Блоки для циклопентаноидов. Синтез (±)-11,16-дидезоксимизопростола, энантиомерно чистых простагландинов F1α и E1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Лоза, Владимир Валерьевич

• Лоза, Владимир Валерьевич
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Лоза, Владимир Валерьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Общие сведения о простагландинах

1.2. Классические синтезы природных РО

1.2.1. Синтез ¿Я-РвЕ! и ¿/-РОР2а

1.2.2. Синтез и сИ-РОЕг по Кори

1.2.3. Синтез £//-РОР2а по Кори-Нойори

1.2.4. Синтез (И-?0¥2а по Вудворду

1.3. Синтез энантиомерно чистых РО и аналогов двухкомпонентным сочетанием

1.3.1. Синтез (-)-РОЕ1 из диметилового эфира пробковой кислоты

1.3.2. Синтез 13,14-дегидропроизводных РОЕь РОЕ2, РОР]а и РОР2а

1.4. Синтез РО трехкомпонентным сочетанием

1.4.1. Синтез метилового эфира (-)-РОЕ

1.4.2. Синтез 5,6-дегидроаналога (-)-РОЕ

1.4.3. Синтез метилового эфира (-)-РОЕ

1.5. Синтезы РО с участием переходных металлов

1.5.1. Синтез метилового эфира (-)-РОЕ2 внедрением металлокарбена

1.5.2. Стереоселективный синтез РОР2а №-промотируемой циклизацией

1.6. Лактон Кори в синтезе энантиомерно чистых РО 36 1.6.1. Методы синтеза (-)-лактона Кори и производных

1.7. Комбинированные подходы в синтезе РО

1.7.1. Синтез метилового эфира (±)-РОЕ2 с использованием реакций карбенов Фишера и стратегии двухкомпонентного сочетания

1.7.2. Синтез метилового эфира (±)-РОЕ двухкомпонентным сочетанием на полимерной подложке

1.7.3. Синтез (-)-РОР2а из лактона Кори по реакции кросс-сочетания

1.8. Резюме

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Блоки для брефельдина А

Синтез (55)-5-метилфуран-2(5//)-она и его дигидропроизводного

2.2. Блоки для 7-оксабицикло[2.2.1]гептановых аналогов простагландинов 52 2.2.1. Восстановление диизобутилалюминийгидридом продуктов циклораскрытия (ЗаЗ^Я, 7Я,7&5)-За,4,7,7а-тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона (-)-а-метилбензиламином

2.3. Ахиральные блоки

2.3.1. Синтез этилового эфира (±)-(11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксо-проста-1ЪЕ/2,15Е-диеновой кислоты

2.3.2. Апробация конвергентного подхода к 11-дезоксимизопростолу сочетанием блоков по ЛНа-Ьу^ое

2.4. Лактон Кори и родственные соединения

2.4.1. Расщепление лактондиола Кори через диастереомерные ацетали

2.4.2. О синтетическом потенциале подхода

2.4.3. Энзиматический вариант разделения энантиомеров лактондиола Кори

2.4.4. Об энантиомерной чистоте синтезированных блоков

2.5. Синтез простагландинов Р1а и Е

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. К разделу 2.1.

3.2. К разделу 2.2.1.

3.3. К разделу 2.3.1.

3.4. К разделу 2.3.2.

3.5. К разделу 2.4.1.

3.6. К разделу 2.4.2.

3.7. К разделу 2.4.3.

3.8. К разделу 2.5. 106 ВЫВОДЫ 113 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АА - арахидоновая кислота

