Бронхиальная гиперреактивность как фенотипическая характеристика хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат наук Трофименко, Ирина Николаевна

• Трофименко, Ирина Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Трофименко, Ирина Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Принятые в работе сокращения

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о фенотипах

хронической обструктивной болезни легких

1.2. Бронхиальная гиперреактивность и

хроническая обструктивная болезнь легких

1.2.1. Бронхиальная гиперреактивность как фактор риска развития и неблагоприятного прогноза хронической обструктивной болезни легких

1.2.2. Возрастные и половые особенности бронхиальной

гиперреактивности, взаимосвязь с курением

1.2.3. Механизмы бронхиальной гиперреактивности при

хронической обструктивной болезни легких

1.3. Особенности терапевтического ответа у больных хронической обструктивной болезнью легких с бронхиальной гиперреактивностыо

1.3.1. Влияние терапии на гиперреактивность бронхов при

хронической обструктивной болезни легких

1.3.2. Бронхиальная гиперреактивность как предиктор

эффективности терапии хронической обструктивной болезни легких

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика включенных в исследование больных

2.2. Клинико-функциональные исследования

2.3. Методы лабораторных исследований

2.3.1. Цитологическое исследование индуцированной мокроты

2.3.2. Определение цитокинов в сыворотке крови

2.3.3. Молекулярно-генетические исследования

2.4. Исследование качества жизни

2.5. Оценка влияния бронхолитической терапии на гиперреактивность бронхов

у больных хронической обструктивной болезнью легких

2.6. Методы статистической обработки полученных результатов

Глава 3. Частота и факторы риска бронхиальной гиперреактивности при

хронической обструктивной болезни легких

Глава 4. Патогенетические особенности бронхиальной гиперреактивности при хронической обструктивной болезни легких

4.1. Функциональные различия хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы

4.2. Особенности экспрессии генов регуляции бронхиального тонуса у больных хронической обструктивной болезнью легких и

бронхиальной астмой

4.3. Бронхиальная гиперреактивность и воспаление

4.3.1. Цитологическая характеристика индуцированной мокроты при хронической обструктивной болезни легких в зависимости от

уровня реактивности бронхов

4.3.2. Характеристика системного воспаления при хронической обструктивной

болезни легких в зависимости от уровня реактивности бронхов

Глава 5. Бронхиальная гиперреактивность и клинико-функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких

5.1. Клинические особенности хронической обструктивной болезни легких в зависимости от уровня бронхиальной реактивности

5.2. Функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких в зависимости от уровня бронхиальной реактивности

5.3. Влияние гиперреактивности бронхов на течение хронической

обструктивной болезни легких

Глава 6. Бронхиальная гиперреактивность и качество жизни больных

хронической обструктивной болезнью легких

Глава 7. Влияние бронхолитической терапии на гиперреактивность

дыхательных путей

7.1. Оценка бронхопротективного эффекта длительно действующих бронходилататоров в «острой пробе»

7.2. Влияние длительного применения тиотропия на гиперреактивность

бронхов у больных хронической обструктивной болезнью легких

7.3. Оценка эффективности 6-месячной терапии тиотропием у больных хронической обструктивной болезнью легких

в зависимости от уровня реактивности бронхов

Глава 8. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Принятые в работе сокращения

ADRB2 - [32-adrenoreceptor gene (ген (32-ЗДренорецептора)

ATS - American Thoracic Society (Американское торакальное общество)

CHRM3 - M3-cholinoreceptor gene (ген Мз-холинорецептора)

ERS - European Respiratory Society (Европейское респираторное общество)

GAPDH - Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase gene (ген глицеральдегид-3-

фосфат дегидрогеназы)

GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) ШЯ- histamine HI receptor (ген Нгрецептора гистамина) М - среднее значение Me - медиана

MRC - Medical Research Council Dyspnea Scale (Шкала одышки Медицинского

исследовательского совета)

NO - оксид азота

NOS1 - нейрональная NO-синтаза

NOS2 - индуцибельная NO-синтаза

NOS3 - эндотелиальная NO-синтаза

OR - odds ratio (отношение шансов)

ROC - reciever operating characteristic (рабочая характеристика) R tot - сопротивление дыхательных путей SD - standart deviation (стандартное отклонение)

SGRQ - St George's Respiratory Questionnaire (Респираторный вопросник

госпиталя Святого Георгия)

БА - бронхиальная астма

БГР - бронхиальная гиперреактивность

БД - бронходилататор

ДИ - доверительный интервал

Евд - инспираторная емкость

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИК - индекс курения

ИЛ - интерлейкин

ИМ - индуцированная мокрота

ИМТ - индекс массы тела

КБ - коэффициент бронходилатации

КО - коэффициент обратимости

КЖ - качество жизни

КТВР - компьютерная томография высокого разрешения

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ОЕЛ - общая емкость легких

ООЛ - остаточный объем легких

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ОШ - отношение шансов

ПД20- провокационная доза метахолина, снижающая ОФВ] на 20% и более

от исходного значения

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ФБС - фибробронхоскопия

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная ЖЕЛ

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

6-МШТ - 6-минутный шаговый тест

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Бронхиальная гиперреактивность как фенотипическая характеристика хронической обструктивной болезни легких»

Введение

Актуальность темы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и ведущих причин смерти во всем мире с тенденцией к прогрессированию. В настоящее время ХОБЛ остается единственным заболеванием, смертность от которого не только не снижается, но продолжает увеличиваться [142]. Данные эпидемиологических исследований, проведенных в течение последних десятилетий, свидетельствуют о высокой распространенности данной патологии. Более 10% населения старше 40 лет в промышленных странах страдают ХОБЛ [167]. В России в структуре распространенности патологии дыхательной системы ХОБЛ занимает лидирующую позицию, составляя свыше 55% болезней органов дыхания [21]. Помимо широкого распространения чрезвычайно важной характеристикой ХОБЛ является ее неуклонно прогрессирующее течение, которое обусловливает тяжелую инвалидиза-цию и преждевременную смертность.

До настоящего времени при клинико-функциональной характеристике больных ХОБЛ, определении степени ее тяжести и выборе объема терапии преобладает оценка выраженности бронхиальной обструкции на основании спирометрически определяемого объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1). Данный подход на протяжении длительного времени был обусловлен индикаторной ролью этого показателя при анализах темпа прогрессирования ХОБЛ и степени риска летального исхода [72, 87, 88, 267]. Вместе с тем, как показывают накопленные за последние годы многочисленные данные, классификация ХОБЛ, основанная только на спирометрических показателях, не отражает всего многообразия патогенетических, клинико-функциональных и терапевтических особенностей заболевания. Даже в пределах одной стадии заболевания (в узком диапазоне ОФВ1) больные ХОБЛ, в том числе и при тяжелом ее течении, демонстрируют широкую вариабельность выраженности клинических проявлений: одышки, толерантности к физической нагрузке, частоты обострений, качества жизни (КЖ) и сопутствую-

щей патологии [77]. Следует отметить также и то обстоятельство, что помимо ОФВ1 предикторами прогрессирования и летальности при ХОБЛ выступают и другие клинико-функциональные признаки заболевания. Так, например, выживаемость больных ХОБЛ в большей степени ассоциирована с уровнем одышки, чем с показателями ОФВ1 [109], а толерантность к физической нагрузке является более значимым предиктором смертности, чем ОФВ1 вне зависимости от степени бронхиальной обструкции и возраста больных [44]. Высокий прогностический уровень относительно риска смертности при ХОБЛ продемонстрирован так же для параметров легочной гиперинфляции [278], бронхиальной гиперреактивности (БГР) [152], низкого индекса массы тела [298]. Таким образом, ОФВ] как общепринятый маркер тяжести бронхиальной обструкции не отражает гетерогенности клинических особенностей ХОБЛ, в том числе ее экстрапульмонального компонента и, в частности, сердечно-сосудистую патологию, которая не только утяжеляет течение самой болезни, но и нередко является главной причиной госпитализаций и летальных исходов у больных [85, 304].

При изучении клинико-патогенетических особенностей данного заболевания пристальное внимание многими исследователями в самое последнее время уделяется проблеме гетерогенности ХОБЛ, что имеет большое значение, как с точки зрения диагностики, так и подходов к обоснованию ее дифференцированной терапии [1, 85, 93, 136, 220]. Это послужило основой для формирования концепции фенотипической гетерогенности ХОБЛ [85, 93, 220]. Фенотип, применительно к ХОБЛ, определяется экспертами как характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами, связанные с клинически значимыми проявлениями (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть) [93]. Смысл выделения фенотипов ХОБЛ заключается в идентификации отдельных групп больных, сопоставимых по клиническим признакам, особенностям течения заболевания и профилю терапевтического ответа, вследствие аналогичных биологических или патофизиологических механизмов.

Одной из функциональных особенностей ХОБЛ является повышенная реактивность дыхательных путей. Длительное время БГР рассматривалась как дифференциально-диагностический критерий астмы и ХОБЛ [4, 54]. Однако результаты эпидемиологических исследований показали, что БГР нередко присутствует у больных ХОБЛ [64, 133]. Вместе с тем, область исследований бронхиальной реактивности при ХОБЛ, ее вклад в формирование клинико-функциональных особенностей течения заболевания, терапевтической эффективности, влияние на качество жизни (КЖ) больных ХОБЛ до настоящего времени не изучена.

Таким образом, изучение БГР при ХОБЛ представляет значительный научный и практический интерес с точки зрения ее вклада в формирование феноти-пических особенностей заболевания, влияния на КЖ больных ХОБЛ и разработки оптимальных патогенетически обоснованных терапевтических стратегий.

Цель исследования: изучить молекулярно-генетические, клинико-функциональные и терапевтические особенности ХОБЛ у больных с гиперреактивностью бронхов.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и возможные факторы риска бронхиальной гиперреактивности (БГР) у больных ХОБЛ.

2. Оценить уровень экспрессии генов, участвующих в регуляции бронхиального тонуса (р2-адренорецепторы, М3-холинорецепторы, Нггистаминовые рецепторов, Ж)-синтаз) у пациентов с ХОБЛ.

3. Изучить взаимосвязь БГР с легочным и системным воспалением у больных ХОБЛ.

4. Проанализировать взаимосвязь между уровнем реактивности бронхов и клинико-функциональными особенностями ХОБЛ.

5. Проанализировать влияние уровня реактивности бронхов на КЖ больных ХОБЛ.

6. Оценить влияние антихолинергической терапии на БГР.

7. Провести сравнительную оценку эффективности 6-месячной терапии тиотропием у больных ХОБЛ в зависимости от уровня бронхиальной реактивности.

Научная новизна исследования

Впервые проведен анализ выраженности легочного и системного воспаления в зависимости от уровня бронхиальной реактивности у больных ХОБЛ, что позволило определить вклад воспаления дыхательных путей и его системных проявлений в патогенетические механизмы формирования БГР при ХОБЛ.

Приоритетными являются данные молекулярно-генетических исследований по оценке уровня экспрессии генов М3-холинорецептора и ЫО-синтаз, участвующих в регуляции бронхиального тонуса при ХОБЛ. Установлено, что повышенная экспрессия гена М3-холинорецептора ассоциируется с БГР и указывает на генетические механизмы контроля реактивности дыхательных путей при этом заболевании.

Впервые изучены клинико-функциональные особенности и качество жизни у больных ХОБЛ в зависимости от уровня бронхиальной реактивности. Продемонстрировано модифицирующее влияние БГР на ХОБЛ с учетом клинико-функционального статуса, качества жизни и особенностей терапевтического ответа. Определены взаимосвязи между уровнем БГР и выраженностью клинических проявлений заболевания, частотой обострений, качеством жизни, выраженностью локального и системного воспаления.

