CD95-рецепторно-лигандная система в лекарственно-индуцированном апоптозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Соколовская, Алиса Анатольевна

• Соколовская, Алиса Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Соколовская, Алиса Анатольевна

Список сокращений

Введение 4 Часть I. Обзор литературы

Глава 1. Пути трансдукции сигнала апоптоза в клетке

Глава 2. Лекарственно-индуцированный апоптоз

Глава 3. Характеристика методов регистрации апоптоза

Часть II. Собственные исследования

Глава 1. Материалы и методы

Глава 2. Индукция апоптоза противоопухолевыми препаратами in vitro

Глава 3. Исследование апоптоза клеток крови и костного мозга больных онкогематологическими заболеваниями

Глава 4. Изучение возможной роли CD95 рецепторно-лигандной системы в лекарственно-индуцированном апоптозе

Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «CD95-рецепторно-лигандная система в лекарственно-индуцированном апоптозе»

Актуальность темы

В настоящее время под апоптозом понимают всю совокупность последовательных и необратимых морфо-физиологических и молекулярно-биологических процессов механизма программированной гибели клетки. Апоптоз является активным, генетически контролируемым процессом поддержания клеточного гомеостаза органов и тканей путем уничтожения ненужных или потенциально опасных клеток, таких, как вирус-инфицированные, облученные или онкотрансформированные клетки (Ярилин А.А., 1996; Барышников А.Ю. и др., 1996; Raff М.С., 1992; Williams G.T. et al., 1993; Vaux D.L. et al., 1994; Wyllie A.H. 1993; Meier P. et al., 2000).

Молекулярные механизмы программированной гибели клетки (апоптоза) стали в последние годы предметом интенсивных исследований. Несмотря на большое количество экспериментальных данных, механизмы этого процесса до сих пор остаются не исследованными. Не до конца выяснена регуляция апоптоза отдельных клеток в многоклеточном организме. Актуальность проблемы определяется взаимосвязью нарушения регуляции процесса программированной гибели клетки с патогенезом многих заболеваний.

Для программированной гибели клетки закрепился термин - «апоптоз» (от греческого слова «apoptosis» - опадание листьев с деревьев). Исторически сложилось так, что термин «апоптоз» первоначально использовался для обозначения морфологических проявлений заключительных этапов программированной гибели клеток (конденсация и фрагментация хроматина, солюбилизация компонентов ядерной мембраны, образование псевдоподий, деградация клетки с образованием апоптотических телец и пр.) (Lockhin R.A. & Williams С.М., 1965; Kerr J.F.R. etal., 1972; Wyllie A.H. et al., 1984).

К заболеваниям, связанным с усилением апоптоза, относят СПИД, болезнь Альцгеймера, миелодиспластический синдром, токсическую дистрофию печени, ишемические повреждения разных органов и др. В противоположность этому, торможение апоптоза определяет вирусные, аутоиммунные и онкологические заболевания (Фильченков А.А. 1998; Raff М.С. 1993; Thompson С.В. 1995; Thatte U. & Dahanukar S. 1997; Engler R.L. et al., 1998).

Феномен апоптоза рассматривают как специфическую реакцию клеток на действие различных факторов экзо - и эндогенной природы. Первыми могут выступать различного рода воздействия (радиация, токсические агенты, гипер- и гипотермия, образование свободных радикалов и др.), вызывающие «генетический стресс» клеток. К регуляторным факторам эндогенной природы относят факторы роста, цитокины, гормоны, белки из семейства TNF со своими специфическими рецепторами (Белушкина Н.Н. и др., 1998; Gorman A. et al, 1997; Schulze-Osthoff К. et al., 1998; Peter M.E and Krammer P-H. 1998). Сейчас установлено, что многие противоопухолевые агенты (ингибиторы топоизомераз I и II, ДНК-активные препараты, гормоны) действуют, индуцируя апоптоз клеток-мишеней. (Dive С. et al., 1991; Williams G.T. 1991; Hannun Y. 1997; Makin G. et al., 2000). Однако механизмы индукции апоптоза противоопухолевыми препаратами мало изучены.

Открытие трансмембранного CD95(Fas/APO-l) рецептора и его лиганда (CD95L) позволило по-новому взглянуть на молекулярные механизмы лекарственно-индуцированного апоптоза. Предполагается, что CD95 рецепторно-лигандная система является критическим компонентом лекарственно-индуцированного апоптоза (Los М. et al., 1997; Friesen С. et al 1997; Fulda S. et al 1998a, 1998b). Взаимоотношения компонентов сигнальных путей CD95/CD95L- и лекарственно-индуцированного апоптоза может иметь не только фундаментальное, но и практическое значение в разрешении проблемы резистентности опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам. Поэтому изучение роли CD95(Fas/APO-l) - рецепторно-лигандной системы в лекарственно-индуцированном апоптозе является актуальной и перспективной задачей в поиске новых методов и средств противоопухолевой терапии.

Современные методы лабораторных исследований позволяют не только регистрировать апоптоз опухолевых клеток, вызванный действием противоопухолевых препаратов, но и получать данные о молекулярных механизмах внутриклеточной трансдукции апоптотического сигнала, и, таким образом, способствовать более глубокому пониманию патогенеза заболеваний, совершенствованию дифференциальной и молекулярной диагностики для выбора наиболее эффективной стратегии противоопухолевой терапии.

В настоящей работе проведено исследование феномена лекарственно-индуцированного апоптоза и его возможных молекулярных механизмов с применением комплекса современных методов.

Цель работы

Целью работы явился сравнительный анализ индукции апоптоза различными противоопухолевыми препаратами, а также исследование возможной роли СБ95-рецепторно-лигандной системы в механизме лекарственно-индуцированного апоптоза.

Задачи исследования

1. Оптимизация условий индукции и регистрации апоптоза, вызванного противоопухолевыми препаратами in vitro.

2. Сравнительный анализ индукции апоптоза противоопухолевыми препаратами разных классов и различного механизма действия.

3. Оценка спонтанного и индуцированного апоптоза клеток крови и костного мозга больных онкогематологическими заболеваниями.

4. Выяснение возможной роли СБ95-рецепторно-лигандной системы в механизме лекарственно-индуцированного апоптоза.

Научная новизна

Подтверждены результаты исследований ряда авторов по изучению индукции апоптоза клеток линии Jurkat противоопухолевыми препаратами разных классов. Впервые показана способность отечественного противоопухолевого препарата платины II поколения - циклоплатама -индуцировать апоптоз клеток линии Jurkat. Исследован апоптоз клеток крови и костного мозга, больных онкогематологическими заболеваниями до и в процессе проведения специфической терапии. Методом негативной селекции получена уникальная С095-дефицитная линия клеток Jurkat/A4. Выявлено, что клеточная линия Jurkat/А4 является резистентной не только к CD95-опосредованному апоптозу, но и к противоопухолевым препаратам различного механизма действия.

Научно-практическая значимость

Унифицированная методика индукции апоптоза in vitro может найти применение для скрининга новых соединений и веществ с потенциальной противоопухолевой активностью и изучения их механизмов действия. Используемые методы идентификации апоптоза клеток крови и костного мозга больных онкогематологическими заболеваниями могут быть использованы для качественной и количественной оценки эффективности назначаемой терапии. Полученная С095-дефицитная клеточная линия Jurkat/А4 может явиться уникальной моделью для изучения молекулярных механизмов внутриклеточной трансдукции апоптотического сигнала и скрининга веществ, цитостатическое действие которых не связано с индукцией апоптоза.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Соколовская, Алиса Анатольевна

выводы

1. Противоопухолевые препараты доксорубицин, этопозид, цисплатин и циклоплатам эффективно индуцируют процесс гибели клеток Т-лимфобластной линии человека Jurkat по механизму апоптоза.

2. Индукция апоптоза клеток линии Jurkat доксорубицином, этопозидом, цисплатином и циклоплатамом зависит от концентрации последних и/или времени инкубации клеток с цитостатиками.

3. F(ab')2 фрагменты моноклональных антител aHTH-CD95 (IPO-4) блокируют доксорубицин - и этопозид-индуцированный апоптоз клеток Jurkat.

4. Получена клеточная линия Jurkat/А4, дефицитная по СВ95-рецептору, которая резистентна к С095-опосредованному апоптозу, вызываемому агонистическими моноклональными антителами aHTH-CD95 (IPO-4).

