Ботулинотерапия пациентов с мимическими морщинами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Довбешко, Татьяна Григорьевна

• Довбешко, Татьяна Григорьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Довбешко, Татьяна Григорьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ БОТУЛОТОКСИНА ТИПА А В МЕДИЦИНЕ (обзор литературы)

1.1. Ботулизм и меры его профилактики

1.2. Структура и фармакодинамика ботулотоксина

1.3. Вопросы кинетики и иммуногенности ботулотоксина

1.4. Применение ботулотоксина типа А в косметологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Контингент обследованных лиц

2.2. Методы исследования

2.2.1. Оценка клинического эффекта введения ботулотоксина типа А у пациентов с мимическими морщинами

2.2.2. Исследование сыворотки крови на наличие антител к ботулотоксину типа А

2.2.3. Исследование сыворотки крови на наличие антител к коммерческим препаратам ботулотоксина типа А

2.2.4. Исследование сыворотки крови на содержание цитокинов

2.2.5. Методы статистической обработки результатов исследований

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ МИМИЧЕСКИХ МОРЩИН ПРЕПАРАТАМИ

БОТУЛОТОКСИНА ТИПА А

3.1. Клиническая оценка эффективности терапии мимических

морщин препаратами ботулотоксина типа А

3.2. Анализ осложнений применения препаратов ботулотоксина типа А для коррекции мимических морщин

3.3. Анализ случаев неэффективности терапии препаратами ботулотоксина типа А по результатам анкетирования косметологов

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ АНТИТЕЛОГЕНЕЗА У ПАЦИЕНТОВ С МИМИЧЕСКИМИ МОРЩИНАМИ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ БОТУЛОТОКСИНОМ ТИПА А

4.1. Изучение формирования антител к ботулотоксину типа А у пациентов с мимическими морщинами методом реакции пассивной гемагглютинации

4.2. Изучение формирования антител у пациентов к опаЬоШНгшгг^охтА и аЬоЬоШПпитишпА в модифицированном методе иммуноферментного

анализа

4.3. Влияние уровня цитокинов на антителогенез и клинический эффект терапии препаратами ботулотоксина типа А

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ботулинотерапия пациентов с мимическими морщинами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Терапия препаратами ботулинического токсина типа А - один из наиболее популярных и достаточно востребованных, как в России, так и во всем мире, метод коррекции мимических морщин и гипергидроза в эстетической медицине в течение последних 20 лет.

Первенство в использовании ботулотоксина типа А для коррекции морщин на лице принадлежит Alastair Carruthers and Jean Carruthers и относится к периоду 90-х годов прошлого столетия [Carruthers J., Carruthers А., 1991, 1992; Carruthers A., Carruthers J., 1998; Becker- Wegerich P. et al., 2001]. Первые публикации по косметическому использованию БТА появились в начале 1990 года, спустя 10 лет применение БТА было одобрено FDA (Управлением по контролю за продуктами и лекарствами) в США. Достаточно быстро терапия БТА стала привлекать внимание специалистов разных стран [Becker-Wegerich P. et al., 2001].

Препараты ботулинического токсина типа А (БТА) широко используются во многих отраслях медицины - в офтальмологии, неврологии, хирургии, эстетической медицине в качестве эффективного и безопасного миорелаксирующего средства. По данным Американского общества пластических хирургов, в 2012 году было проведено 4 125 179 инъекций БТА, что сделало инъекции БТА лидером среди нехирургических эстетических процедур [URL: http://www.surgery.org/sites/default/files/2011-top5.pdf]. Он надежно себя зарекомендовал как метод выбора при коррекции мимических морщин [BeckerWegerich P. et al., 2001; Fagien S., Raspaldo H, 2007; Monheit G. et al., 2007].

Однако в практике имеют место случаи неэффективности проводимой терапии. Отдельные авторы, анализируя легкие побочные эффекты или осложнения после введения БТА, отмечают недостаточный косметический

эффект у пациентов [Cote T.R., 2005]. Среди возможных причин неэффективности лечения препаратами БТА рассматривают факторы, связанные с препаратом (нарушение условий транспортировки и хранения, редкие случаи снижения серийной активности препарата), с врачом-специалистом (отсутствие должного мастерства, и как следствие - неправильно выбранные мышцы-мишени, неадекватная дозировка препарата, нарушения в технике выполнения инъекции), с пациентом (несоблюдение рекомендаций после проведения процедуры, индивидуальная резистентность) [Jankovic J., Schwartz К., 1995; Cote T.R., 2005; Орлова O.P., 2006; Тимербаева С.Л., 2012].

БТА, как известно, является иммуногенным белком, способным стимулировать продукцию нейтрализующих антиботулотоксиновых антител, приводящих к снижению чувствительности пациента к препарату, что способствует ослаблению или полному отсутствию клинического эффекта [Göschel H. et al., 1997; Dressler D., Bigalke H., 2002; Ravichandran E. et al., 2006; Naumann M., Carruthers A., Carruthers J., et al., 2010]. Описаны пациенты, y которых антитела были причиной отсутствия клинического эффекта на инъекции БТА. [Doellgast G.J., Brown J.E., Koufman J.A., 1997; Dressler D., Münchau A., 2002; Dressler D. et al., 2010].

Однако далеко не все авторы придают антителам к БТА существенную роль в формировании такой резистентности [Dressler D., Münchau А., 2002; Тимербаева С.Л., 2012]. Поэтому актуален научный поиск факторов, которые помимо образования антител, или в совокупности с антителогенезом, оказывают влияние на выраженность и продолжительность эффекта коррекции мимических морщин с помощью БТА. Такими факторами могут быть основные регуляторы иммунного ответа - цитокины [Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008] Поиск новых диагностических алгоритмов прогнозирования эффективности применения препаратов БТА приобретает еще большую актуальность в связи с Директивой 63 Европарламента от 22.09.2010 (2010/63/EU) «О защите животных, используемых в научных целях», которая ограничивает проведение острых экспериментов на

животных[иКЬ:Ьир://еиг1ех.еигора.еи/ЬехШ8егт/ЬехШ8е1^.ёо?ип=01:Ь:2010:276 :0033:0079:1Т:РОР].

Степень разработанности темы исследования

Основанием для диссертации служат исследования в области применения препаратов БТА отечественных и зарубежных ученых: О.Р.Орловой, С.Л.Тимербаевой, А.СаггиШегз, Д.СаггиЛегз, О.БгезБкг, М.Ыаитапп, 1Ха\¥гепсе, И.Моу, .Т.С.Ьее с целью профилактики и коррекции внешних признаков старения кожи лица.

В работах перечисленных ученых описан механизм действия БТА, перечислены показания для применения БТА в клинической практике, описаны методики применения конкретных препаратов, случаи клинических наблюдений. В единичных источниках описаны случаи полной или частичной вторичной неэффективности применения БТА по поводу лечения мимических морщин, подтвержденные биологическими исследованиями (тест защиты мышей и мышиный диафрагмальный тест), позволяющими достоверно определять наличие нейтрализующих антител.

Изучение факторов, способных влиять на выраженность и продолжительность эффекта лечения БТА, позволило бы прогнозировать эффективное применение препаратов БТА у пациентов с мимическими морщинами.

Цель исследования

Научно-практическое обоснование лечебных эффектов ботулинотерапии пациентов с мимическими морщинами.

Задачи исследования

1. Оценить динамику объективных показателей клинического статуса у пациентов с мимическими морщинами под действием препаратов ботулинического токсина типа А.

2. Оценить динамику субъективных показателей клинического статуса у пациентов с мимическими морщинами под действием препаратов ботулинического токсина типа А.

3. Определить структуру причин отсутствия ожидаемого эффекта лечения препаратами ботулотоксина типа А.

4. Изучить зависимость эффекта лечения препаратами ботулотоксина типа А от уровней антител к ботулотоксину типа А.

5. Изучить цитокиновый статус у пациентов с различными клиническими эффектами лечения препаратами ботулинического токсина типа А.

Научная новизна

Показано, что у 96% пациентов с мимическими морщинами, достигнут положительный эффект терапии препаратами БТА. Установлено, что результаты субъективной оценки эффекта лечения пациентами практически совпадают с результатами объективной оценки лечебного эффекта врачом. Отмечена сильная положительная связь объективного и субъективного эффектов с его продолжительностью: чем больше выражено воздействие препарата БТА на мышцу, тем дольше ее восстановление.

Выявлено, что причинами отсутствия ожидаемого эффекта лечения являются: индивидуальные особенности пациента в 59,4%; несоблюдение пациентом правил поведения после инъекций в 36,8%; некорректная тактика применения БТА в 23,2%; недостаточная информация от фирм-производителей в 2,6%.

Выявлена высокая частота определения в иммуноферментном анализе антиботулинических антител как у пациентов, получавших различные дозировки препаратов БТА, так и у лиц, никогда не использовавших препараты ботулинического токсина типа А. Установлено, что у пациентов с хорошим и умеренным эффектом лечения препаратами БТА значение коэффициента позитивности при выявлении специфических сывороточных антител составляет менее 2,0.

Выявлена умеренная положительная корреляционная связь объективного и субъективного эффектов применения препаратов БТА с уровнями в крови цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-6, ТЫБ-а.

Определено повышение содержания основных провоспалительных цитокинов - интерлейкина-1{3 не менее 97,6 пг/мл, интерлейкина-6 не менее 16,3пг/мл и фактора некроза опухолей а не менее 4,8 пг/мл в крови пациентов с выраженной клинической эффективностью к терапии препаратами ботулинического токсина типа А. Выявлена прямая умеренная корреляционная связь (р<0,05) между выраженностью клинического эффекта лечения препаратами БТА и уровнями сывороточных провоспалительных цитокинов - интерлейкина-1 (3, интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей а.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании обнаруженных иммунологических критериев сформулированы алгоритмы прогнозирования эффективности применения препаратов БТА у пациентов с мимическими морщинами.

Планирование выраженного клинического эффекта при лечении пациентов с мимическими морщинами препаратами БТА определяет необходимость исследования крови пациентов на уровень цитокинов и наличие антител к препаратам БТА.

Проведена клиническая апробация иммуноферментной тест-системы для определения антител к препаратам БТА. Разработанный метод может быть использован в практической работе врачей-дерматовенерологов и косметологов.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного и ретроспективного когортного исследования с использованием клинических, лабораторных, аналитических, социологических, статистических методов исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Терапия препаратами ботулотоксина типа А вызывает выраженное улучшение состояния пациентов с мимическими морщинами по объективной и субъективной шкалам GAIS.

