauz G., Ottensmeyer F.P. Interpolation in computing forward projections in direct three-dimensional reconstruction // Phys. Med. Biol. 1983. Vol. 28(12). P. 1419-1427.

80. Heinemeyer J., Braun H.P., Boekema E.J., Kouril R. A structural model of the cytochrome C reductase/oxidase supercomplex from yeast mitochondria // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282(16). P. 12240-12248.

81. Henderson R., Baldwin J.M., Ceska T.A., Zemlin F., Beckmann E., Downing K.H. An atomic model for the structure of bacteriorhodopsin // Biochem. Soc. Trans. 1990. Vol. 18(5). P. 844.

82. Henquin J.C. Triggering and amplifying pathways of regulation of insulin secretion by glucose. // Diabetes. 2000. Vol. 49 P. 1751-1760.

83. Herrington J., Zhou Y.P., Bugianesi R.M., Dulski P.M., Feng Y., Warren V.A., Smith M.M., Kohler M.G., Garsky V.M., Sanchez M., Wagner M., Raphaelli K., Banerjee P., Ahaghotu C., Wunderler D., Priest B.T., Mehl J.T., Garcia M.L., McManus O.B., Kaczorowski G.J., Slaughter R.S. Blockers of the delayed-rectifier potassium current in pancreatic beta-cells enhance glucose-dependent insulin secretion // Diabetes. 2006. Vol. 55 P.1034-1042.

84. Hill A.S., Nishino A., Nakajo K., Zhang G., Fineman J.R., Selzer M.E., Okamura Y„ Cooper E.C. Ion channel clustering at the axon initial segment and node of ranvier evolved sequentially in early chordates // PLoS. Genet. 2008. Vol. 4 P. 1000317.

85. Hille B. Ionic channels: molecular pores of excitable membranes // Harvey. Lect. 1986-1987. Vol.82. P. 47-69.

86. Hodgkin A.L., Huxley A.F. Currents carried by sodium and potassium ions through the membrane of the giant axon of Loligo // J. Physiol. 1952. Vol. 116. P. 449-472.

87. Holmes T.C., Fadool D.A., Levitan I.B. Tyrosine phosphorylation of the Kvl.3 potassium channel // J. Neurosci. 1996. Vol. 16(5). P. 1581-1590.

88. Horn R., Ding S., Gruber H.J. Immobilizing the moving parts of voltage-gated ion channels // J. Gen. Physiol. 2000. Vol. 116. P. 461^176.

89. Hoshi T., Zagotta W.N., Aldrich R.W. Biophysical and molecular mechanisms of Shaker potassium channel inactivation // Science. 1990. Vol. 250(4980). P. 533-538.

90. Howard R.J., Clark K.A., Holton J.M., Minor D.L.(Jr). Structural insight into KCNQ (Kv7) channel assembly and channelopathy // Neuron. 2007. Vol. 53(5). P. 663-675.

91. Huang B., Qin D., El-Sherif N. Spatial alterations of Kv channels expression and K(+) currents in post-MI remodeled rat heart // Cardiovasc. Res. 2001. Vol. 52. P. 246-254.

92. Ikeda M., Tomita Y., Mouri A., Koga M., Okochi T., Yoshimura R., Yamanouchi Y., Kinoshita Y., Hashimoto R., Williams H.J., Takeda M., Nakamura J., Nabeshima T., Owen M.J., O'Donovan M.C., Honda H., Arinami T., Ozaki N., Iwata N. Identification of Novel Candidate Genes for Treatment Response to Risperidone and Susceptibility for Schizophrenia: Integrated Analysis Among Pharmacogenomics, Mouse Expression, and Genetic Case-Control Association Approaches // Biol. Psychiatry. 2010. Vol. 67(3). P. 263269.

93. Ikematsu N., Dallas M.L., Ross F.A., Lewis R.W., Rafferty J.N., David J.A., Suman R., Peers C., Hardie D.G., Evans A.M. Phosphorylation of the voltage-gated potassium channel Kv2.1 by AMP-activated protein kinase regulates membrane excitability // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108(44). P. 18132-18137.

94. Jacobson D.A., Kuznetsov A., Lopez J.P., Kash S., Ammala C.E., Philipson L.H. Kv2.1 ablation alters glucoseinduced islet electrical activity, enhancing insulin secretion // Cell. Metab. 2007. Vol. 6. P. 229-235.

95. Jan L.Y., Jan Y.N. How might the diversity of potassium channels be generated? // Trends. Neurosci. 1990. Vol. 13(10). P. 415-419.

96. Jiang Y„ Lee A., Chen J., Ruta V., Cadene M., Chait B.T., MacKinnon R. R X-ray structure of a voltage-dependent K+ channel // Nature. 2003a. Vol. 423(6935). P. 33-41.

97. Jiang Y., Ruta V., Chen J., Lee A., MacKinnon R. The principle of gating charge movement in a voltage-dependent K+ channel // Nature. 2003b. Vol. 423(6935). P. 42-48.

98. Ju M., Wray D. Molecular identification and characterization of human EAG2 potassium channel // FEBS. Lett. 2002. Vol. 524(1-3). P. 204-210.

99. Ju M., Stevens L., Leadbitter E., Wray D. The Roles of N- and C-terminal determinants in the activation of the Kv2.1 potassium channel // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278(15). P. 12769-12778.

100.Ju M., Wray D. Molecular regions responsible for differences in activation between heag channels. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. Vol. 342(4). P. 1088-10897.