Ас - ацетил

Асас - ацетилацетонат

AIBN - азо-бис-изобутиронитрил

Am - амил

Вп - бензилат

Bz - бензоат

CHD - циклогексадиен

CSA - камфорсульфокислота

DCC - дициклогексилкарбодиимид

DEAD — диэтилазодикарбоксилат

DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинон

DHP - 2,3-дигидропиран

DMAP - 4-7У,А^-диметиламинопиридин

DME - диметоксиэтан

DMF - диметилформамид

DMSO - диметилсульфоксид

EVE - этилвиниловый эфир

Et - этил

Im - имидазол

LiHMDS - гексаметилдисилазид лития

НМРА - гексаметилфосфортриамид

LDA - диизопропиламид лития

Me - метил

Ms - метансульфонил

MS - молекулярные сита га-СРВА - тиегад-хлорнадбензойная кислота

MOM - метоксиметил

NBS - ТУ-бромсукцинимид

NCPS - полихлорполистирол

PG - простагландин, простагландины

РМВ - иора-метоксибензил

РМР - иоря-метоксифенил г'-Рг - изопропил

РСС - пиридиния хлорхромат

РРВС1 - яоря-фенилбензилхлорид

PPTS - пиридиний яара-толуолсульфонат

Ру - пиридин

TBAF - тетра-и-бутиламмония фторид

TBDMS (TBS) - т/?ет-бутилдиметилсилил

TBDPS - трет-бутилдифенилсилил

THF - тетрагидрофуран

ТНР - тетрагидропиран

TMS - триметилсилил

Tf - трифторметансульфонил

Ts - тозил

ТСХ - тонкослойная хроматография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Блоки для циклопентаноидов. Синтез (±)-11,16-дидезоксимизопростола, энантиомерно чистых простагландинов F1α и E1»

В направленном синтезе природных соединений исключительно важна роль ключевых блок-синтонов. Обычно ключевые соединения содержат основной элемент скелета (топология) и функциональные заместители корректной стереоориентации, необходимые для хеморационального построения целевой молекулы. Известно много примеров такого рода соединений, в частности, это лактоны Кори и Грико (синтезы Рв и циклопентаноидов), лак-там Винса (карбануклеозиды), кароновый альдегид (пиретроиды), лактон Прелога-Джерасси, диен Данишевского, кетон Виланда-Мишера, амид Вайн-реба (многоцелевое использование) и др. При этом, в подавляющем большинстве, ключевые блок-синтоны, как и целевые природные соединения должны быть хиральными. В соответствии с вышесказанным в работе нами разработаны новые хиральные блоки для брефельдина А, 8(^-27,986, предложены методы оптического разрешения рацемических лактона Кори и родственных соединений, реализованы схемы полных синтезов РвБ^ и РвБь из ахиральных блоков получен аналог практически важного 11-дезоксимизопростола.

Химия простагландинов подробно обсуждена в многочисленных обзорных статьях и монографиях. Последние достижения в области синтеза производных и аналогов РО неизменно опираются на классические подходы, подходы двухкомпонентного сочетания и, в особенности, на методологию трёхкомпонентного сочетания. Однако полные синтезы РОБ и РОЕ в последние десять лет почти не выполнялись. Наибольшие же достижения в области синтеза рацемических и энантиомерно чистых простагландинов приходятся на 1990-годы. Поэтому в русле обсуждаемого в обзоре материала подробно, в хронологическом порядке рассматриваются основополагающие подходы к простагландинам. В первую очередь рассматриваются синтезы, основанные на классических и принципиально интересных схемах, использующих комбинированные подходы. Также уделено внимание наиболее интересным методам синтеза Рв, опирающимся на методологию двух или трехкомпонент-ного сочетания. В отдельном разделе обзора рассмотрены методы получения оптически чистого лактона Кори, ключевого в данной работе блок-синтона для синтеза Рв.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по темам «Синтез и исследование хлорсодержащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, эпотилонов и их аналогов» (номер государственной регистрации 0120.0601539), «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (номер государственной регистрации 0120.0801447), программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» Федерального агентства по науке и инновациям (госконтракт №02.512.12.2015), ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» Министерства образования и науки на 20092013 годы (госконтракт №14.740.11.0367).

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Лоза, Владимир Валерьевич

выводы

1. Исходя из этилового эфира L-молочиой кислоты, осуществлены синтезы многоцелевых хиральных блоков: (55)-5-метилфуран-2(5Л)-она и (5S)-5- ^ метилдигидрофуран-2(ЗЯ)-она.

2. Разработан необычный вариант синтеза амидоаминалей нетипичной топологии восстановлением диизобутилалюминийгидридом первичных продуктов термодинамического раскрытия (За5,4Я,7Я,7а5)-За,4,7,7а-тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона (-)-а-метилбензиламином.

3. Конденсацией этилового эфира 7-(2-формил-5-оксоциклопентил) геп-тановой кислоты по Виттигу с илидом из [(2£)-3 -метилгепт-2-ен-1 -ил]трифенилфосфоний бромида синтезирован этил (±)-(11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксопроста-13E/Z, 15£-диеноат в виде 2:1 изомерной смеси.

4. Разработан практичный вариант оптического разделения силановых и бензоатного производных (±)-(За^5',457?,5/?6,,6а57?)-5-гидрокси-4-гексагидро-2Я-циклопента[6]фуран-2-она через легкоразделимые на Si02 диастереомер-ные ацетали с легкодоступным из А3-карена хиральным полуацилалем - (-)-( 1Я,47?,55)-4-гидрокси-6,6-диметил-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-оном.