2. Корригирующее действие препаратов ботулотоксина типа А сопровождается повышением уровня антител к ним у пациентов с мимическими морщинами.

3. Ботулинотерапия приводит к разглаживанию мимических морщин у пациентов с повышенным уровнем интерлейкина 1(3, интерлейкина 6 и фактора некроза опухолей а.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется достаточным и репрезентативным объёмом выборок обследованных пациентов с использованием современных методов исследования. Методы статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.

Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа значительного объема выборок обследованных пациентов и результатов выполненных исследований.

По материалам диссертационного исследования опубликовано 15 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных изданиях ВАК РФ.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на: II Симпозиуме Национального альянса дерматологов и косметологов (Санкт-Петербург, 2008 г.); УШ-м Международном симпозиуме по эстетической медицине (Москва, 2009г.); научно-практических конференциях "Актуальные вопросы косметологии" (Санкт-Петербург, 2009, 2010 гг.); Первом, Втором, Третьем, Четвертом Санкт-Петербургских конгрессах по косметологии и эстетической медицине (Санкт-Петербург, 2010, 2011, 2012, 2013 гг.); заседаниях Научно-практического общества врачей-косметологов Санкт-Петербурга в 2009, 2010гг.; У1-м международном форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2013).

Личное участие автора в исследовании

Автором обоснованы цель, задачи и дизайн исследования, сформулированы выводы и основные положения, выносимые на защиту. Диссертант лично организовал и выполнил клинические исследования, организовал лабораторные исследования, разработал формализованную карту обследования пациента, карту опроса врачей-косметологов, самостоятельно выполнил курсы процедур лечения препаратами ботулотоксина типа А, сформировал первичную базу данных и провел ее статистическую обработку.

Структура работы

Диссертация изложена на 138 страницах и состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, списка иллюстративного материала и приложения. Список литературы включает 223 работы, из которых 32 принадлежат отечественным и 191 иностранным авторам. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 10 рисунками.

Глава 1. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ БОТУЛОТОКСИНА ТИПА А В МЕДИЦИНЕ (Обзор литературы)

Больше двадцати лет в эстетической медицине разных стран широко применяется метод ботулинотерапии. По данным Американского общества пластических хирургов в 2012 году было проведено 4 125 179 инъекций БТА, что сделало их лидером среди нехирургических эстетических процедур [иыЬ: http://www.surgery.org/sites/default/files/2011-top5.pdf]. Он надежно себя зарекомендовал как метод выбора при коррекции мимических морщин. Однако каждый раз косметолог не совсем уверен в ожидаемом результате лечения, особенно в его продолжительности. Для того, чтобы приблизиться к ответу на этот вопрос, надо ознакомиться с материалами, имеющими отношение к ботулотоксину в разных областях медицины.

1.1. Ботулизм и меры его профилактики

Дизйпиэ Кегпег (1786-1862), поэт и немецкий врач, впервые определил сильные эффекты ботулотоксина во время наполеоновских войн, после этого им было замечено, что число смертельных случаев от пищевых отравлений увеличивалось среди людей, употреблявших в пищу кровяные сосиски. После ряда экспериментов на животных и на себе, он выдвинул гипотезу, что изучаемый токсин вырабатывался в анаэробных условиях, действовал на автономную и двигательную нервную систему, и был смертелен в малых дозах [ЕгЬ£иШ Р., 1998].

Ботулизм - это тяжелое заболевание, которое развивается при употреблении мясных продуктов, рыбных, овощных консервов, инфицированных возбудителем ботулизма. Очень часто причиной отравления являются продукты домашнего приготовления (консервированные, маринованные) [Тимаков В.Д. и соавт., 1983; MacDonald К. L. et al., 1986; Simpson L. L., 1986; Hatheway C.L., 1995; Sobel J., 2005].

Известно, что возбудителем ботулизма является палочковидный микроорганизм, впервые описанный Emile van Ermengen в 1896 году как Bacillus botulinus, и позже переименованный в Clostridium botulinum. Бактерия достаточно крупная, имеет длину 3,4 - 8,6 мкм и ширину 0,3 - 1,3 мкм, подвижная за счет перитрихиально расположенных жгутиков, образует споры, располагающиеся терминально, и за счет этого имеет вид теннисной ракетки, капсулу не образует, строгий анаэроб, грамположительный [Тимаков В.Д. и соавт., 1983; Johnson Е.А., Goodnough М.С.,1998; Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я., 2009].

Различают ботулизм взрослых, обусловленный, главным образом, пищевыми интоксикациями, и ботулизм детский, при котором происходит развитие Clostridium botulinum в кишечнике с последующим всасыванием токсина. Среди семи серотипов наиболее часто вызывают ботулизм у людей типы А, В и Е, токсин типа С обычно вызывает ботулизм у домашних животных [Sakaguchi G., 1982; MacDonald К. L. et al., 1986; Simpson L. L., 1986; Simpson L. L. et al., 1999; Скрипченко H.B., 2007; Лобзин Ю.В., Жданов K.B., 2011]. Из всех случаев ботулизма пищевой природы серотип А ответственен за 60%, тип В - за 30%, в 10% случаев развивается ботулизм, вызванный серотипом Е [MacDonald К. L. et al., 1986]. Бактерия С. botulinum и произведенный ею ботулотоксин попадают в организм чаще всего через желудочно-кишечный тракт. Центр по контролю и предотвращению заболеваний и Национальный институт аллергии и инфекционных болезней США относят ботулотоксин к агентам крайне высокого риска, потенциально применяемым террористами [Herrerous J. et al., 1999; Arnon S.S. et al., 2001; Kobayashi R. et al., 2005; Dembek Z.F. et al., 2007]. Поскольку главным путем элиминации ботулотоксина является связывание его

специфическими антителами, разработаны средства иммунопрофилактики ботулизма - вакцины и сыворотки.

В настоящее время для профилактики ботулизма используется пентавалентная ботулиническая вакцина (анатоксин) против серотипов А-Е. Этот анатоксин применяется для вакцинации групп повышенного риска по ботулизму: исследователей, работающих с токсином, медиков, работающих с больными ботулизмом, а также военных. Эта вакцина назначается парентерально и вызывает продолжительную боль и припухлость в области инъекции [Byrne М.Р., Smith L.A., 2000; Dembek Z.F. et al., 2007]. Также были разработаны тетравалентный анатоксин (А, В, Е, F) против основных клинически значимых серотипов [Torii, Y. et al., 2002] и трехвалентный лошадиный анатоксин типов А, В, Е [Hatheway, С.Н. et а1.,1984]. В России, для профилактики ботулизма при работе с культурами С. botulinum и их токсинами, используют ботулинический трианатоксин, представляющий собой смесь анатоксинов типов А, В, Е [ Мосунова Т.Н., 2012]. Для минимизации побочных эффектов ряд исследовательских групп предприняли попытку разработать вакцины, использующие карбоксильную часть тяжелой цепи токсина либо синтетические эпитопы [Clayton М.А., 1995; Middlebrook J.L., 1995; Atassi M.Z. et al., 1996; Dertzbaugh, M. Т., West M.W., 1996; Bavari S. et al., 1998; Oshima M. et al., 1998; Kobayashi R. et al., 2005]. Более того, для улучшения доставки антитоксина через слизистые, чтобы избежать его парентеральное введение, имеющее существенные недостатки, в последнее время разрабатываются системы переноса, основанные на использовании векторных систем некоторых вирусов, например, аденовируса [Zeng М. et al., 2007; Xu Q. et al., 2009] или вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей [Lee J.S. et al., 2001]. Имеются попытки применения для иммунизации препаратов ДНК, кодирующих карбоксильную часть тяжелой цепи токсинов А, В и Е. Для их доставки в ткани авторы использовали электрофорез [Zdanovskaia M.V. et al., 2000; Trollet С. et al., 2009].

Также развивается и пассивная иммунопрофилактика ботулизма. Препараты, несущие специфические антитела против ботулотоксина не только

способны предотвращать развитие ботулизма, но и лечить. Так, применение противоботулинического иммуноглобулина для внутривенного введения достоверно снижает время искусственной вентиляции легких, уменьшает сроки пребывания в палате интенсивной терапии, тем самым, снижая общие затраты на лечение пациентов [Arnon S.S. et al., 2006]. Предпринимаются попытки клонирования человеческих IgM-антител, нейтрализующих ботулотоксин [Adekar S.P. et al.,2008].

В 1960-х A.B. Scott с соавт. (1973, 1988) впервые исследовал терапевтическое применение лекарства на основе токсина у обезьян. Использование ботулотоксина в терапевтических целях впервые было разработано А. и G. Carruthers в конце 1980-х годов для лечения некоторых видов косоглазия и блефароспазма [Carruthers A., Carruthers J., 1998]. FDA (Food and Drug Administration) в 1989 г. одобрил применение токсина ботулизма типа А при этих терапевтических заболеваниях[Вогс^с G.E., Ferrante R., 1992; Carruthers А., Carruthers J., 1994; 1997; Cather J. С. et al., 2002]. В 2000 году FDA расширил имеющиеся показания, включив цервикальную дистонию [American Society, 2005; Cote T.R. et al., 2005]. Далее ботулотоксин A был применен для лечения нистагма, лицевого гемиспазма, спастической кривошеи и спастических заболеваний ног путем инъекций небольших доз токсина в соответствующие мышцы [Scott A.B., 1980; 1981; 1989; 1994; Schantz E.J., Johnson Е.А., 1997]. Таким образом, было положено начало применению ботулотоксина в неврологии.

При локальном введении в терапевтических дозах ботулотоксин не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает существенных системных эффектов [Brin M.F., 1997].

При внутримышечной инъекции ботулотоксина развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование а-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование у-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Клинически это проявляется в выраженном расслаблении инъецированных мышц и значительном уменьшении боли в них. При

внутрикожной инъекции развивается блокада постганглионарных симпатических нервов на 6-8 месяцев и прекращается потоотделение [Орлова O.P., 2006].

