Частота, механизмы развития и стратификация факторов риска лекарственно-индуцированных поражений печени у пациентов с туберкулезом легких при коморбидных состояниях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Шелихова Елена Олеговна

• Шелихова Елена Олеговна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Шелихова Елена Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность лекарственного поражения печени

1.2. Заболеваемость лекарственным поражением печени

1.3. Факторы риска лекарственного поражения печени

1.4. Патогенез лекарственного поражения печени

1.5. Патофизиология лекарственного поражения печени

1.6. Классификация лекарственного поражения печени

1.7. Клинические проявления лекарственного поражения печени

1.8. Диагностика лекарственного поражения печени

1.9. Диагностический алгоритм лекарственного поражения печени

1.10. Дифференциальная диагностика лекарственного поражения печени

1.11. Лечение лекарственного поражения печени

1. 12. Лекарственное поражение печени при проведении

противотуберкулезной терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования, критерии включения и исключения

2.2. Определение аланинаминотрансферазы

2.3. Определение аспартатаминотрансферазы

2.4. Определение общего билирубина

2.5. Определение щелочной фосфатазы

2.6. Диагностика лекарственного поражения печени

2.7. Определение типа лекарственного поражения печени

2.8. Определение степени гепатотоксичности

2.9. Определение полиморфизма N - ацетилтрансферазы 2 и цитохрома

Р 450 2Е1

2.10. Определение сывороточной концентрации фактора некроза опухоли

альфа

2.11. 13С - метацетиновый дыхательный тест

2.12. Неинвазивный метод «ФиброТест» и «АктиТест»

2.13. Шкала CIOMS/ RUCAM

2.14. Методы статистической обработки и используемые показатели

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

ПАЦИЕНТОВ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ТЕРАПИИ СОГЛАСНО I, III РЕЖИМАМ

ХИМИОТЕРАПИИ

3.1. Возрастная характеристика пациентов при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам химиотерапии

3.2. Гендерные различия пациентов при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам химиотерапии

3.3. Значение индекса массы тела пациентов при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам химиотерапии

3.4. Лабораторные показатели пациентов получающий специфическую противотуберкулезную терапию согласно I, III режимам химиотерапии

3.4.1. Уровень аланинаминотрансферазы у пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I, III режимам

химиотерапии

3.4.2. Уровень аспартатаминотрансферазы у пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I, III режимам

химиотерапии

3.4.3. Уровень щелочной фосфатазы у пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I, III режимам химиотерапии

3.4.4. Уровень общего билирубина у пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I, III режимам химиотерапии

3.4.5. Степень гепатотоксичности лекарственного поражения печени пациентов 2 и 4 группы

3.5. Тип лекарственного поражения печени согласно R значению у

пациентов 2 и 4 групп

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА

РАЗВИТИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

4.1. Неинвазивная оценка стадии фиброза и активности воспалительного процесса в печени методом «ФиброТест» у пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I, III режимам химиотерапии

4.2. Оценка детоксикационной функции печени с использованием 13С - метацетинового дыхательного теста у пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I, III режимам химиотерапии

4.2.1. Значение дозы/час на 20 минуте 13С - метацетинового дыхательного

теста

4.2.2. Значение кумулятивной дозы на 120 минуте 13С - метацетинового

дыхательного теста

4.3. Уровень фактора некроза опухоли - альфа у пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I, III режимам химиотерапии

4.4. Полиморфизм N - ацетилтрансферазы 2 у пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I, III режимам химиотерапии

4.5. Полиморфизм цитохрома Р450 2Е1 у пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I, III режимам химиотерапии

ГЛАВА 5. КОРРЕЛЯЦИИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ 13С - МЕТАЦЕТИНОВОГО ДЫХАТЕЛЬНОГО ТЕСТА, УРОВНЯ АЛАНИНАМИНОТРАНСФЕРАЗЫ, АСПАРТАТАМИНОТРАНСФЕРАЗЫ, ЩЕЛОЧНОЙ ФОСФАТАЗЫ, ОБЩЕГО БИЛИРУБИНА, ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ - АЛЬФА И

ТИПА АЦЕТИЛИРОВАНИЯ

ГЛАВА 6. ЛЕЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Частота, механизмы развития и стратификация факторов риска лекарственно-индуцированных поражений печени у пациентов с туберкулезом легких при коморбидных состояниях»

Актуальность исследования

Туберкулез остается основной инфекционной причиной смерти в мире и одной из основных причин смерти пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека - 1 (ВИЧ): в 2015 году каждый третий смертельный случаи среди ВИЧ - инфицированных людей был вызван туберкулезом (Информационный бюллетень Всемирной Организации Здравоохранения. № 104. март 2016).

Благодаря мерам по профилактике и лечению туберкулеза, в Российской Федерации, как и во всем мире, отмечается снижение заболеваемости и смертности от туберкулеза. Только за 2017 г. снижение заболеваемости составило 9,4% и достигло 48,3 на 100 тысяч населения, а снижение смертности по сравнению с аналогичным периодом 2016 г. составило 17,3% и достигло 6,2 на 100 тысяч населения (Яковлева Т.В, 2018 г.). В Республике Крым также наблюдается тенденция к снижению заболеваемости туберкулезом, за четыре года смертность от туберкулеза в Крыму снизилась на 31% (Мамотенко Л.Д., 2018 г.). Однако, дальнейшему снижению заболеваемости и смертности от туберкулеза препятствует рост резистентности микобактерии туберкулеза, а также рост числа ко-инфекции ВИЧ-туберкулез. Согласно докладу «Оценка качества оказания медицинской помощи больным туберкулезом» Нечаевой О.Б., руководителя Федерального центра мониторинга противодействия распространению туберкулеза в Российской Федерации: «ВИЧ - инфекция не позволит существенно снизить показатель заболеваемости и распространенности туберкулеза. К 2020 году ВИЧ - инфекцию будут иметь до 25 % впервые выявленных больных туберкулезом в России». По

данным ФГБУ ЦНИИОИЗ Минздрава России, в 2013 году каждый восьмой, впервые выявленный больной туберкулезом был ВИЧ - инфицированным. С 2000 года по настоящее время в РФ число больных с сочетанной инфекцией выросло в 57,4 раза (Фролова О.П., 2016 г.). Второй причиной, затрудняющей снижение заболеваемости и смертности от туберкулеза, является возросшая резистентность микобактерии туберкулеза к противотуберкулезным препаратам. В 2014 году в мире было зарегистрировано около 480 000 случаев множественной лекарственной устойчивости микобактерии. К странам с наибольшим количеством случаев заражения штаммами микобактерии с множественной лекарственной устойчивостью относят Российскую Федерацию, Китай и Индию (Всемирный отчет по туберкулезу ВОЗ. 2015 г.). Основным фактором риска развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза является неэффективное предыдущее лечение, особенно прерванное и не законченное (Мишин В.Ю. Фтизиопульмонология. 2006).

Особую роль в формировании устойчивость микобактерий играет лекарственное поражение печени, так как оно наиболее часто осложняет проведение противотуберкулезной терапии. Частота лекарственного поражения печени при проведении противотуберкулезной терапии составляет 60% при использовании препаратов первого ряда и 42 % - при использовании препаратов второго ряда (Иванова, Д.И., 2018 г). К препаратам первого ряда относят изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид, стрептомицин, их назначают при впервые выявленном туберкулезе и сохраненной чувствительности микобактерии к ним. К препаратам второго ряда относят протионамид, этионамид, рифабутин, аминосалициловую кислоту, циклосерин, фторхинолоны: офлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин; канамицин, капреомицин (Перельман М.И., Фтизиатрия. 2013). Изониазид входит в I, IIa, IIb и III стандартные режимы химиотерапии. Он также применяется для лечения латентного туберкулеза. Примерно у 20% пациентов, получающих изониазид, отмечалось умеренное увеличение уровней сывороточных трансаминаз до 100 Е/л (Larson A., 2016). По данным Joseph L D'Orazio в 2015 г.,

гепатотоксичность изониазида не связана с его уровнем в сыворотке крови и носит идиосинказический характер. К предикторам изониазид-индуцированной гепатотоксичности относят возраст до 20 и старше 50 лет, женский пол, полиморфизм фермента N - ацетилтрансферазы 2 (NAT2), ферментов цитохрома Р450 2Е1, глутатион S - трансферазы, сопутствующие хронические заболевания печени (алкогольная болезнь печени, хронический гепатит В, С и др.), дефицит массы тела и сопутствующий прием карбамазепина (Tien-En Changet al., 2018).