Разработана прогностическая модель, позволяющая диагностировать неблагоприятное течение ХОБЛ в ранней стадии заболевания, что подтверждено патентом на изобретение*. Установлены основные индикаторы, определяющие прогноз заболевания: гиперреактивность дыхательных путей и постбронходилатационный показатель ООЛ, возраст, длительность заболевания, частота обострений.

Впервые проведена интегральная оценка эффективности лечения тиотропи-

*«Способ прогнозирования течения среднетяжелой хронической обструктивной болезни легких» № 2480153 от 27.04.2013.

ем больных ХОБЛ в зависимости от уровня бронхиальной реактивности, включая показатели воспаления, клинико-функциональные параметры и качество жизни пациентов. Впервые показан бронхопротективный эффект антихолинер-гического препарата тиотропия у больных ХОБЛ, сохраняющийся на фоне многомесячной терапии.

Полученные новые научные данные позволяют обосновать выделение ХОБЛ с гиперреактивностыо бронхов в качестве самостоятельного фенотипа заболевания.

Практическая значимость

Выделение клинического варианта (фенотипа) ХОБЛ с гиперреактивностыо бронхов помимо научного имеет и важное практическое значение, поскольку позволяет индивидуализировать оценку клинических проявлений заболевания, прогноз, профилактические мероприятия и лечение. В частности, результаты исследования обосновывают неблагоприятное течение данного фенотипа заболевания. Так, сочетание БГР с повышенным остаточным объемом легких (ООЛ) и частотой обострения более 1 раза в год является предиктором быстро прогрессирующего течения ХОБЛ, что диктует необходимость более строгого мониторинга и осуществления лечебно-профилактических мероприятий в данной группе больных. Кроме того, БГР у пациентов с ХОБЛ, продолжающих курить и имеющих избыточную массу тела, служит обоснованием к выделению целевой группы больных для ранних реабилитационных мероприятий, включающих антисмокинговые программы и лечебно-профилактические воздействия, направленные на снижение веса.

Полученные данные о большей эффективности тиотропия по сравнению с длительно действующими р2-агонистами, а также их длительно сохраняющийся бронхопротективный эффект и данные о повышенной экспрессии М3-холинорецепторов у больных с БГР являются обоснованием для приоритетного назначения антихолинергических препаратов при ведении больных с данным фенотипом ХОБЛ.

Результаты исследований, показавшие высокую распространенность БГР среди больных ХОБЛ, указывают на низкую информативность этого параметра в дифференциальной диагностике бронхообструктивных заболеваний. В то же время приобретает важное практическое значение метод дифференциальной диагностики ХОБЛ и Б А, основанный на оценке обратимости легочной гиперинфляции*.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. По уровню бронхиальной реактивности ХОБЛ является гетерогенным заболеванием. У большинства больных (68,3%) уровень реактивности бронхов повышен. БГР встречается чаще среди женщин больных ХОБЛ, а также лиц с избыточным весом. Степень БГР нарастает по мере увеличения длительности заболевания и интенсивности табакокурения.

2. Патогенетически значимыми факторами БГР при ХОБЛ являются высокая экспрессия М3-холинорецепторов и воспаление нижних дыхательных путей, сопровождающееся системными проявлениями.

3. Гиперреактивность дыхательных путей является неблагоприятным прогностическим фактором, существенно модифицирующим течение ХОБЛ, что характеризуется увеличением частоты обострений и утяжелением симптомов заболевания, снижением толерантности к физической нагрузке и качества жизни больных.

4. Клинический вариант ХОБЛ с бронхиальной гиперреактивностыо, является самостоятельным фенотипом заболевания, поскольку характеризуется молеку-лярно-генетической, клинической, прогностической гетерогенностью, а так же особенностями ответа на проводимую терапию.

Внедрение результатов исследования

Разработаны и внедрены в практику «Способ дифференциальной диагностики обструктивных заболевания легких» (патент РФ № 2341180 от 20.12.2008

*На предлагаемый метод дифференциальной диагностики БА и ХОБЛ получен патент «Способ дифференциальной диагностики обструктивных заболеваний легких», № 2341180 от 20.12.2008.

г.), «Способ прогнозирования течения среднетяжелой хронической обструктивной болезни легких» (патент РФ № 2480153 от 27.04.2013 г.).

Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, внедрены в клиническую работу пульмонологических отделений НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Иркутск-пассажирский» ОАО «РЖД» и ГБУЗ «Иркутская областная клиническая больница», Городского аллерго-пульмонологического центра при МАУЗ «Клиническая больница №1», ГУЗ «Иркутский областной клинический консультативно-диагностический центр». Основные положения диссертации используются в преподавательской деятельности кафедры клинической аллергологии и пульмонологии ГБОУ ДПО ИГМАПО Минздрава России.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на 18, 19, 20, 21 и 22 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Екатеринбург 2008; Москва 2009, 2010; Уфа 2011; Москва 2012), 19, 20, 21 и 22 конгрессах Европейского респираторного общества (Vienna 2009; Barcelona 2010; Amsterdam 2011; Vienna 2012), III и V съездах врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Иркутск 2009; Благовещенск 2013), заседании Иркутского отделения Российского респираторного общества (Иркутск, 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 45 научных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из которых 15 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ, в том числе зарегистрировано 2 патента РФ на изобретение. Опубликована глава «Качество жизни у больных хронической обструктивной болезнью легких» в монографии Российского респираторного общества под ред. А. Г. Чучалина «Хроническая обструктивная болезнь легких», 2011 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 53 рисунками и 20 таблицами. Указатель литературы содержит 305 источников, из них 22 отечественных и 283 зарубежных авторов.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о фенотипах хронической обструктивной болезни легких

Современное представление о ХОБЛ свидетельствует о сложном по своей патофизиологии и морфологии заболевании и поэтому многообразном по своим клиническим и функциональным проявлениям. Вместе с тем, до настоящего времени при клинико-функциональной характеристике больных ХОБЛ, определении степени ее тяжести и выборе объема терапии преобладает оценка выраженности бронхиальной обструкции на основании спирометрически определяемого объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1). Данный подход на протяжении длительного времени был обусловлен индикаторной ролыо этого показателя при анализах темпа прогрессирования ХОБЛ и степени риска летального исхода [140]. Следует отметить, что показатель ОФВ] является очень ценным диагностическим инструментом и основным параметром легочной функции у этой категории больных, в первую очередь потому, что установлена значимость ОФВ] как объективного критерия состояния бронхиальной проходимости и, следовательно, степени выраженности бронхиальной обструкции. Вместе с тем, как показывают накопленные за последние годы многочисленные данные, классификация ХОБЛ, основанная только на спирометрических показателях, не отражает всего многообразия патогенетических, клинико-функциональных и терапевтических особенностей заболевания [5, 51, 62, 77, 138, 231]. Даже в пределах одной степени тяжести заболевания (в узком диапазоне ОФВ]) больные ХОБЛ, в том числе и при тяжелом ее течении, демонстрируют широкую вариабельность выраженности клинических проявлений: одышки, толерантности к физической нагрузке, частоты обострений и сопутствующей патологии, качества жизни (КЖ) [77]. Следует отметить так же и то обстоятельство, что помимо ОФВ1 предикторами прогрессирования и летальности при ХОБЛ выступают и другие клинико-функциональные признаки заболевания. Так, например, 5-летняя выживаемость больных ХОБЛ достоверно

связана с уровнем одышки (р<0,001), но не с показателями ОФВ] (р=0,20) [109], а снижение физической активности является более значимым предиктором смертности, чем ОФВ1 вне зависимости от степени бронхиальной обструкции и возраста больных [44, 294]. Эти данные подтверждаются анализом крупного популяци-онного исследования с участием 6628 больных ХОБЛ, демонстрирующего более высокие показатели летальности среди пациентов со среднетяжелой степенью бронхиальной обструкции и характеризующихся более выраженной одышкой по сравнению с больными тяжелой ХОБЛ, но меньшей степенью одышки [224].

Высокий прогностический уровень относительно риска смертности при ХОБЛ продемонстрирован также для параметров легочной гиперинфляции [166, 214, 278], бронхиальной гиперреактивности (БГР) [152], низкого индекса массы тела (ИМТ) [298] и толерантности к физической нагрузке [105, 284]. Соответственно, ОФВ] как общепринятый маркер тяжести бронхиальной обструкции не отражает гетерогенности клинических особенностей ХОБЛ, в том числе ее экстра-пульмонального компонента и, в частности, сердечно-сосудистую патологию, которая не только утяжеляют течение самой болезни, но и нередко является главной причиной госпитализаций и летальных исходов у больных ХОБЛ [33, 85, 266, 304]. Так, рядом авторов показано, сердечно-сосудистые заболевания являются доминирующими в структуре смертности пациентов среднетяжелой ХОБЛ [198, 216]. В связи с этим, в 2011 году предложен новый категориальный подход в классификации ХОБЛ, интегрирующий степень тяжести пациента с учетом интенсивности симптомов, частоты обострений ХОБЛ и выраженности бронхиальной обструкции по показателю ОФВ! [142]. Однако, результаты недавнего ко-гортного исследования с участием 3633 пациентов ХОБЛ демонстрируют сомнительность преимуществ оценки будущего риска неблагоприятных событий у больного ХОБЛ, используя новою комплексную классификацию ХОБЛ (GOLD 2011), при сопоставлении с традиционной спирометрической градацией. В частности, оценка риска летальных исходов у больных ХОБЛ при сравнении только спирометрической классификации и комплексной характеристики заболевания

составила 0,635 по сравнению с 0,639 (р=0,53) в течение одного года, и 0,639 по сравнению с 0,642 (р=0,76) на протяжении 10 лет [106].

До настоящего времени по значению ОФВ1 судят о прогрессировании ХОБЛ, прогнозируют риск смерти, определяют объем и дают оценку проводимой лекарственной терапии [72, 87, 88, 267]. Вместе с тем, степень обструкции, оцененная по ОФВь слабо коррелирует с выраженностью симптомов (т. е. с клиническими проявления заболевания), ЮК, связанным со здоровьем [77]. Так, на сегодняшний день показано, что спирометрические показатели бронхиальной обструкции, ОФВ1 и ФЖЕЛ отражают, по мнению ряда авторов, не более 10-25% влияния болезни на выраженность клинических симптомов, толерантность к физическим нагрузкам и КЖ больных ХОБЛ [93]. Кроме того, пол больных и наличие сопутствующих заболеваний также являются важными фенотипическими характеристиками заболевания, которые не коррелируют с ОФВ1 [80]. Больные ХОБЛ так же различаются по клиническим проявлениям и скорости прогрессиро-вания заболевания. Все это создает проблемы при попытке улучшить диагностику ХОБЛ и классификацию ее тяжести [10, 213]. Наблюдение за пациентами показало, что у многих больных с умеренным течением ХОБЛ отмечается быстрое снижение легочной функции, в то же время у пациентов с тяжелой и очень тяжелой стадиями ХОБЛ активность заболевания не нарастает [110, 178, 193].

Все вышеизложенное послужило предпосылкой для формирования новой концепции, согласно которой ХОБЛ рассматривается не только как патогенетически многокомпонентное заболевание, но и характеризующееся фенотипической гетерогенностью [1, 85, 93, 136, 220].