101.Judge S.I., Bever C.T. Jr. Potassium channel blockers in multiple sclerosis: neuronal Kv channels and effects of symptomatic treatment. // Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 111(1). P. 224-259.

102.Kaab S., Dixon J., Due J., Ashen D., Nabauer M., Beuckelmann D.J., Steinbeck G., McKinnon D., Tomaselli G.F. Molecular basis of transient outward potassium current downregulation in human heart failure: a decrease in Kv4.3 mRNA correlates with a reduction in current density // Circulation. 1998. Vol. 98. P. 1383-1393.

103.Kakei. Receptor-operated regulation of ATP-sensitive K+ channels via membrane phospholipid metabolism. // Curr. Med. Chem. 2003. Vol. 10. P. 235-243.

104.Kawate T., Michel J.C., Birdsong W.T., Gouaux E. Crystal structure of the ATP-gated P2X(4) ion channel in the closed state. // Nature. 2009. Vol.460. P.592-598.

105.Khalili-Araghi F., Jogini V., Yarov-Yarovoy V., Tajkhorshid E., Roux B., Schulten K. Calculation of the gating charge for the Kvl.2 voltage-activated potassium channel // Biophys. J. 2010. Vol. 98(10). P. 2189-2198.

106. Kim L.A., Furst J., Gutierrez D., Butler M.H., Xu S. Three-Dimensional Structure of Ito: Kv4.2-KChIP2 Ion Channels by Electron Microscopy at 21A Resolution // Neuron. 2004. Vol.4. P. 513-519.

107.Kim S.J., Choi W.S., Han J.S., Warnock G„ Fedida D., Mcintosh C.H.S. A novel mechanism for the suppression of a voltage-gated potassium channel by glucose-dependent insulinotropic polypeptide: protein kinase A-dependent endocytosis// J. Biol. Chem. 2005. Vol.280. P. 28692-28700.

108.Kim S.J., Widenmaier S.B., Choi W.S., Nian C., Ao Z„ Warnock G., Mcintosh C.H.. Pancreatic p-cell prosurvival effects of the incretin hormones involve post-translational modification of Kv2.1 delayed rectifier channels // Cell. Death. Differ. 2012. Vol. 19(2). P. 333-344.

109.Kim E., Niethammer M., Rothschild A., Jan Y.N., Sheng M. Clustering of shaker-type K+ channels by interaction with a family of membrane-associated guanylate kinases // Nature. 1995. Vol.378 P. 85-88.

1 lO.Kobertz W.R., Miller C. K+ channels lacking the 'tetramerization' domain: implications for pore structure // Nat. Struct. Biol. 1999. Vol. 6(12). P. 1122-1125.

111 .Kobertz W.R., Williams C., Miller C. Hanging gondola structure of the T1 domain in a voltage-gated K(+) channel //Biochemistry. 2000. Vol. 39(34). P. 10347-10352.

112.Kobrinsky E., Stevens L., Kazmi Y., Wray D., Soldatov N.M. Molecular rearrangements of the Kv2.1 potassium channel termini associated with voltage gating // J. Biol. Chem. 2006.Vol. 281(28). P. 19233-19240.

113.Kuhlbrandt W, Wang DN, Fujiyoshi Y. Atomic model of plant light-harvesting complex by electron crystallography. //Nature. 1994. Vol. 367(6464). P. 614-621.

114.Kuo A., Gulbis J.M., Antcliff J.F., Rahman T., Lowe E.D., Zimmer J., Cuthbertson J., Ashcroft F.M., Ezaki T., Doyle D.A. Crystal structure of the potassium channel KirBacl.l in the closed state // Science. 2003. Vol. 300. P. 1922-1926.

115 .Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 //Nature. 1970. Vol. 15.227(5259). P. 680-685.

116.Lee S.Y., Lee A., Chen J., MacKinnon R. Structure of the KvAP voltage-dependent K+ channel and its dependence on the lipid membrane // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005. Vol. 102(43). P. 15441-15446.

117.Leicher T., Bahring R., Isbrandt D., Pongs O. Coexpression of the KCNA3B gene product with Kvl.5 leads to a novel A-type potassium channel // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273 P. 35095-35101.

118.Li Y., Um S.Y., McDonald T.V. Voltage-gated potassium channels: regulation by accessory subunits //Neuroscientist. 2006. Vol. 12(3). P. 199-210.

119.Lim S.T., Antonucci D.E., Scannevin R.H., Trimmer J.S. A novel targeting signal for proximal clustering of the Kv2.1 K+ channel in hippocampal neurons // Neuron. 2000. Vol. 25(2). P. 385-397.

120.Li-Smerin Y., Hackos D.H., Swartz K.J. A localized interaction surface for voltage-sensing domains on the pore domain of a K+ channel // Neuron. 2000. Vol. 25(2). P. 411 -423.

121.Liu T.I., Lebaric Z.N., Rosenthal J.J., Gilly W.F. Neural substitutions at highly conserved T1-domain residues perturb processing and functional expression of squid Kvl channels // J. Neurophysiol. 2001. Vol. 85. P. 61-71.

122.Lolicato M., Nardini M., Gazzarrini S., Moller S., Bertinetti D., Herberg F.W., Bolognesi M., Martin H., Fasolini M., Bertrand J.A., Arrigoni C„ Thiel G., Moroni A. Tetramerization dynamics of C-terminal domain underlies isoform-specific cAMP gating in

hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286(52). P. 44811-44820.