5. Клеточная линия Jurkat/A4 является резистентной к противоопухолевым препаратам разных классов (доксорубицин, этопозид, цисплатин и циклоплатам), индуцирующих апоптоз клеток родительской линии Jurkat/WT в тех же концентрациях.

6. При миелодиспластическим синдроме наблюдается высокий уровень (до 60 %) спонтанного апоптоза клеток костного мозга, в то время как при гемобластозах уровень спонтанного апоптоза лейкозных клеток низкий (менее 8 %). Специфическая терапия этих заболеваний приводит к снижению количества апоптотических клеток при миелодиспластическим синдроме (менее 10 %) и, напротив, к повышению при остром лимфобластном лейкозе (до 40 %) и хроническом лимфоцитарном лейкозе (до 70 %).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Соколовская, Алиса Анатольевна, 2001 год

1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н., Кушлинский Н.Е. Система Fas-FasL в норме и патологии // Вопросы биолог, мед. и фарм. химии. -1998. -№ 4. -С.15-23.

2. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. FAS / АРО-1- антиген молекула, опосредующая апоптоз // Гематол. и трансфузиол. -1995. -т. 40. - № 6. -С.35-38.

3. Белоусова А.К. Молекулярно-биологические подходы к терапии опухолей, М.: ВИНИТИ, 1993. -208 с.

4. Белушкина Н.Н., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопросы биолог, мед. и фарм. химии. -1999. -№ 3. -С.3-16.

5. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний, М.: Медицина, 1984. -304 с.

6. Гланц С. А. Медико-биологическая статистика, М.: Практика, 1998. -459 с.

7. Животовский Б.Д., Хансон К.П. Сб. Биополимеры и клетка, 1985. -вып 1, №4,- С. 199-203.

8. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. -2000.-т.65.-вып. 1. -С.34-37.

9. Программированная клеточная гибель // Под ред. проф. В.С.Новикова. -СПб.: Наука, 1996.-276 с.

10. Н.Солнцева Т.И. Влияние циклоплатама на мембранные свойства опухолевых клеток: Р-адренергические рецепторы и адгезия на пластике // Циклоплатам: Сб. научн. тр./-М.: ОНЦРАМН, 1993.-С. 100-106.

11. Стручков В.А. Механизм действия циклоплатама на структуры ДНК опухолевых клеток // Циклоплатам: Сб. научн. тр. / М.: ОНЦ РАМН, 1993.-С. 90-99.

12. Тронов В.А., Коноплянников М.А., Никольская Т.А., Константинов Е.М. Апоптоз нестимуллированных лимфоцитов человека и разрывы ДНК, индуцированные ингибитором топоизомеразы II этопозидом // Биохимия. -1999. -т.64. -вып. 3. -С.412-420.

13. Фильченков А.А. Современные представления о роли апоптоза в опухолевом росте и его значении для противоопухолевой терапии // Эксперим. онкол. -1998. -№20. -С.259-270.

14. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз и рак, К.: Морион, 1999. -184 с.

15. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. -2000. -т.65. -вып. 1. -С.34-37.

16. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. -1996. -№6. С. 10-23.

17. Adachi S., Gottlieb R.A. and Bernand M. Lack of release of Cytochrome с from mithondria into cytosol early in the course of Fas-mediated apoptosis of Jurkat cells //J Biol Chem 1998. -V.273. -P. 19892-19894.

18. Ahmad ES., Srinivasula SM., Wang L. at el. CRADD, an novel human apoptotic molecule for caspase-2, and FasL/tumor necrosis factor receptor-interacting protein RIP // Cancer Res. -1997.-V.57.-P.615-619.

19. Alnemri, E.S., Livingston, D.J., Nicholson, D.W., Salvesen, G., Thornberry, N.A., Wong, W.W., and Yuan, J. Human ICE/CED-3 protease nomenclature // Cell.-1996. -V.87. -P. 171.

20. Althaus F.R. & Richer C. ADP-ribosylation of proteins. Ezimology and biological significance // Mol.Biol.Biohem.Biophys. -1987.-V.37.-P.1-126.

21. Ambrosini G., Adida C. & Altieri D. A novel antiapoptosis gene, survivin, expressed in cancer and lymphoma//Nat.Med.-1997.-V.3.-P.917-921.

22. Ashkenasi A. & Dixit V.M. Death receptors: signaling and modulation //

23. Science. 1998. - Vol.281. - P.1305-1308.

24. Barry M.A, Behnke C.A. and Eastman A. Activation of programmed cell death (apoptosis) by cisplatin, other anticancer drugs, toxins and hyperyheremia // Biochem. Pharmacol. -1990. -Vol.40. -P.2353-2362.

25. Basa A, Teicher B.A. & Lazo J.S. Involvement of protein kinase С in phorbol ester-induced sensitization of HeLa cells to cis-diamminedichloroplatinum (II) //J.Biol.Chem. 1990. - Vol.265. - P.8451-8457.

26. Basco Z, Everson B.R. and Eluason J. The DNA of Annexin V-binding apoptotic cells are highly fragmented. Cancer Research; 2000. 60: 4623-4628.

27. Bates S. & Vousden K.H. p53 in signaling checkpoint arrest or apoptosis // Curr. Opin. Genet. Dev.- 1996. Vol.6. - P.12-19.

28. Bellgrau D, Gold D, Selawry H. et al. A role for CD95 ligand in preventing graft rejection // Nature. 1995. - Vol.377. - P.630-632.

29. Bennet M, Macdonald K, Chan S.W. et al. Cell surface trafficking of Fas: a rapid mechanism of p53-mediated apoptosis // Science. -1998. -Vol.282. -P.290-293.

30. Bennet M.W, O'Connell J, O'Sullivan G.C, et al. Expression of Fas ligand by human gastric adenocarcinomas: a potential mechanism of immune escape in stomach cancer// GUT. 1999. - Vol.44. - P.156-162.

31. Bodmer J.L, Burns K, Schnaider P. TRAMP, a novel apoptosis -mediating receptor with sequence homology to tumor necrosis factor receptor 1 and Fas (APO-1/CD95) // Immunity. -1997. -Vol.6. -P.79-88

32. Boldin, M.P., Varfolomeev E.E., Pancer Z, et al. A novel protein that interacts with the death domen of Fas/APO-1 contains a sequence motif related to the death domain // J.Biol.Chem. 1995. -Vol.270. -P.7795-7798.

33. Bossy-Wetzel, E., Green D.R. Caspases induced Cytohrome с release from mitochondria by activating cytocolic factors //J.Biol.Chem. -1999. -Vol.274.-P.17484-17490.

34. Bouscary D., De Vos J., Guesnu M. et al. Fas/APO-1 (CD95) expression and apoptosis in patients with myelodysplastic syndromes // Leukemia. -1997. -Vol.11.-P.839-845.

35. Brunner Т., Yoo N.J., Griffith T.S., Ferguson T.A., Green D.R. Regulation of CD95 ligand expression: a key element in immune regulation? // Behring Inst. Mitt. -1996. -Vol.97. -P161-174.

36. Buckbinder L., Talbott R., Valesco-Miguel S., et al. Induction of the growth inhibitor IGF-binding protein 3 by p53 //Nature. -1995. -Vol.377. -P.646-649.

37. Buzyn A., Petit F., Ostankovitch M., et al. Membrane-bound Fas (Apo-l/CD95) ligand on leukemic cells: a mechanism of tumor immune escape in leukemia patients //Blood. 1999. - Vol.94. - P.3135-3140.

38. Calabresi P. and Chabner B.A. Chemotherapy of neoplastic diseases // In Pharmacological Basis of Therapeutics, Eight Edition. -1990. -P.1202-1263.

39. Chaudhary P.M., Eby m., Jasmin A. Et al. Death receptor 5, a new member of the TNFR-1 family, and DR4 induce FADD-dependent apoptosis and activated the NF-кВ pathway // Immunity. -1997. -Vol.7. -P.821-830.

40. Chautan M., Chazal G., Cecconi F., Gruss P., and Golstein P. Interdigital cell death can occur through a necrotic and caspase independent pathway // Current

41. Biology 1999. - Vol.9. - P.967-970.

42. Chen G.L., Yang L., Rowe R.C. et al. Nonintercalative antitumor drugs interfere with the breakage-reunion reaction of mammalian DNA topoisomerase II // J. Biol. Chem. 1984. -Vol.259. - P.l3560-13566.

43. Chinnaiyan A.M, Orth K, O'Rouke K, Duan H, Poirier GG, Dixit VM: Molecular ordering of the cell death pathway // J Biol Chem.-1996b. -Vol.271. -P.4573-4582.