Таким образом, для ХОБЛ характерна значительная гетерогенность клинической картины и прогрессирования заболевания. Показатель ОФВ1 не может полностью описать эту гетерогенность, но в настоящее время другой альтернативы не найдено, хотя поиск ее идет [10]. Поскольку взаимосвязь спирометрических показателей и клинических проявлений слаба, функциональные параметры не могут адекватно отражать социальное значение ХОБЛ или эффективность терапевтических вмешательств. Большинство исследователей считают гораздо более

важным придавать значение изменению показателей, ориентированных на пациента: симптомы, обострения, переносимость физических нагрузок, КЖ, связанное со здоровьем [62, 104, 184, 228, 241].

Растущее количество исследований, посвященных гетерогенности ХОБЛ, свидетельствуют о существенном влиянии на клиническое многообразие, течение ХОБЛ и терапевтический ответ таких факторов, как возраст, анамнез курения, пол и ряд других параметров [28, 173, 191, 232, 302]. Например, функциональная способность легких снижается с возрастом [173, 176, 257]. А ХОБЛ у женщин ассоциируется с более выраженной одышкой, низкими показателями КЖ, высоким уровнем депрессии и тревоги по сравнению с мужчинами при сопоставимой степени тяжести заболевания [12, 19, 45, 134].

Под фенотипом обычно понимается совокупность наблюдаемых характеристик (структурных или функциональных) организма, возникших в результате воздействия условий среды на генетические свойства организма. Понятие клинический фенотип подразумевает особенность или набор признаков, определяющих клинически значимую вариабельность заболевания [32].

Фенотип, применительно к ХОБЛ, определяется экспертами как характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами, связанные с клинически значимыми проявлениями (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть) [93].

Определяющей особенностью ХОБЛ является обычно прогрессирующее и не полностью обратимое ограничение скорости воздушного потока [142]. В основе заболевания предполагается сочетание двух взаимосвязанных патологических процессов: первый из них это ремоделирование и обструкция дыхательных путей и второй - деструкция паренхимы, сопровождающаяся потерей эластической поддержки и снижением эластической отдачи легких [153, 279]. Выявленные в конце прошлого столетия патофизиологические особенности ХОБЛ способствовали признанию ее в качестве самостоятельной нозологической формы, сочетающей в себе хронический бронхит и эмфизему легких. У больных ХОБЛ присутствуют оба компонента, однако, их относительный вклад в формирование ограни-

чения воздушного потока значительно варьирует у различных пациентов, что создает предпосылки к формированию гетерогенных клинико-функциональных вариантов (фенотипов) заболевания [39, 81, 280]. Преобладание одного из обозначенных патологических процессов определяет формирование классических фенотипов заболевания - бронхитического или эмфизематозного, которые впервые описаны несколько десятков лет назад. Накопленные за последние годы многочисленные данные, подтверждают гетерогенность этих двух вариантов течения заболевания, с точки зрения дефиниции клинических фенотипов. В частности, было показано, что эти подгруппы больных ХОБЛ отличаются между собой не только клинической картиной, но и характеризуются морфофункциональными и рентгенологическими различиями [276]. Кроме того, была продемонстрирована обратная зависимость между выраженностью анатомических эмфизематозных изменений и степенью воспалительных изменений бронхов, объемом мокроты, напряжением углекислоты в артериальной крови и диффузионной способностью легких [276]. Результаты недавнего исследования, посвященного количественной оценки выраженности эмфиземы легких и степени утолщения дыхательных путей у 1032 больных ХОБЛ по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) не выявили корреляции между формированием эмфиземы и утолщением дыхательных путей, подтверждая их независимый вклад в развитие ограничения воздушного потока и определяющую роль генетической предрасположенности к формированию бронхитического или эмфизематозного фенотипов ХОБЛ [39]. Об этом же свидетельствуют результаты исследования в. Zhu и соавт., демонстрирующих генетическую детерминированность бронхитического синдрома при ХОБЛ на основании ассоциации полиморфизма антигена цитотоксических лимфоцитов (СТЬА4') и развития хронического продуктивного кашля при ХОБЛ, что позволяет рассматривать СТЬА4 в качестве кандидатного гена для бронхитического фенотипа ХОБЛ [98].

Наконец, доказаны прогностические различия этих двух фенотипов, свидетельствующие о более неблагоприятном течении бронхитического фенотипа ХОБЛ. В частности, в эпидемиологических исследованиях показано, что бронхи-

тический фенотип ХОБЛ, является предиктором не только более быстрого темпа прогрессирования заболевания, но и повышенного риска обострений ХОБЛ, в том числе требующих госпитализации [41, 95, 297]. Еще более неблагоприятное течение клинически выраженного бронхитического синдрома у больных ХОБЛ ассоциируется с повышенными показателями летальности [197, 239]. И, в завершении характеристики фенотипических особенностей следует отметить гетерогенность терапевтического ответа этих вариантов ХОБЛ. Проблема фенотипирования ХОБЛ имеет большое значение, как с точки зрения диагностики, так и подходов к обоснованию ее дифференцированной терапии. В частности, J. H. Lee и соавт. показали, что эффективность комбинированной терапии флутиказо-ном/салметеролом, рекомендуемой в качестве препаратов первого ряда поддерживающей терапии заболевания (GOLD 2011), характеризовалась существенной вариабельностью среди 165 больных ХОБЛ. В частности, на фоне приема препарата в течение 3-х месяцев пациенты с преимущественно эмфизематозным вариантом ХОБЛ демонстрируют меньшую эффективность терапевтического ответа, тогда как при бронхитическом варианте ХОБЛ динамика ОФВ] и выраженности одышки свидетельствовала о существенных положительных изменениях [242].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Трофименко, Ирина Николаевна, 2014 год

Список литературы

1. Авдеев, С. Н. Фенотипы хронической обструктивной болезни легких: особенности терапии / С. Н. Авдеев // Consilium medicum. - Пульмонология. - 2010. - С. 23-28.

2. Авдеев, С. Н. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей / С. Н. Авдеев, Э. X. Анаев, А. Г. Чу-чалин // Пульмонология. - 1998. - № 2. - С. 81-87.

3. Авдеев, С. Н. Сердечно-сосудистые заболевания у больных ХОБЛ: проблемы выбора лекарственных препаратов / С. Н. Авдеев, Г. Е. Баймаканова // Атмосфера. -2008.- №2.-С. 3-8.

4. Айсанов, 3. Р. Исследование респираторной функции при хронической обструктивной болезни легких / 3. Р. Айсанов, Е. Н. Калманова // Хроническая об-структивная болезнь легких / Под общ. ред. А. Г. Чучалина. - М.: Атмосфера, 2011.-С. 217-230.

5. Айсанов, 3. Р. Новые принципы диагностики хронической обструктивной болезни легких / 3. Р. Айсанов, Е. Н. Калманова // Фарматека. - 2012. - № 15. - С. 62-66.

6. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т. А. Ланг, М. Сесик; пер. с англ. под ред. В. П. Леонова. - М.: Практическая медицина, 2011. - 480 с.

7. Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких / Под ред. А. Г. Чучалина. - М.: Атмосфера, 2004. - 256 с.

8. Клинические рекомендации. Пульмонология / Под ред. А. Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 240 с.

9. Колосов, В. П. Реактивность дыхательных путей при хронической обструктивной болезни легких / В. П. Колосов, Ю. М. Перельман, Б. И. Гельцер. - Владивосток: Дальнаука, 2006. - 184 с.

10. Овчаренко, С. И. К вопросу о фенотипах хронической обструктивной болезни легких / С. И. Овчаренко // Фарматека. - 2011. - № 4. - С. 44-46.

11. Овчаренко, С. И. Фенотипы больных хронической обструктивной болезнью легких и исследование ECLIPSE: первые результаты / С. И. Овчаренко // Пульмонология.-2011.-№ 3.-С. 113-117.

12. Овчаренко, С. И. Хроническая обструктивная болезнь легких: особенности у женщин / С. И. Овчаренко, В. А. Капустина // Пульмонология. - 2009. - № 2. - С. 102-112.

13. Особенности экспрессии генов NOS в слизистой бронхов при бронхиальной астме / О. В. Козина, Л. М. Огородова, П. А. Селиванова [и др.] // Пульмонология.

- 2009. - № 6.-С. 78-82.

14. Приходько, А. Г. Гиперреактивность дыхательных путей / А. Г. Приходько, Ю. М. Перельман, В. П. Колосов. - Владивосток: Дальнаука, 2011. - 204 с.

15. Проведение и оценка бронхопровокационного теста с метахолином у детей: методические рекомендации / О. Ф. Лукина, Т. В. Куличенко, Н. В. Гончарова [и др.]. -М., 2001.-14 с.

16. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных данных STATISTICA / О. Ю. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2003. -312с.

17. Стандартизация легочных функциональных тестов / Пер. с англ. под ред. А. Г. Чучалина.- М.,- 1993.-92 с.

18. Фенотипы больных хронической обструктивной болезнью легких / А. В. Аверьянов, А. Г. Чучалин, А. Э. Поливанова [и др.] // Тер. архив. - 2009. - № 3. -С. 9-15.

19. Цветкова, О. А. Хроническая обструктивная болезнь легких у женщин / О. А. Цветкова, М. X. Мустафина // Пульмонология. - 2010. - № 1. - С. 111-118

20. Черняк, Б. А. Воспаление при ХОБЛ: клиническое значение и возможности фармакотерапевтического контроля / Б. А. Черняк, Ф. И. Петровский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2008. — № 1. - С. 23—28.

21. Чучалин, А. Г. Белая книга. Пульмонология / А. Г. Чучалин // Пульмонология.

- 2004. - № 1.-С. 7-33.

22. Шмелев, Е. И. Свежий взгляд на ХОБЛ / Е. И. Шмелев // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2011. - № 4. - С. 51-54.

23. 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma / P. Lange, J. Parner, J. Vestbo [et al.] //N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 1194-1200.

24. 50-year trends in smoking-related mortality in the United States / M. J. Thun, B. D. Carter, D. Feskanich [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368, № 4. - P. 351-364.

25. 6-minute walk work for assessment of functional capacity in patients with COPD / R. Carter , D. B. Holiday, C. Nwasuruba [et al.] // Chest. - 2003. - Vol. 123, № 5. - P. 1408-1415.

26. A double-blind placebo-controlled study of the effect of inhaled beclomethasone dipropionate for 2 years in patients with nonasthmatic chronic obstructive pulmonary disease / D. C. Weir, G. A. Bale, P. Bright [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol. 29, №2.-P. 125-128.

27. A general practice based survey of bronchial hyperresponsiveness and its relation to symptoms, sex, age, atopy, and smoking / C. J. Trigg, J. B. Bennett, M. Tooley [et al.] // Thorax. - 1990. - Vol. 45. - P. 866-872.

28. A pooled analysis of FEV1 decline in COPD patients randomized to inhaled corticosteroids or placebo / J. B. Soriano, D. D. Sin, X. Zhang [et al.] // Chest. -2007. -Vol. 131, №3.-P. 682-689.

29. ADRB2 Glyl6Arg polymorphism, asthma control and lung function decline / C. Rebordosa, M. Kogevinas, S. Guerra [et al.] // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38, № 5. -P. 1029-1035

30. Adverse effects of salmeterol in asthma: a neuronal perspective / M. Lommatzsch, Y. Lindner, A. Edner [et al.] // Thorax. - 2009. - Vol. 64, № 9. - P. 763-769.

31. Age and sex influences on airway hyperresponsiveness / R. McKenzie, M. D. Burton, S. G. Royce [et al.] // J. Asthma. - 2010. - Vol. 47, № 6. - P. 651-654.

32. Agusti, A. Avoiding confusion in COPD: from risk factors to phenotypes to measures of disease characterisation / A. Agusti, B. Celli // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38, №4.-P. 749-751.