123.Long S.B., Campbell E.B., Mackinnon R. Crystal structure of a mammalian voltage-dependent Shaker family K+ channel. // Science. 2005a. Vol. 309(5736). P. 897-903.

124.Long S.B., Campbell E.B., Mackinnon R. Voltage sensor of Kvl.2: structural basis of electromechanical coupling // Science. 2005b. Vol. 309(5736). P. 903-908.

125.Long S.B., Tao X., Campbell E.B., MacKinnon R. Atomic structure of a voltage-dependent K+ channel in a lipid membrane-like environment // Nature. 2007. Vol. 450(7168). P. 376-382.

126.Lu J., Robinson J.M., Edwards D., Deutsch C. Tl-Tl interactions occur in ER membranes while nascent Kv peptides are still attached to ribosomes // Biochemistry. 2001. Vol. 40. P. 10934-10946.

127.Ludwig J., Owen D., Pongs O. Carboxy-terminal domain mediates assembly of the voltage-gated rat ether-a-go-go potassium channel // EMBO J. 1997. Vol. 16. P. 6337-6345.

128.Ludwig J., Weseloh R., Karschin C., Liu Q., Netzer R. Engeland B., Stansfeld C., Pongs O. Cloning and functional expression of rat eag2, a new member of the ether-a-go-go family of potassium channels and comparison of its distribution with that of eagl // Mol. Cell. Neurosci. 2000. Vol. 16(1). P. 59-70.

129.Ludwig V., Martin W.H., Delbeke D. Calcium channel blockers: a potential cause of false-positive captopril renography // Clin. Nucl. Med. 2003. Vol.28. P.108-112.

130.Lvov A., Greitzer D., Berlin S., Chikvashvili D., Tsuk S., Lotan I., Michaelevski I. Rearrangements in the relative orientation of cytoplasmic domains induced by a membrane-anchored protein mediate modulations in Kv channel gating // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284(41). P. 28276-28291.

131. MacDonald P.E., Ha X.F., Wang J., Smukler S.R., Sun AM., Gaisano H.Y., Salapatek A.M., Backx P.H., Wheeler M.B. Members of the Kvl and Kv2 voltage-dependent K(+) channel families regulate insulin secretion // Mol. Endocrinol. 2001. Vol. 15(8). P. 14231435.

132.MacDonald P.E., Wang G„ Tsuk S„ Dodo C., Kang Y., Tang L., Wheeler M.B., Cattral M.S., Lakey J.R., Salapatek A.M., Lotan I., Gaisano H.Y. Synaptosome-associated protein of 25 kilodaltons modulates Kv2.1 voltage-dependent K(+) channels in neuroendocrine islet beta-cells through an interaction with the channel N terminus // Mol. Endocrinol. 2002. Vol. 16(11). P. 2452-2461.

133.MacDonald P.E., Wheeler M.B. Voltage-dependent K+ channels in pancreatic beta cells: role, regulation and potential as therapeutic targets // Diabetologia. 2003. Vol. 46. P. 1046-1062.

134.Malin S.A., Nerbonne J.M. Delayed rectifier K+ currents, IK, are encoded by Kv2 alpha-subunits and regulate tonic firing in mammalian sympathetic neurons // J. Neurosci. 2002. Vol.22. P.10094-10105.

135.Martin S., Lino-de-Oliveira C., Joca S.R., Weffort de Oliveira R., Echeverry M.B., Da Silva C.A., Pardo L., Stiihmer W., Bel E.D. Eag 1, Eag 2 and Kcnn3 gene brain expression of isolated reared rats // Genes. Brain. Behav. 2010. Vol. 9(8). P. 918-924.

136.Meyer R., Schonherr R., Gavrilova-Ruch O., Wohlrab W., Heinemann S.H. Identification of ether a go-go and calcium-activated potassium channels in human melanoma cells //J. Membr. Biol. 1999. Vol. 171. P. 107-115.

137.Minor D.L. Potassium channels: life in the post-structural world // Curr. Opin. Struct. Biol. 2001. Vol. 11. P. 408-414.

138.Misonou H., Mohapatra D.P., Park E.W., Leung V., Zhen D., Misonou K., Anderson A.E., Trimmer J.S. Regulation of ion channel localization and phosphorylation by neuronal activity //Nat. Neurosci. 2004a. Vol. 7(7). P. 711-718.

139.Misonou H., Trimmer J.S., Determinants of voltage-gated potassium channel surface expression and localization in Mammalian neurons // Cri.t Rev. Biochem. Mol. Biol. 2004b Vol. 39(3). P. 125-145.

140.Misonou H., Mohapatra D.P., Menegola M., Trimmer J.S. Calcium- and metabolic state-dependent modulation of the voltage-dependent Kv2.1 channel regulates neuronal excitability in response to ischemia // J. Neurosci. 2005a. Vol. 25(48) P. 11184-11193.

141.Misonou H., Mohapatra D.P., Trimmer J.S. Kv2.1: a voltage-gated k+ channel critical to dynamic control of neuronal excitability // Neurotoxicology. 2005b. Vol. 26(5). P. 743-752.

142.Mitra K., Frank J. Ribosome dynamics: insights from atomic structure modeling into cryo-electron microscopy maps // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 2006. Vol. 35. P. 299317.