Степень разработанности исследования

В биотрансформации изониазида, препарата, входящего в I и III режимы специфической противотуберкулезной химиотерапии, участвует фермент ариламин-N - ацетилтрансфераза 2, отвечающий за ацетилирование изониазида, и цитохром P450 2E1, окисляющий изониазид. Оба фермента обладают генетическим полиморфизмом, обуславливающим их фенотипические особенности. Взаимосвязь генетического полиморфизма, обуславливающего медленный тип ацетилирования, с риском возникновения лекарственного поражения печени при проведении специфической противотуберкулезной терапии была исследована в метаанализе Supharat Suvichapanich et al., в 2018 году. При этом метаанализе учитывались данные 18 исследований с 822 случаями лекарственного поражения печени при проведении противотуберкулезной терапии и 4630 пациентами контроля. Выявлена сильная взаимосвязь медленного и ультрамедленного типа ацетилирования с риском возникновения лекарственного поражения печени (OR: 3.60; 95% 95% Cl 2.30-5.63; p = 1.76E - 08). Поводом для этого метаанализа послужили более ранние противоречивые данные о влиянии генетического полиморфизма NAT2 на риск возникновения лекарственного поражения печени при проведении противотуберкулезной терапии, а именно исследования Mitchell JR et al., в 1975 г.; Yamamoto T. et al., в 1986 г.; Ohno М. et al., в 2000 г.; Roy B. et al., в 2001 г.; Huang Y. S. et al., в 2002 г.; Shimizu Y. в 2006 г.; Higuchi N. et al., в 2007 г.; Possuelo L. G. et al.,

в 2008 г.; Sotsuka T. еt al., в 2011 г. Одной из задач настоящего исследования является определение взаимосвязи полиморфизма NAT2 с риском возникновения ЛПП у больных с впервые диагностированным туберкулезом легких, находящихся на специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам химиотерапии, т.е. с использованием изониазида.

Фермент NAT2 принимает участие в метаболизм ксенобиотиков, представленных сигаретным дымом, некоторыми лекарственными препаратами, например, изониозид, и определенными химическими веществами входящих в состав пищи и окружающей среды. Результаты нескольких исследований, объединенных в обзоре Butcher N.J. et al., в 2016, доказали роль генетического полиморфизма фермента NAT2 в возникновении аллергических заболеваний, рака мочевого пузыря, болезни Паркинсона, сахарного диабета и других заболеваний. На сегодняшний день отсутствуют большие популяционные исследования посвященные распространенности генетических полиморфизмов NAT2 в различных популяциях. Еще одной проблемой является определение различных комбинаций полиморфизмов одиночных нуклеотидов при определении генетического полиморфизма данного фермента. Так в большинстве исследований тип ацетилирования определялся следующими полиморфизмами: G191A, C282T, T341C и A803G. Однако, недавно проведенное исследование Audrey Sabbagh et al., в 2014 г. с участием 6727 человек в Европе, Азии и Африке показало наибольшую распространенность 341C, 481T и 803G в Европе, Азии и Америке определяющие NAT2*5B гаплотип. 191A полиморфизм встречался только в Африке. Для Азии и Центральной Америки характерным являлся 857A полиморфизм, определявший NAT2*7 гаплотип. 590A и 282Т полиморфизм с различной частотой встречался во всех исследуемых популяциях. Более половины всех быстрых ацетиляторов в мире, т.е. NAT2*4 гаплотипов сосредоточено в Восточной Азии, в Скандинавских странах же, напротив, преобладали медленные ацетиляторы (более 80%), в остальных регионах мира медленные ацетиляторы преобладали над быстрыми. Учитывая, что

только G191A, T341C, G590A, G857A полиморфизмы определяют тип ацетилирования, остальные C282T, C481T и A803G не влияют не фенотип, а G191A встречается только в Африке, то для определения типа ацетилирования в Евразии достаточно определение T341C, G590A, G857A полиморфизмов. Одной из задач настоящего исследования являлось определение распределения типов ацетилирования и гаплотипов NAT2 при помощи определения C282T, rs1041983, T341C, rs1801280, C481T, rs1799929, G590A, rs1799930, A803G, rs1208, G857A rs1799931 в Крымской популяции, что не было определено ранее проведенными исследованиями.

При проведении специфической противотуберкулезной терапии впервые диагностированного туберкулеза легких согласно I, III режимам химиотерапии риск лекарственного поражения печени связан не только с медленным типом ацетилировани, но также с полиморфизмом гена цитохрома P 450 2E1, поскольку оба эти фермента принимают участие в метаболизме изониазида. Метаанализ, проведенный Wan F.J. et al., в 2016 году и учитывавший результаты 26 исследований с участием 7423 пациентов, подтвердил ассоциацию с1/с1 полиморфизма гена цитохрома P 450 2E1 RsaI/PstI с высоким риском развития лекарственного поражения печени при проведении специфической противотуберкулезной терапии с использованием изониазида (OR = 1,32, 95% CI 1.03 - 1.69, P = 0,027). Однако, распределение генетических полиморфизмов цитохрома Р 450 2E1 RsaI/PstI и NAT2 как факторов риска лекарственного поражения печени при проведении специфической противотуберкулезной терапии ранее не исследовалось в Крымской популяции что позволило нам исследовать этот вопрос.

Определение детоксикационной функции печени путем проведения 13С -метацетинового дыхательного теста при лекарственном поражении печени было исследовано только у больных с ревматоидным артритом, длительно получающих метотрексат было проведено Klyarytskaya Iryna et al., в 2016 году. У всех пациентов было выявлено умеренное снижение массы функционирующих гепатоцитов.

Признана диагностическая ценность 13С - метацетинового дыхательного теста при острой печеночной недостаточности. В настоящее время проводятся исследования, посвященные определению предикторной роли 13С - метацетинового дыхательного теста при развитии острой печеночной недостаточности. В силу малого количества данных о предикторной роли 13С - метацетинового дыхательного теста при остром лекарственном поражении печени, возникшей при проведении специфической противотуберкулезной терапии, он нами был выбран в роли одного из методов обследования пациентов. Также немного данных существует о уровне фактора некроза опухоли - альфа в сыворотке крови при лекарственном поражении печени. Немногочисленные исследования подтверждают повышение уровня уровне фактора некроза опухоли - альфа при развитии лекарственного поражения печени. Однако, у больных туберкулезом его повышение может быть обусловлено активацией макрафагального звена иммунитета и связано с активностью процесса (Feng Wang et al., 2013 г.), а снижение уровня связано с выздоровлением.

Цель исследования: определение частоты, факторов риска лекарственного поражения печени у пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких, а также у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/впервые диагностированный туберкулез легких для выявления групп риска развития лекарственного поражения печени и определения лечебной стратегии.

Задачи исследования

1. Выявить частоту развития лекарственного поражения печени при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам химиотерапии при впервые диагностированном туберкулезе легких, а также частоту коморбидности туберкулеза и ВИЧ - инфекции.

2. Определить полиморфизм генов N - ацетилтрансферазы 2 и цитохрома P450 2E1 у больных с впервые диагностированным туберкулезом легких и его влияние на развитие лекарственного поражения печени при проведении

специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам химиотерапии.

3. Определить возможность использования сывороточной концентрации фактора некроза опухоли - альфа в роли предиктора развития лекарственного поражения печени при проведении противотуберкулезной терапии.

4. Выявить взаимосвязь между степенью гепатотоксичности и показателями 13С - метацетинового дыхательного теста, уровнем фактора некроза опухоли - альфа в сыворотке крови, типом ацетилирования и генотипом цитохрома Р450 2E1.

5. Определить лечебную стратегию для пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких и сочетанной инфекцией ВИЧ с впервые диагностированным туберкулезом легких с целью персонифицированного подхода к профилактике и дифференцированной терапии лекарственного поражения печени.

Научная новизна работы

Впервые стратифицированы такие генетические факторы риска лекарственного поражения печени, как полиморфизм гена N - ацетилтрансферазы 2 и ферментов цитохрома Р 450 2Е1 у больных с впервые диагностированным туберкулезом легких. Определена сывороточная концентрация фактора некроза опухоли - альфа и детоксикационная функция печени у больных с ВДТБ и ко-инфекцией ВИЧ/впервые диагностированный туберкулез легких при лекарственном поражении печени.

На основе полученных данных обоснован и разработан алгоритм мониторирования и уточнены протоколы лечения лекарственного поражения печени при проведении противотуберкулезной терапии согласно I и III режима химиотерапии у больных с моно- и ко-инфекцией ВИЧ/впервые диагностированный туберкулез легких.