33. Agusti, A. COPD, a multicomponent disease: implications for management / A. Agusti // Respir. Med. - 2005. - Vol. 99. - P. 670-682.

34. Agusti, A. The COPD control panel: towards personalised medicine in COPD [Электронный ресурс] / A. Agusti, W. Macnee // Thorax. - 2012. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23117977 (дата обращения 01.04.2013)

35. Airway hyperresponsiveness in the elderly: prevalence and clinical implications Scichilone N., Messina M., Battaglia S. [et al.] // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 25, № 2. -P. 364-375.

36. Airway hyperresponsiveness, remodeling, and smooth muscle mass right answer, wrong reason? / M. N. Oliver, B. Fabry, A. Marinkovic [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2007. - Vol. 37, № 3. - P. 264-272

37. Airway reactivity to inhaled mannitol in cigarette smokers: a longitudinal study / D. Stolz, S. D. Anderson, C. Gysin [et al.] // Respir. Med. - 2007. - Vol. 101, № 7. - P. 1470-1476.

38. Airway remodeling measured by multidetector computed tomography is increased in severe asthma and correlates with pathology / R. S. Aysola, E. A. Hoffman, D. Gierada [etal.]//Chest.-2008.-Vol. 134,№6.-P. 1183-1191.

39. Airway wall thickening and emphysema show independent familial aggregation in chronic obstructive pulmonary disease / B. D. Patel, H. O. Coxson, S. G. Pillai [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 178. - P. 500-505.

40. Airway responsiveness to adenosine 5'-monophosphate in chronic obstructive pulmonary disease is determined by smoking / Y. Oosterhoff, J. W. de Jong, M. A. Jansen [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. - 1993. - Vol. 147, № 3. - P. 553-558.

41. Airways obstruction, chronic expectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils / D. Stanescu, A. Sanna, C. Veriter [et al.] // Thorax. - 1996. - Vol. 51. -P. 267-271.

42. Airways responsiveness and development and remission of chronic respiratory symptoms in adults / X. Xu, B. Rijcken, J. P. Schouten [et al.] // Lancet. - 1997. - Vol. 350.-P. 1431-1434.

43. An increase in bronchial responsiveness is associated with continuing or restarting smoking / S. Chinn, D. Jarvis, C. M. Luczynska [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.

- 2005. - Vol. 172, № 8. - P. 956-961.

44. Analysis of the Factors related to mortality in chronic obstructive pulmonary disease / T. Oga, K. Nishimura, M. Tsukino [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2003. - Vol. 167. - P. 544-549.

45. Anxiety and depression in COPD patients: the roles of gender and disease severity / F. Di Marco, M. Verga, M. Reggente [et al.] // Respir. Med. - 2006. - Vol. 100. - P. 1767-1774.

46. Assessment of emphysema in COPD: a functional and radiologic study /1. Cerveri, R. Dore, A. Corsico [et al.] // Chest. - 2004. - Vol. 125, № 5. - P. 1714-1718.

47. Association between subcutaneous abdominal fat and airway hyperresponsiveness / K. M. Kim, S. S. Kim, J. W. Kwon [et al.] // Allergy Asthma Proc. - 2011. - Vol. 32, № 1. -P. 68-73.

48. Association of airway responsiveness with asthma and persistent wheeze in a Chinese population / X. Xu, T. Niu, C. Chen [et al.] // Chest. - 2001. - Vol. 119, № 3. - P. 691-700.

49. Association of bronchial hyperresponsiveness and lung function with C-reactive protein (CRP): a population based study / S. Kony, M. Zureik, F. Driss [et al.] // Thorax.

- 2004. - Vol. 59. - P. 892-896.

50. Barbu, C. Inflammation in COPD: pathogenesis, local and systemic effects / C. Barbu, M. Iordache, M. G. Man // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2011. - Vol. 52, № 1. -P. 21-27.

51. Barker, B. L. Phenotyping the heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease / B. L. Barker, C. E. Brightling // Clin. Sei. (Lond). - 2013. - Vol. 124, № 6. - P. 371-387.

52. Barnes P. J., Systemic manifestations and comorbidities of COPD / P. J. Barnes, B. R. Celli // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 33. - P. 1165-1185.

53. Barnes, P. J. Drugs for asthma / P. J. Barnes // Br. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 147, Suppl. 1.-P. 297-303.

54. Barnes, P. J. Mechanisms in COPD. Differences from asthma / P. J. Barnes // Chest. - 2000.-Vol. 117.-P. 10-14.

55. Barnes, P. J. The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease / P. J. Barnes // Am. J. Med. - 2004. - Vol. 117, Suppl. 12 A. - P. 24-32.

56. Belmonte, K. E. Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease / K. E. Belmonte // Proc. Am. Thorac. Soc. -2005. - Vol. 2. - P. 297-304.

57. Beta2-adrenergic receptor genetic polymorphisms and short-term bronchodilator responses in patients with COPD / N. Hizawa, H. Makita, Y. Nasuhara [et al.] // Chest. -2007.-Vol. 132, №5.-P. 1485-1492.

58. Beta2-adrenergic receptor polymorphisms are associated with asthma and COPD in adults / M. C. Matheson, J. A. Ellis, J. Raven [et al.] // J. Hum. Genet. - 2006. - Vol. 51, № 11.-P. 943-951.

59. Beta2-adrenergic receptor polymorphisms as a determinant of preferential bronchodilator responses to p2-agonist and anticholinergic agents in Japanese patients with chronic obstructive pulmonary disease / S. Konno, H. Makita, M. Hasegawa [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2011. - Vol. 21, № 11. - P. 687-693.

60. Beta-adrenoceptor inverse agonists in asthma / B. F Dickey, J. K. Walker, N. A. Hanania [et al.] // Curr. Opin. Pharmacol. - 2010. - Vol. 10, № 3. - P. 254-259.

61. Beta-agonists: what is the evidence that their use increases the risk of asthma morbidity and mortality? / R. Beasley, N. Pearce, J. Crane [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol.-1999.-Vol. 104.-P. 18-30.

62. Beyond FEV1 in COPD: a review of patient-reported outcomes and their measurement / P. Jones, M. Miravitlles, T. van der Molen [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2012. - Vol. 7. - P. 697-709.

63. Blumenthal, M. N. Role of p2-adrenoceptor, M3 cholinoreceptor genes, and corticosteroids in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / M. N. Blumenthal // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2012. - Vol. 108. - P. 7-8.

64. Bronchial hyperresponsiveness and the development of asthma and COPD in asymptomatic individuals: SAPALDIA Cohort Study / M. H. Brutsche, S. H. Downs, C. Schindler [et al.] // Thorax. - 2006. - Vol. 61. - P. 671-677.

65. Bronchial provocation tests before and after cessation of smoking / R. H. Israel, D. J. Ossip-Klein, R. H. Poe [et al.] // Respiration. - 1988. -Vol. 54, № 4. - P. 247-254.

66. Bronchodilator responsiveness as a phenotypic characteristic of established chronic obstructive pulmonary disease / P. Albert, A. Agusti, L. Edwards [et al.] // Thorax. -2012. - Vol. 67, № 8. - P. 701-708.

67. Bronchodilator responsiveness in patients with COPD / D. P. Tashkin, B. Celli, M. Decramer [et al.] // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 31, № 4. - P. 742-750.

68. Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease / P. Calverley, P. Bürge, S. Spencer [et al.] // Thorax. - 2003. - Vol. 58, № 8. - P. 659664.

69. Buist, A. S. Similarities and differences between asthma and chronic obstructive pulmonary disease: treatment and early outcomes / A. S. Buist // Eur. Respir. J. - 2003. -Vol. 21.-P. 30-35.

70. Bürgel, P. R. The role of small airways in obstructive airway diseases / P. R. Bürgel // Eur. Respir. Rev. - 2011. - Vol. 20, № 119. - P. 23-33.

71. B2-adrenergic receptor polymorphisms, asthma and COPD: two large population-based studies / M. Thomsen, B. G. Nordestgaard, A. A. Sethi [et al.] // Eur. Respir. J. -2012. - Vol. 39, № 3. - P. 558-566.

72. Celli, B. R. Predictors of mortality in COPD / B. R. Celli // Respir. Med. - 2010. -Vol. 104, №6.-P. 773-779.

73. Changes in bronchial responsiveness to inhaled histamine over four years in middle aged male smokers and ex-smokers / T. K. Lim, R. G. Taylor, A. Watson [et al.] // Thorax. - 1988. - Vol. 43. - P. 599-604.

74. Changes in Forced Expiratory Volume in 1 Second over Time in COPD / J. Vestbo, L. D. Edwards, P. D. Scanion [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365. - P. 11841192.

75. Changes in FVC during methacholine-induced bronchoconstriction in elderly patients with asthma: bronchial hyperresponsiveness and aging / G. Cuttitta, F. Cibella, V. Bellia [et al.]// Chest. -2001. -Vol. 119, №6. -P. 1685-1690.

76. Changes in ß2-adrenoceptor and other signaling proteins produced by chronic administration of 'ß-blockers' in a murine asthma model / R. Lin, H. Peng, L. P. Nguyen [et al.] // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 21, № 1. - P. 115-124.

77. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort [Электронный ресурс] / A. Agusti, P. M. A. Calverley, B. Celli [et al.] // Respir. Res. - 2010. - Vol. 11, № 1. - Режим доступа: http://respirat0ry-research.c0m/c0ntent/l 1/1/122 (дата обращения 01.04.2013)

78. Cholinergic hyperresponsiveness of peripheral lung parenchyma in chronic obstructive pulmonary disease / T. Lancas, D. I. Kasahara, J. L. Gross [et al.] // Respiration. -2011.-Vol. 82.-P. 177-184.

79. Choromanska, A. Role of computed tomography in quantitative assessment of emphysema / A. Choromanska, K. J. Macura // Pol. J. Radiol. - 2012. - Vol. 77, № 1. -P. 28-36.

80. Chronic obstructive pulmonary disease as a cardiovascular risk factor. Results of a case-control study (CONSISTE study) / P. Lucas-Ramos, J. L. Izquierdo-Alonso, J. M. Rodriguez-Gonzalez Moro [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmón. Dis. - 2012. - Vol. 7.-P. 679-686.

81. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations in the COPDGene study: associated radiologic phenotypes / M. K. Han, E. A. Kazerooni, D. A. Lynch [et al.] // Radiology. - 2011. - Vol. 261, № 1. - P. 274-282.

82. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance - United States, 1971-2000 / D. M. Mannino, D. M. Нота, L. J. Akinbami [et al.] // Respir. Care. - 2002. -Vol. 47, № 10.-P. 1184-1199.

83. Chronic obstructive pulmonary disease in women / R. Ucinska, I. Damps-Konstanska, A. Sieminska [et al.] // Pneumonol. Alergol. Pol. - 2012. - Vol. 80, № 2. -P. 140-145.

84. Clinical and inflammatory determinants of bronchial hyperresponsiveness in COPD / M. Van den Berge, J. M. Vonk, M. Gosman [et al.] // Eur. Respir. J. - 2012. - Vol. 40, №5.-P. 1098-1105.

85. Clinical COPD phenotypes: a novel approach using principal component and cluster analyses / P. R. Burgel, J. L. Paillasseur, D. Caillaud [et al.] // Eur. Respir. J. -2010.-Vol. 36.-P. 531-539.

86. Clinical implications of airway hyperresponsiveness in COPD / N. Scichilone, S. Battaglia, A. La Sala [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2006. - Vol. 1, № l.-P. 49-60.