Клиническая сфера применения ботулотоксина может включать 4 группы различных синдромов:

- гиперактивность поперечно-полосатых мышц (страбизм, гемифациальный спазм, блефароспазм, спастическая кривошея и другие фокальные дистонии, спастичность, ДЦП, ригидность, тремор, тики и др.) [Savino P.J.et al., 1985; Dutton J.J., Buckley E.G., 1988; Gelb D.J. et al., 1989; Poewe W. et al., 1992; Tsui J.K., 1995; Edelstein С. et al., 1998; Kostrzewa R.M., Segura-Aguilar J., 2007; Хатькова C.E., 2008];

- гиперактивность мышц сфинктеров (ахалазия кардии, нарушения мочеиспускания - детрузорно-сфинктерная диссинергия, спастический запор, геморрой и трещины прямой кишки, вагинизм) [Pasricha P.J. et al., 1995; Trzciñski R. et al., 2002; Kostrzewa R.M., Segura-Aguilar J., 2007];

- гиперфункция экзокринных желез (гипергидроз, гиперсаливация, слезотечение) [Huang W. et al., 2000; Eisenach J.H. et al., 2005; Kostrzewa R.M., Segura-Aguilar J., 2007];

- болевые синдромы (миофасциальные и мышечно-тонические синдромы, головная боль напряжения, мигрень, лицевые боли) [Орлова O.P., 2006; Kostrzewa R.M., Segura-Aguilar J., 2007; Ranoux D. et al., 2008].

Многие из перечисленных показаний официально зарегистрированы в большинстве стран мира (в том числе в России). По другим ведутся или уже успешно завершены клинические испытания по всем правилам доказательной медицины [Орлова O.P., 2006; Kostrzewa R.M., Segura-Aguilar J., 2007]. Фармацевтические перспективы ботулотоксина могут быть безграничны [Kostrzewa R.M., Segura-Aguilar J., 2007].

1.2. Структура и фармакодинамика ботулотоксина

Ботулотоксин - это экзотоксин, самый сильный из всех биологических ядов [Lamanna С., 1959; Gill D.M., 1982]. Смертельная доза для человека всего 0,3 мкг. Он оказывает нейротоксическое и гемагглютинирующее действие, при этом высоко устойчив к нагреванию (сохраняет жизнеспособность в течение 10-15

о

минут при 100 С), кислой среде, высоким концентрациям поваренной соли, замораживанию, пищеварительным ферментам [Александров В.Н., Емельянов В.И., 1990; Herreros J. et al., 1999].

Ботулотоксин - экзотоксин, производимый спорообразующей бактерией Clostridium botulinum. В настоящее время известно 7 серотипов этого токсина: А, В, С (С1, С2), D, Е, F,G. Нервная система человека чувствительна только к пяти из них ВТХ-А, В, Е, F и G и нечувствительна к ВТХ-С и BTX-D. Наиболее сильнодействующим для человека является тип А [Ахтямов С.Н., Голоденко H.A., 2004]. В настоящее время изучена первичная последовательность аминокислот у всех семи известных серотипов ботулотоксина (от А до G), также описана их кристаллическая структура [Das Gupta B.R., Sathyamoorthy V., 1984; Simpson L.L. et al.,1988; Lacy D.B., Stevens R.C., 1999; Swaminathan S., Eswaramoorthy S., 2000].

Ботулотоксин представляет собой протеиновую молекулу массой 150 кДа, состоящую из легкой цепи (50 кДа), сцепленной простым дисульфидным мостиком с тяжелой цепью (100 кДа) [Sharma S.K., Singh B.R., 1998; Huang W. et al., 2000; Humeau Y.et al., 2000; Simpson L.L. et al., 2004]. Кристаллическая структура молекулы характеризуется наличием трех единиц, представленных легкой цепью, аминным концом тяжелой цепи и ее карбоксильным концом [Ravichandran Е. et al., 2006]. Все серотипы ботулотоксина секретируются как неактивные полипептиды с молекулярной массой 150 кДа, которые затем расщепляются трипсиноподобной бактериальной протеазой, формируя двухцепочечную активную форму токсинов. Соотношение простой и

двухцепочечной форм токсина будет зависеть от серотипа, а также от того, насколько способен данный штамм экспрессировать соответствующую протеазу [Shone С.С., Tranter H.S., 1995; Simpson L.L. et al., 2005]. Тяжелые и легкие цепи диссоциируют при высоких температурах и кипячении, при этом токсичность теряется, поскольку для реализации токсических свойств необходима ассоциация этих цепей [Tsui J.K., 1996].

Все серотипы токсина блокируют высвобождение ацетилхолина из пресинаптической терминали нервно-мышечного синапса [Niemann H, 1991; Coffield J.A. et al., 1994]. Также токсины способны связываться с терминалями ганглиев автономной нервной системы, вызывая соответствующую реакцию, но в очень больших дозах. Поэтому вероятность развития неблагоприятных реакций со стороны автономной нервной системы при применении ботулотоксина в терапевтических дозах весьма мала [Tsui J.K., 1996].

Различают три основных этапа действия ботулотоксина [Simpson L.L., 1986; Tsui J.K., 1996].

Первый этап - связывание. Ботулотоксин необратимо связывается с пресинаптическими холинергическими рецепторами карбоксильным концом своей тяжелой цепи [Black J.D., Dolly J.O.,1986; Schiavo G. et al., 1992]. До конца неясно, какая молекула выступает в роли связывающего сайта. Предположительно им является белок синаптических пузырьков синаптотагмин, способный связывать серотипы А, В и Е [Li L., Singh B.R., 1998].

Второй этап - интернализация. Токсин поступает внутрь клетки посредством механизма рецепторно-опосредованного эндоцитоза [Brin М.Р., 1997]. После поступления эндосомы, содержащей токсин, внутрь клетки расщепляется дисульфидный мостик [Simpson L.L. et al, 2004]. Половина тяжелой цепи массой 50 кДа, несущая аминный конец, принимает участие в формировании канала и переносе легкой цепи из эндосомы в цитоплазму нейрона [Montecucco С. et al, 1996; Schiavo G. et al., 2000]. Данный процесс не зависит от концентрации кальция и частично зависит от стимуляции нерва [Hughes R., Whaler B.C., 1962; Nathan P. et al, 1985].

Третий этап - нервно-мышечная блокада. В пресинаптическом окончании существует протеиновый комплекс, обеспечивающий стыковку и слияние ацетилхолинового пузырька с пресинаптической мембраной с последующим выбросом медиатора в синаптическую щель. Этот комплекс протеинов формируют синаптобревин (или VAMP), синтаксин и протеин SNAP-25 (синаптосомный белок с молекулярной массой 25 кДа) [Sollner Т., 1993; Huttner W.B., 1993]. Легкая цепь ботулотоксина на своем аминном конце содержит высокоспецифичную цинк-эндопептидазу, за счет протеолитической активности которой расщепляется вышеописанный протеиновый комплекс [Tsui J.K., 1996]. Серотипы А и Е расщепляют SNAP-25 [Sellin L.C., 1981], серотипы В, D, F, G -синаптобревин-2, а серотип С - синтаксин и SNAP-25 [Методические рекомендации..., 2004]. Сокращение мышц вызывает ацетилхолин, молекулы которого находятся внутри синаптических пузырьков. В норме мембрана пузырька сливается с мембраной нервного окончания, пузырёк раскрывается и ацетилхолин выходит в пространство между нервным окончанием и мышечной клеткой. Ацетилхолин садится на мышечные рецепторы и заставляет мышцу сокращаться. Процесс слияния пузырька с внешней мембраной происходит с помощью особого набора белков — SNARE-комплекса. Ботулотоксин разрезает белок SNAP-25, входящий в этот комплекс. В результате ацетилхолин не может выйти из пузырька и передать мышце сигнал о сокращении [Методические рекомендации №2002/149. Токсин ботулизма типа А в коррекции инволюционно-измененной кожи, 2004].

Процесс пресинаптического расщепления транспортных белков ботулотоксином является необратимым и занимает в среднем 30-60 минут, поэтому специфический ботулинический антитоксин эффективен лишь в течение часа после поступления токсина к органам-мишеням [Орлова O.P., 2006].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Довбешко, Татьяна Григорьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров, В.Н. Отравляющие вещества / В.Н. Александров,

B.И. Емельянов. е-М.: Воениздат, 1990. -650 с.

2. Ахтямов, С.Н. Токсин ботулина - А в дерматокосметологии /

C.Н. Ахтямов, H.A. Голоденко // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. -№5.-С. 58-66.

3. Бауманн, Л. Косметическая дерматология. Принципы и практика / Л. Бауманн ; пер. с англ. ; под ред. д-ра мед. наук, проф. Н. Н. Потекаева. - М. : МЕДпресс-информ, 2012. - С. 325-365.

4. Ботокс : пер. с англ. / ред. : А. Каррадерз, Д. Каррадерз. - М. : Рид Элси-вер, 2010. - 145 с. - (Эстетическая медицина : сер. кн. / под ред. Дж. С. Доувера).

5. Вектор БЕСТ: [сайт] / ЗАО «Вектор-бест» (Новосибирск). - URL : http://vector-best.ra/publ/booklet/cytocine.php (дата обращения: 17.09.2012).

6. Директива Европарламента от 22.09.2010 (2010/63/EU) [Электронный ресурс].- 2010.- URL: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?" uri=OJ:L:2010:276:0033:0079:IT:pdf (дата обращения : 11.12.2012).

7. Долгов, В.В. Клиническая лабораторная диагностика : нац. рук. / В.В. Долгов, В.В. Меньшиков // -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - Т.2 С. 193-230

8. Егоров, A.M. Теория и практика иммуноферментного анализа / A.M. Егоров, А.П. Осипов, Б.Б. Дзантиев, Е.М. Гаврилова. - М. : Высшая школа, 1991.-288 с.

9. Зайцева, Г.А. Цитокиновый статус доноров крови и ее компонентов / Г.А. Зайцева, O.A. Вершинина, Матрохина О.И. [и др.] // Фундаментальные исследования. -2011.-№3.-С.61-65.

10. Заттлер, Г. Атлас. Ботулотоксин в эстетической медицине : пер. с нем. под ред. Я.А. Юцковской. - М.: Практическая медицина, 2012.- 148 с.

11. Иммуноферментный анализ: пер. с англ. / под ред. Т. Нго и Г. Ленхоффа. - М.: Мир, 1988.-446 с.

12. Кетлинский С.А., Цитокины/ С.А.Кетлинский, А.С.Симбирцев. - СПб.: Фолиант, 2008. - 552 с.

13. Куликова, Е.В. Содержание цитокинов и С-реактивного протеина сыворотки крови у больных ларингитом / Е.В. Куликова, С.Б. Павлов, Л.В. Черных // Международный медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 52-56.

14. Лантокс. Инструкция по применению [Электронный ресурс]. - 2009. -URL: http://www.lantox.ru/files/lantox/File/lantox-instruction.pdf (дата обращения : 22.10.2012).

15. Лобзин, Ю.В. Руководство по инфекционным болезням : в 2-х кн. / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов // - СПБ. : Фолиант, 2011. - Кн. 1. - С. 623-637.