143. Miyazawa, A., Fujiyoshi, Y., Stowell, M., and Unwin, N. Nicotinic acetylcholine receptor at 4.6 A resolution: transverse tunnels in the channel wall // J. Mol. Biol. 1999. 288, P. 765-786.

144.Mohapatra D.P., Trimmer J.S. The Kv2.1 C terminus can autonomously transfer Kv2.1-like phosphorylation-dependent localization, voltage-dependent gating, and muscarinic modulation to diverse Kv channels // J. Neurosci. 2006. Vol. 26(2). P. 685-695.

145.Mohapatra D.P., Siino D.F., Trimmer J.S. Interdomain cytoplasmic interactions govern the intracellular trafficking, gating, and modulation of the Kv2.1 channel // J. Neurosci. 2008. Vol. 28(19). P. 4982-4994.

146.Murakoshi H., Shi G., Scannevin R.H., Trimmer J.S. Phosphorylation of the Kv2.1 K+ channel alters voltage-dependent activation // Mol. Pharmacol. 1997. Vol. 52(5). P. 821-828.

147.Neale E.J., Elliott D.J., Hunter M., Sivaprasadarao A. Evidence for intersubunit interactions between S4 and S5 transmembrane segments of the Shaker potassium channel // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278(31). P. 29079-29085.

148.Niizuma K., Endo H., Chan P. H. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction as determinants of ischemic neuronal death and survival // J. Neurochem. 2009. Vol. 109. P. 133-138.

149.Nishiyama A., Kambe F., Kamiya K., Seo H., Toyama J. Effects of thyroid status on expression of voltage-gated potassium channels in rat left ventricle // Cardiovasc. Res. 1998. Vol. 40. P. 343-351.

150.Noda M., Ikeda T., Suzuki H., Takeshima H., Takahashi T., Kuno M., Numa S. Expression of functional sodium channels from cloned cDNA // Nature. 1986. Vol. 322. P. 826-828.

151.0cchiodoro T., Bernheim L., Liu J.-H., Bijlenga P., Sinnreich M., Bader C.R., Fischer-Lougheed. Cloning of a human ether-a-go-go potassium channel expressed in myoblasts at the onset of fusion // J. FEBS Lett. 1998. Vol. 434. P. 177-182.

152.0'Connell K.M., Rolig A.S., Whitesell J.D., Tamkun M.M. Kv2.1 potassium channels are retained within dynamic cell surface microdomains that are defined by a perimeter fence // J. Neurosci. 2006. Vol. 26(38). P. 9609-9018.

153.01iveira R.M., Martin S., de Oliveira C.L., Milani H., Schiavon A.P., Joca S., Pardo L.A., Stuhmer W., Del Bel E.A. Eagl, Eag2, and SK3 potassium channel expression in the rat hippocampus after global transient brain ischemia // J. Neurosci. Res. 2012. Vol. 90(3). P. 632-640. Oprian D.D., Molday R.S., Kaufman R.J., Khorana H.G. Expression of a synthetic bovine rhodopsin gene in monkey kidney cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987.V. 84(24). P. 8874-8878.

154.0rlova E.V., Dube P., Harris J.R., Beckman E„ Zemlin F., Markl J., van Heel M. Structure of keyhole limpet hemocyanin type 1 (KLH1) at 15 A resolution by electroncryomicroscopy and angular reconstitution. // J. Mol. Biol. 1997. Vol. 271(3).P. 417437.

155,Orlova E.V., Papakosta M., Booy F.P., Van Heel M., Dolly J.O. Voltage-gated K+ channel from mammalian brain: 3D structure at 18A of the complete (alpha)4(beta)4 complex //J. Mol. Biol. 2003. Vol. 326(4). P. 1005-1012.

156.0ttschytsch N.. Raes A., Van Hoorick D„ Snyders D.J. Obligatory heterotetramerization of three previously uncharacterized Kv channel alpha-subunits identified in the human genome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99(12). P. 79867991.

157.0uadid-Ahidouch H., Le-Bourhis X., Roudbaraki M., Toillon R.A., Delcourt P., Prevarskaya N. Changes in the K+ current-density of MCF-7 cells during progression through the cell cycle: possible involvement of a h-ether.a-gogo K+ channel // Recept. Channels. 2001. Vol. 1. P. 61-71.

158.Pal S., Hartnett K.A., Nerbonne J.M., Levitan E.S., Aizenman E. Mediation of neuronal apoptosis by Kv 2.1-encoded potassium channels // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. P. 4798-4802.

159.Pal S.K., Takimoto K., Aizenman E., Levitan E.S. Apoptotic surface delivery of K channels // Cell. Death. Differ. 2006. Vol. 13. P. 661- 667.

160.Papazian D.M., Schwarz T.L., Tempel B.L., Jan Y.N., Jan L.Y. Cloning of genomic and complementary DNA from Shaker, a putative potassium channel gene from Drosophila // Science. 1987. Vol. 237. P. 749-753.

161.Papazian D.M., Shao X.M., Seoh S.A., Mock A.F., Huang Y., Wainstock D.H. Electrostatic interactions of S4 voltage sensor in Shaker K+ channel // Neuron. 1995. Vol. 14(6). P. 1293-1301.

162.Pardo L.A., Del Camino D., Sanchez A., Alves F., Bruggemann A., Beckh S., Stuhmer W. Oncogenic potential of EAG KC channels. // Eur. Mol. Biol. Org. J. 1999. Vol. 18. P. 5540-5547.