Теоретическая и практическая значимость работы

В ходе исследования выявлена значимая взаимосвязь между полиморфизмом гена N- ацетилтрансферазы 2 и фермента цитохрома Р450 2Е1, сывороточной концентрации фактора некроза опухоли - альфа, наличием ко-инфекции с ВИЧ и риском возникновения лекарственных поражений печени при проведении специфического противотуберкулезного лечения. Это позволило выделить пациентов с высоким риском развития лекарственного поражения печени для возможной превенции лекарственного поражения печени. Также оценена эффективность терапии лекарственного поражения печени препаратами адеметионина и урсодезоксихолевой кислоты в зависимости от типа лекарственного поражения печени.

Результаты исследования будут использованы в практическом здравоохранении врачами гастроэнтерологами, фтизиатрами и инфекционистами с целью снижения частоты лекарственного поражения печени при проведении специфической противотуберкулезной терапии, а также с целью эффективной терапии лекарственного поражения печени и уменьшения случаев приостановки специфической противотуберкулезной терапии вследствие тяжелого лекарственного поражения печени.

Методология и методы исследования

Использовались материалы обследования и лечения 105 пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких, из которых у 54 была впервые диагностирована ВИЧ - инфекция. Использовались клинические и биохимические исследования крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, маркеры вирусных гепатитов В и С, аутоиммунного гепатита, опросник AUDIT - С (для определения уровня потребления алкоголя), неинвазивный 13С - метацетиновый дыхательный тест, неинвазивный метод оценки стадии фиброза и активности некровоспалительного процесса в печени - «ФиброТест». Генетический

полиморфизм гена N - ацетилтрансферазы 2 и цитохрома P 450 2E1 определялся при помощи полимеразной цепной реакции, сывороточная концентрация фактора некроза опухоли - альфа определялась иммуноферментным методом.

Полученные результаты были обработаны статистическими методами.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с лекарственным поражением печени при проведении специфической противотуберкулезной терапией согласно I и III режимам химиотерапии достоверно чаще встречается медленный тип ацетилирования в (p=0,00001) и мутации в локусе C282T, rs1041983, T341C, rs1801280, C481T, rs1799929, G590A, rs1799930 (p <0,01) N - ацетилтрансферазы 2 (NAT2), что говорит о высоком риске развития лекарственного поражения печени.

2. Выявлена тесная связь генотипа цитохрома P 450 2E1 RsaI/PstI с1/с1 с развитием лекарственного поражения печени (OR - 14,57, 95% Cl 1,9 - 638, p= 0,004). Наиболее частым (82,85% случаев) является RsaI/PstI с1/с1 полиморфизм цитохрома P 450 2E1.

3. При проведении противотуберкулезной терапии сывороточный уровень ФНО-а может быть использован в роли предиктора развития лекарственного поражения печени - коэффициент детерминации составил 0,66 (ß=0,49; р=0,0002) у исследуемых больных и 0,77 (ß=0,75, р=0,0001) у больных, ко-инфицированных ВДТБ/ВИЧ.

4. Назначение дифференцированной терапии в зависимости от типа лекарственного поражения печени позволяет в большем проценте случаев (86%, 88% и 90%) избежать отмены противотуберкулезной терапии и способствует разрешению лекарственного поражения печени у всех пациентов. При наличии ко-инфекции ВИЧ/впервые диагностированный туберкулез легких необходимо назначение более длительной 4 месячной терапии по сравнению с моноинфицированными пациентами.

Степень достоверности и апробация результатов

Все методы обследования, использованные в настоящем исследовании, были проведены на специальном сертифицированном оборудовании. При планировании исследования были сформулированы критерии включения/исключения, на основании которых был построен дизайн, основанный на принципах доказательной медицины: рандомизация пациентов, соответствие методов статистической обработки поставленным задачам.

Основные результаты исследования внедрены в практическую работу ГБУЗ РК «Крымский республиканский клинический центр фтизиатрии и пульмонологии», гастроэнтерологического отделения ГБУЗ РК «РКБ им. Н.А. Семашко», терапевтического отделения СП «Диагностический центр» ГБУЗ РК «РКБ им. Н.А. Семашко», терапевтическое и инфекционное отделение №2 со специализированной службой для больных ВИЧ (СПИД)ом ГБУЗ РК "Симферопольская ГКБ №7".

Основные положения были изложены на XVII Международном конгрессе "Health & educationmillennium" (г. Москва, Российская Федерация, 17-19 декабря 2015 г.) и 2nd Word Conference on Big Data (WC - BIGDATA 2016, Ephesus, Turkey).

По материалам диссертации было опубликовано 9 научных работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора

Автором проанализирована доказательная научная база, представленная в источниках литературы, проведен патентно-информационный поиск для определения степени разработанности проблемы, на основании которых была сформирована цель и задачи данного исследования, определение методов клинико-инструментальных обследований. На основании поставленных цели и задач автором работы самостоятельно проводился набор пациентов, с последующим проведением инструментальных методов обследования и статистической обработкой полученных

данных. В ходе работы были сформулированы основные положения работы, выводы, рекомендации и подготовлен материал для публикации.

Объем и структура диссертации

Текст диссертации изложен на 143 страницах компьютерного набора и состоит из введения, 8 разделов, из которых 5 посвящены собственным данным, заключения, выводов, рекомендаций, списка литературы, перспектив дальнейшей разработки темы и списка иллюстративного материала. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 29 рисунками. В библиографический список вошло 150 источников, из них 43 на кириллице, 107 на латинице.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность лекарственного поражения печени

Лекарственное поражение печени (ЛПП) остается одной из наиболее распространенных и серьезных побочных реакций при приеме лекарственного средства [33, 34, 107]. Тяжелое ЛПП может быть причиной развития острой печеночной недостаточности, которая в 30% случаев заканчивается смертью [31, 54]. Также, ЛПП являются наиболее частой причиной изъятия лекарственных средств с фармацевтического рынка и прекращения клинических испытаний новых фармакологических препаратов, так с 1969 по 2002 года было отозвано в общей сложности 76 препаратов из них 12 по причине ЛПП [35,95].

Лекарственное повреждение печени может быть вызвано всеми типами лекарственных средств, отпускаемых по рецепту или без него. В последнее время во всем мире отмечается рост ЛПП вызванный приемом травяных и диетических добавок. В 2013 году проспективное исследование, проведенное в Исландии, показало, что на долю травяных и диетических добавок приходится 16 % всех случаев ЛПП [54], в то время как этот показатель в Соединенных Штатах Америки (США) составил более 20 %. Для обозначения широкого спектра поливитаминов, трав, пищевых добавок, препаратов для бодибилдинга и добавок для снижения веса НШтап L et а1., 2015 г. был предложен термин «дополнительные и нетрадиционные лекарственные средства» (ДНЛС) [82]. В США около 50 - 70% населения страны принимают добавки для поддержания здоровья, моделирования фигуры или лечения различных заболеваний, например, средства для бодибилдинга и снижения веса. В странах Азии и Африки широко используются лекарственные средства (ЛС) в рамках нетрадиционной медицины [35]. В Российской Федерации (РФ) в настоящее время нет данных о частоте использования препаратов из группы ДНЛС.

Сложность ЛПП заключается в отсутствии методов легкой, объективной и специфической диагностики, а также этиопатогенетических методов лечения. Для облегчения диагностики ЛПП создано несколько регистров, содержащих информацию о документально подтвержденной гепатотоксичности лекарственных средств. Одним из них является DILIN (Drug - Induced Liver Injury Network) созданный в 2003 году в Соединенных Штатах Америки (США) [71]. На основе регистров созданы веб - сайты LiverTox (http://www.livertox.nih.gov) и HepaTox (http://www.hepatox.org) [84, 141, 147], содержащих информацию о ЛПП, вызванном приемом почти 700 лекарственных препаратов. Эта информация дает возможность клиническим врачам перед назначением препарата оценить риски и пользу назначения потенциально гепатотоксических препаратов. Риск развития ЛПП для определенного ЛС оценивается в зависимости от количества официальных сообщений о гепатотоксичности, наибольший риск характерен для препаратов категории А (более 50 сообщений), наименьший для категории Е, для которых отсутствуют сообщения о гепатотоксичности.

К лекарственным средствам, наиболее часто вызывающим лекарственное поражение печени (Категория А) относят: аллопуринол, амиодарон, амоксициллин/клавуланат, анаболические стероиды, аторвастатин, азатиоприн, 6-меркаптопурин, бусульфан, карбамазепин, хлорпромазин, дантролен, диклофенак, флоксуридин, флуклоксациллин, флутамид, соли золота, галотан, гидралазин, тиклопидин, вальпроат, ибупрофен, инфликсимаб, интерферон - а , пегинтерферон -а, интерферон - в, изониазид, кетоконазол, метотрексат, метилдопа, миноциклин, невирапин, диданозин, дисульфирам, эфавиренз, эритромицин, нимесулид, нитрофурантоин, фенитоин, пропилтиоурацил, пиразинамид, рифампицин, симвастатин, сульфометоксазол, триметоприм, сульфасалазин, сульфаниламиды, сулиндак, телитромицин, тиогуанин.