44. Chinnaiyan A.M., O'Rourke K., Tewari M & Dixit VM. FADD, a novel death-containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis // Cell. -1995. -Vol.81. -505-512.

45. Chinnaiyan A.M., O'Rourke K., Yu G.L. Signal transduction by DR3 a death domain-containing receptor related to TNF-1 and CD95 // Science. -1996a. -Vol.274. -P.990-992.

46. Chou J.J., Li H., Salvesen G.S. et al. Solution structure of BID, an intracellular amplifier of apoptotic signaling. // Cell. -1999. -Vol.96. -615-624.

47. Chresta C.M., Arriola E.L., Hickman J.A. Apoptosis and cancer chemotherapy // Behring Inst Mitt, PL Web. -1996. (Document 97). - P.232-240.

48. Cohen, G.M. Caspases: the executioners of apoptosis // Biochem. J. -1997. -Vol.326.-P. 1-16.

49. Cotter T.G., Glynn J.M., Echeverri F. and Green D.R. The induction of apoptosis by chemotherapeutic agents occurs in all phases of cell cycle // Anticancer Res. -1992. -Vol.12. -P.795-808.

50. Cozzarelli N.R. DNA topoisomerases // Cell. 1980. - Vol.22. - P.327-238.

51. Cummings J. & Smyth J.F. DNA topoisomerase I and II as targets for rational design of new anticancer drugs // Ann Oncol 1993. - Vol.4. - P.533-543.

52. Currach M.E., Connor T.M.F., Knudson C.M. et al. Bax-difeciency promotes drug resistance and oncogenic transformation by attenuating p-53-dependent apoptosis // PNAS USA. -1997. -Vol.94. -P.2345-2349.

53. Datta R, Banach D, Kojima H, Talanian RV, Alnemri ES, Wong WW, Kufe DW: Activation of the CPP32 protease in apoptosis induced by 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine and other DNA-damaging agents // Blood. 1996. -Vol.88.-P.1936.

54. Datta R., Dudek H., Tao X., Masters S., Fu H., Gotoh Y., and Greenberg M.E. Cellular survival: a play in tree Akts // Genes Dev., 1999. - Vol. 13. - P.2905-2927.

55. Degli-Esposti M. A., Dougall W.C., Smolak P.J. et al. The novel receptor TRAIL-R4 induced NF-кВ and protects against TRAIL-mediated apoptosis, yet retains an incomplete death domain // Immunity. -1997. -Vol.7. -P.813-820.

56. Degli-Esposti M. A., Smolak P.J., Walczak H. et al // Cloning and characterization of TRAIL-R3, a novel member of the emerging TRAIL receptor family//J.Exp.Med. -1997. -Vol.186. -P. 1165.

57. Deveraux Q., Leo E., Stannicke KW et al. Cleavage of human inhibitor of apoptosis protein XIAP results in fragments with distinct specificities for caspases.// EMBO J.-1999.-Vol. 18.-P.5242-5251.

58. Deveraux Q., Takahashi R., Salvasen G.S., & Reed J.C. X-linked IAP is a direct inhibitor of cell death proteases //Nature. -1997. -Vol.388. -P.300-303.

59. Dhein J., Walczak H., Baumler C., Debatin K-M., Krammer P.H. Autocrine T-cell suicide mediated by APO-l(Fas/CD95). // Nature. -1995. -Vol.373. -P.438-441.

60. Dive C., Hickman J.A. Drug-target interactions: only the first step in thecommitment to a programmed cell death? // Br. J. Cancer -1991. -Vol.64. -P.192-196.

61. Dress M, Dengler W.M. Hendriks H.R. et al. Cycloplatam: a new platinum compound exhibiting a different spectrum of anti-tumour activity to cisplatin // Eur. J. Cancer 1995. - Vol.31 A. - P.356-361.

62. Drewinko B, Barlogie B. Survival and cycle-progression delay of human lymphoma cells in vitro expoed to V-16-213.Cancer Treatm. Rep. -1976 -Vol. 60. P.1295-1304

63. Du Vernay V. H, et al. Molecular pharmacological difference between carminomycin and its analog carcinomicin-11-methyl ether and adriamycin. Cancer Res. -1980. Vol.40. -P.387-394.

64. Duan H, and Dixit V.M. RAIDD is new death adaptor molecule. // Nature. -1997.-Vol.385.-P.86-89.

65. Dubrez L, Savoy I, Hamman A, Solary E: Pivotal role of a DEVD-sensitive step in etoposide-induced and Fas-mediated apoptotic pathways. // EMBO J. -1996. -Vol. 15. -P.5504-5512.

66. Duckett C.S, Nava V.E, Gedrich R.W. et al. A conserved family of cellular genes related to the baculovirus IAP gene and encoding apoptosis in hibitors.EMBO.J. -1996. -Vol.15. -P.2685-2694.

67. Earnshaw W.C. Nuclear changes in apoptosis. // Curr.Opin. Cell Biol. -1995.-Vol.7.-P.337-343.

68. Eastman A. Activation of programmed cell death by anticancer agents: cisplatin as model system // Cancer Cells. 1990. - Vol.2. - P.275-280.

69. Eastman A. The formation, isolation, and characterization of DNA adducts produced by anticancer platinum complexes // Pharmacol. Ther. 1987. -Vol.34. -P.155-166.

70. Eischen C.M, Leibson P. The Fas pathway in apoptosis // Adv Pharmacol.-1997b.- Vol.41.-P.107-116.

71. Eischen C.M., Kottke Т.J., Martins L.M. et al. Comparison of apoptosis in wild-type and Fas-resistant cells: Chemotharapy-induced apoptosis is not dependent on Fas/Fas ligand interactions // Blood. 1997a. - Vol.90. - P.935-943.

72. Ellis R.E., Yuan J., and Iorvitz H.R. Mechanisms and functions of cell death // Annu. Rev. Cell Biol. -1991 -Vol.7. -P.663-698.

73. Enari M., Sakahiera H., Yokoyama H. et al. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD // Nature. -1998. -Vol.391. -P.43-50.

74. Enari N., Hug H., and Nagata S. Involvement of an ICE-like protease in Fas-mediated apoptosis//Nature. -1995. -Vol.375. -P.78-81.

75. Engler R.L., Gottlieb R.A. Programmed cell death: apoptosis and cardiovascular disease // Dialogues in cardiovascular medicine. -1998. -Vol.3. -№2. -P.67-81.

76. Epstein R.G. Drug-induced DNA damage and tumor chemosensitivity // J. Clin. Oncol. -1990. Vol.8. - 2062-2084.

77. Fadok V.A., Voelker P.A., Campbell J.J. et al. Exposure of phosphatidylethanol-amine on the surface of apoptotic cells // Exp. Cell. Res.-1992.-Vol.232.-P.430-434.

78. Falcieri E, Martelli AM, Bareggi R et al. The protein kinase inhibitor staurosporine induces morphological changes typical of apoptosis in MOLT-4 without concomitant DNA fragmentatiuon. Biochem Biophys Res Com. -1993. -Vol.193.-P.19-23.

79. Fenaux P. Molecular biology and apoptosis in myelodysplastic syndromes // Combined Haemotology Congress. 1998. - P.81-84.

80. Fenidi A., Harrigton E.A. and Evan G.I. Cooperative interaction between c-myc and bcl-2 proto-oncogenes // Nature. 1992. -Vol.359. - P.554-556.

81. Ferrari D., Stepczynska A., Los M. et al. Differential regulation and ATPrequirement for caspase-8 and caspase-3 activation during CD95 and drug-induced apoptosis // J. Exp. Med. -1998. -Vol.188, No.5. P.979-984.

82. Ferrari, D., Stepczynska, A., Los, M., Wesselborg, S. and Schulze-Osthoff, K. Differential regulation and ATP requirement for caspase-8 and caspase-3 activation during CD95- and anticancer drug-induced apoptosis // J. Exp. Med.-1998.-Vol.88. P.979-984.

83. Fisher D.E. Apoptosis in cancer therapy: crossing the threshold. // Cell. -1994. -Vol.78. -P.539-542.

84. Friesen C., Fulda S., Debatin K-M. Cytotoxic drugs and the CD95 pathway // Leukemia.- 1999.-Vol.13.-P.1854-1858.

85. Friesen C., Fulda S., Debatin K-M. Deficient activation of the CD95 (APO-1/Fas) system in drug-resistant cells // Blood. 1997. - Vol.90. - P.3118-3129.