16. Мантурова, Н.Е. Проблема борьбы со старением с точки зрения эстетической медицины / Н.Е. Мантурова, Г.О. Смирнова, В.А. Ступин [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16, №23.-С. 1584.

17. Методические рекомендации №2002/149. Токсин ботулизма типа А в коррекции инволюционно-измененной кожи. - М., 2004. - 24 с.

18. Медицинская технология. Применение препарата Диспорт (ботулиниче-ский токсин типа А) для устранения избыточной активности мимических морщин. -М., 2006.-22 с.

19. Медицинская технология. Применение препарата Диспорт (ботулиниче-ский токсин типа А) для коррекции гиперкинетических складок, инволюционно измененной кожи в области лица, рекомендации по применению препарата Диспорт® в косметологии. - М., 2011. - 26 с.

20. Мосунова, Т.Н. Иммуноферментное определение титров сывороточных противоботулинических типа А антител при иммунизации людей ботулиническим трианатоксином / Т.Н. Мосунова, Л.В. Бакулина, М.Ю. Дубровин, и др // Клин, и лаб. диагностика. -2012. -№ 1. - С. 36-38.

21. Орлова, O.P. Возможности и перспективы использования ботулотоксина в клинической практике / O.P. Орлова // Рус. мед. журн. - 2006. - Т. 14, № 23. -С. 1700-1708.

22. Орлова, O.P. Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике / O.P. Орлова, H.H. Яхно. - М. : Каталог, 2001. - 205 с.

23. Панова, О.С. Российский опыт применения препарата "Ксеомин" / О.С. Панова, Е.А. Санчес // ВЭМ. - 2011. - Т. 10, № 3. - С. 2-7.

24. Панова, О.С. Случаи снижения эффективности ботулинотерапии в косметологии: анализ клинических наблюдений / О.С. Панова, Е.А. Санчес // Инъек-ционые методы в косметологии. - 2013. - № 1. - С. 85-92.

25. Применение препарата Диспорт (ботулинический токсин типа А) для коррекции гиперкинетических складок, инволюционно измененной кожи в области лица : медицинская технология / О.С. Панова, Е.А. Санчес. Разрешение ФС №2011/151 от 15.06.2011 г.

26. Применение препарата Диспорт (ботулинический токсин типа А) для устранения избыточной активности мимических морщин : медицинская технология / В.А. Виссарионов, Н.М. Яхно, O.P. Орлова [и др.]. Разрешение ФС №2006/060 от 26.04.2006 г.

27. Сборник статей по препарату Диспорт®. Перспективные области применения. - М., 2002. - 58 с.

28. Скрипченко, Н.В. Ботулизм у детей (эпидемиология, этиология, диагностика, клиника, терапия, профилактика) : пособие для врачей / Н.В Скрипченко // -СПБ.- 2007.-32 с.

29. Тимаков, В.Д. Микробиология / В.Д. Тимаков, B.C. Левашев, Л.Б. Борисов. - М. : Медицина, 1983. - С. 330-334.

30. Тимербаева, С.Л. Проблема неэффективности лечения и иммунорези-стентности в ботулинотерапии / С.Л. Тимербаева // Инъекционные методы в косметологии. -2012. -№ 1.-С. 3-14.

31.Хатысова, C.E. Применение ботулотоксина типа А (Диспорт) в комплексном лечении пациентов с постинсультной спастичностыо / С.Е. Хатькова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Т. 108, № 12. -С. 57-59.

32. Ющук, Н.Д. Инфекционные болезни : нац.рук. / Н.Д. Ющук, Ю.Я. Вен-геров. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 1047.

33. Adekar, S.P. A natural human IgM antibody that neutralizes botulinum neurotoxin in vivo / S.P. Adekar, F.H. Al-S aleem, M.D. Elias [et al.] // Hybridoma (Larchmt). - 2008. - Vol. 27, N 2. - P. 65-69.

34. Ahsan, C.R. Visualization of binding and transcytosis of botulinum toxin by human intestinal epithelial cells / C.R. Ahsan, G. H,ajnoczky, A.B. Maksymowych, L.L. Simpson//J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2005. - Vol. 315-P. 1028-1035.

35. Alam, M. Pain associated with injection of botulinum A exotoxin reconstituted using isotonic sodium chloride with and without preservative: a double-blind ran domized controlled trial / M. Alam, .S. Dover J, K.A. Arndt // Arch. Dermatol.-2002.-Vol. 138-P. 510-514.

36. Alam, M. Sterility assessment of multiple use botulinum A exotoxin vials: A prospective simulation / M. Alam, S.S. Too, D.A. Wrone [et al.] // JAAD. - 2006. -Vol. 55, N2.-P. 272-275.

37. Alam, M. Botulinum toxin and the facial feedback hypothesis: Can looking better make you feel happier? / M. Alam, K.C. Barrett, R.M. Hodapp, K.A. Arndt // JAAD. - 2008. - Vol. 58, №6.-P. 1061-1073.

38. Alderson, K. Botulinum-induced alteration of nerve-muscle interactions in the human orbicularis oculi following treatment for blepharospasm / K. Alderson, J.B. Holds, R.L. Anderson//Neurology. - 1991. - Vol. 41 -P. 1800-1805.

39. American Society for Aesthetic Plastic Surgery. 2003 ASAPS Statistics-Cosmetic Procedures. - Available at: http://www.surgery.org/media/statistics (Accessed: August 8, 2005).

40. Aoki, K.R. Using translational medicine to understand clinical differences between botulinum toxin formulations / K.R. Aoki, D. Ranoux, J. Wissel // Eur. J. Neurol.-2006.-Vol. 13, Suppl.4-P. 10-19.

41.Arnon, S.S.Botulinum toxin as a biological weapon: medical and public health management / S.S. Arnon, R. Schechter, T.V. Inglesby [et al.] // J. Am. Med. Assoc.-2001.-Vol. 285, N 16.-P. 1059-1070.

42. Arnon, S.S. Human botulism immune globulin for the treatment of infant botulism / S.S. Arnon, R. Schechter, S.E. Maslanka [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. -Vol. 354-P. 462-471.

43. Atassi, M.Z. Mapping of the antibody-binding regions on botulinum neurotoxin H-chain domain 855-1296 with antitoxin antibodies from three host species / M.Z. Atassi, B.Z. Dolimbek, M. Hayakari [et al.] // J. Protein Chem. - 1996. - Vol. 15, N 7. - P. 691-700.Atassi, M.Z. Structure, activity, and immune (T and B Cell) recognition of botulinum neurotoxins / M.Z. Atassi,

44. Atassi, M.Z. Molecular recognition of botulinum neurotoxin B heavy chain by human antibodies from cervical dystonia patients that develop immunoresistance to toxin treatment / M.Z. Atassi, B.Z. Dolimbek, J. Jankovic [et al.] // Mol. Immunol. -2008 Sep. - Vol. 45, N 15 - P. 3878-3888. (Epub 2008 Aug 3.)

45. Bavari, S. Identifying the principal protective antigenic determinants of type A botulinum neurotoxin / S. Bavari, D.D. Pless, E.R. Torres [et al.] // Vaccine. -1998.-Vol. 16, N 19.-P. 1850.

46. Becker-Wegerich, P. Botulinum toxin A in the therapy of mimic facial lines / P. Becker-Wegerich, L. Rauch, T. Ruzicka // Clin. Exp. Dermatol. - 2001. - Vol. 26. -P. 619-630.

47. Biglan, A.W. Absence of antibody production in patients treated with botulinum A toxin / A.W. Biglan, R. Gonnering, L.B. [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 1986. -Vol. 101-P. 232-235.

48. Bigotte, L. Cytotoxic effects of Adriamycin on mouse hypoglossal neurons following retrograde axonal transport from the tongue / L. Bigotte, Y. Olsson // Acta Neuropathol. (Berl.). - 1983. - Vol. 61 - P. 161-168.

49. Birklein, F. Sudomotor testing discriminates between subjects with and without antibodies against botulinum toxin A - a preliminary observation / F. Birklein, F. Erbguth //Mov. Disord.- 2000. -VoL 15, N 1.- P. 146-149.

50. Black, J.D. Interaction of 1251-labeIed botulinum neurotoxins with nerve terminals. I: ultrastructural autoradiographic localization and quantitation of distinct membrane acceptors for types A and B on motor nerves / J.D. Black, J.O. Dolly // J. Cell Biol. - 1986. - Vol. 103-P. 521-534.

51. Black, J.D. Interaction of 1251-labeled botulinum neurotoxins with nerve terminals. II: autoradiographic evidence for its uptake into motor nerves by acceptor-mediated endocytosis / J.D. Black, J.O. Dolly // J. Cell Biol.- 1986.- Vol. 103 -P. 535-544.

52. Blaheta, H.-J. Intravenous regional anaesthesia (Bier's block) for botulinum toxin therapy of palmar hyperhidrosis is safe and effective / H.-J. Blaheta, B. Vollert, D. Zuder, G. Rassner // Dermatol. Surg. - 2002. - Vol. 28 - P. 666-672.

53. Borodic, G.E. Contralateral injections of botulinum A toxin for the treatment of hemifacial spasm to achieve increased facial symmetry / G.E. Borodic, M. Cheney, M. McKenna // Plast. Reconstr. Surg. - 1992. - Vol. 90. - P. 972-977, discussion 978979.

54. Borodic, G.E. Effects of repeated botulinum toxin injections on orbicularis oculi muscle / G.E. Borodic, R. Ferrante // J. Clin. Neuroophthalmol. - 1992.-Vol. 12.-P. 121-127.

55. Borodic, G.E. Histologic assessment of dose-related diffusion and muscle fiber response after therapeutic botulinum A toxin injections / G.E. Borodic, R. Ferrante, L.B. Pearce, K. Smith // Mov. Disord. - 1994. - Vol. 9. - P. 31-39.

56. Borodic, G.E. Pharmacology and histology of the therapeutic application of botulinum toxin / G.E. Borodic, R. Ferrante, L.B. Pearce // Therapy with botulinum toxin / J. Jankovic, M. Hal let (editors). - New York: Marcel Dekker; 1994. - P. 119-157.

57. Borodic, G. Botulinum toxin therapy, immunologic resistance, and problems with available materials / G. Borodic, E. Johnson, M. Goodnough, E. Schantz // Neurology. - 1996. - Vol. 46, N 1. - P. 26-29.

58. Brin, M.F. Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology / M.F. Brin // Muscle Nerve Suppl. - 1997. - Suppl. 6. - P. S146-S168.

59. Brin, M.F. Long-term treatment with botulinum toxin type A in cervical dystonia has low immunogenicity by mouse protection assay / M.F.Brin , C.L. Cornelia, J. Jankovic [et al.] // Mov. Disord. - 2008. - Vol. 23, N 10. - P. 1353-1360.