1.2. Заболеваемость лекарственным поражением печени

В развитых странах распространенность ЛПП составляет от 1:100 000 до 20:100 000 населения [97]. Во Франции и Исландии ежегодная заболеваемость ЛПП составляет 13,9:100 000 и 19,1:100 000, соответственно [55]. В Российской Федерации острые лекарственные поражения печени регистрируются у 2,7% госпитализированных больных. Как правило, они связаны с применением противотуберкулезных, антибактериальных препаратов, анальгетиков, гормональных, цитостатических, гипотензивных и антиаритмических средств [5, 6, 18, 11, 35].

Из-за отсутствия широкомасштабных эпидемиологических данных по ЛПП, точная оценка распространенности ЛПП среди населения планеты невозможна. Последние годы отмечается рост заболеваемости ЛПП, в основном, за счет жителей Китая, во-первых, в связи с тем, что в Китае большая часть населения принимает ДНЛС; во-вторых, наличие безрецептурного отпуска некоторых лекарственных средств приводит к их бесконтрольному применению; в-третьих, медицинские работники и общественность, по-прежнему, недостаточно осознают вопросы безопасности лекарственных препаратов, в том числе, возможность развития ЛПП.

1.3. Факторы риска лекарственного поражения печени

Факторы хозяина.

Генетические факторы представлены корреляцией между риском развития ЛПП и генетическим полиморфизмом ферментов, метаболизирующих и транспортирующих лекарственные вещества, а также системы антигена лейкоцитов человека (^А) [62]. Генетические полиморфизмы могут способствовать дисфункции ферментов метаболизирующих лекарственные препараты и транспортных белков (включая метаболические ферменты I фазы, такие как цитохром Р450 и различные метаболические ферменты фазы II - NAT2) и трансмембранных транспортных [41, 79]. Кроме того, полиморфизм ^А может

способствовать активации адаптивных иммунных реакций в ответ на прием лекарственного препарата [47]. Эти генетические полиморфизмы и их фенотипические и генетические особенности могут повысить риск возникновения ЛПП. Также было доказано, что пациенты различных рас имеют различную генетическую восприимчивость к ЛПП [54].

Существует множество негенных факторов риска лекарственного повреждения печени:

1. Возраст. Повышение возраста является важным предрасполагающим фактором развития ЛПП [128]. Однако, существует мнение, что более высокая заболеваемость ЛПП у старшего населения может быть связана с увеличением количества принимаемых препаратов [83, 84].

2. Пол. Женщины более восприимчивы к определенным препаратам, таким как миноциклин и метилдопа. У них более высок риск развития аутоиммунного гепатита (АИГ) [99]. Кроме того, у женщин чаще наблюдается поражение печени, вызванное приемом травяных и диетических добавок [5, 6, 8, 68].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шелихова Елена Олеговна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баласанянц, Г. С. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения: учебное пособие/ Г. С. Баласанянц, Д. С. Суханов. - Санкт -Петербург: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии», 2014. -64 с.

2. Бирон, Э.В. Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом и возможности их коррекции/ Э.В. Бирон, М.В. Калинина// Фарматека. -2013. -№4(257). - С. 84-93.

3. Борзакова, С.Н. Вирусные и лекарственно-индуцированные поражения печени у детей, больных туберкулёзом органов дыхания/ С.Н. Борзакова, А.Р. Рейзис// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. -№ 1 (125). - С. 49-53.

4. Борзакова, С.Н. Применение урсодезоксихолевой кислоты (Урсосана) при лекарственно-индуцированном поражении печени на фоне противотуберкулезной терапии / С.Н. Борзакова, А.Р. Рейзис //Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. - 2015. - №42. - С.13.

5. Буеверов, А.О. Лекарственные поражения печени: проблема, не теряющая актуальности/ А.О. Буеверов// Доктор.Ру. - 2016. -№ 2(119). - С. 57-64.

6. Буеверов, А.О. Гепатотоксичность антибактериальных препаратов в терапевтической практике/ А.О. Буеверов, П.О. Богомолов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015. - Т. 17, №3. - С. 207-216.

7. Буеверов, А.О. Лекарственно-индуцированный аутоиммунный гепатит: редкая болезнь или редкий диагноз? / А.О. Буеверов, Е.Л. Буеверова// Доказательная гастроэнтерология. - 2017. - Т. 6, №1. - С. 47-55.

8. Галимова, С.Ф. Лекарственные поражения печени/ С.Ф. Галимова// РЖГГК. -2014. - №1. - С. 21.

9. Вовк, Е.И. Лекарственные поражения печени: в фокусе силимарин/ Е.И. Вовк// РМЖ. - 2017. - Т. 25, № 10. - С. 750-753.

10. Возненко, А.А. Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом органов дыхания и пути их преодоления: дис. ... канд. мед. наук:14.01.16/ Возненко Анатолий Алексеевич. - М., 2012. - 177 с.

11. Еремина, Е.Ю. Лекарственные поражения печени/ Е.Ю. Еремина// Практическая медицина. - 2014. - № 1 (77). - С. 20-29.

12. Иванова, Д.А. Оценка риска и мониторинг гепатотоксических реакций у больных туберкулезом/Д.А. Иванова, С.Е. Борисов //Туберкулез и болезни легких. - 2017. - Т. 95, №9. - С. 40-48.

13. Иванова, Д. А.Эффективность силимарина в профилактике лекарственного поражения печени у больных туберкулезом/ Д.А. Иванова, Д.А Кудлай // Туберкулез и социально-значимые заболевания. - 2017. - №4. - С. 22-27.

14. Иванова, Д.И. Нежелательные реакции при лечении впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания: профилактика, ранняя диагностика и купирование: дис. ... д-ра мед. наук:14.01.16/ Иванова Диана Александровна. -М., 2018- 335 с.

15. Казюлин, А. Н. Эффективность сопроводительной терапии адеметионином (гептралом) при проведении противоопухолевой лекарственной терапии у больных с онкологическими заболеваниями различной локализации/ А.Н. Казюлин//Злокачественные опухоли. - 2013. - № 3. - C. 16-34.

16. Клинический протокол по лечению и помощи при ВИЧ/СПИДе для европейского региона ВОЗ: офиц. текст. - 2007. -552 с.

17. Кляритская, И.Л. Тактика ведения пациентов с онкологическими заболеваниями и лекарственными поражениями печени/ И.Л. Кляритская, Е.В. Максимова// Крымский терапевтический журнал. -2013. -№1(20). - С. 71-82.

18. Кляритская, И.Л. Лекарственные поражения печени у пожилых// И.Л. Кляритская, Е.О Шелихова // Актуальные вопросы современной медицины и гериатрии Материалы VII межрегиональной научно-практической гериатрической конференции врачей первичного звена здравоохранения Северо -Кавказского федерального округа, I межрегиональной научно-практической

гериатрической конференции врачей первичного звена здравоохранения Республики Крым. Ставрополь-Симферополь. 2016. -№1- С. 144-148.

19. Кляритская, И.Л. Повреждение печени при сочетании инфекций - вируса иммунодефицита человека и туберкулеза/ И.Л. Кляритская, Е.О Шелихова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. -№ 8(144). - С. 1722.

20. Королева, М.В. Возможности патогенетической терапии лекарственного поражения печени при туберкулезе/ М.В. Королева //Журнал инфектологии. -2014. - Т. 6, № 3. - С. 56-61.

21. Королева, М.В. Новые возможности профилактики и лечения лекарственного поражения печени у больных туберкулезом/ М.В. Королева // «БОТКИНСКИЕ ЧТЕНИЯ» Всероссийская научно-практическая конференция: сборник тезисов. - 2017. - С. 139-141.

22. Королева, М.В. Особенности лекарственного поражения печени на фоне специфической терапии туберкулеза легких/ М.В. Королева, С.А. Меркулов// Паллиативная медицина и реабилитация. - 2013. -№1. - С. 46-49.

23. Ларионова, В. Б. Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности индуцированной противоопухолевой химиотерапии [Электронный ресурс]. / В. Б. Ларионова, Е. Г. Громова // Москва, 2016 Режим доступа: http: //www. rosoncoweb.ru/standarts/RUS SC0/2016/37.pdf

24. Логинов, А.Ф. Лекарственные поражения печени: диагностика, лечение/ А.Ф.Логинов, В.А. Логинов //Русский медицинский журнал. -2016. - .№11. - С. 721727.

25. Маев, И.В. Лекарства и печень/ И.В. Маев, Т.Е. Полунина// Фарматека. -2013. -№ 2 (255). - С. 80-88.