5. Осуществлено разделение на энантиомеры (±)-метил(9а, 11 а, 1 ЗЕ)-9-(ацетокси)-11-гидрокси-15-оксопрост-13-ен-1-оата - ближайшего предшественника простагландина Ei диастереомерным ацеталеобразованием с (-)-(1/?,4Я,55)-4-гидрокси-6,6-диметил-3-оксабицикло [3.1.0]гексан-2-оном.

6. На основе полученных хиральных производных лактона Кори осуществлен синтез энантиомерно чистых: простагландина Fia и действующего вещества медицинского препарата «Вазапростан» - простагландина Ej.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Лоза, Владимир Валерьевич, 2012 год

1. Collins P.W., Djuric S.W. Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs // Chem. Rev. 1993. - V. 93. - N. 4. -P. 1533-1564.

2. Nelson N.A. Prostaglandin nomenclature // J. Med. Chem. 1974. - V. 17. -N9.-P. 911-918.

3. Corey E.J. The Logic of Chemical Synthesis: Multistep Synthesis of Complex Carbogenic Molecules (Nobel Lecture) // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991. - V. 30. - N. 5. - P. 455-465.

4. Rouzer C.A. and Marnett L.J. Mechanism of Free Radical Oxygenation of Polyunsaturated Fatty Acids by Cyclooxygenases // Chem. Rev. 2003. -V. 103.-N. 6.-P. 2239-2304.

5. Iyu D., Jüttner M., Glenn J.R., White A.E., Johnson A.J., Fox S.C., Heptin-stall S. PGEi and PGE2 modify platelet function through different prostanoid receptors // Prostaglandins and other Lipid Mediators. 2011. - V. 94. - N. 9.-P. 9-16.

6. Toure B.B. and Hall D.G. Natural Product Synthesis Using Multicomponent Reaction Strategies // Chem. Rev. 2009. - V. 109. - N. 9. - P. 44394486.

7. Just G., Simonovitch C. A Prostaglandin Synthesis // Tetrahedron Lett. -1967. V. 8. - N. 22. - P. 2093-2097.

8. Corey E.J., Weinshenker N.M., Schaaf T.K., Huber W. Stereo-Controlled Synthesis of Prostaglandins F2a and E2 (dl) // J. Am. Chem. Soc. 1969. -V. 91. -N. 20.-P. 5675-5677.

9. Corey E.J., Noyori R. A total synthesis of prostaglandin F2a (dl) from 2-oxabicyclo3.3.0.oct-6-en-3-one // Tetrahedron Lett. 1970. - V. 11. - N. 4. -P. 311-313.

10. Woodward R.B., Gosteli J., Ernest I., Friary R.J., Nestler G., Raman H., Si-trin R., Suter Ch., Whitesell J.K. Novel Synthesis of Prostaglandin F2a // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - N. 20. - P. 6853-6855.

11. Rodriguez A., Nomen M., Spur B.W. and Godfroid J.J. An Efficient Asymmetric Synthesis of Prostaglandin Ei // Eur. J. Org. Chem. 1999. - N. 10. -P. 2655-2662.

12. Tanami T., Kameo K., Ono N., Nakagawa T., Annou S., Tsuboi M., Tani K., Okamoto S., Sato F. Synthesis and Pharmacological Activities of 13-Dehydro Derivatives of Primary Prostaglandins // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 1998. -V. 8.-N. 12.- P. 1507-1510.

13. Suzuki M., Yanagisawa A. and Noyori R. The Three-Component Coupling Synthesis of Prostaglandins // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110. - N. 14. -P. 4718-4726.

14. Johnson C.R., Penning T.D. Triply Convergent Synthesis of (-)-Prostaglandin E2 // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108. - N. 18. - P. 56555656.

15. Johnson C.R., Penning T.D. Triply Convergent Synthesis of (-)-Prostaglandin E2 Methyl Ester // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110. - N. 14.-P. 4726-4735.

16. Sato T., Hidetaka S., Otera J. F Highly Practical Rout for Prostaglandins by Conjugate Addition of a-Lithio-y-methoxyallyl Phenyl Sulfide // J. Org. Chem. 1995. -V. 60. -N. 13. - P. 3936-3937.

17. Arnold L.A., Naasz R., Minnaard A.J., and Feringa B.L. Catalytic Enanti-oselective Synthesis of (-^-Prostaglandin Ei Methyl Ester Based on a Tandem 1,4-Addition-Aldol Reaction // J. Org. Chem. 2002. - V. 67. - N. 21.- P. 7244-7254.