86. Friesen C., Herr I., Krammer P.H., Debatin K-M. Involvement of the CD95 (APO-l/Fas) receptor/ligand system in drug-induced apoptosis in leukemia cells. // Nature Medicine. -1996.- Vol.2- P.574-577.

87. Fulda S., Friesen C., Debatin K.M. Molecular determinants of apoptosis induced by cytotoxic drugs //Klin. Padiatr. 1998b. - Vol.210. - P.148-52.

88. Fulda S., Friesen C., Los M. et al. Betulinic acid triggers CD95 (APO-l/Fas)-and p53-independent activation of caspases in neuroectodermal tumors // Cancer Res. 1997a. - Vol.57. - P.4956-4964.

89. Fulda S., Los M., Friesen C. et al. Chemosensitivity of solid tumor cells in vitro is related to activation of the CD95 system // Int J Cancer. 1998a. - Vol. 76. -P.105-114.

90. Fulda S., Scaffidi C., Susin S.A. et al. Activation of mitochondria and realese of mitochondrial apoptogenic factors by betulinic acid // JBC. 1998c. - Vol.273. -P.33942-33948.

91. Fulda S., Sieverts H., Friesen C., Herr I., Debatin K-M. The CD95 (APO-l/Fas) system mediates drug-induced apoptosis in neuroblastoma cells. //

92. Cancer Res. -1997b. -Vol.57 (17). -P.3823-3829.

93. Fulda S., Strauss G., Meyer E. & Debatin K-M. Functional CD95 ligand and CD95 death-induced cell death and doxorubicin-induced apoptosis in leukemic T cells // Blood. 2000. - Vol.95. - P.301-308.

94. Gamen S., Anel A., Lasierra P. et al. Doxorubicin induced apoptosis in human T-cell leukemia is mediated by caspase-3 activation in a Fas-independent way // FEBS Letters. -1997. - Vol.417. -P.360-364.

95. Gavrieli Y, Sherman Y, and Ben Sasson S. Identification of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentation // J. Cell Biol. -1992. -Vol.119. -P.493-501.

96. Gerasimova G.K., Blokhin D.Y., Solntceva T.I. et al. Mechanism of action of cycloplatam, a new anticancer platinum II complex // Ann Oncol 3 (Suppl 1): A168- 1992.

97. Gewitrtz D.A. A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the antracycline antibiotics adriamycin and daunorubicin // Biochemical Pharmacology. -1999. -Vol.57. -P.727-741.

98. Ghayur Т., Hugunin R.V., Talanian S., et al. Proteolytic activation of protein kinase С delta by an ICE/CED 3-like protease induces characteristics of apoptosis. // J.Exp.Med. -1996. Vol.184. -P.2399-2404.

99. Glisson S.C. & Ross W.E. DNA topoisomerase II: a primer on the enzyme and its unique role as a multidrug target in cancer chemotherapy // Pharmacol. Ther. 1987. - Vol.32. - P.89-106.

100. Godard Т., Deslandes E., Lebailly P. et al. Early detection of staurosporine-induced apoptosis // Histchem. Cell Biol. -1999. -Vol.112. -P.l55-161.

101. Goltsev Y.V., Kovalenko A.V., Arnold E., et al. CASH, a novel caspase homologue with death effector domains // J.Biol.Chem. -1997. -Vol.272.о1. P.19641-19644.

102. Gong J., Traganos F. and Darzynkiewicz Z. A selective procedure for DNAexraction from cells applicable for gal electroporesis and flow cytometry // Analytical Biochemistry. -1994. -Vol.218. -P.314-319.

103. Gorczyca W., Bigman K., Mittelman A. et al. Induction of DNA stand breaks associated with apoptosis during treatment of leukemias // Leukemia -1993c.-Vol.7.-P.659.

104. Gorczyca W., Gong J., Ardelt В., Traganos F., Darzynkiewicz Z. The cell cycle related differences in susceptibility of HL-60 cells to apoptosis induced by various antitumor agents. // Cancer Res. 1993b. - July. - Vol.53. - P.3186-3392.

105. Gorczyca W., Gong J., Darzynkiewicz Z. Detection of DNA strand breaks individual apoptotic cells by the in situ by the terminal deoxynucleotidyl transferase and nick translation assays // Cancer Res. -1993a. -Vol.52. -P.1945-1951.

106. Gorman A., McGowan A. and Cotter T.G. Role of peroxide and superoxide anion during tumour apoptosis // FEBS Lett. -1997. -V.404. -P.27-33.

107. Green D.R. Apoptotic pathways: the roads to ruin // Cell. -1998. -Vol.94. -P.695-698.

108. Green D.R. Apoptotic Pathways: Paper wraps stone blunts scissors // Cell. -2000. -Vol.102.-P. 1-4.

109. Griffith Т., Brunner Т., Fletcher D.R. et al. Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege // Science. 1995. - Vol.270. - P.1189-1192.

110. Gross A. et al., Caspase cleaved BID targets mithochondria and is required for cytochrome С release, while BCL-XL this release but not tumor necrosisfactor-R-l/Fas death // J.Biol.Chem. 1999. - Vol.274. - P.l 156-1163.

111. Han D.K.M, Chaudry P.M., Wright M.E, et al. MRIT, a novel death-effector domain-containing protein interacts with caspases and BclXL and initiates cell death.// Proc. Natl Acad. Sci.USA.-1997.-Vol.94.-P.l 1333-11338.

112. Hannun Y. Apoptosis and dilemma of cancer chemotherapy // Blood.-1997.-Vol. 89.- P.1845-1953.

113. Hengarther M.O. The biochemistry of apoptosis // Nature. 2000. -Vol.407.-P.770-776.

114. Hickman J.A. Apoptosis and chemotherapy resistance // European J. of Cancer. -1996. Vol.32A. -P.921-926.

115. Hickman J.A. Apoptosis induced by anticancer drugs // Cancer Met. Rev. -1992.-Vol.11.-P.121-139.

116. Hirata H, Takahashi A, Kobayashi S.Y, at el. Caspases are activated in branched proteases cascade and control downstream processes in Fas-induced apoptosis// J.Exp.Med. 1998. - Vol.187. -P.587-600.

117. Hockenberry D, Nunez G, Schreiber R.D, & Korsmeyer S.J. Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death // Nature.-I990.-Vol.348.- P.334-336.

118. Holmstrom Т. H, Tran S.E.F, Johnson V.L, Ahn H.G, Chow S.C, and Eriksson J.E. Inhibition of mitogen-activated kinase signaling sensitizes HeLa cells to Fas recepor-mediated apoptosis // Molecular and Cellular biology. -1999.-Vol.19.-P.5991-6002.

119. Howell S.B, Vick J, Andews P.A. et al. 1987

120. Hu S, Vincenz C, Ni J, et al. I-FLICE, a novel inhibitor of tumor necrosis143factor receptor-1 and CD95-induced apoptosis. // J.Biol.Chem. -1997. -V.272. -P.17255-17257.

121. Huang S., Jiang Y., Li Z. et al. Apoptosis signaling pathway in T cells is composed of ICE/Ced 3 family and MAP kinase kinase 6b // Immunity.-1997.-Vol.6.-P.739-749.

122. Huddart R.A., Titley J., Robertson D., Williams G.T., Horwich A. and Cooper C.S. Programmed cell death in response to chemotherapeutic agents in human germ cell tumour lines // European Journal of Cancer. -1995. -Vol.31 A. -No.5. -P.739-746.

123. Husctscha L.I., Bartier W.A., Ross C.E.A. et al. Characteristics of cancer cell death after exposure to cytotoxic drugs in vitro // Br. J. Cancer. -1996. -Vol.73. -P.54.

124. Ichijo H., Nishida E., Irie K. et al. Induction of apoptosis by ASK1, a mammalian MAPKKK that activates SAPK/JNK and p38 signaling pathways // Science. -1997.-Vol.275.-P.90-94.

125. Inohara N., Koseki Т., Hu Y., et al. CLARP, a death-effector domain-containing protein interacts with caspase-8 and regulates apoptosis // Proc. Natl Acad. Sci.USA. -1997. -Vol.94.-P10717-10722.

126. Irmler M., Thome M., Hahne M. et al. Inhibition of death receptor signals by cellular FLIP // Nature.-1997.-Vol.388.-P. 190-195.