87. Clinical value of forced expiratory volume in 1 s (FEV1) in chronic obstructive pulmonary disease / A. Gillissen, T. Glaab, R. Buhl // Med. Klin. (Munich). - 2009. -Vol. 104, №2.-P. 119-124.

88. Combined effect of lung function level and decline increases morbidity and mortality risks / P. Baughman, J. L. Marott, P. Lange [et al.] // Eur. J. Epidemiol. -2012. - Vol. 27, № 12. - P. 933-943.

89. Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease / M. Divo, C. Cote, J. P. Torres [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. -Vol. 186.-P. 155-161.

90. Comorbidities and short-term prognosis in patients hospitalized for acute exacerbation of COPD: the EPOC en Servicios de medicina interna (ESMI) study / P. Almagro, F. J. Cabrera, J. Diez [et al.] // Chest. - 2012. - Vol. 142, № 5. - P. 11261133.

91. Comorbidity and gender-related differences in patients hospitalized for COPD. The ECCO study / P. Almagro, F. Lopez Garcia, F. Cabrera [et al.] // Respir. Med. - 2010. -Vol. 104, №2.-P. 253-259.

92. Complex chronic comorbidities of COPD / L. M. Fabbri, F. Luppi, B. Beghe [et al.] // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 31, № 1. - P. 204-212.

93. COPD phenotypes: The future of COPD / M. K. Han, A. Agusti, P. M. Calverley [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 182. - P. 598-604.

94. Cote, C. G. Diagnosis and treatment considerations for women with COPD / C. G. Cote, K. R. Chapman // Int. J. Clin. Pract. - 2009. - Vol. 63, № 3. - P. 486-493.

95. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects / P. R. Burgel, P. Nesme-Meyer, P. Chanez [et al.] // Chest. - 2009. - Vol. 135, № 4. - P. 975-982.

96. Could an increase in airway smooth muscle shortening velocity cause airway hyperresponsiveness? / S. R. Bullimore, S. Siddiqui, G. M. Donovan [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. -2011. - Vol. 300. -P. 121-131.

97. Coulson, F. R. Muscarinic acetylcholine receptors and airway diseases / F. R. Coulson, A. D. Fryer // Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 98, № 1. - P. 59-69.

98. CTLA4 gene polymorphisms are associated with chronic bronchitis / G. Zhu, A. Agusti, A. Gulsvik [et al.] // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 34, № 3. - P. 598-604.

99. De Torres Tajes, J. P. Chronic obstructive pulmonary disease in women / J. P. De Torres Tajes, C. C. Macario // Arch. Bronconeumol. -2010. - Vol. 46, Suppl. 3. - P. 23-27.

100. Decline in FEV1 in relation to incident chronic obstructive pulmonary disease in a cohort with respiratory symptoms / A. Lindberg, L. G. Larsson, E. Ronmark [et al.] // COPD. - 2007. - Vol. 4, № 1. - P. 5-13.

101. Deep breath reversal and exponential return of methacholine-induced obstruction in asthmatic and nonasthmatic subjects / A. C. Jackson, M. M. Murphy, J. Rassulo [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2004. - Vol. 96. - P. 137-142.

102. Determinants of change in airway reactivity over 11 years in the SAPALDIA population study /1. Curjuric, E. Zemp, J. Dratva [et al.] // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 37, № 3. - P. 492-500.

103. Direct assessment of small airways reactivity in human subjects / E. M. Wagner, E. R. Bleecker, S. Permutt [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 157, № 2. - p. 447-452.

104. Disability in COPD and its relationship to clinical and patient-reported outcomes / F. Braido, I. Baiardini, S. Menoni [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2011. - Vol. 27, № 5.-P. 981-986.

105. Distance and oxygen desaturation duringthe 6-min walk test as predictors of long-term mortality in patients with COPD / C. Casanova, C. Cote, J. M. Marin [et al.] // Chest. - 2008. - Vol. 134, № 4. - P. 746-752.

106. Distribution and prognostic validity of the new GOLD grading classification / J. B. Soriano, I. Alfageme, P. Almagro [et al.] // Chest. - 2013. - Vol. 143, № 3. - P. 694702.

107. Does bronchial hyperresponsiveness precede or follow airway obstruction in asthma or COPD? / C. P. van Schayck, E. Dompeling, J. Molema [et al.] // Neth. J. Med. -

1994.-Vol. 45, №4.-P. 145-153.

108. Dosman, J. A. Relationship between airways responsiveness and the development of chronic obstructive pulmonary disease / J. A. Dosman, S. R. Gomez, C. Zhou // Med. Clin. North. Am. - 1990. - Vol. 74, № 3. - P. 561-569.

109. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD / K. Nishimura, T. Izumi, M. Tsukino [et al.] // Chest. - 2002. - Vol. 121. -P. 1434-1440.

110. Earlier diagnosis and earlier treatment of COPD in primary care / D. Price, D. Freeman, J. Cleland [et al.] // Prim. Care Respir. J. - 2011. - Vol. 20, № 1. - P. 15-22.

111. Early impact of smoking on lung function, health, and well-being in adolescents / M. Rosewich, J. Schulze, O. Eickmeier [et al.] // Pediatr. Pulmonol. - 2012. - Vol. 47, №7.-P. 692-699.

112. Effect of beta2-adrenergic receptor polymorphism in asthma control of patients receiving combination treatment / S. H. Kim, Y. M. Ye, G. Y. Hur [et al.] // Yonsei Med . J.-2009.-Vol. 50, №2.-P. 182-188.

113. Effect of fluticasone with and without salmeterol on pulmonary outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial / T. S. Lapperre, J. B. Snoeck-Stroband, M. M. E. Gosman [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2009. - Vol. 151. -P. 517-527.

114. Effect of nitric oxide synthases inhibitors on exogenous irritant-induced bronchial hyper-reactivity in guinea pigs gen / M. Antosova, A. Strapkova, G. Nosalova [et al.] // Physiol. Biophys. - 2006. - Vol., 25, 137 -147.

115. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study / B. R. Celli, N. E. Thomas, J. A. Anderson [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 178. - P. 332-338.

116. Effect of polymorphisms in the ß2-adrenergic receptor on the susceptibility and pulmonary function of patients with chronic obstructive pulmonary disease: a meta analysis / L. M .Niu, Y. Liang, M. Xu [et al.] // Chin. Med. J. (Engl). - 2012. - Vol. 125, № 12.-P. 2213-2218.

117. Effect of prolonged administration of clenbuterol on airway reactivity and sweating in horses with inflammatory airway disease / J. R. Read, R. C. Boston, G. Abraham [et al.] // Am. J. Vet. Res. - 2012. - Vol. 73, № l.-P. 140-145.

118. Effect of temperature on lung function and symptoms in chronic obstructive pulmonary disease / G. C. Donaldson, T. Seemungal, D. J. Jeffries [et al.] // Eur. Respir. J.

- 1999. - Vol. 13, № 4. - P. 844-849.

119. Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial / M. Decramer , B. Celli, S. Kesten [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 374. -P. 1171-1178.

120. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bron-chodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study / N. R. Anthonisen, J. E. Connett, J. P. Kiley [et al.] //JAMA. - 1994.-Vol. 272.-P. 1497-1505.

121. Effects of cigarette smoking and short-term smoking cessation on airway responsiveness to inhaled methacholine / G. B. Buczko, A. Day, J. L. Vanderdoelen [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. 1984. - Vol. 129, № l.-P. 12-14.

122. Effects of fluticasone propionate in COPD patients with bronchial hyperresponsiveness / G. T. Verhoeven, J. P. Hegmans, P. G. Mulder [et al.] // Thorax.

- 2002. - Vol. 57. - P. 694-700.

123. Enright, P. L. Reference equations for the six-minute walk in healthy adults / P. L. Enright, D. L. Sherrill //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 158, № 5. - P. 1384-1387.

124. Ernst, P. Risk factors for bronchial hyperresponsiveness in late childhood and early adolescence / P. Ernst, H. Ghezzo , M. R. Becklake // Eur. Respir. J. - 2002, - Vol. 20, № 3. - P. 635-639.

125. Evaluation of COPD longitudinally to identity predictive surrogate end-points (ECLIPSE) / J. Vestbo, W. Anderson, H. O. Coxson [et al.] // Eur. Respir. J. - 2008. -Vol. 31, №4.-P. 869-873.

126. Exhaled ethane, a marker of lipid peroxidation, is elevated in chronic obstructive pulmonary disease / P. Paredi, S. A. Kharitonov, D. Leak [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162. - P. 369-373.

127. Expression of muscarinic receptors by human macrophages / A. Koarai, S. L. Traves, P. S. Fenwick [et al.] // Eur. Respir. J. - 2012. - Vol. 39, № 3. - P. 698-704.

128. Extracellular matrix regulates enhanced eotaxin expression in asthmatic airway smooth muscle cells / V. Chan, J. K. Burgess, J. C. Ratoff [et al.] / Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 174. - P. 379-385.

129. Factors affecting peak expiratory flow variability and bronchial reactivity in a random population sample / B. G. Higgins, J. R. Britton, S. Chinn [et al.] // Thorax. - 1993. -Vol. 48, №9.-P. 899-905.

130. Fletcher, C. The natural history of chronic airflow obstruction / C. Fletcher, R. Peto // Br. Med. J. - 1977.-Vol. 25, № 1(6077).-P. 1645-1648.

131. Gender and chronic obstructive pulmonary disease: why it matters / M. K. Han, D. Postma, D. M. Mannino [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 176, № 12. -P. 1179-1184

132. Gender associated differences in dyspnea and health-related quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease / H. Katzura, K. Yamada, R. Wakagayashi [et al.] // Respirology. - 2007. - Vol. 12. - P. 427-432.

133. Gender difference in airway hyperresponsiveness in smokers with mild COPD. The Lung Health Study / R. E. Kanner, J. E. Connett, M. D. Altose [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1994.-Vol. 150,№4. -P.956-961.

134. Gender differences in emergency department patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbations / R. K. Cydulka, В. H. Rowe, S. Clark [et al.] // Acad. Emerg. Med.-2005.-Vol. 12.-P. 1173-1179.

135. Gender differences in COPD: are women more susceptible to smoking effects than men? /1. C. Sorheim, A. Johannessen, A. Gulsvik [et al.] // Thorax. - 2010. - Vol. 65, №6. -P. 480-485.

136. Gender differences of airway dimensions in anatomically matched sites on CT in smokers / Y. I. Kim, J. Schroeder, D. Lynch [et al.] // COPD. - 2011. - Vol. 8, № 4. -P. 285-292.

137. Genetic association analysis of COPD candidate genes with bronchodilator responsiveness / W. J. Kim, C. P. Hersh, D. L. DeMeo [et al.] // Respir. Med. - 2009. - Vol. 103, №4.-P. 552-557.

138. Genetic epidemiology of COPD (COPDGene) study design / E. A. Regan, J. E. Hokanson, J.R. Murphy [et al.]// COPD. -2010. -Vol. 7, № 1.-P. 32-43.

139. Giesbrecht, G. G. The respiratory system in a cold environment / G. G. Giesbrecht // Aviat. Spase Environ. Med. - 1995. - Vol. 66, № 9. - P. 890-902.

140. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2006. - Режим доступа: - www.goldcopd.org

141. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2006. - Режим доступа: - www.ginasthma.org

142. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011,- Режим доступа: - www.goldcopd.org.

143. Goldman, M. D. Lung function testing. Whole-body plethysmography / M. D. Goldman // Eur. Respir. Mon. / R. Gosselink, H. Stam. - 2005. - Vol. 10, № 31 - Chapter 2.-P. 15-44.