163 .Pardo L.A., Voltage-gated potassium channels in cell proliferation, // Physiol. 2004. Vol. 19 P. 285-292.

164.Park C.S., Hausdorff S.F., Miller C. Design, synthesis, and functional expression of a gene for charybdotoxin, a peptide blocker of K+ channels // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. Vol. 88(6). P. 2046-2050.

165 .Park K.S., Mohapatra D.P., Misonou H., Trimmer J.S. Graded regulation of the Kv2.1 potassium channel by variable phosphorylation // Science. 2006. Vol. 313(5789). P. 976-979.

166.Pathak M., Kurtz L., Tombola F., Isacoff E. The cooperative voltage sensor motion that gates a potassium channeln// J. Gen. Physiol. 2005. Vol. 125. P. 57-69.

167.Pathak M.M., Yarov-Yarovoy V., Agarwal G., Roux B., Barth P., Kohout S., Tombola F., Isacoff E.Y. Closing In on the Resting State of the Shaker K + Channel // Neuron. 2007. Vol. 56(1). P. 124-140.

168.Pellequer R. Brudler E.D. Getzhoff, Biological sensors. More than one way to sense oxygen // Curr. Biol. 1999. Vol. 9. P. 416-418.

169.Pischalnikova A.V., Sokolova O.S. The domain and conformational organization in potassium voltage-gated ion channels. // J. Neuroimmune. Pharmacol. 2009. Vol.4. P.71-82.

170.Posson D.J., Ge,P., Miller C., Bezanilla F., Selvin P.R. Small vertical movement of a K+ channel voltage sensor measured with luminescence energy transfer // Nature. 2005. Vol. 436 P. 848-851.

171.Rathinam R., Berrier A., Alahari S.K. Role of Rho GTPases and their regulators in cancer progression//Front. Biosci. 2011. Vol. 17. P. 2561-2571.

172.Rettig J., Heinemann S.H., Wunder F., Lorra C., Parcej D.N, Dolly J.O., Pongs O. Inactivation properties of voltage-gated K+ channels altered by presence of beta-subunit // Nature. 1994. Vol. 369(6478). P. 289-294.

173.Reynolds A., Laurie C., Mosley R.L, Gendelman H.E. Oxidative stress and the pathogenesis of neurodegenerative disorders // Int. Rev. Neurobiol. 2007. Vol. 82. P. 297325.

174.Robbins J., Marsh S.J., Brown D.A. Probing the regulation of M (Kv7) potassium channels in intact neurons with membrane-targeted peptides // J. Neurosci. 2006. Vol. 26(30). P. 7950-7961.

175.Rovini A., Savry A., Braguer D., Carré M. Microtubule-targeted agents: when mitochondria become essential to chemotherapy // Biochim. Biophys. Acta. 2011. Vol. 1807(6). P. 679-688.

176. Russell S.N., Overturf K.E., Horowitz B. Heterotetramer formation and charybdotoxin sensitivity of two K+ channels cloned from smooth muscle // Am. J. Physiol. 1994. Vol. 267(6 Pt 1). P. 1729-1733.

177.Ruta V., Chen J., MacKinnon R. Calibrated measurement of gating-charge arginine displacement in the KvAP voltage-dependent K+ channel // Cell. 2005. Vol. 123. P. 463-475.

178.Saganich M.J., Machado E., Rudy B. Differential expression of genes encoding subthreshold-operating voltage-gated K+ channels in brain // J. Neurosci. 2001 Vol.21. P. 4609-4624.

179.Salinas M., de Weille J., Guillemare E., Lazdunski M., Hugnot J.P. Modes of regulation of shab K+ channel activity by the Kv8.1 subunit // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272(13). P. 8774-8780.

180. Sambrook J., Russell D.V. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd ed.). // Cold Spring Harbor Laboratory Press. 2001. ISBN 978-087969577-4.

181. Santoro B., Liu D.T., Yao H„ Bartsch D„ Kandel E.R., Siegelbaum S.A., Tibbs G.R. Identification of a gene encoding a hyperpolarization-activated pacemaker channel of brain // Cell. 1998. Vol 93(5). P. 717-729.

182.Schmidt D., Jiang Q.X., MacKinnon R. Phospholipids and the origin of cationic gating charges in voltage sensors // Nature. 2006. Vol. 444. P. 775-779.

183.Schmitt N., Schwarz M., Peretz A., Abitbol I., Attali B., Pongs O. A recessive C-terminal Jervell and Lange-Nielsen mutation of the KCNQ1 channel impairs subunit assembly // EMBO J. 2000. Vol. 19(3). P. 332-340.

184.Scholle A., Zimmer T., Koopman R., Engeland B., Pongs O., Benndorf K. EVects of Kvl.2 intracellular regions on activation of Kv2.1 channels // Biophys. J. 2004. Vol. 87. P. 873-882.

185.Schrader L.A., Anderson A.E., Varga A.W., Levy M„ Sweatt J.D. The other half of Hebb: K+ channels and the regulation of neuronal excitability in the hippocampus // Mol. Neurobiol. 2002. Vol. 25. P. 51-66.

186.Schrader L.A., Birnbaum S.G., Nadin B.M., Ren Y., Bui D., Anderson A.E., Sweatt J.D. ERK/MAPK regulates the Kv4.2 potassium channel by direct phosphorylation of the pore-forming subunit // Am J. Physiol. Cell. Physiol. 2006. Vol. 290(3). P. 852-861.