26. Максимова, Е.В. Место 13С-метацетинового дыхательного теста в диагностике лекарственных поражений печени/ Е.В. Максимова, Е.О. Шелихова// Научный руководитель. -2016. -№ 5(17). - С. 58-64.

27. Мехтиев, С.Н. Лекарственные поражения печени при многокомпонентной терапии коморбидных состояний/ С.Н. Мехтиев, Е.Н Зиновьева

//Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2015. -№ 6 (118). - С. 7177.

28. Мордык, А. В. Лекарственные поражения печени и их лечение в клинике туберкулеза/ А.В. Мордык, О.Г. Иванова // Туберкулез и болезни легких. - 2015. -N 9. - С.47-52.

29. Мордык, А.В. Применение препарата холудексан для лечения лекарственных поражений печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов/ А.В. Мордык, О.Г. Иванова //Туберкулез и болезни легких. - 2014. - Т. 91, №2. - С. 41-44.

30. Мориков, Д.Д. Фармакоэкономика применения гепатопротекторов в терапии лекарственного поражения печени после химиотерапии/ Д.Д Мориков, Е.Г.Морикова // Acta Biomedica Scientifica. - 2017. - Т. 2, № 2 (114). - С. 54-58.

31. Пальгова, Л. К. Лекарственные поражения печени. Клинические рекомендации [Электронный ресурс] / Л.К. Пальгова // Вебинар. - 2018. - Режим доступа: https://www.rsls.ru/ru/news/229-lekpor.

32. Пиманов, С.И. Идиосинкразические лекарственные поражения печени: диагностика и лечение/ С.И. Пиманов, Е.В. Макаренко//. Медицинский совет. -2017. -№ 5. - С. 100-107.

33. Полунина, Т.Е. Диагностика и тактика ведения пациентов с лекарственными поражениями печени/ Т.Е. Полунина // Тудный пациент. 2013 - Т 11, № 4. - С.15-21

34. Полунина, Т.Е. Лекарственные поражения печени/Т.Е. Полунина, И.В. Маев// Гастроэнтерология. -2011. - № 2. - С.54

35. Райхельсон, К. Л. Лекарственные поражения печени: клинические рекомендации для врачей Санкт-Петербургского общества гастроэнтерологов, гепатологов и диетологов / К.Л. Райхельсон, А.Ю. Барановский — СПб.: Изд., 2017. - 54 с.

36. Снеговой, А. В. Окончательные результаты проспективной многоцентровой программы Р12—717 (применение Гептрала при хронической болезни печени, обусловленной лекарственно инцированным поражением

печении вследствии химиотерапии/ А.В.Снеговой, В.Б.Ларионова // Вестник ФГБУ «РОНЦ им Н.Н. Блохина». -2016. -№2. -С.143.

37. Суханов, Д.С. Фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.16/ Суханов Дмитрий Сергеевич. -Санкт-Петербург. 2014.- 237 с.

38. Ткаченко, П.Е. Полиморфизм генов и лекарственное поражение печени/ П.Е. Ткаченко, В.Т. Ивашкин// РЖГГК. - 2013. - № 4. -С. 22-28.

39. Угрюмова, Е. В. Адеметионин в цитостатической терапии псориаза / Е. В. Угрюмова // В помощь практическому врачу. - 2010. - № 2. - C. 52 - 56.

40. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией: офиц. текст. - Москва. - 2016. - 56 с.

41. Шелихова, Е.О. Роль генетической предрасположенности в развитии заболеваний печени/ Е.О. Шелихова, И.Л. Кляритская// Научный руководитель. -2017. - Т. 1(19), № 1 (19). - С. 73-82.

42. Шелихова, Е.О. Современные методы диагностики фиброза и цирроза печени/ Е.О. Шелихова, И.Л Кляритская// Крымский терапевтический журнал. -2017. -№1(32). - С. 33-36.

43. Шелихова, Е.О. Диагностика и тактика ведения пациентов с лекарственными поражениями печени. / Е.О. Шелихова, И.Л. Кляритская// Крымский терапевтический журнал. - 2016. -№1(28). - С. 5-11.

44. Abenavoli, L. Milk thistle in liver diseases: past, present, future/ L. Abenavoli, R. Capasso// Phytother Res. - 2010.- Vol. 24(10). - Р. 1423-1432.

45. Aithal, G.P. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury/ G.P. Aithal, R.J. Andrade // Clin Pharmacol Ther. - 2011.-Vol. 89(6). - P. 806815.

46. Alempijevic, T. Drug-induced liver injury: Do we know everything? / T. Alempijevic, S. Zec // World J Hepatol. - 2017. - Vol. 9(10). - P. 491-502.

47. Alfirevic, A. In silico analysis of HLA associations with drug-induced liver injury use of a HLA-genotyped DNA archive from healthy volunteers/ A. Alfirevic, F. Gonzalez-Galarza // Genome Med. - 2012. - Vol. 4(6). - P. 51.

48. Alkady, O. A. Evaluation of Drug Induced Liver Injury in Tuberculosis and Hepatitis Coinfection by Liver Fibrosis Index Score/ O.A. Alkady //Austin Journal of Gastroenterology. - 2017. - Volume 4 - Issue 3. - P. 23-34.

49. Andrade, R. J. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period/ R.J. Andrade, M.I. Lucena //Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129(2). -P. 512-521.

50. Annay, Z. Correlation of N-Acetyltransferase 2 Genotype with Isoniazid Acetylation in Polish Tuberculosis Patients/ Z. Annay// BioMed Research. International. - Volume 2013 (2013). - 5 p.

51. Antoine, D.J. Mechanistic biomarkers provide early and sensitive detection of acetaminophen-induced acute liver injury at first presentation to hospital/ D.J. Antoine// Hepatology. - 2013. - Vol. 58(2). - P.777-787

52. Aula, A. Drug-induced liver injury from antituberculous treatment: a retrospective study from a large TB centre in the UK/ A. Aula// BMC Infectious Diseases. - 2017. -Vol. 17. - P. 231.

53. Azizi, F. Management of hyperthyroidism during pregnancy and lactation/ F. Azizi, A. Amouzegar// Eur J Endocrinol. -2011. -Vol. 164. - P. 871-876.

54. Bjornsson, E.S. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland. / E.S. Bjornsson, O.M. Bergmann// Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144(7). -P.1419-1425.

55. Bjornsson, E.S. Epidemiology and risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury/ E.S. Bjornsson// Semin Liver Dis. - 2014. - Vol. 34(2). - P. 115-122.

56. Borraz, Y. Would it be desirable to modify the cut-off point for definition of chronicity in drug-induced liver injury (DILI)/ Y. Borraz, MC Fernandez// In 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. - 2010.-Vol.270.- P. 129-134.

57. Butcher, N. J. Arylamine N-Acetyltransferase 1: A Novel Drug Target in Cancer Development. / N. J. Butcher, & R. F. Minchin // Pharmacological Reviews. - 2016. -64(1). - P. 147-165.

58. Cales, P. Comparison of liver fibrosis blood tests developed for HCV with new specific tests in HIV/HCV co-infection/ P. Cales, P. Halfon // J Hepatol. - 2010. - Vol.53.

- P.238-244

59. Cales, P. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis. / P. Cales, F. Oberti / J Hepatol. - 2005. -Vol. 42. -P. 1273-81

60. Cecilia, T. Drug-induced Liver Injury and Treatment Re-challenge in Human Immunodeficiency Virus Co-infection/ T. Cecilia, T. Costiniuk //Glob Infect Dis. -2015.

- Vol. 7(4). -P. 151-156.

61. Chalasani, N. Features and outcomes of 889 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study/ N. Chalasani // J. Gastroenterol. -2015. - Vol. 148, № 7. - P. 1340—1352.

62. Chalasani, NP. ACG Clinical Guide: the diagnosis and management of idiosyncratic druginduced liver injury/ N. P. Chalasani //Am J Gastroenterol. - 2014.-Vol.109(7). - P. 950-966

63. Chu, NH. Role of bicyclol in preventing drug-induced liver injury in tuberculosis patients with liver disease/ N.H. Chu, L. Li // Int J Tuberc Lung Dis. - 2015. - Vol. 19(4). - P. 475-480

64. Danan, G. RUCAM in drug and herb induced liver injury: the update / G. Danan, R. Teschke // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17, № 1. - P. 14

65. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 63. -P. 237264

66. Eguchi, A. Biomarkers of liver cell death/ A. Eguchi, A. Wree // J Hepatol. -2014.- Vol. 60(5). -P.1063-1074.

67. Eisenberg-Lerner, A. PKD is a kinase of Vsp34 that mediates ROS-induced autophagy downstream of DAPk/ A. Eisenberg-Lerner, A. Kimchi A.//Cell Death Differ. - 2012. - Vol. 19. - P. 788-797

68. Elinav, E. Association between consumption of Herbalife nutritional supplements and acute hepatotoxicity/ E. Elinav, G. Pinsker//J Hepatol. 2007. - Vol. 47(4). - P. 514520.