60. Byrne, M.P. Development of vaccines for prevention of botulism / M.P. Byrne, L.A. Smith // Biochimie. - 2000. - Vol. 82, N 9-10. - P. 955-966.

61. Carruthers, J. Botulinum Toxin use on Glabella wrinkles: Presented at the annual meeting of the American Society for Dermatologic Surgery / J. Carruthers, A. Carruthers. - Orlando, Florida, March 1991. - P. 13-17.

62. Carruthers, J. Treatment of glabellar frown lines with C. botulinum-A exotoxin / J. Carruthers, A. Carruthers // J. Dermatol. Surg. Oncol. - 1992. - Vol. 18. - P. 1721.

63. Carruthers, A. The use of botulinum toxin to treat glabella frown lines and other facial wrinkles / A. Carruthers, J.D.A. Carruthers // Cosmet. Dermatol. - 1994. -Vol. 7.-P. 11-15.

64. Carruthers, A. Botulinum A exotoxin use in clinical dermatology / A. Carruthers, K. Kiene, J. Carruthers // J. Am. Acad. Dermatol. - 1996. - Vol. 34. -P. 788-797.

65. Carruthers, A. Cosmetic uses of botulinum A exotoxin / A. Carruthers, J. Carruthers // Adv. Dermatol. - 1997. - Vol. 12. - P. 325-347; discussion 348.

66. Carruthers, A. Cosmetic uses of botulinum A exotoxin / A. Carruthers, J. Car-ruthers // Tissue augmentation in clinical practice / A.W. Klein (editor). - New York: Marcel Dekker, 1998. - P. 206-236.

67. Carruthers, A. History of the cosmetic use of botulinum A exotoxin / A. Carruthers, J. Carruthers // Dermatol. Surg. - 1998. - Vol. 24. - P. 1168-1170.

68. Cather, J.C. Update on botulinum toxin for facial aesthetics / J.C. Cather, J.C. Cather, A. Menter // Dermatol. Clin. - 2002. - Vol. 20. - P. 749-761.

69. Chen, F. Antibody mapping to domains of botulinum neurotoxin serotype A in the complexed and uncomplexed forms / F. Chen, G.M. Kuziemko, P. Amersdorfer [et al.] // Infect. Immun. - 1997. - Vol. 65. - P. 1626-1630.

70. Clayton, M.A. Protective vaccination with a recombinant fragment of Clostridium botulinum neurotoxin serotype A expressed from a synthetic gene in Escherichia coli / M.A. Clayton, J.M. Clayton, D.R. Brown, J.L. Middlebrook // Infect. Immun. - 1995. - Vol. 63, N 7. - P. 2738-2742.

71. Coffield, J.A. The site and mechanism of action of botulinum neurotoxin / J.A. Coffield, R.V. Considine, L.L. Simpson // Therapy with botulinum toxin / J. Janckovic, M Hallett (editors). - New York : Marcel Dekker Inc, 1994. - P. 3-13.

72. Cordivari, C. Secondary Nonresponsiveness to Botulinum Toxin A in Cervical Dystonia: The Role of Electromyogram-Guided Injections, Botulinum Toxin A Antibody Assay, and the Extensor Digitorum Brevis Test / C. Cordivari, V.P. Misra, A. Vincent [et al.]//Mov. Disord.-2006.-Vol. 21,N10.-P. 1737-1741.

73. Cote, T.R. Botulimim toxin type A injections: Adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases / T.R. Cote, A.K. Mohan, J.A.Polder [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2005.-Vol. 53, N3.-p. 407-414.

74. Das Gupta, B.R. Purification and amino acid composition of type A botulinum neurotoxin / B.R. DasGupta, V. Sathyamoorthy // Toxicon. - 1984.- Vol. 22.-P. 415-424.

75. Dembek, Z.F. Botulism: cause, effects, diagnosis, clinical and laboratory identification, and treatment modalities / Z.F. Dembek, L.A. Smith, J.M. Rusnak // Disaster Med. Public Health Prep. - 2007. - Vol. 1, N 2. - P. 122-134.

76. Dertzbaugh, M.T. Mapping of protective and cross-reactive domains of type A neurotoxin of Clostridium botulinum / M.T. Dertzbaugh, M.W. West // Vaccine. -1996.-Vol. 14.-P. 1538.

77. Doellgast, G.J. Sensitive enzyme-linked immunosorbent assay for detection of Clostridium botulinum neurotoxins A, B, and E using signal amplification via enzyme-linked coagulation assay / G.J. Doellgast, M.X. Triscott, G.A. Beard [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1993.-Vol. 31. - P. 2402-2409.

78. Doellgast, G.J. Sensitive assay for measurement of antibodies to Clostridium botulinum neurotoxins A, B, and E: use of hapten-labeled-antibody elution to isolate specific complexes / G.J. Doellgast, J.E. Brown, J.A. Koufman, C.L. Hatheway // J. Clin. Microbiol. - 1997. - Vol. 35, N 3. - P. 578-583.

79. Dressier, D. Botulinum toxin antibody type A titres after cessation of botulinum toxin therapy / D. Dressier, H. Bigalke // Mov. Disord. - 2002. - Vol. 17, N 1. -P. 170-173.

80. Dressier, D. Antibody-Induced Botulinum Toxin Therapy Failure: Can It Be Overcome by Increased Botulinum Toxin Doses? / D. Dressier, A. Münchau, K.P. Bhatia [et al.]//Eur. Neurol. -2002.-Vol. 47, N 2.-P. 118-121.

81. Dressier, D. Clinical presentation and management of antibody-induced failure of botulinum toxin therapy / D. Dressier // Mov. Disord. - 2004.- Vol. 19, Suppl. 8.-P. 92-100.

82. Dressier, D. Mouse diaphragm assay for detection of antibodies against botulinum toxin type B / D. Dressier, M. Lange, H. Bigalke // Mov. Disord. - 2005. -Vol. 20,N 12.-P. 1617-1619.

83. Dressier, D. Pharmacology of therapeutic botulinum toxin preparations / D. Dressier, R. Benecke // Disabil. Rehabil. - 2007. - Vol. 29, N 23. - P. 1761-1768.

84. Dressler, D. Clinical relevance of botulinum toxin antibodies / D. Dressier // Nervenarzt. - 2008. - Vol. 79, Suppl. 1. - P. 36^10.

85. Dressler, D. New formulation of Botox: complete antibody-induced treatment failure in cervical dystonia / D. Dressler, F.A. Saberi // BMJ Case Rep. - 2009. -pii:bcr08.2008.0611.

86. Dressler, D. Antibody-Induced Failure of Botulinum Toxin A Therapy in Cosmetic Indications / D. Dressler, K. Wohlfahrt, E. Meyer-Rogge [et al.] // Dermatol. Surg. - 2010. - Vol. 36, Suppl. 4. - P. 2182-2187.

87. Duchen, L.W. Changes in motor innervation and Cholinesterase localization induced by botulinum toxin in skeletal muscle of the mouse: differences between fast and slow muscles / L.W. Duchen // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1970. -Vol. 33.-P. 40-54.

88. Dutton, J.J. Long-term results and complications of botulinum A toxin in the treatment of blepharospasm / J.J. Dutton, E.G. Buckley // Ophthalmology. - 1988. — Vol. 95.-P. 1529-1534.

89. Eapen B.R. Molecular biology of botulinum neurotoxin serotype A: a cosmetic perspective / B.R. Eapen // J. Cosmet. Dermatol. - 2008. - Vol. 7, N 3. - P. 221225.

90. Edelstein, C. Oculoplastic experience with the cosmetic use of botulinum A exotoxin / C. Edelstein, N. Shorr, J. Jacobs [et al.] // Dermatol. Surg. - 1998. -Vol. 24.-P. 1208-1212.

91. Eisenach, J.H. Hyperhidrosis: evolving therapies for a well-established phenomenon / J.H. Eisenach, J.L. Atkinson, R.D. Fealey // Mayo Clin. Proc. - 2005. -Vol. 80, N5.-P. 657-666. [PMID 15887434].

92. Eleopra, R. Botulinum neurotoxin serotype C: a novel effective botulinum toxin therapy in humans / R. Eleopra, V. Tugnoli, O. Rossetto [et al.] // Neurosci. Lett. - 1997. - Vol. 224. - P. 91-94.

93. Erbguth, F. Botulinum toxin, a historical note / F. Erbguth // Lancet. - 1998. -Vol. 351.-P. 1280.

94. Fagien, S. Facial rejuvenation with botulinum neurotoxin: An anatomical and experiential perspective / S. Fagien, H. Raspaldo // J. Cosmetic Laser Therapy. -2007. - Vol. 9, Suppl. 1. - P. 23-31.

95. Foster, J.A. The use of botulinum A toxin to ameliorate facial kinetic frown lines / J.A.Foster, D. Barnhorst, F. Papay [et al.] // Ophthalmology.- 1996.-Vol. 103.-P. 618-622.

96. Foster, J.A. The use of botulinum A toxin to ameliorate facial dynamic lines / J.A. Foster, A.E. Wulc, D. Barnhorst, F. Papay // Int. J. Aesthet. Restor Surg. - 1996. -Vol. 4.-P. 137-144.

97. Frevert, J. Xeomin: an innovative new botulinum toxin type A / J. Frevert // Eur. J. Neurol. - 2009. - Vol. 16, Suppl. 2.-P. 11-13.

98. Frevert, J. Complexing proteins in botulinum toxin type A drugs: a help or a hindrance? / J. Frevert, D. Dressier // Biologies. - 2010. - N 4. - P. 325-332.

99. Garcia, A. Cosmetic denervation of the muscles of facial expression with botulinum toxin: a dose-response study / A. Garcia, J.E. Jr. Fulton // Dermatol. Surg. -1996.-Vol. 22. - P. 39-43.

100. Gargland, M.G. Crystalline preparation of botulinum toxin type A (Botox): degradation in potency with storage / M.G. Gargland, H.T. Hoffman // Otolaryngol. Head Neck Surg.- 1993.-Vol. 108.-P. 135-140.

101. Gelb, D.J. Controlled trial of botulinum toxin injections in the treatment of spasmodic torticollis / D.J. Gelb, D.H. Lowenstein, M.J. Aminoff // Neurology. -1989.-Vol. 39.-P. 80-84.

102. Gill, D.M. Bacterial toxins: A table of lethal amounts / D.M. Gill // Microbiol. Rev. - 1982. - Vol. 46. - P. 86-94.