127. Itoh N. & Nagata S. A novel protein domain required for apoptosis. Mutational analysis of Fas antigen // J. Biol. Chem.-1993. -Vol.268. -P.10932-10937.

128. Jaattela M. Escaping cell death: survival proteins in cancer // Experimental Cell Research 1999. - Vol.248. - P.30-43.

129. Jacqus R. Resistance to cytotoxic dagents // Current Opnion in Pharmacology -2001. Vol.1. P.353-357.

130. Kamesaki S., Kamesaki H., Jorgensen T.J. Bcl-2 protein inhibits etoposide-induced apoptosis to topoisomerase II-induced DNA strand breaks and their repair // Cancer Research. 1993. - Vol.53. - P.4251-4256.

131. Kastan M.B., Onoekwere O., Sindransky D. et al. Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage // Cancer Res.- 1991. Vol.51. - P.6304-6311.

132. Kaufmann S.H. Induction of endonucleolytic DNA cleavage in human acute myelogenous leukemia cells by etoposide, camtothecin, and other cytotoxic anticancer drugs: a cautionary note // Cancer Res.- 1989. Vol.49. - P.5870-5878.

133. Kaufmann S.H. Proteolytic cleavage during chemotherapy-induced apoptosis // Mol Med Today. -1996. Vol.2. -P.269.

134. Kaufmann S.H., Desnoyers S., Ottaviano Y. et al. Specific proteolytic cleavage of Poly (ADP-ribose) polymerase: an early marker of chemotherapy-induced apoptosis // Cancer Res.- 1993. Vol.53. - P.3976-3985.

135. Kayagaki N.A., Kawasaki A., Ebata T. et al. Metalloproteinase-mediated release of human Fas ligand // J. Exp. Med. 1995. - Vol.182. - P.1777-11783.

136. Kerr J.F.F., Wyllie A.H. & Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomen with wide-ranging implication is tissue kinetics // Br. J. Cancer -1972.-Vol.26.-P.239-257.

137. Kessel D. Enhanced glycosylation induced by adriamycin. Mol. Pharmocol. 1979.-Vol.16. P.306-315.

138. Kirsch D.G., Doseff A., Nelson B.C., et al. Caspase-3-dependent Cleavage of Bcl-2 Promotes Release of Cytochrome c* // J Biol Chem.-1999. -Vol.274. -Issue 30. -P.21155-21161.

139. Kischkel F.C., Hellbardt S., Behrmann I. et al. Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins from a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor// EMBO J 1995. -Vol.l4.-P.5579-5588.

140. Kluck R.M., Bossy-Wezel Т., Green D.R. & Newmeyer D.D. The release of cytochrome с from mitochndria: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis. Science. -1997. -Vol.275. -P.l 132-1136.

141. Kohn K.W., Pommier Y., Kerrigan D. et al. Topoisomerase II as a target of anticancer drug action in mammalian cells // Natl. Cancer Inst.- 1987. Vol.4. -P.61-71.

142. Kolenko V.M., Uzzo R.G., Bukowski R., and Finke J.H. Caspase-dependent and -independent death pathways in cancer therapy // Apoptosis. 2000. -Vol.5.-P.17-20.

143. Kondo S., Banara B.P., Morimura T. et al. Interleukin-lp -converting enzyme mediates cisplatin-induced apoptosis in malignant glioma cells // Cancer Res., 1995. - Vol.55. - P.6166-6171.

144. Konovalova A.L., Cheltcov P.A, Stetsenko A.I et al. Antitumor activity of new platinum complexes // 7th NCI EORTC Symposium on new drugs in cancer therapy - Amsterdam 1992, March 17-20. - Abstract 136. - P.92.

145. Koopman G., Reutelingsperger C.P.M., Kuijten G.A.M., Keehnen R.M.J., Pals S.T. & van Ors M.H.J. Annexin V for Flow Cytometric Detection of phosphatidylserine exspression on В cells undergoing apoptosis // Blood. -1994.-Vol.84.-P.1415-1420.

146. Krammer PH, Dhein J, Walczak H. et al. The role of APO-1-mediated apoptosis in the immune system. // Immunol Rev.-1994. -Vol.142. -P.175-185.

147. Krammer, P.H. CD95 (APO-l/Fas)-mediated apoptosis: live and let die. // Adv. Immunol. -1999. 71, 163-210

148. Krippner A., Matsuno-Yagi A., Gootlieb R.A. loss of function of cytochrome С in jurkat cells undergoing Fas-mediated apoptosis. J.Biol. Chem. 1996. Vol.271. -P.21629-21636.

149. Kroemer G. The proto-oncogen Bcl-2 and its role in regulating apoptosis // Nature Med. -1997a. -Vol.3. -P.614-620.

150. Kroemer, G. Mitochondrial control of apoptosis // Immunol. Today.-1997b.1461. Vol.18. -P.44-51.

151. Kuerbitz S.J., Plunkett B.S., Walsh W.V. et al. Wild-type p53 is a cell cycle checkpoint determinant following irradiation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1992. -Vol.89. P.7491-7495.

152. Labat-Moleur F., Guillerment C., Lorimier P. TUNEL apoptic cell detection in tissue sections: critical evaluation and improvement // The Journal of Histochemistry & Cytochemistry. -1998. -Vol.46 (3). -P.327-334.

153. Lamoyi E., and Nisonoff A. Preparation of F (ab') 2 fragments from mouse IgG of various subclasses // J.Immunol. Methods. -1983. -Vol.56. -P.235.

154. Landowski Т.Н., Gleason-Gusman M.C. & Dalton W.S. Selectioon for drug resistance results in resistance to Fas-mediated apoptosis // Blood. 1997. -Vol.89. -P.1854-1861.

155. Landowski Т.Н., Shain K.H., Oshiro M.M. et al. Myeloma cells selected for resistance to CD95-mediated apoptosis are not cross-resistant to cytotoxic drugs: evidence for independent mechanism of caspase activation // Blood. -1999.-Vol.94.-P.265-274.

156. Lazebnik YA, Kaufmann SH, Desnoyers S. et al. Cleavage of poly (ADP-ribose) polymerase by a proteinase with properties like ICE. Nature. 1994. -Vol.371.-P.346-347.

157. Lazebnik YA, Takahaski A, Moir R. et al. Studies of the lamin proteinase reveal multiple parallel biochemical pathways during apoptotic execution // Proc Natl Acad Sci USA. -1995. Vol.92. -P.9042.

158. Lee Y. C., Byfield J. E. Induction of DNA degradation in vivo by Adriamycin. J. Nat. Cancer Inst. -1976. -Vol.57. -P.221-224.

159. Levine A.J. p53, the cellular gatekeeper for growth and division // Cell.1997. -Vol.88. -P.323-331.

160. Li H., Bergeron L., Cryns V., et al. Activation of caspase-2 in apoptosis // J. Biol. Chem.-1997a. -Vol.272. -P.21010-21017.

161. Li P., Nijhavvan D., Budihadjo I. Cytochrome с and dATP-dependent formation of Apaf-l/Caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade// Cell. -1997a. -Vol.91. -P.479-489

162. Li, H., Zhu, H., Xu, C.J., and Yuan, J. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis // Cell.1998.-Vol.94. P.491-501.

163. Lieberthal W., Triaca V., Levine J. Mechanisms of death induced by cisplatin in proximal tubular epithelial cells: apoptosis vs. necrosis // Am. J. Physiol. -1996. -Vol.270 (4 Pt 2). -P.700-708.

164. Ling Y.H., Priebe W. and Perez-Soler R. Apoptosis induced by anthracycline antibiotics in P388 parent and multidrug-resistant cells // Cancer Res.- 1993. Vol.53. - P.1845-1852.

165. Liu Z. G., Hsu H., Goaddel D., et al. Dissection of TNF receptor 1 effector functions: JNK activation is not linked to apoptosis while NF-кВ activation prevents cell death // Cell. -1996. -Vol.87. -P.565-576.

166. Liu L.F. DNA topoisomerase poisons as antitumor drugs // Annu. Rev. Biochem. 1989. Vol.58. - P.351-375.

167. Liu X., Kim C.N., Yang J. at al. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for d ATP and cytochrome С // Cell. -1996. -V.86.-P.147-157.

168. Liu X.S., Zou H., Slaughter C., and Wang XD. DFF, a heterodimeric protein that functions downstream of caspase-3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis.//Cell.-1997.-Vol.89.-P175-184.