187.Schultz J.H., Volk T., Ehmke H. Heterogeneity of Kv2.1 mRNA expression and delayed rectifier current in single isolated myocytes from rat left ventricle // Circ. Res. 2001. Vol. 88(5). P. 483-490.

188.Schunke S., Stoldt M., Novak K., Kaupp U.B., Willbold D. Solution structure of the Mesorhizobium loti K1 channel cyclic nucleotide-binding domain in complex with cAMP // EMBO. Rep. 2009. Vol. 10. P. 729-735.

189.Shamgar L., Ma L., Schmitt N., Haitin Y., Peretz A., Wiener R., Hirsch J., Pongs O., Attali B. Calmodulin is essential for cardiac IKS channel gating and assembly: impaired function in long-QT mutations // Circ. Res. 2006. Vol. 98(8). P. 1055-1063.

190.Sharma N., D'Arcangelo G., Kleinlaus A., Halegoua S., Trimmer J.S. Nerve growth factor regulates the abundance and distribution of K+ channels in PC12 cells // J. Cell. Biol. 1993. Vol. 123(6 Pt 2). P. 1835-1843.

191.Shi G., Kleinklaus A.K., Marrion N.V., Trimmer J.S. Properties of Kv2.1 K+ channels expressed in transfected mammalian cells // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269(37). P. 2320423211.

192.Shi G., Nakahira K., Hammond S., Rhodes K.J., Schechter L.E., Trimmer J.S. Beta subunits promote K+ channel surface expression through effects early in biosynthesis // Neuron. 1996. Vol. 16(4).P. 843-852.

193.Shi G., Trimmer J.S. Differential asparagine-linked glycosylation of voltage-gated K+ channels in mammalian brain and in transfected cells // J. Membr. Biol. 1999. Vol. 168(3). P. 265-273.

194. Singer-Lahat D., Sheinin A., Chikvashvili D., Tsuk S., Greitzer D., Friedrich R., Feinshreiber L., Ashery U. Benveniste M., Levitan E.S., Lotan I. K+ channel facilitation of exocytosis by dynamic interaction with syntaxin // J. Neurosci. 2007. Vol. 27(7). P. 16511658.

195.Singer-Lahat D., Chikvashvili D., Lotan I. Direct interaction of endogenous Kv channels with syntaxin enhances exocytosis by neuroendocrine cells // PLoS. One. 2008. Vol. 3(1). P. 1381.

196.Sokolova O., Kolmakova-Partensky L., Grigorieff N. Three-dimensional structure of a voltage-gated potassium channel at 2.5 nm resolution // Structure. 2001. Vol. 9(3). P. 215220.

197.Sokolova O., Accardi A., Gutierrez D., Lau A., Rigney M., Grigorieff N. Conformational changes in the C terminus of Shaker K+ channel bound to the rat Kvbeta2-subunit // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100(22). P. 12607-12612.

198.Sokolova O. Structure of cation channels, revealed by single particle electron microscopy // FEBS Lett. 2004. Vol. 564(3). P. 251-256.

199.Stahlberg H., Walz T. Molecular electron microscopy: state of the art and current challenges // ACS. Chem. Biol. 2008. Vol. 3(5). P. 268-281.

200.Stevens L., Ju M., Wray D. Roles of surface residues of intracellular domains of heag potassium channels // Eur. Biophys. J. 2009. Vol. 38(4). P. 523-532.

201.Strang C., Cushman S.J., DeRubeis D„ Peterson D., PfaYnger P.J. A central role for the T1 domain in voltage-gated potassium channel formation and function // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 28493-28502.

202.Su H., Yu N., Lenka J., Hescheler S. Ullrich, The expression and regulation of depolarization-activated K+ channels in the insulin-secreting cell line INS-1 // Pflugers. Arch. 2001. Vol. 442 P. 49-56.

203.Surmeier D.J., Foehring R. A mechanism for homeostatic plasticity // Nat. Neurosci. 2004. Vol. 7(7). P. 691-692.

204.Swick A.G., Janicor M., Cheneval-Kastelic T., McLenithan J.C., Lane M. D. Promoter-cDNA-directed heterologous protein expression in Xenopus laevis oocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. Vol. 89. P. 1812-1816.

205.Tamkun M.M., O'connell K.M., Rolig A.S. A cytoskeletal-based perimeter fence selectively corrals a sub-population of cell surface Kv2.1 channels // J. Cell. Sci. 2007. Vol. 120(Pt 14). P. 2413-2423.

206.Tao X., Avalos J.L., Chen J., MacKinnon R. Crystal structure of the eukaryotic strong inward-rectifier K+ channel Kir2.2 at 3.1 A resolution // Science. 2009 Vol.326. P. 1668-1674.

207.Terlau H., Heinemann S.H., Stuhmer W., Pongs O., Ludwig J. Amino terminal-dependent gating of the potassium channel rat eag is compensated by a mutation in the S4 segment//J. Physiol. 1997. Vol. 502. P. 537-543.

208.Thomas D., Wimmer A.B., Wu K., Hammerling B.C., Ficker E.K., Kuryshev Y.A., Kiehn J., Katus H.A., Schoels W., Karle C.A. Inhibition of humean ether a' go-go potassium channels by a 1-adrenoceptor antagonists prazosin, doxazosin, and terazosin // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2004. Vol. 369. P. 462-472.