144. Grootendorst, D. C. Mechanisms of bronchial hyperreactivity in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / D. C. Grootendorst, K. F. Rabe // The Proceedings of the American Thoracic Society. - 2004. - Vol. 1. - P. 77-87.

145. Gulsvik, A. Ascoring system on respiratory symptoms / A. Gulsvik, О. K. Refvem // Eur. Respir. J. - 1988. - Vol. 1. - P. 428-432.

146. Gwilt, C. R. The non-neuronal cholinergic system in the airways: an unappreciated regulatory role in pulmonary inflammation? / C. R. Gwilt, L. E. Donnelly, D. F. Rogers // Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 115, № 2. - P. 208-222.

147. Haass, M. The 6 minute walking test: a cost-effective alternative to spiro-ergometry in patients with chronic heart failure? / M. Haass, C. Zugck, W. Kubler // Z. Kardiol. - 2000. - Vol. 89, № 2. - P. 72-80.

148. Haney, S. Tolerance to bronchodilation during treatment with long-acting beta-agonists, a randomised controlled trial [Электронный ресурс] / S. Haney, R. J. Hancox // Respir. Res. - 2005. - Vol. 6, № 1: 107. - Режим доступа: -http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1266400/ (дата обращения 11.02.2013).

149. Hassan, N. М. Airway responsiveness to indirect challenges in COPD / N. M. Hassan, F. E. Hargreave, P. Nair // COPD. - 2010. - Vol. 7, № 2. - P. 133-140.

150. Heart and lungs in COPD. Close friends in real life-separate in daily medical practice? / M. Lusuardi, G. Garuti, M. Massobrio [et al.] // Monaldi Arch. Chest Dis. - 2008. -Vol. 69, № l.-P. 11-17.

151. High resolution computed tomographic assessment of airway wall thickness in chronic asthma: reproducibility and relationship with lung function and severity / S. A. Little, M. W. Sproule, M. D. Cowan [et al.] // Thorax. - 2002. - Vol. 57. - P. 247-253.

152. Histamine airway hyper-responsiveness and mortality from chronic obstructive pulmonary disease: a cohort study / J. J. Hospers, D. S. Postma, B. Rijcken [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 1313-1317.

153. Hogg, J. C. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease / J. C. Hogg // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 709-721.

154. Huiart, L. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD / L. Huiart, P. Ernst, S. Suissa // Chest. - 2005. - Vol. 128, № 4. _ p. 2640-2646.

155. Hyperplasia of smooth muscle in mild to moderate asthma without changes in cell size or gene expression / P. G. Woodruff, G. M. Dolganov, R. E. Ferrando [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 169, № 9. - P. 1001-1006.

156. Ichinose, M. Airway autonomic nervous system dysfunction and asthma / M. Ichinose // Nihon. Kokyuki Gakkai Zasshi. - 1999. - Vol. 37, № 1. - P. 3-9.

157. Identification of distinct plasma biomarkersignatures in patients with rapid and slow declining forms of COPD / V. Devanarayan, M. B. Scholand, J. Hoidal [et al.] // COPD.- 2010. -Vol. 7.-P. 51-58.

158. Identification of PCDH1 as a novel susceptibility gene for bronchial hyperresponsiveness / G. H. Koppelman, D. A. Meyers, T. D. Howard [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 180, № 10. - P. 929-935.

159. Increased fine particle deposition in women with asymptomatic nonspecific airway hyperresponsiveness / M. Kohlhaufl, P. Brand, G. Scheuch [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 1999. - Vol. 159. - P. 902-906.

160. Increased formation of the potent oxidant peroxynitrite in the airways of asthmatic patients is associated with induction of nitric oxide synthase: effect of inhaled glucocorticoid / D. Saleh, P. Ernst, S. Lim [et al.] // FASEB J. - 1998. - Vol. 12. - P. 929-937.

161. Increased in vitro histamine responses in human small airways smooth muscle from patients with chronic obstructive pulmonary disease / J. C. De Jongste, H. Mons, R. Block [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. - 1987. - Vol. 135. - P. 549-553.

162. Increased sputum IL-8 and IL-5 in asymptomatic nonspecific airway hyperresponsiveness / R. Betz, M. Kohlhaufl, G. Kassner [et al.] // Lung. - 2001. - Vol. 179.-P. 119-133.

163. Indirect airway challenges / G. F. Joos, B. O'Connor, S. D. Anderson [et al.] // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 21, № 6. - P. 1050-1068.

164. Induction of muscarinic receptor subtypes in monocytic/macrophagic cells differentiated from EoL-1 cells / Y. Mita, K. Dobashi, K. Suzuki [et al.] // Eur. J. Pharmacol. -1996.-Vol. 297, № 1-2.-P. 121-127.

165. Influence of lung parenchymal destruction on the different indexes of the methacholine dose-response curve in COPD patients / G. T. Verhoeven, A. F. Verbraak, S. Boerevan der Straat [et al.] // Chest. - 2000. - Vol. 117. - P. 984-990.

166. Inspiratory capacity predicts mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease / C. Tantucci, P. Donati, F. Nicosia [et al.] // Respir. Med. -2008. - Vol. 102, №4. -P. 613-619.

167. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study / A. S. Buist, M. A. McBurnie, W. M. Vollmer [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 741-750.

168. Interpretative strategies for lung function tests / R. Pellegrino, G. Viegi, V. Brusasco [et al.] // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26. - P. 948-968.

169. Involvement of reduced sensitivity to Ca in beta-adrenergic action on airway smooth muscle / T. Oguma, H. Kume, S. Ito [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2006. - Vol. 36, №2.-P. 183-191.

170. Irvin, C. G. Neutrophils, airway hyperresponsiveness and COPD: true, true and related? / C. G. Irvin // Eur. Respir. J. - Vol. 2012, № 5. - P. 1067-1069.

171. Is bronchial hyperresponsiveness more frequent in women than in men? A population-based study / B. Leynaert, J. Bousquet, C. Henry [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1997.-Vol. 156.-P. 1413-1420.

172. Isocapnic cold air challenge in patients with COPD: are there any predisposing factors? / K. Kostikas, S. Koutsoumbou, T. Karamanis [et al.] // COPD. - 2008. - Vol. 5, № 3. - P. 171-176.

173. Ito, K. COPD as a Disease of Accelerated Lung Aging / K. Ito, P. J. Barnes // Chest. - 2009. - Vol. 135, № l.-P. 173-180.

174. Ito, K. Geroprotectors as a novel therapeutic strategy for COPD, an accelerating aging disease / K. Ito, T. Colley, N. Mercado // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. -2012.-Vol. 7.-P. 641-652.

175. James, A. L. Clinical relevance of airway remodelling in airway diseases / A. L. James, S. Wenzel // Eur. Respir. J. - 2007. -Vol. 30. - P. 134-155.

176. Janssens, J. P. Physiological changes in respiratory function associated with ageing / J. P. Janssens, J. C. Pache, L. P. Nicod // Eur. Respir. J. - 1999. - Vol. 13. - P. 197205.

177. Jeffery, P. Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease / P. Jeffery // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164. -P. 28-38.

178. Jones, P. W. Outcomes and markers in the assessment of chronic obstructive pulmonary disease / P. W. Jones, A. Agusti // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 27, № 4. - P. 822-832.

179. Kesler, B. S. Nitric oxide -dependent modulation of smooth-muscle tone by airway parasympathetic nerves / B. S. Kesler, S. B. Mazzone, B. J. Canning // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 165, № 4. - P. 481-488.

180. Kolahian, S. Cholinergic Regulation of Airway Inflammation and Remodelling [Электронный ресурс] / S. Kolahian, R. J. Gosens // Allergy (Cairo). - 2012. - Режим доступа: - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3265096/ (дата обращения 22.03.2013).

181. Laveneziana, P. Physical activity, nutritional status and systemic inflammation in COPD / P. Laveneziana, P. Palange // Eur. Respir. J. - 2012. - Vol. 40, № 3. - P. 522529.

182. Litonjua, A. A. The significance of beta2-adrenergic receptor polymorphisms in asthma / A. A. Litonjua // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2006. - Vol. 12, № 1. - P. 12-17.

183. Liu, A. A clinical study on the effect of non-adrenergic non-cholinergic nerves in asthma / A. Liu, P. S. Li, Z. J. Zhang // Zhonghua Nei. Ke. Za. Zhi. - 1993. - Vol. 32, №4.-P. 223-225.

184. Longitudinal deteriorations in patient reported outcomes in patients with COPD / T. Oga, K. Nishimura, M. Tsukino [et al.] // Respir. Med. -2007. - Vol. 101, № 1. - P. 146-153.

185. Loss of vagally mediated bradycardia and bronchoconstriction in mice lacking M2 or M3 muscarinic acetylcholine receptors / J. T. Fisher, S. G. Vincent, J. Gomeza [et al.] // FASEB J. - 2004. - Vol. 18, № 6. - P. 711-713.

186.Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses / J. Danesh, P. Whincup, M. Walker [et al.] // Br. Med. J. - 2000. - Vol. 321.-P. 199-204.

187. Low, G. Examining the role of gender in healthrelated quality of life: perceptions of older adults with chronic obstructive pulmonary disease / G. Low, G. Gutman // J. Gerontol. Nurs. - 2006. - Vol. 21. - P. 42-49.

188. Lung function changes following methacholine inhalation in COPD / P. P. Walker, J. Hadcroft, R. W. Costello [et al.] // Respir. Med. - 2009. - Vol. 103, № 4. - P. 535541.

189. Lung parenchyma remodeling in a murine model of chronic allergic inflammation / D. G. Xisto, L. L. Farias, H. C. Ferreira [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2005.-Vol. 171.-P. 829-837.

190. M (3) muscarinic receptor antagonist bencycloquidium bromide attenuates allergic airway inflammation, hyperresponsiveness and remodeling in mice / R. Cao, X. W. Dong, J. X. Jiang [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 655. - P. 83-90.

191. MacNee, W. Accelerated lung aging: a novel pathogenic mechanism of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / W. MacNee // Biochem. Soc. Trans. - 2009. -Vol. 37, №4.-P. 819-823.

192. Malerba, M. Early cardiovascular involvement in chronic obstructive pulmonary disease / M. Malerba, G. Romanelli // Monaldi Arch. Chest Dis. - 2009. - Vol. 71, № 2. -P. 59-65.

193. Maltais, F. Rationale for earlier treatment in COPD: a systematic review of published literature in mild to moderate COPD / F. Maltais, N. Dennis, C. K. N. Chan // COPD.-2013.-Vol. 10,№ l.-P. 79-103.

194. Mechanism regulating proasthmatic effects of prolonged homologous p2-adrenergic receptor desensitization in airway smooth muscle / G. Nino, A. Hu, J. S. Grunstein [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2009. - Vol. 297, № 4. -P. 746-757.

195. Methacholine reactivity predicts changes in lung function over time in smokers with early chronic obstructive pulmonary disease. The Lung Health Study Research Group / D. P. Tashkin, M. D. Altose, J. E. Connett [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1996. -Vol. 153.-P. 1802-1811.

196. Meurs, H. Airway hyperresponsiveness in asthma: lessons from in vitro model systems and animal models / H. Meurs, R. Gosens, J. Zaagsma // Eur. Respir. J. - 2008. -Vol. 32, №2.-P. 487-502.

197. Mortality in GOLD stages of COPD and its dependence on symptoms of chronic bronchitis [Электронный ресурс] / M. Ekberg-Aronsson, К. Pehrsson, J. A. Nilsson [et al.] // Respir. Res. - 2005. - Vol. 6, № 1. - Режим доступа: - http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1224873/ (дата обращения 01.04.2013).