103. Gomez-Ramirez, A.M. Effects of intramuscular injection of botulinum toxin and doxorubicin on the survival of abducens motoneurons / A.M. Gomez-Ramirez, M.P. Villegas-Perez, J. Miralies de Imperial [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. -1999. - Vol. 40. - P. 414-424.

104. Gonnering, R.S. Negative antibody response to long-term treatment of facial spasm with botulinum toxin / R.S. Gonnering // Am. J. Ophthalmol. - 1988.-Vol. 105.-P. 313-315.

105. Goschel, H. Botulinum A toxin therapy: neutralizing and nonneutralizing antibodies - therapeutic consequences / H. Goschel, K. Wohlfarth, J. Frevert [et al.] // Exp. Neurol. - 1997. - Vol. 147, N 1. - P. 96-102.

106. Greene, P. Development of resistance to botulinum toxin type A in patients with torticollis / P. Greene, S.Fahn, B. Diamond // Mov. Disord. - 1994.- Vol. 9.-P. 213-217.

107. Greene, P.E. Response to botulinum toxin F in seronegative botulinum toxin A-resistant patients / P.E. Greene, S. Fahn // Mov. Disord. - 1996. - Vol. 11, N 2. -P. 181-184.

108. Guyuron, B. Aesthetic indications for botulinum toxin injection / B. Guyuron, S.W. Huddleston // Plast. Reconstr. Surg. - 1994. - Vol. 93. - P. 913-918.

109. Hankins, C.L. Botulinum A toxin for glabellar wrinkles: dose and response / C.L. Hankins, R. Strimling, G.S. Rogers // Dermatol. Surg.- 1998.- Vol. 24.-P. 1181-1183.

110. Hanna, P.A. Mouse bioassay versus Western blot assay for botulinum toxin antibodies: correlation with clinical response / P.A. Hanna, J. Jankovic // Neurology. -1998.-Vol. 50.-P. 1624-1629.

111. Hanna, P.A. Comparison of mouse boiassay and immunoprecipitation assay for botulinum toxin antibodies / P.A. Hanna, J. Jankovic, A. Vincent // J. Neurol Neurosurg. Psychiatry. - 1999. - Vol. 66, 5. - P. 612-616.

112. Harris, C.P. Histologic features of human orbicularis oculi treated with botulinum A toxin / C.P. Harris, K. Alderson, J. Nebeker [et al.] // Arch. Ophthalmol. -1991.-Vol. 109.-P. 393-395.

113. Hassan S.M., Elimination of superfluous neuromuscular junctions in rat calf muscles recovering from botulinum toxin-induced paralysis / S.M. Hassan,

F.G. Jennekens, G. Wieneke, H. Veldman // Muscle Nerve. - 1994. - Vol. 17. - P. 623631.

114. Hatheway, C.H. Antitoxin levels in botulism patients treated with trivalent equine botulism antitoxin to toxin types A, B, and E / C.PI. Hatheway, J.D. Snyder, J.E. Seals [et al.] // J. Infect. Dis. - 1984. - Vol. 150. - P. 407^112.

115. Hatheway, C.L. Botulism: the present state of the disease / C.L. Hatheway //Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 1995.-Vol. 195.-P. 55-75.

116. Heckmann, M. Quantification of the efficacy of botulinum toxin type A by digital image analysis / M. Heckmann, G. Schon-Hupka // JAAD. - 2001.- Vol. 45, N4.-P. 508-514.

117. Hefiter, H. Follow-up of neutralizing antibody titers after continuous treatment with a BoNT/A preparation free from complexing proteins in patients with dystonia and secondary non-response to other BoNT/A preparations / H. Hefter, U. Kahlen, M. Moll [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2009. - Vol. 285, Suppl. 1. - P. S299.

118. Herreros, J. Pathophysiological properties of clostridial neurotoxins /' J. Herreros, G. Lalli, C. Montecucco, G. Schiavo // Comprehensive Sourcebook of Bacterial Protein Toxins / J. Alouf and J. Freer (eds). - 2-nd ed. - London: Academic Press, 1999.-P. 202-228.

119. Hexsel, D. Botulinum toxin / D. Hexsel, A.W. Klein // Textbook of cosmetic dermatology / edites by R. Baran end H.I. Maibach. - London end New York : Taylor & Francis Group, 2005. - P. 707-717.

120. Holds, J.B. Motor nerve sprouting in human orbicularis muscle after botulinum A injection / J.B. Holds, K. Alderson, S.G. Fogg, R.L. Anderson // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1990. - Vol. 31. - P. 964-967.

121. Honeyman, J.F. Efficacy of botulinum toxin for a congenital eccrine naevus / J.F. Honeyman, R. Valdes, H. Rojas, M. Gaetef // JEADV. - 2008. - Vol. 22, № 10.-P. 1275-1276.

122. Huang, W. Pharmacology of botulinum toxin / W. Huang, J.A. Foster, A.S. Rogachefsky // J. Am. Acad. Dermatol. - 2000. - Vol. 43. - P. 249-259.

123. Hughes, R. Influence of nerve-ending activity and of drugs on the rate of paralysis of rat diaphragm preparations by CI. botulinum type A toxin / R. Hughes, B.C. Whaler//J. Physiol. - 1962. - Vol. 160. - P. 221-223.

124. Humeau, Y. How botulinum and tetanus neurotoxins block neurotransmitter release / Y. Plumeau, F. Doussau, N.J. Grant, B. Poulain // Biochimie. - 2000. -Vol. 82. - P. 427-446.

125. Huttner, W.B. Cell biology. Snappy exocytoxins / W.B. Huttner // Nature. - 1993.-Vol. 365.-P. 104-105.

126. Inagi, K. Efficacy of repeated botulinum toxin injections as a function of timing / K. Inagi, C.N. Ford, A.A. Rodriquez [et al.] // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. -1997.-Vol. 106.-P. 1012-1019.

127. Jankovic, J. Therapeutic uses of botulinum toxin / J. Jankovic, M. Brin // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324. - P. 1186-1194.

128. Jankovic, J. Response and immunoresistance to botulinum toxin injections / J. Jankovic, K. Schwartz // Neurology. - 1995. - Vol. 45. - P. 1743-1746.

129. Jankovic, J. Comparison of efficacy and immunogenicity of original versus current botulinum toxin in cervical dystonia / J. Jankovic, K.D. Vuong, J. Ahsan // Neurology.-2003.-Vol. 60, N7.-P. 1186-1188.

130. Johnson, E.A. Botulism / E.A. Johnson, M.C. Goodnough // Topley and Wilson's Microbiology and Microbial Infections: Volume 3, Bacterial Infections / eds L. Collier, A. Balows, M. Sussman. - London : Arnold Publishing, 1998. - P. 723-741,

131. Kawaoka, J. Eccrine nevus / J. Kawaoka, J. Gray, D. Schappell, L. Robinson-Bostom // J. Am. Acad. Dermatol. - 2004. - Vol. 51. - P. 301-304.

132. Kessler, K.R. Long-term tratment of cervical dystonia with botulinum toxin A: efficacy, safety, and antibody frequency / K.R. Kessler, M. Skutta, R. Benecke ; German Dystonia Study Group // J. Neurol. - 1999. - Vol. 246. - P. 265-274.

133. Kiyatkin, N. Induction of immune response by oral administration of re-combinantbotulinum toxin / N. Kiyatkin, A.B. Maksymowych, L.L. Simpson // Infect. Immun. - 1997.-Vol. 65, N 11.-P. 4586-4591.

134. Klein, A.W. Electromyographic guidance in injecting botulinum toxin / A.W. Klein, A. Mantell // Dermatol. Surg. - 1998. - Vol. 24. - P. 1184-1186.

135. Kobayashi, R. A Novel Neurotoxoid Vaccine Prevents Mucosal Botulism / R. Kobayashi, T. Kohda, K. Kataoka [et al.] // J. Immunol. - 2005.- Vol. 174.-P. 2190-2195.

136. Koman, L.A. Botulinum toxin type A neuromuscular blockade in the treatment of equinus foot deformity in cerebral palsy: a multicenter, open-label clinical trial. Pediatrics / L.A. Koman, A. Brashear, S. Rosenfeld [et al.] - 2001.- Vol. 108, N5.-P. 1062-1071.

137. Kostrzewa, R.M. Botulinum neurotoxin: evolution from poison, to research tool-onto medicinal therapeutic and future pharmaceutical panacea / R.M. Kostrzewa, J. Segura-Aguilar // Neurotox. Res. - 2007. - Vol. 12, N 4. - P. 275-290.

138. Lackey, J.N. Implications of botulinum toxin injection of the brow / J.N. Lackey, S.A. Norton // JAAD. - 2006. - Vol. 54, N 5. - P. 921-922.

139. Lacy, D.B. Sequence homology and structural analysis of the clostridial neurotoxins / D.B. Lacy, R.C. Stevens // J. Mol. Biol. - 1999. - Vol. 291. - P. 10911104.

140. Lamanna, C. The most poisonous poison / C. Lamanna // Science (Wash DC). - 1959. - Vol. 130. - P. 763-772.

141. Lange, D.J. Distant effects of locally injected botulinum toxin: a doubleblind study of single fiber EMG changes / D.J. Lange, M. Rubin, P.E. Greene [et al.] // Muscle Nerve. - 1991. - Vol. 14. - P. 672-675.

142. Lange, O. Neutralizing antibodies and secondary therapy failure after treatment with botulinum toxin type A: much ado about nothing? / O. Lange,

H. Bigalke, R. Dengler [et al.] // Clin. Neuropharmacol. - 2009. - Vol. 32, N 4. -P. 213-218.

143. Lawrence, I. An evaluation of neutralizing antibody induction during treatment of glabellar lines with a new US formulation of botulinum neurotoxin type A /

I. Lawrence, R. Moy // Aesthet Surg. J. - 2009. - Vol. 29, Suppl. 6. - P. 66-71.

144. Lee, J.S. Candidate vaccine against botulinum neurotoxin serotype A derived from a Venezuelan equine encephalitis virus vector system / J.S. Lee, P. Pushko, M.D. Parker [et al.] // Infect. Immun. - 2001. - Vol. 69. - P. 5709.

145. Lee, J.C. Production of anti-neurotoxin antibody is enhanced by two subcomponents, HA1 and HA3b, of Clostridium botulinum type B 16S toxin-haemagglutinin / J.C. Lee, K. Yokota, H. Arimitsu [et al.] // Microbiology. - 2005. -Vol. 151, N 11.-P. 3739-3747.