18. Taber D.F., Hoerrner R.S. Enantioselective Rh-Mediated Synthesis of (-)-PGE2 Methyl Ester // J. Org. Chem. 1992. - V. 57. - N. 2. - P. 441-447.

19. Taber D.F., Teng D. Total Synthesis of the Ethyl Ester of the Major Urinary Metabolite of Prostaglandin E2 // J. Org. Chem. 2002. - V. 67. - N. 5. - P. 1607-1612.

20. Sato Y., Takimoto M., Mori M. Total Synthesis of Prostaglandin F2a via Nickel-Promoted Stereoselective Cyclization of 1,3-Diene and Aldehyde // Synlett. 1997. - N. 6. - P. 734-736.

21. Durand T., Guy A., Henry O., Roland A., Bernad S., Fangour S., Vidal J.-P., Rossi J.-C. Total synthesis of iso-, neuro- and phytoprostanes new insight in lipid chemistry // Chemistry and Physics of Lipids 2004. - V. 128. - N. 1. -P. 15-33.

22. Johnson F., Paul K.G., Favara D., Ciabatti R., Guzzi U. Prostaglandins. 2. Synthesis of Prostaglandin F2a in Optically Active Form from Chiral Precursors // J. Am. Chem. Soc. 1982. - V. 104. -N. 8. - P. 2190-2198.

23. Beeley N.R.A., Peel R, Sutherland J.K., Holohan J.J., Mallion K.B., Se-penda J.J. // Tetrahedron. 1981. - V. 37. - Supplement N. 1. - P. 411-420.

24. Martynow J.G., Jözwik J., Szelejewski W., Achmatowicz O., Kutner A., Wisniewski K., Winiarski J., Zegrocka-Stendel O., Golebiewski P. A New Synthetic Approach to High-Purity (15i?)-Latanoprost // Eur. J. Org. Chem. 2007. - N. 4.-P. 689-703.

25. Collins R.W. Misoprostol: discovery, development and clinical applications // Med. Res. Rev. 1990. - V.10. - P. 149-160.

26. Park H., Lee V.S., Nam K.H., Lee K.-J., Jung S.H. Synthesis of Prostaglandins II. Convenient Synthesis of Misoprostol // Bull. Korean Chem. Soc. -1993. -V. 14. -N. l.-P. 2-16.

27. Cooper E.L., Yankee E.W. Enantiomeric Prostaglandins // J. Am. Chem. Soc. 1974. - V. 96. - N. 17. - P. 5876-5894.

28. Lai C.-L., Yuen M.-F. The Saga of Entecavir // Hepatology International. -2009.-N.3.-P. 1936-1946.

29. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Востриков Н.С., Ахмет-валеев P.P. 7а-Формилокси-8Р-формилоксиметилен-цис-2-оксаби-цик-ло3.3.0.октан-3-он как полезный синтон для простагландинов // Журн. орг. химии. 1984. - Т. 20. - Вып. 1. - С. 221-222.

30. Tömösközi I., Gruber L., Koväcs G., Szekely I. and Simonidesz V. Regiospecific Prince Reaction, A New Way to Prostanoids // Tetrahedron Lett. -1976.-V. 17.-N. 50.-P. 4639-4642.

31. Grieco P.A. Cyclopentenones. An Efficient Synthesis of m-Jasmone // J. Org. Chem. 1972. - V. 37. - N. 14.-P. 2363-2364.

32. Corey E.J., Ulrich P., Fitzpatrick J.M. A Stereoselective Synthesis of (±)-11-Hydroxy-irara-8-dodecenoic Acid Lactone, a Naturally Occurring Macrolid from Cephalosporium recifei И J. Am. Chem. Soc. 1976. - V. 98. - N. 1. -P. 222-224.

33. Partridge J. J., Chadha N.K., Uscocovic M.R. Asymmetric Synthesis of Prostaglandin Intermediates // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - N. 21. - P. 7171-7172.

34. Zak В., Stanek J., Ledvinovä M., Vesely I., Neumitka K., Palecek J., Kubelka V., Mostecky J. Авторское свидетельство 248945. ЧССР. -РЖХим. - 1988. - 19042П.V

35. Zak, В., Stanek J., Ledvinovä M., Vesely, I., Votava V., Kubelka, V., Palecek J, Mostecky J. Авторское свидетельство 248946. ЧССР. - РЖХим. - 1988. - 19043П.

36. Xu-Chang Не, Chuang-Vu Ql. Practical Tactics in Resolution of Racemates via Diastereomeric Salt Formation // Chinese J. Chem. 2007. - V. - N. 25. -P. 583-586.