198. Mortality in COPD: Role of comorbidities / D. D. Sin, N. R. Anthonisen, J. B. Soriano [et al.] // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 28, № 6. - P. 1245 -1257.

199. Moulton, В. C. Muscarinic receptor antagonists, from folklore to pharmacology; finding drugs that actually work in asthma and COPD / A. D. Fryer, В. C. Moulton // Br. J. Pharmacol.-2011.-Vol. 163, № l.-P. 44-52.

200. Murad, F. Nitric oxide and cyclic GMP in cell signaling and drug development / F. Murad // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 2003-2011.

201. Muscarinic receptor sensitivity in airway smooth muscle of patients with obstructive airway disease / C. J. Van Koppen, J. F. Rodrigues De Miranda, A. J. Beld [et al.] // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. - 1988. - Vol. 295. - P. 238-244.

202. Muscarinic receptor signaling in the pathophysiology of asthma and COPD [Электронный ресурс] / R. Gosens, J. Zaagsma, H. Meurs [et al.] // Respir. Res. - 2006. -Vol. 7, № 1. - Режим доступа: - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ РМС1479816/ (дата обращения 11.02.2013).

203. Mutations in the gene encoding for the beta 2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects / E. Reihsaus, M. Innis, N. Maclntyre [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1993. - Vol. 8, № 3. - P. 334-339.

204. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system / F. L. Ricciardolo, P. J. Sterk, B. Gaston [et al.] // Physiol. Rev. - 2004. - Vol. 84. - P. 731-765.

205. Nitric oxide synthase isoenzyme expression and activity in peripheral lung tissue of patients with chronic obstructive pulmonary disease / C. Brindicci, S. A. Kharitonov, M. Ito [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 181. - P. 2130.

206. Nitrosative stress in the bronchial mucosa of severe chronic obstructive pulmonary disease / F. L. Ricciardolo, G. Caramori, K. Ito [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. -2005. - Vol. 116.-P. 1028-1035.

207. Noninflammatory mechanisms of airway hyperresponsiveness in bronchial asthma: an overview / M. Baroffio, G. Barisione, E. Crimi [et al.] // Ther. Adv. Respir. Dis. -2009.-Vol.3, №4.-P. 163-174.

208. Nonspecific airway reactivity in cigarette smokers. Relationship to airway pathology and baseline lung function / J. B. Mullen, B. R. Wiggs, J. L. Wright [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. - 1986. - Vol. 133, № 1. - P. 120-125.

209. Nussbaumer-Ochsner, Y. Systemic manifestations of COPD / Y. Nussbaumer-Ochsner, K. F. Rabe// Chest. -2011. -Vol. 139, № l.-P. 165-173.

210. O'Connor, B. J. Prolonged effect of tiotropium bromide on methacholine-induced bronchoconstriction in asthma / B. J. O'Connor, L. J. Towse, P. J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 154. - P. 876-880.

211. O'Connor, G. A prospective longitudinal study of methacholine airway responsiveness as a predictor of pulmonary -function decline: the Normative Aging Study / G. O'Connor, D. Sparrow, S. Weiss // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 152. - P. 87-92.

212. Opazo-Saez, A. M. Peripheral airway smooth muscle mechanics in obstructive airways disease / A. M. Opazo-Saez, C. Y. Seow, P. D. Pare // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 161. - P. 910-917.

213. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers / M. Cazzola, W. MacNee, F. J. Martinez [et al.] // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 31, № 2. -P. 416-469.

214. Ozgur, E. S. An integrated index combined by dynamic hyperinflation and exercise capacity in the prediction of morbidity and mortality in COPD / E. S. Ozgur, S. A. Nayci, C. Ozge // Respir Care. - 2012. - Vol. 57, № 9. - P. 1452-1459.

215. Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma / D. Bumbacea, D. Campbell, L. Nguyen [et al.] // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol. 24. - P. 122-128.

216. Patel, A. R. Extrapulmonary comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease: state of the art / A. R. Patel, J. R. Hurst // Expert Rev. Respir. Med. - 2011. - Vol. 5, №5.-P. 647-662.

217. Penn, R. B. Agonizing over agonism: Should asthmatics turn their ß-receptors on or off? / R. B. Perm // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 2009. - Vol. 106, № 7. - P. 20952096.

218. Perimenstrual increase in bronchial hyperreactivity in premenopausal women: results from the population-based SAPALDIA 2 cohort // J. Dratva, C. Schindler, I. Curjuric [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125, № 4. - P. 823-829.

219. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD: a novel phenotype [Электронный ресурс] /А. Agusti, L. D. Edwards, S. I. Rennard [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, №5. - Режим доступа: http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3356313/ (дата обращения 01.04.2013).

220. Phenotypic heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease / J. Garcia-Aymerich, A. Agusti, J. A. Barbera [et al.] // Arch. Bronconeumol. - 2009. - Vol. 45, № 3. - P. 133-142.

221. Pieper, M. P. The non-neuronal cholinergic system as novel drug target in the airways / M. P. Pieper // Life Sei. - 2012. - Vol. 91. - P. 1113-1138.

222. Polymorphisms of the beta2 adrenoreceptor gene in chronic obstructive pulmonary disease / G. Vacca, K. Schwabe, R. Duck [et al.] // Ther. Adv. Respir. Dis. - 2009. -Vol. 3, № l.-P. 3-10.

223. Postma, D. S. Characteristics of airway hyperresponsiveness in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / D. S. Postma, H. A. Kerstjens // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1998.-Vol. 158.-P. 187-192.

224. Prediction of the clinical course of chronic obstructive pulmonary disease, using the new GOLD classification: a study of the general population / P. Lange, J. L. Marott, J. Vestbo [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol.186, № 10. - P. 975981.

225. Prediction of treatment-response to inhaled corticosteroids by mannitol-challenge test in COPD. A proof of concept / J. D. Leuppi, R. Tandjung, S. D. Anderson [et al.] // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 18, № 2. - P. 83-88.

226. Predictors of longitudinal change in methacholine responsiveness among middle-aged and older men: the Normative Aging Study / D. Sparrow, G. O'Connor, B. Rosner [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 1994. - Vol. 149. - P. 376-381.

227. Predictors of methacholine responsiveness in a general population / J. Schwartz, C. Schindler, E. Zemp [et al.]//Chest. - 2002. - Vol. 122, № 3.-P. 812-820.

228. Predictors of survival in COPD: more than just the FEV1 / B. R. Celli, C. G. Cote, S. C. Lareau [et al.] // Respir. Med. - 2008. - Vol. 102, Suppl. 1. - P. 27-35.

229. Prevalence of cardiovascular disease in subjects hospitalized due to chronic obstructive pulmonary disease in Beijing from 2000 to 2010 / H. Cui, D. M. Miao, Z. M. Wei [et al.] // J. Geriatr. Cardiol. - 2012. - Vol. 9, № 1. - P. 5-10.

230. Prevalence, diagnosis and relation to tobacco dependence of chronic obstructive pulmonary disease in a nationally representative population sample / L. Shahab, M. J. Jarvis, J. Britton [et al.] // Thorax. - 2006. - Vol. 61. - P. 1043-1047.

231. Proportional classifications of COPD phenotypes / S. E. Marsh, J. Travers, M. Weatherall [et al.] // Thorax. - 2008. - Vol. 63, № 9. - P. 761-767.

232. Provinciali, M. Inflammation, chronic obstructive pulmonary disease and aging / M. Provinciali, M. Cardelli, F. Marchegiani // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2011. - Vol. 17, Suppl. l.-P. 3-10.

233. Pulmonary function tests, sputum induction, and bronchial provocation tests: diagnostic tools in the challenge of distinguishing asthma and COPD phenotypes in clinical practice / E. Dima, N. Rovina, C. Gerassimou [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. -2010. -№ 5. - P. 287-296.

234. Racke, K. The airway cholinergic system: physiology and pharmacology / K. Racke, S. Matthiesen // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 17, № 4. - P. 181-198.

235. Ramsdell, J. W. Bronchial hyperreactivity in chronic obstructive bronchitis / J. W. Ramsdell, F. J. Nachtwey, K. M. Moser // Am. Rev. Respir. Dis. - 1982. - Vol.126, № 5.-P. 829-832.

236. Reactive nitrogen species in the respiratory tract / F. L. Ricciardolo, A. Di Stefano, F. Sabatini [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 533. - P. 240-252.

237. Regulation of airway inflammation and remodeling by muscarinic receptors: perspectives on anticholinergic therapy in asthma and COPD / L. E. Kistemaker, T. A. Oenema, H. Meurs [et al.] //Life Sei. - 2012. - Vol. 91, № 21-22. - P. 1126-1133.

238. Regulation of bronchial tone in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): role of muscarinic receptors / F. Abad Santos, J. Novalbos, S. G. Sandin [et al.] // An. Med. Interna. - 2003. - Vol. 20, № 4. - P. 201-205.

239. Relation of ventilatory impairment and of chronic mucus hypersecretion to mortality from obstructive lung disease and from all causes / P. Lange, J. Nyboe, M. Appleyard [et al.] // Thorax. - 1990. - Vol. 45, № 8. - P. 579-585.

240. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease / G. C. Donaldson, T. A. Seemungal, A. Bhowmik [et al.] // Thorax. - 2002. - Vol. 57. - P. 847-852.

241. Relationship between FEV1 change and patient-reported outcomes in randomised trials of inhaled bronchodilators for stable COPD: a systematic review [Электронный ресурс] /М. Westwood, J. Bourbeau, P. W. Jones [et al.] // Respir. Res. -2011. -Vol. 12, № 1. - Режим доступа: - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ РМС3090353/ (дата обращения 22.03.2013).

242. Responses to inhaled long-acting beta-agonist and corticosteroid according to COPD subtype / J. H. Lee, Y. K. Lee, E. K. Kim [et al.] // Respir. Med. - 2010. - Vol. 104.-P. 542-549.

243. Responsiveness of the human airway in vitro during deep inspiration and tidal oscillation / P. B. Noble, R. L. Jones., E. T. Needi [et al.] // Journal of Applied Physiology.-2011.-Vol. 110, №6.-P. 1510-1518.

244. Ricciardolo, F. L. Nitric oxide synthase (NOS) as therapeutic target for asthma and chronic obstructive pulmonary disease / F. L. Ricciardolo, F. P. Nijkamp, G. Folkerts // Curr. Drug. Targets. - 2006. - Vol. 7, № 6. - P. 721-735.

245. Risk factors for chronic obstructive pulmonary disease in a European cohort of young adults / R. De Marco, S. Accordini, A. Marcon [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2011.-Vol. 183, №7.-P. 891-897.

246. Role of acetylcholine and muscarinic receptors in serotonin-induced bronchocon-striction in the mouse / W. Kummer, S. Wiegand, S. Akinci [et al.] // J. Mol. Neurosci. - 2006. - Vol. 30, № 1-2. - P. 67-68.

247. Role of nitric oxide synthase/arginase balance in bronchial reactivity in patients with chronic obstructive pulmonaiy disease / J. M. Tadie, P. Henno, I. Leroy [et al.] // AJP - Lung Physiol. - 2008. - Vol. 294, № 3. - P. 489-497.

248. Serum levels of interleukin-6 and C-reactive protein correlate with body mass index across the broad range of obesity / L. Khaodhiar, P. R. Ling, G. L. Blackburn [et al.] // JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr. - 2004. - Vol. 28, № 6. - P. 410-415.

249. Sex differences in survival of oxygen-dependent patients with chronic obstructive pulmonary disease / M. C. Machado, J. A. Krishnan, S. A. Buist [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 174, № 5. - P. 524-529.