146. Lee, S.K. Antibody-induced failure of botulinum toxin type A therapy in a patient with masseteric hypertrophy / S.K. Lee // Dermatol. Surg. - 2007. - Vol. 33, Nl.-P. 105-110.

147. Li, L. Isolation of synaptotagmin as a receptor for types A and E botulinum neurotoxin and analysis of their comparative binding using a new microtiter plate assay / L. Li, B.R. Singh // J. Nat. Toxins. - 1998. - Vol. 7. - P. 215-226.

148. Lowe, P. Comparison of two formulations of botulinum toxin type A for the treatment of glabellar lines: a double-blind, randomized study / P. Lowe, R. Patnaik, N. Lowe // J. Am. Acad. Dermatol. - 2006. - Vol. 55. - P. 975-980.

149. Lowe, N.J. Botulinum toxin type A in the treatment of primery axillary hy-perhidrosis: A 52-week multicenter double-blind, randomizired, placebo-controlled study of efficacy and safety / N.J. Lowe, D.A. Glaser, N. Eadie [et al.] // JAAD. -2007. - Vol. 56, № 4. - P. 604-611.

150. MacDonald, K.L. The changing epidemiology of adult botulism in the United States / K.L. MacDonald, M.L. Cohen, P.A. Blake // Am. J. Epidemiol. - 1986. -Vol. 124.-P. 794.

151. Maksymowych, A.B. Binding and transcytosis of botulinum neurotoxin by polarized human colon carcinoma cells / A.B. Maksymowych, L.L. Simpson // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 21950-21957.

152. Matarasso, S.L. Treatment of facial chromhidrosis with botulinum toxin type A / S.L. Matarasso // JAAD. - 2005. - Vol. 52, N 1. - P. 89-91.

153. Middlebrook, J.L. Protection strategies against botulinum toxin / J.L. Middlebrook // Adv. Exp. Med. Biol. - 1995. - Vol. 383. - P. 93.

154. Mohammadi, B. Experience with long-term treatment with albumin-supplemented botulinum toxin type A / B. Mohammadi, K. Kollewe, M. [et al.] // J. Neural. Transm. - 2009. - Vol. 116, N 4. - P. 437-441.

155. Monheit, G. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of Re-loxin™ (Dysport®, botulinum toxin type-A) for the treatment of glabellar lines: determination of optimal dose / G. Monheit, A. Carruthers, F. Brandt, R. Rand // Dermatol. Surg. - 2007. - Vol. 33, Suppl. 1. - P. S51-S59.

156. Monheit, G.D. Long-term safely of repeated administrations of a new formulation of botulinum toxin type A in the treatment of glabellar lines: Interim analysis from an open-label extension study / G.D. Monheit, J.L. Cohen // JAAD. - 2009. -Vol. 61, N3.-P. 421-425.

157. Montecucco, C.Botulinum neurotoxins: mechanism of action and therapeutic applications / C. Montecucco, G. Schiavo, V. Tugnoli, D. de Grandis // Mol. Med. Today. - 1996. - Vol. 2. - P. 418^124.

158. Moore, J. Handbook of botulinum toxin treatment / J. Moore. - Oxford : Blackwell Scientific Publications, 1995. - 289 p.

159. Miiller, K. Prevalence of neutralising antibodies in patients treated with botulinum toxin type A for spasticity / K. Miiller, E. Mix, F. Adib Saberi [et al.] // J. Neural. Transm. - 2009. - Vol. 116, N 5. - P. 579-585.

160. Nathan, P. Reflex path length and clonus frequency [letter] / P. Nathan, M.R. Dimitrijevic, A.M. Sherwood // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.- 1985. — Vol. 48.-P. 725.

161. Naumann, M. Hyperhidrosis Clinical Investigators Group. Botulinum toxin type A is a safe and effective treatment for axillary hyperhydrosis over 16 months: a prospective study / M. Naumann, N.J. Lowe, C.R. Kumar [et al.] // Arch. Dermatol. 2003.-Vol. 139.-P. 731-736.

162. Naumann, M. High-dose injection of botulinum toxin to treat focal hyper-hidrosis: What's wrong 'with the concept? / M. Naumann, H. Hamm // JAAD. - 2004. -Vol. 50, N2.-P. 326-327.

163. Naumann, M. Long-term safety of therapeutic botulinum toxin A / M. Naumann // Nervenarzt. - 2008. - Vol. 79, Suppl. 1. - P. 41-43.

164. Naumann, M. Meta-analysis of neutralizing antibody conversion with onabotulinumtoxinA (BOTOX) across multiple indications / M. Naumann, A. Car-ruthers, J. Carruthers [et al.] // Mov. Disord. - 2010. - Vol. 25, N 13. - P. 2211-2218.

165. Niemann, H. Molecular biology of clostridial neurotoxins // A sourcebook of bacterial protein toxins / H. Niemann; editors J.H. Alouf, J.H. Freer. - London : Academic Press, 1991. - P. 303-348.

166. Oshima, M. Immune recognition of botulinum neurotoxin type A: regions recognized by T cells and antibodies against the protective He fragment (residues 8551296) of the toxin / M. Oshima, M. Hayakari, J.L. Middlebrook, M.Z. Atassi // Mol. Immunol. - 1997.-Vol. 34. - P. 1031-1040.

167. Oshima, M. Antibodies and T cells against synthetic peptides of the C-terminal domain (He) of botulinum neurotoxin type A and their cross-reaction with He / M. Oshima, J.L. Middlebrook, M.Z. Atassi // Immunol. Lett. - 1998. - Vol. 60. - P. 7.

168. Park, J.-P. Inhalational poisoning by botulinum toxin and inhalation vaccination with its heavy-chain component / J.-P. Park, L.L. Simpson // Infect. Immun. -2003.-Vol. 71. -P. 1147-1154.

169. Pasricha, P.J. Intrasphincteric botulinum toxin for the treatment of achalasia / P.J. Pasricha, W.J. Ravich, T.R. Hendrix [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1995. -Vol. 332.-P. 774-778.

170. Pickett, A. Serious issues relating to the clinical use of unlicensed botulinum toxin products / A. Pickett, M. Mewies // JAAD. - 2009. - Vol. 61, № 1. - P. 149150.

171. Poewe, W. Treatment of spasmodic torticollis with local injections of botulinum toxin. One-year follow-up in 37 patients / W. Poewe, L. Schelosky, B. Klee-dorfer[et al.] // J. Neurol. - 1992. - Vol. 239. - P. 21-25.

172. Ranoux, D. Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain / D. Ranoux, N. Attal, F. Morain [et al.] // Ann. Neurol. -2008. - Vol. 64, N 3. - P. 274-283. doi:10.1002/ana.21427.

173. Ravichandran, E. An Initial Assessment of the Systemic Pharmacokinetics of Botulinum Toxin / E. Ravichandran, Y. Gong, H. Fetweh [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2006. - Vol. 318. - P. 1343-1351.

174. Rzany, B. Repeated botulinum toxin A injections for the treatment of lines in the upper face: a retrospective study of 4,103 treatments in 945 subjects / B. Rzany, D. Dill-Muller, D. Grablowitz [et al.] ; German-Austrian Retrospective Study Group // Dermatol. Surg. - 2007. - Vol. 33. - P. SI 8-S25.

175. Rzany, B. Head-to-head studies of botulinum toxin A in aeshetic medicine: Which evidence is good enough / B. Rzany, A. Nast // JAAD. - 2007. - Vol. 56, № 6. -P. 1066-1067.

176. Sakaguchi, G. Clostridium botulinum toxins / G. Sakaguchi // Pharmacol. Ther. -1982. -Vol. 19.-P. 165-194.

177. Sankhla, C. Variability of the immunologic and clinical response in dyston-ic patients immunoresistant to botulinum toxin injections / C. Sankhla, J. Jankovic, D. Duane // Mov. Disord. - 1998.-Vol. 13,N1.-P. 150-154.

178. Savino, P.J. Hemifacial spasm treated with botulinum A toxin injection / P.J. Savino, R.C. Sergott, T.M. Bosley, N.J. Schatz // Arch. Ophthalmol.- 1985. — Vol. 103.-P. 1305-1306.

179. Schantz, E.J. Botulinum toxin: the story of its development for the treatment of human disease / E.J. Schantz, E.A. Johnson // Perspect. Biol. Med. —1997. — Vol. 40.-P. 317-327.

180. Schiavo, G. Tetanus and botulinum-B neurotoxins block neurotransmitter release by proteolytic cleavage of synaptobrevin / G. Schiavo, F. Benfenati, B. Poulain [et al.] // Nature. - 1992. - Vol. 359. - P. 832-835.

181. Schiavo, G. Neurotoxins affecting neuroexocytosis / G. Schiavo, M. Matteoli, C. Montecucco // Physiol. Rev. - 2000. - Vol. 80. - P. 717-766.

182. Schmidt, J.J. Fluorigenic substrates for the protease activities of botulinum neurotoxins, serotypes A, B, and F / J.J. Schmidt, R.G. Stafford // Appl. Envir. Microbiol. - 2003. - Vol. 69. - P. 297-303.

183. Schräder, C. Deep brain stimulation for dystonia : Consensus recommendations of the German Deep Brain Stimulation Association / C. Schräder, R. Benecke, G. Deuschl [et al.] // Nervenarzt.- 2009.- Vol.80, N6.- P. 656-661. doi: 10.1007/s00115-009-2696-2 .

184. Scott, A.B. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery / A.B.Scott // Ophthalmology.- 1980.- Vol. 87.-P. 1044-1049.

185. Scott, A.B. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus / A.B. Scott // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 1981. - Vol. 129. - P. 734-769.

186. Scott, A.B. Clostridial toxins as therapeutic agents / A.B. Scott // Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin / ed. L.L. Simpson. - San Diego : Academic Press, 1989. - P. 399^412.

187. Scott, A.B. Foreword / A.B. Scott // Therapy with Botulium Toxin / eds. J. Jankovic, M. Hallett. - New York, Basel, Hong Kong : Marcel Dekker Inc, 1994. -P. VII-IX.

188. Sellin, L.C. The action of botulinum toxin at the neuromuscular junction / L.C. Sellin // Med. Biol. -1981.- Vol. 59. - P. 11-20.

189. Shaari, C.M. Quantifying how location and dose of botulinum toxin injections affect muscle paralysis / C.M. Shaari // Muscle Nerve. - 1993. - Vol. 16. -P. 964-969.

190. Sharma, S.K. Hemagglutinin binding mediated protection of botulinum neurotoxin from proteolysis / S.K. Sharma, B.R. Singh // J. Nat. Toxins. - 1998.-Vol. 7.-P. 239-253.