69. Fan, CQ. Sinusoidal obstruction syndrome (hepatic veno-occlusive disease)/ C.Q. Fan, J.M. Crawford // J Clin Exp Hepatol. - 2014. - Vol. 4(4). - P. 332-346.

70. Fontana, R.J. Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset/ R.J. Fontana, P.H. Hayashi// Gastroenterology. - 2014. - Vol. 147(1). - P.96-108.

71. Fontana, R.J. Drug-induced liver injury network (DILIN) prospective study: rationale, design and conduct/ R.J. Fontana, P.B. Watkins // Drug Saf. Author manuscript. - 2015. - Vol. 123(2). - P. 23-34.

72. Fontana, R.J. Pathogenesis of idiosyncratic drug-induced liver injury and clinical perspectives/ R.J. Fontana //Gastroenterology. - 2014. - Vol. 146(4). - P. 914-928.

73. Ford, R. US Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER); Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), Guidance for industry: drug-induced liver injury—premarketing. Clinical evaluation. / R. Ford, L. Schwartz// Eur J Cancer. - 2009. - Vol. 45(2). - P. 268-274.

74. Fredriksson, L. Drug-induced endoplasmic reticulum and oxidative stress responses independently sensitize toward TNFa-mediated hepatotoxicity. / L. Fredriksson, S. Wink// Toxicol Sci. - 2014.- Vol. 140(1). - P. 144-159.

75. Getnet, Y. Evaluation of Patterns of Liver Toxicity in Patients on Antiretroviral and Anti-Tuberculosis Drugs: A Prospective Four Arm Observational Study in Ethiopian Patients. / Y. Getnet // PLoS One. 2014. - Vol. 9(4). -P. e94271

76. Ghabril, M. Drug-induced liver injury caused by intravenously administered medications: The Drug-Induced Liver Injury Network experience. / M. Ghabril. R. Fontana // J. Clin. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 47, № 6. — P. 553-558

77. Goncalves, R.L. Sources of superoxide/H2O2 during mitochondrial proline oxidation. / R.L. Goncalves, D.E. Rothschild // Redox Biol. - 2014.- Vol. 2. - P. 901909.

78. Green, R.M. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests. / R.M. Green, S. Flamm // Gastroenterology. -2002. -Vol. 123(4). -P.1367-1384.

79. Guengerich, F.P. Cytochrome P450 Activation of Toxins and Hepatotoxicity. /F.P. Guengerich// Drug Induced Liver Disease. 3rd ed. New York: Elsevier. - 2013. -P. 15-33.

80. Hassan, H.M. Hepatotoxicity mechanisms of isoniazid: a mini-review. /H.M. Hassan, H.L. Guo // J Appl Toxicol. - 2015.- Vol. 35. -P. 1427-1432

81. Hayashi, P.H. Clinical features, diagnosis, and natural history of drug-induced liver injury/ P.H. Hayashi, R.J. Fontana // Semin Liver Dis. - 2014. - Vol. 34(2). - P. 134-144.

82. Hillman, L. Clinical features and outcomes of complementary and alternative medicine induced acute liver failure and injury/L. Hillman// Am J Gastroenterol. - 2016.

- Vol. 111(7). - P.958-965.

83. Hoofnagle, J.H. Drug-induced liver injury: Icelandic lessons. / J.H. Hoofnagle, V.J. Navarro //Gastroenterology. - 2013. -Vol. 144(7). -P.1335-1336.

84. Hoofnagle, J.H. LiverTox: a website on drug-induced liver injury/ J.H. Hoofnagle //Hepatology. - 2013. - Vol. 57(3). - P. 873-874.

85. Hou, F.Q. Hospital admissions for drug-induced liver injury: clinical features, therapy, and outcomes/ F.Q. Hou, Z. Zeng// Cell Biochem Biophys. - 2012. - Vol. 64(2).

- P.77-83.

86. Jing, S. Susceptibility of N-acetyltransferase 2 slow acetylators to antituberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis/ Jing Shi // Pharmacogenomics. - 2015. -Vol. 16(18). - P. 2083-2097.

87. Junichi, A. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: A randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy/A. Junichi//Eur J Clin Pharmacol. - 2013 May. - Vol. 69(5). - P. 1091-1101.

88. Kaplowitz, N. Idiosyncratic drug hepatotoxicity/ N. Kaplowitz // Nat Rev Drug Discov. - 2005. - Vol. 4(6). - P. 489-499.

89. Karahalil, B. Hepatotoxicity is associated with statins/ B. Karahalil // Arh Hig Rada Toksikol. - 2017. - Vol. 68. -P.254-260.

90. Katarzyna, G. 13C Methacetin Breath Test for Assessment of Microsomal Liver Function: Methodology and Clinical Application/ G. Katarzyna// Gastroenterology Research and Practice. - Vol. 2017. - 5 p.

91. Khandelwal, N. Unrecognized acetaminophen toxicity as a cause of indeterminate acute liver failure/ N. Khandelwal, L.P. James // Hepatology. - 2011. -Vol. 53(2). - P. 567-576.

92. Kleiner, D.E. Histopathological Evaluation of Drug-Induced Liver Disease. / D.E. Kleiner // Drug-induced Liver Disease. - 3rd ed. New York, Academic Press. - 2013. -P. 241-261.

93. Klyarytskaya, I. Drug-induced Liver Disease in Patients with Diabetes Mellitus. / I. Klyarytskaya // Euroasian Journal of Hepato-Gastroenterology. - July-December 2015. - Vol. 5(2). - P. 83-86.

94. Kootte, A.M. Generalised peliosis hepatis mimicking metastases after long-term use of oral contraceptives/ A.M. Kootte // Neth J Med. - 2015. - Vol. 73(1). - P. 41-43.

95. Kullak-Ublick, G.A. Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment/ G.A. Kullak-Ublick // Gut 2017. - Vol. 66. - P. 1154-1164. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313369.

96. Lai, R. Protective effect of Th22 cells and intrahepatic IL-22 in drug induced hepatocellular injury/ R. Lai, X. Xiang // J Hepatol. 2015. - Vol. 63(1). -P. 148-155

97. Larrey, D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. / D. Larrey // Semin Liver Dis. - 2002. - Vol. 22(2)-P. 145-155

98. Leise, MD. Drug-induced liver injury. / MD Leise, JJ Poterucha //Mayo Clin Proc. - 2014. - Vol. 89(1). - P. 95-106.

99. Lucena, MI. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex. / MI Lucena, RJ Andrade // Hepatology. - 2009. -Vol. 49(6) - P. 2001-2009.

100. Makar, GA. Incidence and prevalence of abnormal liver associated enzymes in patients with atrial fibrillation in a routine clinical care population. / GA Makar, MG Weiner// Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2008. - Vol. 17(1). - P. 43-51

101. Maksymova, E.V. Hepatotoxicity in patents of rheumatological profle: characteristcs of the course, the possibility of correcton. / E.V. Maksymova, I.L.Klyarytskaya // CTG. - 2015. - №1. - P. 51

102. Mao, YM. Magnesium isoglycyrrhizinate in the treatment of chronic liver diseases: a randomized, double - blind, multi-doses, active drug controlled, multi-center study/ YM Mao, MD Zeng// Chin J Hepatol. - 2009. -Vol. 17(11). - P. 847-851.

103. Maria, VAJ. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug induced hepatitis/ VAJ Maria, RMM Victorino // Hepatology. 1997. - Vol. 26(3).

- P. 664-669.

104. Marrone, G. Drug-induced liver injury 2017: the diagnosis is not easy but always to keep in mind/ G.Marrone // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2017. - Vol. 21 (1 Suppl). -P. 122-134.

105. Martinez, MA. Clinical and histologic features of azithromycin-induced liver injury / MA Martinez, R Vuppalanchi // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2015. - Vol. 13(2). - P. 369-376.

106. Mehendale, HM. Tissue repair: an important determinant of outcome of toxicant-induced injury/ HM Mehendale //Toxicol Pathol. -2005.-33(1). -P. 41-51.

107. Miguel, A. Frequency of adverse drug reactions in hospitalized patients: a systematic review and meta-analysis// A Miguel, LF Azevedo//Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2012. - Vol. 21(11). -P. 1139-1154.