250. Shore, S. A. Obesity, airway hyperresponsiveness, and inflammation / S. A. Shore // Journal of Applied Physiology. - 2010. - Vol. 108, № 3. - P. 73 5-743.

251. Sin, D. D. Systemic inflammation and mortality in chronic obstructive pulmonary disease / D. D. Sin, S. F. P. ManCan // J. Physiol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 85. - P. 141-147.

252. Site and nature of airway obstruction in chronic obstructive lung disease / J. C. Hogg, P. T. Macklem, W. M. Thurlbeck //N. Engl. J. Med. - 1968. - Vol. 278, № 25. -P. 1355-1360.

253. Smoking cessation and lung function in mild-to moderate chronic obstructive pulmonary disease. The Lung Health Study / P. D. Scanlon, J. E. Connett, L. A. Waller [et al.] //Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. - Vol. 161. - P. 381-390.

254. Smoking cessation improves both direct and indirect airway hyperresponsiveness in COPD / B. W. Willemse, N. H. ten Hacken, B. Rutgers [et al.] // Eur. Respir. J. -2004. - Vol. 24, № 3. - P. 391-396.

255. Soler-Cataluna, J. J. Frequent chronic obstructive pulmonary disease exacerbators: how much real, how much fictitious? / J. J. Soler-Cataluna, R. Rodriguez-Roisin // COPD. - 2010. - Vol. 7, № 4. - P. 276-284.

256. Standardisation of spirometry / M. R. Miller, J. Hankinson, V. Brusasco [et al.] // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26. - P. 319-338.

257. State of the art. Cellular and molecular mechanisms of alveolar destruction in emphysema: an evolutionary perspective / R. M. Tuder, T. Yoshida, W. Arap [et al.] // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2006. - Vol. 3, № 6. - P. 503-510.

258. Strapkova, A. Arginase in the airways hyperreactivity / A. Strapkova, M. Antosova // Bratisl. Lek. Listy. - 2009. - Vol. 110, № 10. - P. 592-597.

259. Strapkova, A. Competition of NO synthases and arginase in the airways hyperreactivity / A. Strapkova, M. Antosova // Gen. Physiol. Biophys. - 2011. -Vol. 30, № l.-P. 75-83.

260. Strapkova, A. Relation of L-arginine to airway hyperreactivity / A. Strapkova, M. Antosova, G. Nosalova // Gen. Physiol. Biophys. - 2008. - Vol. 27, № 2. - P. 85-91.

261. Stretton, D. Non-adrenergic, non-cholinergic neural control of the airways / D. Stretton // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1991. - Vol. 18, № 10. - P. 675-684.

262. Sugiura, H. Nitrative stress in inflammatory lung diseases / H. Sugiura, M. Ichinose //Nitric Oxide.-2011.-Vol. 25, №2.-P. 138-144.

263. Sundblad, B. M. Effect of deep inhalations after a bronchial methacholine provocation in asthmatic and non-asthmatic subjects / B. M. Sundblad, K. Larsson // Respir. Med. - 2002. - Vol. 96. - P. 477-481.

264. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease / J. R. Hurst, J. Vestbo, A. Anzueto [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, № 12. - P. 1128-1138.

265. Synthetic responses in airway smooth muscle / P. H. Howarth, A. J. Knox, Y. Amrani [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 114. - P. 32-50.

266. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / A. Agusti, A. Noguera, J. Sauleda [et al.] // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 21. - P. 347-360.

267. Tantucci, C. Lung function decline in COPD / C. Tantucci, D. Modina // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2012. - Vol. 7. - P. 95-99.

268. Tashkin, D. P. Frequent Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease - A Distinct Phenotype? / D. P. Tashkin // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 1183-1184.

269. Tashkin, D. P. Variations in FEV1 decline over time in chronic obstructive pulmonary disease and its implications / D. P. Tashkin // Curr. Opin. Pulm. Med. -2013. -Vol. 19, №2.-P. 116-124.

270. Ten Hacken, N. H. Airway remodeling and long-term decline in lung function in asthma / N. H. Ten Hacken, D. S. Postma, W. Timens // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2003. -Vol. 9.-P. 9-14.

271. The 6-min walking distance: long-term follow up in patients with COPD / C. Casanova, C. G. Cote, J. M. Marin [et al.] // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 29, № 3. - P. 535-540.

272. The airway response to deep inspirations decreases with COPD severity and is associated with airway distensibility assessed by computed tomography / N. Scichilone, A. La Sala, M. Bellia [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2008. - Vol. 105, № 3. - P. 832-838.

273. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease / B. R. Celli, C. Cote, J. M. Marin [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 1005-1012.

274. The correlation between adiposity and adiponectin, tumor necrosis factor alpha, in-terleukin-6 and high sensitivity C-reactive protein levels. Is adipocyte size associated with inflammation in adults? / M. Bahceci, D. Gokalp, S. Bahceci [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2007. - Vol. 30, № 3. - P. 210-214.

275. The effect of smoking intervention and an inhaled bronchodilator on airways reactivity in COPD: the Lung Health Study / R. A. Wise, R. E. Kanner, P. Lindgren [et al.] // Chest. - 2003. - Vol. 124. - P. 449-458.

276. The emphysematous and bronchial types of chronic airways obstruction. A clinicopathological study of patients in London and Chicago / B. Burrows, C. M. Fletcher, B. E. Heard [et al.] // Lancet. - 1966. - Vol. 87. - P. 830-835.

277. The impact of smoking cessation on respiratory symptoms, lung function, airway hyperresponsiveness and inflammation / B. W. Willemse, D. S. Postma, W. Timens [et al.] // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol. 23, № 3. - P. 464^76.

278.The inspiratory to total lung capacity ratio predicts mortality in patients with COPD / C. Casanova, C. Cote, J. P. de Torres [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. -Vol. 171.-P. 591-597.

279. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease / J. C. Hogg, F. Chu, S. Utokaparch [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 2645-2653.

280. The relationship between airflow obstruction, emphysema extent, and small airways function in COPD / S. C. Timmins, C. Diba, C. E. Farrow [et al.] // Chest. - 2012. -Vol. 142, №2.-P. 312-319.

281. The relationship of nonspecific bronchial responsiveness to respiratory symptoms in a random population sample / B. Rijcken, J. P. Schouten, S. T. Weiss [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. - 1987. - Vol. 136, № 1. - P. 62-68.

282. The salmeterol multicenter asthma research trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol / H. S. Nelson, S. T. Weiss, E. R. Bleecker [et al.] // Chest. - 2006. - Vol. 129. - P. 15-26.

283. The smooth muscle and airway hyperresponsiveness / C. Terzano, G. Laurendi, G. Capoccetta [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2003. - Vol. 7, № 1. - P. 9-26.

284. The 6-min walk distance: change overtime and value as a predictor of survival in severe COPD / V. M. Pinto-Plata, C. Cote, H. Cabrai [et al.] // Eur. Respir. J. - 2004. -Vol. 23, № i._p. 28-33.

285. Tiotropium as a first maintenance drug in COPD: secondary analysis of the UPLIFT® trial / T. Troosters, B. Celli, T. Lystig [et al.] // Eur. Respir. J. - 2010. - Vol. 36, № l.-P. 65-73.

286. Tiotropium suppresses acetylcholine-induced release of chemotactic mediators in vitro / F. Buhling , N. Lieder, U. C. Kuhlmann [et al.] // Respir. Med. - 2007. - Vol. 101, № 11.-P. 2386-2394.

287. Torok, S. S. Bronchial hyperresponsiveness and exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease / S. S. Torok, J. D. Leuppi // Swiss. Med. Wkly. - 2007. -Vol. 137.-P. 385-391.

288. Total beta-adrenoceptor knockout slows conduction and reduces inducible arrhythmias in the mouse heart [Электронный ресурс] / F. Stockigt, K. Brixius, L. Lickfett [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol.7, № 11. - Режим доступа: -http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3486811/ (дата обращения 05.04.2013)

289. Tsiligianni, I. G. Managing comorbidity in COPD: A Difficult Task / I. G. Tsiligianni, E. Kosmas, Т. V. der Molen // Curr. Drug Targets. - 2013. -Vol. 14, № 2. -P. 158-176.

290. Underdiagnosis of chronic obstructive pulmonary disease in women: quantification of the problem, determinants and proposed actions / J. Ancochea, M. Miravitlles, F. Garcia-Rio [et al.] // Arch. Bronconeumol. - 2013. - Vol. 49, № 6. - P. 223-229.

291. Understanding the biological differences in susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease between men and women / D. D. Sin, S. B. Z. Cohen, A. Day [et al.] // The Proceedings of the American Thoracic Society. - 2007. - Vol. 4. - P. 671-674.

292. Update on the roles of distal airways in COPD / P. R. Burgel, A. Bourdin, P. Chanez [et al.] // Eur. Respir. Rev. - 2011. - Vol. 20, № 119. - P. 7-22.

293. Van Haren-Willems, J. Increasing evidence for gender differences in chronic obstructive pulmonary disease / J. Van Haren-Willems, Y. Heijdra // Womens Health (Lond Engl). - 2010. - Vol. 6, № 4. - P. 595-600.

294. Variables related to increased mortality following out-patient pulmonary rehabilitation / D. A. Gerardi, L. Lovett, M. L. Benoit-Connors [et al.] // Eur. Respir. J. - 1996. -Vol. 9.-P. 431-435.

295. Verma, V. K. Airway responsiveness to inhaled histamine in chronic obstructive airways disease. Chronic bronchitis vs emphysema / V. K. Verma, D. W. Cockcroft, J. A. Dosman // Chest. - 1988. - Vol. 94, № 3. - P. 457-461.

296. Vestbo, J. Airway hyperresponsiveness and COPD mortality / J. Vestbo, E. F. Hansen // Thorax. - 2001. - Vol. 56, Suppl. 2. - P. 11-14.

297. Vestbo, J. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen City Heart Study Group / J. Vestbo, E. Prescott, P. Lange // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 153, №5.-P. 1530-1535.

298. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease / A. M. Schols, J. Slangen, L. Volovics [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998.-Vol. 157.-P. 1791-1797.

299. Wessler, I. K. Activation of muscarinic receptors by non-neuronal acetylcholine / I. K. Wessler, C. J. Kirkpatrick // Handb. Exp. Pharmacol. -2012. - Vol. 208. - P. 469-491.

300. Wessler, I. K. Acetylcholine beyond neurons: the non-neuronal cholinergic system in humans /1. K. Wessler, C. J. Kirkpatrick // Br. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 154, № 8. -P. 1558-1571.

301. Whicker, S. D. Responsiveness of bronchial smooth muscle from asthmatic patients to relaxant and contractile agonists / S. D. Whicker, C. L. Armour, J. L. Black // Pulm. Pharmacol. - 1988. - Vol. 1. - P. 25-31.

302. Wise, R. A. The value of forced expiratory volume in 1 second decline in the assessment of chronic obstructive pulmonary disease progression / R. A. Wise // Am. J. Med. - 2006. - Vol. 119. - P. 4-11.

303. Wouters, E. F. COPD: from obstructive lung disease to chronic systemic inflammatory syndrome? / E. F. Wouters // Pneumologie. - 2009. - Vol. 63, Suppl. 2. - P. 107-112.

304. Wouters, E. F. COPD: from an organ - to a disease - oriented approach / E. F. Wouters // COPD. - 2008. - Vol. 5, № 2. - P. 73-74.

305. Yang, S. C. Comparison of airway hyperreactivity in chronic obstructive pulmonary disease and asthma / S. C. Yang, B. Y. Lin // Chang. Gung. Med. J. - 2010. - Vol. 33.-P. 515-523.