191. Sheean, G.L. Botulinum toxin F in the treatment of torticollis clinically resistant to botulinum toxin A / G.L. Sheean, A.J. Lees // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1995. - Vol. 59. - P. 601-607.

192. Shone, C.C. Growth of Clostridia and preparation of their neurotoxins / C.C. Shone, H.S. Tranter // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 1995.- Vol. 195. -P. 143-160.

193. Simpson, L.L. Kinetic studies on the interaction between botulinum toxin type A and the cholinergic neuromuscular junction / L.L. Simpson // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1980.-Vol. 212.-P. 16-21.

194. Simpson, L.L. The origin, structure, and pharmacological activity of botulinum toxin / L.L. Simpson//Pharmacol. Rev. - 1981. -Vol. 33.-P. 155-188.

195. Simpson, L.L. Molecular pharmacology of botulinum toxin and tetanus toxin / L.L. Simpson // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1986. - Vol. 26. - P. 427453.

196. Simpson, L.L. Isolation and characterization of the botulinum neurotoxins / L.L. Simpson, J.J. Schmidt, J.L. Middlebrook // Methods in Enzymolology / ed. S Harshman. - New York: Academic Press, 1988. - P. 76-85.

197. Simpson, L.L. Botulinum toxin as a carrier for oral vaccines / L.L.Simpson, A.B. Maksymowych, N. Kiyatkin // Cell Mol. Life Sci. -1999. -Vol. 56.-P. 47-61.

198. Simpson, L.L. Identification of the major steps in botulinum toxin action / L.L. Simpson // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Vol. 44. - P. 167-193.

199. Simpson, L.L. The role of the interchain disulfide bond in governing the pharmacological actions of botulinum toxin / L.L. Simpson, A.B. Maksymowych, J.B. Park, R.S. Bora // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. - Vol. 308. - P. 857-864.

200. Simpson, L.L. The role of exoproteases in governing intraneuronal metabolism of botulinum toxin / L. Simpson, A.B. Maksymowych, H. Kouguchi [et al.] // Protein J.-2005.-Vol. 24.-P. 155-165.

201. Sloop, R.R. Reconstituted botulinum toxin type A does not lose potency in humans if it is refrozen or refrigerated for 2 weeks before use / R.R. Sloop, B.A. Cole, R.O. Escutin // Neurology. - 1997. - Vol. 48. - P. 249-253.

202. Sobel, J. Botulism / J. Sobel // Clin. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 41, N. 8. -P. 1167-1173.

203. Sollner, T. SNAP receptors implicated in vesicle targeting and fusion /' T. Sollner, S.W. Whiteheart, M. Brunner [et al.] //Nature. - 1993. - Vol. 362. - P. 318324.

204. Swaminathan, S. Structural analysis of the catalytic and binding sites of Clostridium botulinum neurotoxin B / S. Swaminathan, S. Eswaramoorthy // Nat. Struct. Biol. - 2000. - Vol. 7. - P. 693-699.

205. Swartling, C. Botulinum A toxin improves life quality in severe primary focal hyperhidrosis / C. Swartling, H. Naver, M. Lindberg // Eur. J. Neurol. - 2001. -Vol. 8. - P. 247-252.

206. Swartling, C. Sweat gland morphology and periglandular innervations in essential palmar hyperhidrosis before and after treatment with intradermal botulinum toxin / C. Swartling, H. Naver, I. Pihl-Lundin [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. — 2004. - Vol. 51, № 5. -P.739-745.

207. Takahashi, T. Localization of the sites and characterization of the mechanisms by which anti-light chain antibodies neutralize the actions of the botulinum holo-toxin / T. Takahashi, S.G. Joshi, F. Al-Saleem [et al.] // Vaccine. - 2009. - Vol. 27, N 19.-P. 2616-2624.

______i^r

208. Tang-Liu, D.D-S. Intramuscular injection of ~ I-botulinum neurotoxin-complex versus 125I-botulinum-free neurotoxin: time course of tissue distribution / D.D-S. Tang-Liu, K.R. Aoki, J.O. Dolly [et al.] // Toxicon. - 2003. - Vol. 42. - P. 461-469.

209. The American Society for Aesthetic Plastic Surgery. 2003 ASAPS Statistics - Cosmetics Procedures Available. - Режим доступа http://www.surgei-y.org/media/statistics, свободный (дата обращения: 15.08.2012).

210. Torii, Y. Production and immunogenic efficacy of botulinum tetravalent (А, В, E, F) toxoid / Y. Torii, Y. Tokumaru, S. Kawaguchi [et al.] // Vaccine. - 2002. -Vol. 20.-P. 2556.

211. Trollet, С. Generation of high-titer neutralizing antibodies against botulinum toxins A, B, and E by DNA electrotransfer / C. Trollet, Y. Pereira, A. Burgain [et al.] // Infect. Immun. - 2009. - Vol. 77, N 5. - P. 2221-2229.

212. Truong, D.D. BotB (botulinum toxin type B): evaluation of safety and tol-erability in botulinum toxin type A-resistant cervical dystonia patients (preliminary study) / D.D. Truong, P.A. Cullis, C.F. O'Brien [et al.] // Mov. Disord.- 1997.-Vol. 12, N5.-P. 772-775.

213. Trzcinski, R. Injections of botulinum A toxin for the treatment of anal fissures / R. Trzcinski, A. Dziki, M. Tchorzewski // Eur. J. Surg. - 2002.- Vol. 168, N 12.-P. 720-723. PMID 15362583.

214. Tsui, J.K. Botulinum toxin type В in the treatment of cervical dystonia: a pilot study / J.K. Tsui, M. Hay ward, E.K. Мак [et al.] // Neurology. - 1995. - Vol. 45. -P. 2109-2110.

215. Tsui, J.K. Botulinum toxin as a therapeutic agent / J.K. Tsui // Pharmacol. Ther. - 1996. - Vol. 72. - P. 13-24.

216. US Food and Drug Administration Web site. Guidance for industry. The sourcing and processing of gelatin to reduce the potential risk posed by bovine spongiform encephalopathy (BSE) in FDA-regulated products for human use. - September, 1997. - Available at: http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/ Guid-ances/ucm!25182.htm (Accessed January 27, 2009).

217. Wollina, U. High-dose botulinum toxin type A therapy for axillary hyper-hidrosis markedly prolongs the relapse-free interval / U. Wollina, T. Karamfilow, H. Konrad // J. Am. Acad. Dermatol. - 2002. - Vol. 46. - P. 536-540.

218. Xu, Q. An adenoviral vector-based mucosal vaccine is effective in protection against botulism / Q. Xu, M.E. Pichichero, L.L. Simpson [et al.] // Gene Ther. -2009. - Vol. 16, N 3. - P. 367-375.

219. Yamada, S. Effects of aminoglycoside antibiotics on the neuromuscular junction: Part I / S. Yamada, Y. Kuno, H. Iwanaga // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. - 1986. - Vol. 24. - P. 130-138.

220. Yamamoto, T. Retrograde axoplasmic transport of Adriamycin: an experimental form of motor neuron disease? / T. Yamamoto, Y. Iwasaki, H. Konno // Neurology. - 1984. - Vol. 34. - P. 1299-1304.

221. Zdanovskaia, M.V. Recombinant derivatives of clostridial neurotoxins as delivery vehicles for proteins and small organic molecules / M.V. Zdanovskaia, G. Los, A.G. Zdanovsky // J. Protein Chem. - 2000. - Vol. 19. - P. 699-707.

222. Zeng, M. Protective immunity against botulism provided by a single dose vaccination with an adenovirus-vectored vaccine / M. Zeng, Q. Xu, M.D. Elias [et al.] // Vaccine. - 2007. - Vol. 25, N 43. - P. 7540-7548.

223. Zuber, M. Botulinum antibodies in dystonic patients treated with type A botulinum toxin: frequency and significance / M. Zuber, M. Sebald, N. Bathien [et al.] // Neurology. - 1993. - Vol. 43. - P. 1715-1718.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

1. Пациентка С. с мимическими морщинами в области межбровья: а - сокращение mm.corrugatores supercilii m.procerus до введения ботулотоксина типа А; б - блокада указанных мышц после введения ботулотоксина типа А привела к выраженному разглаживанию морщин............................................................58

2. Пациентка Е. с мимическими морщинами в области лба: а — сокращение m.frontalis до введения ботулотоксина типа А; б - блокада указанной мышцы после введения ботулотоксина типа А привела к полному отсутствию морщин.............................................................................................59

3. Пациентка О. с веерообразными морщинами у латеральных углов глазной щели: а - сокращение m.orbicularisoculi до введения ботулотоксина типа А; б -блокада указанной мышцы после введения ботулотоксина типа А привела к значительному разглаживанию морщин..............................................60

4. Пациентка К. Оценка клинической эффективности лечения препаратами БТА вертикальных морщин в области межбровья: а - до лечения; б - после лечения. Произошло полное разглаживание морщин, выравнивание рельефа кожи в области межбровья. Получен оптимальный результат лечения для данной пациентки. Оценка врачом и пациентом 3 балла.............................................65

5. Пациентка И. Оценка клинической эффективности лечения препаратами БТА мимических морщин в области межбровья: а - до лечения; б - после лечения. Значительное уменьшение выраженности морщин в области межбровья по сравнению с начальным состоянием. Оценка врачом и пациентом 2 балла......................................................................................................66

6. Пациентка И. Оценка клинической эффективности лечения препаратами БТА мимических морщин в области межбровья: а - до лечения; б - после лечения.

Незначительное уменьшение выраженности морщин после лечения. Оценка врачом и пациентом - 1 балл..............................................................67

7. Пациентка Р. Оценка клинической эффективности лечения препаратами БТА мимических морщин в области межбровья: а - до лечения; б - после лечения. Неполное выравнивание рельефа кожи. Оценка врачом -2 балла. Пациентка полностью удовлетворена результатом лечения, оценка пациентом - 3 балл.............................................................................................68

8. Пациентка М. Оценка клинической эффективности лечения препаратами БТА мимических морщин в области лба: а - до лечения; б - после лечения. Кожа на лбу разгладилась, пациентка частично довольна результатом, так как сохраняются морщинки над латеральной частью брови и она желает от них избавиться. Оценка пациентом - 2 балла. Оценка врачом -3 балла, так как подвижность в латеральной части брови способствует приподнятию брови, формируя «живое» лицо у пациента.............................................................69

9. Уровни сывороточных цитокинов (пг/мл) у пациентов с различной эффективностью терапии БТА...........................................................................102

10. Относительные значения антителогенеза в крови пациентов с различной эффективностью .........................................................................................................103