169. Loehrer P.J. and Einhor L.H. Cisplatin // Ann. Intern. Med. 1984.1. Vol.100.-P. 704-713.

170. Lockhin R.A. & Williams C.M. Programmed cell death. J. Insect Physiol. -1965.-Vol.11.-P.803-809.

171. Long B.H. Mechanism of action teniposide (VM-26) and comparison with etoposide (VP-16) // Semin. Oncol. 1992. - Vol.19. - P.3-19.

172. Los M, Wesselborg S, Schulze-Oshoff K. The Role of Caspase in Development, Immunity, and Apoptotic Signal Transduction: Lesson from Knockout Mice // Immunity. -1999. -Vol.l0.-P.629-639.

173. Los, M, Herr, I., Friesen, C. et al. and Debatin, K.M. Cross-resistance of CD95- and drug-induced apoptosis as a consequence of deficient activation of caspases (ICE/Ced-3 proteases)//Blood. -1997. -Vol.90. -P.3118-3129.

174. Los, M, van de Craen, M, Penning et al. Requirement of an ICE/Ced-3 protease for Fas/Apo-1 mediated apoptosis //Nature. -1995. -Vol.375. -P.81-83.

175. Lotem J. & Sachs L. Hematopoietic cells from mice deficient in wild-type p53 are more resistant to induction of apoptosis by some agents // Blood.-1993.- Vol.82.- P.1092-1096.

176. Lowe S.W, Ruley H.E, Jacks T. et al. p-53- dependent apoptosis modulates the cytotoxity of anticancer agents // Cell. 1993. - Vol. 74. - P.957-967.

177. Luo, X, Budihardjo, I, Zou, H, Slaughter, C, and Wang, X. Bid, a Bcl2 interacting protein, mediates cytochrome с release fom mitochondria in response to activation of cell surface death receptors // Cell. -1998. -Vol.94. -P.481-490.

178. Makin G, Hicman J.A. Apoptosis and cancer chemotherapy // Cell Tissue Res. 2000. - Vol.301. -P.143-152.

179. Mariani S.M, Krammer PH. Surface expression of TRAIL/Apo-2 ligand in activated mouse T and В cells // Eur J Immunol.- 1998.- Vol.28.-P.1492-1498.

180. Mariani S.M, Matiba B, Krammer PH. Regulation of cell surface APO-1/Fas (CD95) ligand expression by metalloproteinases // Eur J Immunol. -1995.- Vol.25.-P.2303-2307.

181. Marsters SA., Sheridan J.P., Donahue C.J. et al. APO-3, a new member of the tumor necrosis factor receptorfamily, contains a death domain and activates apoptosis and NF-кВ.// Curr.Biol.-1996.-Vol.6.-P. 1669-1676.

182. Martin DA., Siegel RM., Zheng L., and Lenardo MJ. Membrane oligomerization and cleavage activates the caspase-8 (FLICE/MACHalpha 1) death signal // J.Biol.Chem. -1998. -Vol.273. P.43545-4349.

183. Martins LM, Kottke TJ, Mesner P. et al. Activation of multiple interleukin-1 beta converting enzyme homologues in cytosol and nuclei of HL-60 human leukemia cell lines during etoposide-induced apoptosis // J Biol Chem.-1997.-Vol.272.-P.7421.

184. Matsumura H., Shimizu Y., Ohsawa Y., Kawahara A., Uchiyama Y. and Nagata S. Necrotic death pathway in Fas receptor signaling // The J. of Cell Biology. -2000. -Vol.151. -N. 6. -P.1247-1255.

185. McCarthy N.J. and Evan G.I. Methods for detection and quantifying apoptosis // Currents Topics in Developmental Biology. -1998. -Vol.36. -P.259-278.

186. Meier P., Andrew F. and Evan G. Apoptosis and development // Nature. -2000.-Vol.407.-P.796-801.

187. Meyn R.E., Stephens L.C., Hunter N.R. et al. Apoptosis in murine tumors treated with chemotherapy agents // Anticancer Drugs. -1995. -Vol.6. P.443.

188. Michaevich I.S., Vlasenkova N.K., Gerasimova G.K. Platinum drugs, cisplatin and cycloplatam inhibit protein kinase С in cell free system and in human melanoma BRO cells. Himiko-farmacevtichesky; 1996. 1:24-29.

189. Mignotte В., and Vayssiere. Mitochondria and apoptosis. Eur. J.B.-1998. -Vol.252. -P.1-15.

190. Minn A.J., Velez P., Schendel S.L. et al. Bcl-xL forms an ion channel is synthetic lipid membranes // Nature. -1997. -Vol.385. -P.353-357.

191. Miyashita T. & Reed J.C. Tumor suppressor p53 is a direct transcriptional activator of the human bax gene // Cell. -1995. -Vol.80. -P.293-299.

192. Miyashita T. & Reed JC: Bcl-2 oncoprotein blocks chemotherapy-induced apoptosis in a human leukemia cell line //Blood. -1993. Vol.81. -P.151-153.

193. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxity assays // J Immunol Methods -1993. -Vol.65. -P.55-63.

194. Muller M., Scaffidi C.A., Galle P.R. et al. The role of p53 and the CD95 (APO-l/Fas) death system in chemotherapy-induced apoptosis // Eur. Cytokine Netw. 1998. - Vol.9 (4). - P.685-686.

195. Muracami T, Li X, and Cong J et al. Induction of apoptosis by 5-Azacytidine: Drug Concentration-dependent Differences in Cell Cycle Specificity. Cancer Res. -1995. Vol.55. P.3093-3098.

196. Muzio M., Chinnaiyan A.M., Kischkel F.C., et al. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death-inducing signaling complex // Cell.- 1996.-Vol.85.-P.817-827.

197. Muzio M., Stockwell BR., Stennicke HR et al. An induced proximity model for caspase-8 activation. //J.Biol.Chem. -1998. Vol.273. - P.2926-2930.

198. Nagata, S. Apoptosis by death factor// Cell. -1997. -Vol.88. -P.355-365.

199. Nagata, S., & Golstein, P. The Fas death factor // Science. -1995. -Vol.267. -P. 1449-1456.

200. Negoescu A., Lorimier P., Labat-Moleur F. et al. TUNEL: Improvement and evaluation of the method for in situ apototic cell identification // BIOCHEMICA. -1997. -No.2.

201. Newton K.5 Harris A.W., Bath M.L., Smith K.G.C., and Strasser AA dominant interfering mutant of FADD/MORT1 enhances deletion of autoreactive thymocytes and inhibits proliferation of mature T lymphocytes // EMBO J. -1998. -Vol.17. -P.706-718.

202. Newton. K. and Strasser A. Ionizing radiation and chemotherapeutic drugs induce apoptosis in lymphocytes in the absence of Fas or FADD/MORT1 signaling: Implications for cancer therapy // J. Exp. Med. -2000. Vol.191. -No.l. -P. 195-200.

203. Nicholson D.W., Ali A., Thornerberry N.A. et al. Identification and inhibition of the ICE/CED-3 protease necessary for mammalian apoptosis// Nature. -1995.-Vol.376.-P.37-43.

204. Nicholson DW: ICE/CED3-like proteases as therapeutic targets for the control of inappropriate apoptosis. Nature Biotech. 1996. -Vol.14. P.297-312.

205. Nicholson, D.W., and Thornberry, N.A. Caspases: killer proteases // Trends Biochem. Sci. 1997-Vol.22. P.299-306.

206. Nicoletti I., Migliorati G., Pagliacci M.C., Grignani F., Riccardi C.A. A rapid and simple method for measuring thymocyte apoptosis by propidium iodide staining and flow cytometry // J.Immunol Methods. 1991. Vol.139. -P.271-280.

207. Nishitoh N., Saitoh M., Mochida Y., et al. ASK1 Is Essential for JNK/SAPK Activation by TRAF2 // Molecular Cell, 1998, Vol. 2, 389-395.

208. Ormerod M.G., O'Neill C.F., Robertson D., Harrap K.P. Cisplatin induces apoptosis in human ovarian carcinoma cell line without concomitant internucleosomal degradation of DNA // Exp. Cell Res. -1994. -Vol.211 (2).1521. Р.231-237.

209. Orth К., Chinnaiyan A.M., Garg M., Froelich C.J., Dixit V.M: The CED-3/ICE-like protease Mch2 is activated during apoptosis and cleaves the death substrate lamin A // J Biol Chem. -1996. -Vol.271. -P. 16443-16458.