209.Tian C., Vanoye C.G., Kang C., Welch R.C., Kim H.J., George A.L. Jr., Sanders C.R. Preparation, functional characterization, and NMR studies of human KCNE1, a voltage-gated potassium channel accessory subunit associated with deafness and long QT syndrome // Biochemistry. 2007. Vol. 46(41). P. 11459-11472.

210.Tiran Z., Peretz A., Attali B., Elson A. Phosphorylation-dependent regulation of Kv2.1 Channel activity at tyrosine 124 by Src and by protein-tyrosine phosphatase epsilon // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278(19). P. 17509-17514.

21 l.Tiwari-Woodruff S.K., Lin M.A., Schulteis C.T., Papazian D.M. Voltage-dependent structural interactions in the Shaker K(+) channel // J. Gen. Physiol. 2000. Vol. 115(2). P. 123-138.

212.Tombola F., Pathak M.M., Isacoff E.Y. How far will you go to sense voltage? // Neuron. 2005. Vol. 48. P. 719-725.

213.Tombola F., Pathak M.M., Gorostiza P., Isacoff E.Y. The twisted ion-permeation pathway of a resting voltage-sensing domain // Nature. 2007. Vol. 445. P. 546-549.

214.Trimmer JS. Immunological identification and characterization of a delayed rectifier K+ channel polypeptide in rat brain. // Proc Natl Acad Sci USA. 1991 88(23):10764-10768.

215.Tsuk S., Michaelevski I., Bentley G.N., Joho R.H., Chikvashvili D., Lotan I. Kv2.1 channel activation and inaetivation is influenced by physical interactions of both syntaxin 1A and the syntaxin 1 A/soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor-25 (t-SNARE) complex with the C terminus of the channel // Mo.l Pharmacol. 2005. Vol. 67(2). P. 480-488.

216.Ujwal R., Cascio D., Colletier J.P., Faham S., Zhang J., Toro L., Ping P., Abramson J. The crystal structure of mouse VDAC1 at 2.3 A resolution reveals mechanistic insights into metabolite gating. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V.105. P. 17742-17747.

217.Van Dongen A.M., Freeh G.C., Drewe J.A., Joho R.H., Brown A.M. Alteration and restoration of K+ channel function by deletions at the N- and C-termini // Neuron. 1990. Vol. 5(4). P. 433-443.

218.van Heel M., Frank J. Use of multivariate statistics in analyzing the images of biological macromolecules //Ultramicroscopy 1981. Vol. 6. P. 187-194.

219.van Heel M. and Stoffer-Meilicke M. Characteristic views of the E. coli and B. stearothermophilus 30S ribosomal subunits in the electron microscope // EMBO J. 1985. Vol. 4. P. 2389-2395.

220.van Heel M. Angular reconstitution: a posteriori assignment of projection directions for 3D reconstruction//Ultramicroscopy. 1987. Vol. 21(2).P. 111-123.

221 .van Heel M., Harauz G. Biological macromolecules explored by pattern recognition // Scanning Microsc Suppl. 1988. Vol. 2. P. 295-301.

222.van Heel M., Harauz G., Orlova E.V., Schmidt R., Schatz M. A new generation of the IMAGIC image processing system // J. Struct. Biol. 1996. Vol. 116(1).P. 17-24.

223.van Heel M., Gowen B., Matadeen R., Orlova E.V., Finn R., Pape T., Cohen D., Stark H., Schmidt R., Schatz M., Patwardhan A. Single-particle electron cryo-microscopy: towards atomic resolution // Q. Rev. Biophys. 2000. Vol. 33(4). P. 307-369.

224.Van Wagoner D.R., Pond A.L., McCarthy P.M., Trimmer J.S., Nerbonne J.M. Outward K+ current densities and Kvl.5 expression are reduced in chronic human atrial fibrillation // Circ. Res. 1997. Vol. 80. P. 772-781.

225.Vandenberg J.I., Walker B.D., Campbell T.J. HERG K+ channels: friend and foe // TIPS. 2001. Vol. 22. P. 240-246.

226.Viloria C.G., Barros F., Giraldez T., Gomez-Varela D., de la Pena P. Differential effects of amino-terminal distal and proximal domains in the regulation of human erg K(+) channel gating // Biophys. J. 2000. Vol. 79. P. 231-246.

227.Wadhwa S., Wadhwa P., Dinda A.K., Gupta N.P. Differential expression of potassium ion channels in human renal cell carcinoma // Int. Urol. Nephrol. 2009. Vol. 41(2). P. 251257.

228.Wang J., Trudeau M.C., Zappia A.M., Robertson G.A. Regulation of deactivation by an amino terminal domain in human ether-a-go-go-related gene potassium channels // J. Gen. Physiol. 1998. Vol. 112. P. 637-647.

229.Wang Q., Curran M.E., Splawski I., Burn T.C., Millholland J.M., Van Raay T.J., Shen J., Timothy K.W., Vincent G.M., de Jager T., et al. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias //Nat. Genet. 1996. Vol. 12. P. 17-23.

230.Wang Z., Wilson G.F., Griffith L.C. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II phosphorylates and regulates the Drosophila eag potassium channel // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277(27). P. 24022-24029.

231.Wareing M., Bai X., Seghier F., Turner C.M., Greenwood S.L., Baker P.N., Taggart M.J., Fyfe G.K. Expression and function of potassium channels in the human placental vasculature // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006. Vol. 291. P. 437-446.