37. Murray C.K., Yang D.C., Wulff W.D. Cyclopropanation with Acyloxy Chromium Carbene Complexes. A Synthesis of (i)-Prostaglandin E2 Methyl Ester // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112. - N. 14. - P. 5660-5662.

38. Chen S., Janda K.D. Synthesis of Prostaglandin E2 Methyl Ester on a Soluble -Polymer Support for the Construction of Prostanoid Libraries // J. Am. Chem. Soc. 1997. -V. 119. -N. 37. - P. 8724-8725.

39. Sheddan N.A., Arion V.B., Mulzer J. Effect of ally lie and homoallylic sub-stituents on cross metathesis: syntheses of prostaglandins F2a and J2 // Tetrahedron Lett. 2006. - V. 47. - N. 37. - P. 6689-6693.

40. Hintzer K., Weber R. and Schurig V. Synthesis of Optically Active 2S, and 7S-Methyl-1.6-dioxa-spiro4.5.decane, the Pheromone Components of Paravespula Vulgaris (L.), from S-Ethyl Lactate // Tetrahedron Lett. 1981. -V. 22.-N. l.-P. 55-58.

41. Kitahara T., Mori K., Matsui M. A Total Synthesis of (+)-Brefeldin A // Tetrahedron Lett. 1979. - V. 20. -N. 32. - P. 3021-3024.

42. Utimoto K., Uchida K., Yamaya M., and Nozaki H. A Simple Stereoselective Synthesis of (R)-Recifeiolide by Adoption of (R)-Methyloxirane as a Chiral Source // Tetrahedron Lett. 1977. - V. 18. -N. 41. - P. 3641-3642.

43. Ohkuma T., Kitamura M., and Noyori R. Enantioselective Synthesis of 4-Substituted y-Lactones // Tetrahedron Lett. 1990. - V. 31. - N. 38. - P. 5509-5512.

44. Atodiresei I., Schiffers I, and Bolm C. Stereoselective Anhydride Openings // Chem. Rev. 2007. - V. 107. -N. 12.-P. 5683-5712.

45. Chen Y., McDaid P., and Deng L. Asymmetric Alcoholysis of Cyclic Anhydrides // Chem. Rev. 2003. - V. 103. - N. 8. - P. 2965-2983.

46. Chen Y., Tian S.-K., and Deng L. A Highly Enantioselective Catalytic De-symmetrization of Cyclic Anhydrides with Modified Cinchona Alkaloids // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - N. 39. - P. 9542-9543.

47. France S., Guerin D.J., Miller S.J., and Lectka T. Nucleophilic Chiral Amines as Catalysts in Asymmetric Synthesis // Chem. Rev. 2003. - V. 103.-N. 8.-P. 2985-3012.

48. Hibbs D.E., Hursthouse M.B., Jones I.G., Jones W., Abdul Malik K.M., and North M. Synthesis of Peptides and Pseudopeptides Incorporating an endo-(2,S',3/(!)-Norborn-5-ene Residue as a Turn Inducer // J. Org. Chem. 1998. -V. 63.-N. 5.-P. 1496-1504.

49. Mukaiyama T., Yamashita H., Asami M. An Asymmetric Synthesis of Bi-cyclic Lactones and Its Application to the Asymmetric Synthesis of (1R, 3S)-cis-Chrysanthemic Acid // Chemistry Letters 1983. - V. 12. - N. 3. -P. 385-388.

50. Collins P.W., Dajani E.Z., Driskill D.R., Bruhn M.S., Jung C.J., and Pappo R. Synthesis and Gastric Antisecretory Properties of 15-Deoxy-16-hydroxyprostaglandin E Analogues // J. Med. Chem. 1977. - V. 20. - N. 9. -P. 1152-1159.

51. Zanoni G., Porta A., Castronovo F., and Vidari G. First Total Synthesis of J2 Isoprostane // J. Org. Chem. 2003. - V. 68. -N. 15. - P. 6005-6010.

52. Heasley B. Stereocontrolled Preparation of Fully Substituted Cyclopentanes: Relevance to Total Synthesis // Eur. J. Org. Chem. 2009. - N. 10. - P. 1477-1489.

53. Ohta C., Kuwabe S., Shiraishi T., Shinohara I., Araki H., Sakuyama S., Makihara T., Kawanaka Y., Ohuchida S., and Seko T. An Improved Synthesis of the Selective EP4 Receptor Agonist ONO-4819 // J. Org. Chem. -2009. V. 74. -N. 21. - P. 8298-8308.58.