108. Miren, G. Drug-induced liver injury: a safety review / G. Miren, Aida Ortega-Alonso // Expert Opinion on Drug Safety. - 2018.- Vol. 17. - P. 795-804.

109. Mitchell, JR. Acetylation rates and monthly liver function tests during one year of isoniazid preventive therapy/ JR Mitchell// Chest. - 1975. - Vol. 68(2). - P.181-190

110. Naga P. Chalasani. ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury/ Naga P. Chalasani// Am J Gastroenterol 2014.

- Vol. 109. - P.950-966.

111. Navarro, V.J. Drug-related hepatotoxicity/ VJ Navarro, JR Senior // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 354(7). - P. 731-739.

112. Ni, LD. Ursodeoxycholic acid in the treatment of drug-injury: an open controlled clinical trial. / LD Ni, Q Xie. // Chin Hepatol. - 2009. -Vol. 14(4). - P. 278-280.

113. Ortega-Alonso, A. Case characterization, clinical features and risk factors in drug induced liver injury / A.Ortega-Alonso, C.Stephens // Int. J. Mol. Sci.— 2016. — Vol. 17, № 5. — P. 714.

114. Padda, MS. Drug-induced cholestasis. / MS Padda, M Sanchez //Hepatology. -2011. - Vol. 53(4). - P. 1377-1387.

115. Pais, R. The impact of obesity and metabolic syndrome on chronic hepatitis B and drug-induced liver disease/ R Pais, E Rusu // Clin Liver Dis. -2014. - Vol. 18(1). -P.165-178.

116. Palmore, TN. Reactivation of hepatitis B with reappearance of hepatitis B surface antigen after chemotherapy and immunosuppression / TN Palmore, NL Shah // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2009.-Vol. 7(10). - P. 1130-1137.

117. Paul, H. Overview of Causality Assessment in Drug-Induced Liver Injury. / H. Paul // Clinical liver disease. -2017. - Vol. 9. - P. 23-45.

118. Philip, S. James H Lewis Drug-Induced Liver Injury: Highlights from a Review of the 2015 Literature/ Sarges^ Philip, Joshua M Steinberg // Drug Saf. - 2016. - Vol 3.

- P. 801-821

119. Pukenyte, E. Incidence of and riskfactors for severe liver toxicity in HIV-infected patients on antituberculosis treatment/ E Pukenyte, FX Lescure // Int J Tuberc Lung Dis.

- 2007. - Vol. 11(1). -P. 78-84.

120. Raschi, E. Drug-induced liver injury: Towards early prediction and risk stratification/ E Raschi, F. De Ponti // World J Hepatol. - 2017. - Vol. 9(1). - P. 30-37.

121. Research Group of Liver Failure and Artificial Liver; Society of Infectious Disease (SID); Chinese Medical Association (CMA); Research Group of Severe Liver Disease and Artificial Liver; Chinese Society of Hepatology (CSH); CMA. Guidelines for diagnosis and treatment of liver failure (2012 edition)// Chin J. Hepatol. - 2013. -Vol. 21(3). -P.178-179.

122. Reuben, A. Drug-induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study. / A Reuben, DG Koch // Hepatology. 2010. -Vol. 52(6). -P. 20652076.

123. Robles-Diaz, M. Spanish DILI Registry; SLatinDILI Network; Safer and Faster Evidence Based Translation Consortium. Use of Hy's law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with drug-induced liver injury/ M Robles-Diaz, MI Lucena// Gastroenterology 2014. - Vol. 147(1). -P.109-118.

124. Roth, RA. Role of inflammation in drug-induced liver injury. In: Kaplowitz N, Deleve LD, editors. Drug-Induced Liver Disease. / RA Roth, PE Ganey // 3rd ed. San Diego: Academic Press. - 2013. -P. 157-173.

125. Saadi, T. Metformin-induced mixed hepatocellular and cholestatic hepatic injury: case report and literature review/ T Saadi, M Waterman// Int J Gen Med. - 2013. -Vol. 6. -P. 703-706.

126. Shameem, M. Association of TNF-a serum levels with response to antitubercular treatment in MDR tuberculosis patients. / M Shameem, N Fatima //Ann Trop Med Public Health 2015. -Vol.8. - P.258-61.

127. Sotsuka, T. Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Tunisian patients with tuberculosis / T Sotsuka// Pathologie Biologie. -2011. -Vol. 60(5). -P. 324-330.

128. Stine, JG. Drug-induced liver injury: a summary of recent advances/ JG Stine, JH. Lewis // Expert Opin Drug Metab Toxicol. -2011. -Vol. 7(7). - P. 875-890.

129. Supharat, S. NAT2 ultra-slow acetylator and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: A genotype-based meta-analysis. / Suvichapanich Supharat Pharmacogenetics and Genomics. - 2018. - Vol. 28(7). - P.12-19.

130. Suzan, H. Drug-Induced Liver Injury and TNFa Signaling / H. Suzan and Bob van de Water// From in Vivo Understanding to in Vitro Testing Approaches. VITRO TOXICOLOGY. - 2016. -Vol. 10. - P.167-168.

131. Sze, L. Association and clinical utility of NAT2 in the prediction of isoniazid-induced liver injury in Singaporean patients/ Ling Chan Sze// PLOS. - 2017. - Vol.5.-P.12

132. Tien-En, C. The susceptibility of anti-tuberculosis drug-induced liver injury and chronic hepatitis C infection: A systematic review and meta-analysis/ C. Tien-En // Journal of the Chinese Medical Association. - 2018. - Vol. 23 -P. 111-118.

133. Uyar, C. Comparison of FibroTest-ActiTest with histopathology in demonstrating fibrosis and necroinflammatory activity in chronic hepatitis B and C/ C. Uyar // Indian J Pathol Microbiol. - 2010. - Vol. 53(3). - P. 470-5.

134. Uyar, C. Comparison of FibroTest-ActiTest with histopathology in demonstrating fibrosis and necroinflammatory activity in chronic hepatitis B and C./ C. Uyar, FZ Akcam //Isler M Indian J Pathol Microbiol. - 2010. - Vol. 53(3). - P. 470-5.

135. Vidyasagar, R. Hepatotoxicity Related to Anti-Tuberculosis Drugs: Mechanisms and Management/ Ramappa Vidyasagar and Guruprasad P. Aithal// J Clin Exp Hepatol.

- 2013. - Vol. 3(1). - P. 37-49.

136. Vijay, G. Drug-Induced Liver Injury: An Institutional Case Series and Review of Literature / Gayam Vijay // Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports

- 2018. - Vol. 6. -P. 1-7.

137. Vincenzi, B. The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOX-induced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen. / B Vincenzi, D Santini // Expert Opin Drug Saf. - 2011. -Vol. 10(3). -P. 345-349.

138. Wattanapokayakit, S. NAT2 slow acetylator associated with anti-tuberculosis drug-induced liver injury in Thai patients. / S Wattanapokayakit // Int J Tuberc Lung Dis. - 2016. - Vol. 20(10). - P.1364-1369.

139. Weng, Z. A comprehensive study of the association between drug hepatotoxicity and daily dose, liver metabolism, and lipophilicity using 975 oral medications / Z.Weng, K.Wang // On cotarget. — 2015. — Vol. 6, № 19. — P. 17031—17038.

140. Wree, A. Steroid and ursodesoxycholicacid combination therapy in severe drug-induced liver injury / A.Wree, A. Dechene // Digestion. — 2011. — Vol. 84, № 1. — P. 54—59.

141. Yimin, M. HepaTox: The professional networking platform for promoting clinical and translational research of drug-induced liver injury in China. / M.Yimin // Chin Hepatol. - 2014. -Vol. (8). - P. 575-576

142. Yue-cheng, Yu. CSH guidelines for the diagnosis and treatment of drug-induced liver injury. / Yue-cheng Yu // Hepatol Int. - 2017. -Vol. 11. -P. 221-241.

143. Zamor, PJ. Liver function tests and statins. / PJ Zamor, MW. Russo // Curr Opin Cardiol. - 2011. - Vol.26. -P. 338-341.

144. Zhang, QH. Effects of diammonium glycyrrhizinate enteric-coated capsule in the treatment of2396 cases with chronic hepatitis. / QH Zhang, GF Shi // Chin J Infect Dis.

- 2007.- Vol. 25(3). -P. 175-176.

145. Zhang, M.The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment. / Min Zhang // British Journal of Clinical Pharmacology.

- 2018. - Vol1. -P 34.

146. Zimmerman, H. J. Drug-induced liver disease. Hepatotoxicity: the adverse effects of drugs and other chemicals on the liver / H. J. Zimmerman //. N. Y.: Appleton-Century-Crofts. - 1978. - P. 351-353.