210. Ozols R.F. Ovarian cancer: New clinical approaches // Cancer Treat Rev.-1991.-Vol.18.-P.77-83.

211. Pan G., Ni J., Wei Y.F. et al An antagonist decoy receptor and a death domain-containg-receptor for TRAIL //Science. 1997b.-Vol.277.-P.815-818.

212. Pan G., O'Rourke K., Chinnaiyn A.M. et al. The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL. //Science. 1997a. -Vol.276. -P. 111-113.

213. Parham P. Preparation and purification of active fragments from mouse monoclonal antibodies // In Cellular immunology. -1986. -4th ed. -Vol.1. -Chap. 14. -Blacwell Scientific Publications, California.

214. Peter M.E and Krammer P-H. Mechanisms of CD95 (APO-l/Fas)-mediated apoptosis // Current Opinion in Immunology. -1998. -Vol.10. -P.545-551.

215. Petit P.X., Susisn S.A., Zamzani N., Mignote B. and Kroemer G. Mithohondria and programmed cell death: back to the future // FEBS Lett. -1996.-Vol.396.-P.7-13.

216. Pitti R.M., Marsters S.A., Ruppert S. et all. Induction of apoptosis by APO-2 Ligand, a new member of the tumor necrosis factor cytokine family // J. Biol Chem.-1996. -Vol.271. P.12686-12690.

217. Powell W.C., Fingleton В., Wilson C.L. et al. The metalloproteinase matrilysin proteolytically generates active soluble Fas ligand and epithelian cell apoptosis // Curr Biol 1999. Vol.9. - P.1441-1447.

218. Prchal J.T., Throckmorton D.W., Caroll A.J. et al. A common progenitor for human myeloid and lymphoid cells // Nature. -1978. -Vol.274. -P.590-591.

219. Presnov M.A., Konovalova A.L. Cycloplatam and oxoplatin the newantitumor platinum compounds of the second generation // Arc Geschwulstforsch 1988. - Vol.1. - P.43-49.

220. Raff M.C. Social controls on cell survival and cell death // Nature. -1993. -Vol.356. -P.397-400.

221. Raza A, Geser S, Mundle S. et al. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes // Blood. 1995. - Vol. 86. - P.26S-276.

222. Raza A, Gregory S, Mundle S. et al. Increased apoptosis as the significant cause of inefective hematopoises in in myelodysplastic syndromes // Blood. -1994.-Vol.84.-P.2528.

223. Reed J.C. Apoptosis-regulating proteins as targets for drug discovery // TRENDS in Molecular Medicine. -2001. -Vol.7. No-7. -P.314-319.

224. Richardson D.S, Allen P.D, Kelsey S.M. et al. Inhibition of Fas/Fas-ligand does not block chemotherapy-induced apoptosis in drug sensitive and resistance cells // Adv. Exp. Med. Biol. -1999. Vol.457- P.259-66.

225. Roberts J.J. and Thompson A.J. The mechanism of action of antitumor platinum compounds // Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 1979. -Vol.22. -P.71-133.

226. Rosenberg B, Van Camp L, Trosko J.E. et al. Platinum compounds: a new class of potent antitumor agents // Nature (Lond.). 1969. - Vol.222. - P.385-386.

227. Ross W, Rowe T, Glisson B. et al. Role topoisomerase II in mediating epidophyllotoxin-induced DNA cleavage // Cancer Res. 1984. - Vol.44. -P.5857-5860.

228. Rothe M, Pan M.G, Henzel W.J.et al. The TNFR2-TNF signaling complex contains two novel proteins to baculoviral inhibitor of apoptosis proteins // Cell. -1995.-Vol.83.-P. 1243-1252.

229. Roy N, Mahadevan R.S, McLean M. et al. The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individualis with spinlal muscular154atrophy //Cell. -1995. -Vol.80. -P. 167-178.

230. Savill J., Fadok V., Henson P and Haslett C. Phagocyte recognition of cells undergoing apoptosis //Immunol Today. -1993. -Vol.14. -P. 131-136.

231. Scaffidi С & Krammer P.H. Differential modulation of apoptosis sensitivity in CD95 Type I and Type II. J.Biol.Chem. -1999. Vol.274.- P.22532-22538.

232. Scaffidi, C., Fulda, S., Srinivasan, A., Friesen, C., Li, F.^Tomaselli, K.J., Debatin, K.-M., Krammer, P.H., and Peter, M.E. Two CD95 (APO-l/Fas) signaling pathways // EMBO J. 1998. Vol. 17. - P. 1675-1687.

233. Schuler M., Bossy-Wetzel E., Goldstein J.C. et al. p53 induces apoptosis by caspase activation through mitochondrial cytochrome с release // J.Biol.Chem. -2000. Vol.275. - P.7337-7342.

234. Schulze-Osthoff K., Ferrari D., Los M., Wesselborg S., and Peter M.E. Apoptosis signaling by death receptors // Eur. J. Biochem. -1998. -Vol.254. -P.439-459.

235. Screaton G.R., Xu X.N, Olsen et al. LARD: a new lymphoid-specific death domain containg receptor regolated by alternative pre-m RNA splicing. // Proc.Natl Acad. Sci. -1997.-Vol.94.-P.4615-4619.

236. Sen S. and D'lncalci M. Apoptosis: biochemical events and relevance to cancer chemotherapy // FEBS Lett. -1992. -Vol.307. -P.122-127.

237. Sentman C.L., Shutter J.R., Hockenberry D. et al. Bcl-2 inhibits multiple forms of apoptosis but no negative selection in thymocytes // Cell.-1991.-Vol.67.- P.879-888.

238. Sheridan J.P., Marsters S.A., Pitti R.M. et al. Control of TRAIL-induced apoptosis by a family of signaling and decoy receptors // Science. -1997.-Vol.277.-P.818-821.

239. Sherman S.E. and Lippard S.J. Structural aspects of platinum anticancer drug interactions with DNA // Chem. Rev. 1987. - Vol.87. - P. 1153-1181.

240. Shimizi S., Narita M., and Tsujimoto Y. Bcl-2 family proteins regulate the release of apoptogenic cytochrome с by the mitochondrial channal VDAC //155

241. Nature 1999.-Vol.399.P.483-487.

242. Shimizi S., Eguchi Y., Kamiike W. et al. Bcl-2 blocks loss of mitochondrial membrane potential while ICE inhibitors act at different step during inhibition of death induced by respiratory chain inhibitors. Oncogene. -1996.-Vol. 13.-P.21-29.

243. Shinomiya N., Shinomiya M., Wakiyama H. et al. Enhancement of CDDP cytotoxity byy caffeine is characterized by apoptotic cell death // Exp Cell Res.-1994.-Vol.210.-P.236.

244. Shiraki K., Tsuji N., Shioda T. et. al. Expression of Fas ligand in liver metastases of human colonic adenocarcinomas // PNAS. 1997. - Vol.94. -P.6420-6425.

245. Shu H.B., Haplin D.R. & Goeddel D.V. Casper is a FADD- and caspase-related inducer of apoptosis // Immunity. -1997. -Vol.6.-P.751-763.

246. Skladanowski A. and Konopa J. Adriamycin and daunomycin induce programmed cell death (apoptosis) in tumor cells // Biochem. Pharmacol. -1992. -Vol.46. -P.375-382.

247. Sorenson C.M. and Eastman A. Mechanism of cis-Diamminedichloroplatinum (Il)-induced cytotoxity: Role of G2 arrest and DNA double-strand breaks // Cancer Res. -1988. -Vol.48. -P.4484-4488.

248. Srinivasula SM., Ahmad M., Fernandes-Alnemri Т., Alnemri ES. Autoactivation of procaspase-9 by Apaf-1-mediated oligomerization // Mol.Cell. -1998. -Vol.1. -P.949-957.

249. Srinivasula SM., Ahmad M., Ottilie S., et al. FLAME-1, a novel FADD-like anti-apoptotic molecule that regulates Fas/TNFRl-induced apoptosis.// J.Biol.Chem.-1997.-Vol.272.-P. 18524-18545.

250. Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide // Science. -1995. -Vol.267.-P.1445-1449.

251. Suda Т., Okazaki Т., Naito Y. et al. Expression of the Fas ligand in the of Tcell lineage // The J. of Immunology. 1995. - Vol.154. - P.3806-3813.

252. Suda Т., Takahashi Т., Golstein P. & Nagata S. Molecular cloning and expression of the Fas ligand: a novel member of the tumor necrosis factor family // Cell.- 1993.-Vol.75.-P.l 169-1178.