232.Warmke J.W., Ganetzky B. A family of potassium channel genes related to eag in Drosophila and mammals // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91(8). P. 3438-3442.

233.Watanabe H., Nagata E., Kosakai A., Nakamura M., Yokoyama M., Tanaka K., Sasai H. Disruption of the epilepsy KCNQ2 gene results in neural hyperexcitability // J. Neurochem. 2000. Vol. 75. P. 28-33.

234.Wen H., Levitan I.B. Calmodulin is an auxiliary subunit of KCNQ2/3 potassium channels //J. Neurosci. 2002. Vol. 22(18). P. 7991-8001.

235.Wible B.A., Yang Q., Kuryshev Y.A., Accili E.A., Brown A.M. Cloning and expression of a novel K+ channel regulatory protein, KChAP // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273(19). P. 11745-11751.

236.Wiener R., Haitin Y., Shamgar L., Fernandez-Alonso M.C., Martos A., ChomskyHecht, Rivas G„ Attali B., Hirsch J.A. The KCNQ1 (Kv7.1) COOH Terminus, a Multitiered Scaffold for Subunit Assembly and Protein Interaction // J. Biol. Chem. 2008. Vol. 283(9). P. 5815-5830.

237.Wray D. The roles of intracellular regions in the activation of voltage-dependent potassium channels // Eur. J. Biophys. 2004. Vol. 33. P. 194-200.

238.Wray D. Intracellular regions of potassium channels: Kv2.1 and heag // Eur. Biophys. J. 2009. Vol. 38(3). P. 285-292.

239.Wu C.F., Ganetzky B., Haugland F.N., Liu A.X. Potassium currents in Drosophila: different components affected by mutations of two genes // Science. 1983. Vol. 220(4601). P. 1076-1078.

240.Xu C., Lu Y., Tang G., Wang R. Expression of voltage-dependent K(+) channel genes in mesenteric artery smooth muscle cells // Am. J. Physiol. 1999. Vol. 277(5 Pt 1). P. 10551063.

241.Xu M., Cao R., Xiao R., Zhu M.X., Gu C. The axon-dendrite targeting of Kv3 (Shaw) channels is determined by a targeting motif that associates with the T1 domain and ankyrin G // J. Neurosci. 2007. Vol. 27. P. 14158-14170.

242.Yang N., George A. L., Horn R. Molecular basis of charge movement in voltage-gated sodium channels //Neuron. 1996. Vol. 16. P. 113-122.

243.Yarov-Yarovoy V., Baker D., Catterall W.A. Voltage sensor conformations in the open and closed states in ROSETTA structural models of K(+) channels // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103. P. 7292-7297.

244.Yellen G. The voltage-gated potassium channels and their relatives // Nature. 2002. Vol. 419(6902). P. 35-42.

245.Yu S.P., Canzoniero L.M., Choi, D.W. Ion homeostasis and apoptosis // Curr. Opin. Cell Biol. 2001. Vol. 13. P. 405-411.

246.Yu S.P. Regulation and critical role of potassium homeostasis in apoptosis // Prog. Neurobiol. 2003. Vol. 70(4). P. 363-386.

247.Zagotta W.N., Hoshi T., Aldrich R.W. Restoration of inactivation in mutants of Shaker potassium channels by a peptide derived from ShB // Science. 1990. Vol. 250(4980). P. 568571.

248.Zagotta W.N., Hoshi T., Aldrich, R.W. Shaker potassium channel gating. Ill: Evaluation of kinetic models for activation // J. Gen. Physiol. 1994. Vol. 103. P. 321-362.

249.Zagotta W.N., Olivier N.B., Black K.D., Young E.C., Olson R., Gouaux E. Structural basis for modulation and agonist specificity of HCN pacemaker channels // Nature. 2003. Vol. 425. P. 200-205.

250.Zerangue N., Jan Y.N., Jan L.Y. An artificial tetramerization domain restores efficient assembly of functional Shaker channels lacking T1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97(7). P. 3591-3595.

БЛАГОДАРНОСТИ

Я глубоко признательна своему научному руководителю, кандидату биологических наук, доценту Соколовой Ольге Сергеевне за грамотное руководство, неоценимую помощь в освоении методов и планировании экспериментов, а также создание условий для плодотворной работы в лаборатории.

Также выражаю благодарность:

Доктору биологических наук, члену-корреспонденту РАН, зав. отделом НИИ кристаллографии им. A.B. Шубникова Киселеву Николаю Андреевичу за предоставленную возможность работать с электронным микроскопом Philips Tecknai G2;

Луизе Стивене (Louisa Stevens) из университета города Лидс, Великобритания, за предоставленные экспрессионные векторы;

Аспирантке кафедры биоинженерии Попинако Анне Владимировне за проведенную работу по молекулярному моделированию.

Коллеге, Карловой Марии Георгиевне за предоставление флуоресцентно-меченного аджитоксина и помощь в работе с ним.

Кандидату биологических наук, доценту, руководителю лаборатории конфокальной микроскопии каф. биоинженерии Мойсенович Михаилу Михайловичу, а также аспирантам этой лаборатории Рамонновой Алле Аликовне и Архиповой Анастасии Юрьевне за предоставленную возможность работы с конфокальным микроскопом и помощь в ней.

Сотрудникам и аспирантам кафедры за поддержку и готовность оказать помощь.

Отдельная благодарность моему мужу за то, что во время подготовки диссертации к защите он взял заботу о ребенке на себя.