Электронные ссылки:

147. http://livertox.nlm.nih.gov/rucam.html. Accessed 28 Mar 2017

148. https://medicine.umich.edu/dept/intmed/divisions/gastroenterology/research/ clinical-studies/acute-liver-failure)

149. http://nat2pred.rit. albany.edu/

150. https://www.mdcalc.com/r-factor-liver-injury

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Персонифицированный подход в оценке и стратификации факторов риска развития лекарственно - индуцированного поражения печени при проведении противотуберкулезной терапии у больных туберкулезом легких остается актуальной темой дальнейших исследований в связи с высоким гепатотоксическим потенциалом существующих противотуберкулезных препаратов и необходимостью прогнозирования развития и исходов ЛПП.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 2.1

Рисунок 2.1

Таблица 2.2

Рисунок 2.2

Таблица 2.3

Таблица 2.4

Таблица 2.5

Таблица 2.6

Рисунок 3.1

Таблица 3.1

Рисунок 3.2

Таблица 3.2

Клинико-морфологические формы (фенотипы) лекарственного поражения печени (по A. Ortega -

Alonso с соавт. 2016).......................................... 24

Состав набора для определения полиморфизмов

генов NAT2_857 и P 450 2E1.............................. 49

Оценка типа ацетилирования с использованием веб-

ресурса NAT2PRED............................................ 52

Состав реакционной смеси.................................. 50

Пример заключения «ФиброТест» и «АктиТест» .... 57 Порядок забора дыхательных проб при проведении 13С-метацитинового дыхательного теста.................. 54

Интерпретация результатов «ФиброТеста»........... 56

Интерпретация результатов «АктиТеста»............. 56

Шкала CIOMS/ RUCAM................................... 58

Возрастная характеристика пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам

химиотерапии................. 63

Достоверность различий возрастных показателей пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам химиотерапии................

64

Гендерная характеристика пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам

химиотерапии............................................... 65

Достоверности различий по гендерному признаку пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам химиотерапии................ 66

Рисунок 3.3 Таблица 3.4

Рисунок 3.4

Таблица 3.5

Рисунок 3.5

Таблица 3.6

Рисунок 3.6

Таблица 3.7

Характеристика значений индекса массы тела пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии

согласно I, III режимам химиотерапии................. 66

Графическая характеристика индекса массы тела

пациентов исследуемых групп.............................. 67

Достоверность различий по значению индекса массы тела пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам

химиотерапии................................................... 67

Медиана значений аланинаминотрансферазы пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии

согласно I, III режимам химиотерапии................. 69

Характеристика значений аланинаминотрансферазы пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам

химиотерапии................................................. 69

Характеристика пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам химиотерапии по уровню щелочной

фосфатазы..................................................... 75

Достоверность различий уровней АЛТ пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической

противотуберкулезной терапии согласно I, III

режимам химиотерапии.................................... 70

Уровни общего билирубина пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам

химиотерапии................................................ 77

Характеристика уровней аспартатаминотрансферазы пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии -

согласно I, химиотерапии........

III

режимам

Таблица 3.8

Рисунок 3.7 Рисунок 3.8 Таблица 3.9

Таблица 3.10 -

Таблица 3.11 -

Таблица 3.12 -

Рисунок 4.1 Таблица 4.1

Характеристика уровней аспартатаминотрансферазы пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам

химиотерапии................................................ 72

Степени лекарственного поражения печени у

пациентов 2-й и 4-й групп.................................. 78

Типы лекарственного поражения печени пациентов 2

и 4 групп....................................................... 79

Характеристика уровней щелочной фосфатазы пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии

согласно I, III режимам химиотерапии................... 73

Достоверность различий уровней щелочной фосфатазы пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам

химиотерапии................................................. 74

Характеристика уровня общего билирубина пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии

согласно I, III режимам химиотерапии.................. 76

Достоверности различий уровней общего билирубина пациентов с впервые

диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам

химиотерапии................................................ 77

Показатели 13С - метацетинового дыхательного

теста............................................................ 85

Характеристика уровней АктиТеста пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической противотуберкулезной терапии согласно I, III режимам химиотерапии.................................... 81

Рисунок 4.2

Таблица 4.3

Рисунок 4.3

Рисунок 4.4

Таблица 4.4

Таблица 4.5

Таблица 4.6

Таблица 4.7

Таблица 4.8

Характеристика значения дозы/час на 20 минуте 13 С - метацетинового дыхательного теста пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической

противотуберкулезной терапии согласно I, III

режимам химиотерапии.................................... 83

Графическое представление уровня ФНО - а пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I, III режимам

химиотерапии.................................................. 88

Характеристика кумулятивной дозы на 120 минуте 13С - метацетинового дыхательного теста пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической

противотуберкулезной терапии согласно I, III

режимам химиотерапии.................................... 84

Предикторная роль фактора некроза опухоли-альфа во всех исследуемых группах.................................. ^

Предикторная роль фактора некроза опухоли- альфа у коинфицированных больных ВИЧ/впервые

диагностированный туберкулез........................... 98

Сравнение достоверности различий значений дозы/час и кумулятивной дозы при проведении

13С - метацетинового дыхательного теста............. 86

Характеристика уровня ФНО - а пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I,

III режимам химиотерапии................................ 87

Достоверность различий уровня фактора некроза опухоли - альфа в изучаемых группах пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I, III режимам

химиотерапии................................................ 89

Распределение исследуемых генотипов

полиморфизмов NAT2 по изученным полиморфным вариантам у пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I, III

режимам химиотерапии.................................... 91

Распределение частот аллелей и генотипов по изученным полиморфным вариантам у пациентов с

лекарственным поражением печени и в группах

контроля...................................................... 92

Таблица 4.9 - Ассоциация аллелей исследуемых полиморфизмов с лекарственным поражением печени у пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких при проведении специфической терапии согласно I,

III режимам химиотерапии............................... 93

Таблица 4.10 - Распределение типов ацетилирования у пациентов групп контроля (1-я и 3-я группы) и лекарственного поражения печени (2-я и 4 -я

группы)........................................................ 95

Таблица 4.11 - Частота генотипов и аллелей полиморфизма P 450 2E1 RsaI/PstI в группе пациентов с ЛПП и в группе

контроля....................................................... 96

Таблица 4.12 - Ассоциация генотипа цитохрома P 450 2E1 с

ЛПП............................................................. 97

Рисунок 5.1 - Взаимосвязь уровня аланинаминотрансферазы и

ФНО - альфа................................................... 99

Рисунок 5.2 - Взаимосвязь уровня щелочной фосфатазы и ФНО -

альфа........................................................... 100

Рисунок 5.3 - Взаимосвязь значения дозы/час 13С - метацетинового дыхательного теста и уровня

аланинаминотрансферазы.................................. 100

Рисунок 5.4 - Взаимосвязь значения дозы/час 13С - метацетинового дыхательного теста и уровня щелочной

фосфатазы...................................................... 101

Рисунок 5.5 - Взаимосвязь кумулятивной дозы 13С-метацетинового дыхательного теста и уровня

аланинаминотрансферазы................................. 101

Рисунок 5.6 - Взаимосвязь кумулятивной дозы 13С-метацетинового дыхательного теста и уровня щелочной

фосфатазы.................................................... 102

Рисунок 5.7 - Взаимосвязь типа ацетилирования с уровнем

аланинаминотрансферазы.................................. 102

Рисунок 5.8 - Взаимосвязь типа ацетилирования и уровня

щелочной фосфатазы....................................... 103

Рисунок 5.9 - Взаимосвязь полиморфизма цитохрома P 450 2Е1

с1/с1 с уровнем аланинаминотрансферазы............. 103

Рисунок 5.10- Взаимосвязь полиморфизма цитохрома P 450 2Е1

с1/с1 с уровнем щелочной фосфатазы.................. 104

Таблица 6.1 - Динамика аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы в группах пациентов с различными типами лекарственного поражения печени........................................................... 105

Рисунок 6.2

Рисунок 6.3

Рисунок 6.4

Рисунок 6.5

Динамика уровня аланинаминотрансферазы в группе гепатоцеллюлярного лекарственного поражения

печени......................................................................................106

Динамика уровня щелочной фосфатазы в группе холестатического лекарственного поражения

печени.......................................................... 106

Динамика уровня аланинаминотрансферазы в группах смешанного лекарственного поражения печени (1 группа получала адеметионин, 2 группа-

УДХК).......................................................... 107

Динамика уровня щелочной фосфатазы в группах смешанного лекарственного поражения печени (1 группа получала адеметионин, 2 группа-

УДХК).......................................................... 107

Уровни аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы в группе моно- и ко-инфицированных пациентов до лечения и на 4 и 8 неделях терапии......................................................... 108