253. Sun X-M., MacFarlane M., Zhuang J., Wolf B.B., Green D.R. and Cohen M.C. Distinct caspase cascade are initiated in receptor-mediated and chemical-induced apoptosis // J.Biol.Chem. 1999. -Vol.274. -P.5053-5060.

254. Susin S.A. Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease//J. Exp. Med.- 1996. -Vol.184. -P.1331.

255. Tanaka M., Suda Т., Haze K. Fas ligand in human serum // Nat.Med.-1996.-Vol.2.-P.317-322.

256. Tewari M and Dixit V.M.Fas- and tumor necrosis factor induced apoptosis in inhibited by the poxvirus crmA gene product // J.Biol.Chem. -1995. -Vol.270. -P.3255-3260.

257. Thatte U. & Dahanukar S. Apotosis: Clinical relevance and pharmacological manipulation // Drugs. 1997. Vol. 54. - P.511-532.

258. Thome M., Schneider P., Hofmann K. et al. Viral FLICE-iinhibitory proteins (FLIPs) prevent apoptosis induced by death receptors // Nature. -1997. -Vol.386.-P.517-521.

259. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science. -1995. -Vol.267. -P.1456-1462.

260. Thornberry N.A., Rano T.A., Peterson E.P. et al. A combinatorial approach defines specificities of members of the caspase family and granzyme B. Functional relationships established for key mediators of apoptosis //

261. J.Biol.Chem. -1997.- Vol.272.- P.17907-17911.

262. Trauth B.C., Klas C., Peters A.M., et al. Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis // Science. -1989. -Vol.245.-P.301-305.

263. Tritton TR, Murphree SA, Sartorelli AC. Characterization of drug-membrane interactions using the liposome system // Biochem. Res. Commun. -1978.-Vol.84.-P.802-810.

264. Tsangaris G.T., Moschovi M., Mikraki V. et al. Study of apoptosis in peripheral blood of patients with acute lumphoblastic leukemia during induction therapy. // Anticancer Research. -1996. -V.16 -P.3133-3140.

265. Vassilev P.M. Kanazirska M.P., Charamella L.J. et al. Changes in calcium channel activity in membranes from cis-diamminedichloro-platinum (II) resistant and -sensitive L1210 cells// Cancer Res. 1987. - Vol.47. - P.519-522.

266. Vial J.P., Belloc F., Dumain P., Besnard S., Lacombe F., Boisseau MR.,

267. Reiffers J., Bernard P. Study of the apoptosis induced in vitro by antitumoral drugs on leukaemic cells // Leuk. Res. -1997. Feb. 21(2). P.163-172.

268. Vollunger A., Egle A., Marschitz I. et al. Constitutive expression of Fas (Apo-l/CD95) ligand on multiple myeloma cells: a potential mechanism of tumor-induced suppression of immune surveillance //Blood. 1997. - Vol.90. -P.12-20.

269. Walker P.R, Saas P., Diettich P.Y. Tumor expression of Fas ligand (CD95L) and the consequences // Curr Opin Immunol. 1998. - Vol.10. - P.564-572.

270. Walker P.R., Saas P., Dietrich P-Y. Role of Fas ligand (CD95L) in immune escape // J.Immunology. -1997. -Vol.158. -P.4521-4524.

271. Walker P.R., Smith C., Yoydale T. et al. Topoisomerase II-reactive chemotherapeutic drugs induce apoptosis in thymocytes // Cancer Res.- 1991. -Vol.51.-P.1078-1085.

272. Wang J.C., Caron P.R. & Kim R.A The role of DNA topoisomerase in recombination and genome stability: a double-edged sword? // Cell. 1985. -Vol.62.-P.403.

273. Wang S., Miura M., Jung Y. et al. Identification and characterization of Ich-3, a member of the interleukin-IB-converting enzyme (ICE)/Ced-3 family and an upstream regulator of ICE // J. Biol. Chem.-1996. -Vol.271.-P.20580-20587.

274. Wang S., Miura M., Jung Y.K. et al. Murine caspase-11, an ICE-interacting protease, is essential for the activation of ICE // Cell. -1998. -Vol.92. -P.501-509.

275. Wang X.S., Diener K., Jannuzzi D. et al. Molecular cloning and characterization of a novel protein kinase with a catalytic domain homologous to mitogen-activated protein kinase kinase kinase // J. Biol. Chem. -1996. -Vol.159271. -Р.31607-31611.

276. Watt P.M., Hickinson I.D Structure and function of type DNA topoisomerase // Biochem. J. 1994. - Vol.303. - P.681-695.

277. Watts JD, Gu , Patterson SD, Aebersoid R, Polverino AJ. On the complexities of ceramide in cells undergoing apoptosis: lack of evidence for a second messenger function of apoptotic induction.// Cell Death Differ.- 1999-Vol.2.-P.105-114.

278. Weis M, Schlegel J, Kass G.E.N, et al. Cellular events in Fas/APO-1-mediated apoptosis in Jurkat T lymphocytes // Experemental Cell Research. -1995. -Vol.219. -P.699-708.

279. Wesselborg S, Engels I.H, Rossmann E. et al. Anticancer drugs induce caspase-8/FLICE activation and apoptosis in the absence of CD95 receptor/Ligand interaction // Blood. -1999. -Vol.93. No.9. - P.3053-3063.

280. Whiteside G. and Munglani R. TUNEL, Hoechst and immunohistochemistry triple-labeling: an improved method for detection of apoptosis in tissue sections an update // Brain Research Protocols - Vol.3. - P.52-53.

281. Wiley S.R, Schooley K, Smolak P.J. et al. Identification and characterization of new member of the TNF family that induced apoptosis. // Immunity.-1995.-Vol.3. -P.673-682.

282. Williams G.T. Programmed cell death: apoptosis and oncogenesis // Cell. -1991.-Vol. 65. P.1097-1098.

283. Willingham M.C. Cytochemical methods for detection of apoptosis // Journal of Histochemistry and Cytochemistry. -1999. -Vol.47. -P. -1101-1110.

284. Wozniak A.J. & Ross W.E. DNA damage as a basis for 4'-demethyle-pipedophyllotoxin-9-(4,6-0-ethylidene-P-D-glycopyranoside) etoposide cytotoxicity // Cancer Res. 1983. - Vol.43. - P. 120-124.

285. Wyllie A.H. Apoptosis. (The 1992 Frank Rose Memorial Lecture) // Br. J. Cancer. -1993. Vol. 67. - P. 205 - 208.

286. Wyllie A.H, Morris R.G, Smith A.L. and Dunlop D. Chromatin cleavage inapoptosis: association with condensed chromatin morphology and dependence on macromolecular synthesis 11 Am. J. Pathology. -1984. -V.142. -P.67-77.

287. Yang X., Khosravi-Far R., Chang H.Y., et al. Daxx, a novel Fas-binding Protein that activates JNK and Apoptosis // Cell. -1997. -Vol.89.-P. 1067-1076.

288. Yin X.M., et al. Bid-deficient mice are resistant to Fas-induced hepatocellular apoptosis // Nature. 1999. - Vol.400. - P.886-891.

289. Yonehara S, Nishimura Y, Kishil S, Yonehara M, Takazawa K, Tamatani T, Ishii A: Involvement of apoptosis antigen Fas in cloncal deletion of human thymocytes // Int Immunol. -1994. -Vol.6. -P.1849-1857.

290. Yonehara S., Ishii A. & Yonehara M. A cell killing monoclonal antibody (anti-Fas) to cell surface antigen co-down-regulated with the receptor to tumor necrosis factor//J.Exp.Med. -1989. -Vol.169. -P. 1747-1756.

291. Yonehara S., Nishimura Y., Kishi S., Ishii A. Expression and function of apoptosis antigen Fas on T cells in thymus and periphery // Tissue antigens. -1993. Vol.42. -N.4 -P.253.

292. Yoshida Y., Anzai N., and Kawabata H. Apoptosis in myelodysplasia: a paradox or paradigm //Leukemia Research. 1995. - Vol.19. -P.887-891.

293. Zeytunn A., Hassuneh M., Nagarkatti M. et al. Fas-Fas ligand -based interactions between tumor cells and tumor -specific cytotoxic T lymphocytes: a lethal two -way street // Blood. 1997. - Vol.90. - P. 1952-1959.

294. Zhivotovsky В., Gahm A. and Orrenius S. Two different proteases are involved in the proreolysis of lamin during apoptosis // Biochemical and biophysical communications. -1997. -Vol.233. -P.96-101.